專利名稱：生產(chǎn)9-氧雜-3,7-二偶氮二環(huán)[3.3.1]壬烷的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備含9-氧雜-3，7-二偶氮二環(huán)[3.3.1]壬烷環(huán)系的化合物的新方法。
背景技術(shù)：
含9-氧雜-3，7-二偶氮二環(huán)[3.3.1]壬烷(oxabispidine)結(jié)構(gòu)的文獻化合物的數(shù)量非常有限。因此，特別適合于制備9-氧雜-3，7-二偶氮二環(huán)[3.3.1]壬烷化合物公知方法很少。
有些9-氧雜-3，7-二偶氮二環(huán)[3.3.1]壬烷化合物公開在Chem.Ber.96(11)，2827(1963)中，它們是作為合成1，3-二偶氮-6-氧雜-金剛烷的中間體。
含9-氧雜-3，7-二偶氮二環(huán)[3.3.1]壬烷環(huán)系結(jié)構(gòu)的半縮醛(及相關(guān)化合物)公開在J.Org.Chem.31，277(1966)；同上，61(25)，8897(1996)；同上，63(5)，1566(1998)；以及同上，64(3)，960(1999)中。它們是作為氧化1，5-二偶氮環(huán)辛烷-1，3-二醇或還原1，5-二偶氮環(huán)辛烷-1，3-二酮的意外產(chǎn)物。
1，3-二甲基-3，7-二甲苯磺?；?9-氧雜-3，7-二偶氮二環(huán)[3.3.1]壬烷公開在J.Org.Chem.32，2425(1967)中，它是作為試圖乙?；词?1，3-二甲基-1，5-二甲苯磺?；?1，5-二偶氮環(huán)辛烷-1，3-二醇的產(chǎn)物。
上述文獻均未公開或提出通過脫水環(huán)化3，7-二羥基-1，5-二偶氮環(huán)辛烷的方法合成9-氧雜-3，7-二偶氮二環(huán)[3.3.1]壬烷。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，這類化合物可以有效地通過這種環(huán)化方法制得，該方法適于規(guī)模生產(chǎn)。
發(fā)明描述本發(fā)明第一方面提供了制備式I化合物或其可藥用衍生物的方法， 其中R1表示C1-12烷基(其中烷基可任意地被選自下列基團中的一個或多個基團取代和/或封端鹵素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9)，或R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9；在各種情況下，R5a至R5d獨立地表示H、C1-6烷基(其中后一基團可任選地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基和Het2)、芳基或Het3，或R5d與R8一起表示C3-6亞烷基(其中亞烷基任意地被O原子間斷和/或任選地被一個或多個C1-3烷基取代)；R6表示H、C1-6烷基(任選地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)、芳基、-C(O)R10a、-C(O)OR10b或-C(O)N(H)R10c；R10a、R10b和R10c獨立地表示C1-6烷基(任選地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)、芳基，或R10a表示H；R7表示C1-12烷基(任選地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基和Het4)；R8表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后兩個基團任意地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-S(O)2R12a、-D-C(O)R11b、-D-C(O)N(R11c)R11d，或R8與R5d一起表示C3-6亞烷基(其中亞烷基任選地被O原子間斷和/或任選地被一個或多個C1-3烷基取代)；
R11a至R11d獨立地表示H、C1-6烷基(任選地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)、芳基，或R11c和R11d一起表示C3-6亞烷基；R9、R12a和R12b獨立地表示C1-6烷基(任選地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)或芳基；D表示直接鍵或C1-6亞烷基；X表示O或S；R2表示H、鹵素、C1-6烷基、-OR13、-E-N(R14)R15或與R3一起表示＝O；R3表示H、C1-6烷基或與R2一起表示＝O；R13表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het6、-C(O)R16a、-C(O)OR16b或-C(O)N(R17a)R17b；R14表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het6、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、-S(O)2R16c、-[C(O)]pN(R17a)R17b或-C(NH)NH2；R15表示H，C1-6烷基，-E-芳基或-C(O)R16d；在所使用的各種情況下，R16a至R16d獨立地表示C1-6烷基(任意地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端鹵素、芳基和Het7)、芳基、Het8，或R16a和R16d獨立地表示H；在所使用的各種情況下，R17a和R17b獨立地表示H或C1-6烷基(任意地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端鹵素、芳基和Het9)、芳基、Het10，或一起表示C3-6亞烷基(任意地被O原子間斷)；在所使用的各種情況下，E表示直接鍵或C1-4亞烷基；p表示1或2；Het1至Het10獨立地表示含一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子的五至十二元雜環(huán)基團，該基團任意地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代-OH、氧代、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R18a)R18b、-C(O)R18c、-C(O)OR18d、-C(O)N(R18e)R18f、-N(R18g)C(O)R18h和-N(R18i)S(O)2R18j；R18a至R18j獨立地表示C1-6烷基、芳基或-R18a至R18j獨立地表示H；A表示直接鍵、-J-、-J-N(R19)或-J-O-(其中后兩個基團N(R19)-或O-與帶有R2和R3的碳原子相連)；B表示-Z-、-Z-N(R20)-、-N(R20)-Z-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(在后兩個基團中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連)或-C(O)N(R20)-(在由一個基團中，-C(O)與帶有R2和R3的碳原子相連)；J表示任意被一個或多個選自-OH、鹵素和氨基的取代基取代的C1 -6亞烷基；Z表示直接鍵或C1-4亞烷基；N表示0、1或2；R19和R20獨立地表示H或C1-6烷基；G表示CH或N；R4表示選自下列基團的一個或多個取代基-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任意地被-N(H)C(O)OR21a封端)、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2R21c和/或-OS(O)2R21d；R21a至R21d獨立地表示C1-6烷基；R22a和R22b獨立地表示H、C1-6烷基或一起表示C3-6亞烷基，得到一個四至七元含氮環(huán)；R22c至R22m獨立地表示H或C1-6烷基；和R41至R46獨立地表示H或C1-3烷基；除非另外指明，其中各個芳基和芳氧基任意地被取代；條件是(a)當(dāng)A表示-J-N(R19)-或-J-O-時，(i)J不表示C1亞烷基；和(ii)B不表示-N(R20)-、-N(R20)-Z-(在后一基團中，N(R20)與帶有R2和R3的碳原子相連)、-S(O)n-、-O-或-N(R20)C(O)O-Z-(當(dāng)R2和R3不是一起表示＝O)；和(b)當(dāng)R2表示-OR13或-N(R14)(R15)時，(i)A不表示-J-N(R19)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R20)-、-N(R20)-Z-(在后一基團中，N(R20)與帶有R2和R3的碳原子相連)、-S(O)n-、-O-或-N(R20)C(O)O-Z-；該方法包括脫水環(huán)化式II化合物 其中A、B、G、R1、R2、R3、R4和R41至R46如上文定義。
該方法在下文被稱為“本發(fā)明方法”。
除非另外指明，這里定義的烷基和烷氧基可以是直鏈或當(dāng)碳原子數(shù)量足夠(即，最少為3)時，可為支鏈和/或環(huán)。進一步地，當(dāng)碳原子數(shù)量足夠(即，最少為4)時，這類烷基和烷氧基也可以為部分環(huán)/無環(huán)。這類烷基和烷氧基也可以是飽和或當(dāng)碳原子數(shù)量足夠(即，最少為2)時，可為不飽和和/或被一個或多個氧和/或硫原子間斷。除非另外指明，烷基和烷氧基也可被一個或多個鹵素，特別是氟原子取代。
除非另外指明，這里定義的亞烷基可以是直鏈或當(dāng)碳原子數(shù)量足夠(即，最少為2)時，可為支鏈。這類亞烷基鏈也可以是飽和或當(dāng)碳原子數(shù)量足夠(即，最少為2)時，可為不飽和和/或被一個或多個氧和/或硫原子間斷。除非另外指明，烷基和烷氧基也可被一個或多個鹵素原子取代。
這里使用的術(shù)語“芳基”包括C6-10芳基，如苯基、萘基等。這里使用的術(shù)語“芳氧基”包括C6-10芳氧基，如苯氧基、萘氧基等。為避免懷疑，這里所指的芳氧基通過氧基基團的O-原子與分子的其余部分相連。除非另外指明，芳基和芳氧基可被一個或多個下列取代基取代-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2R21c和/或-OS(O)2R21d(其中R21b至R21d和R22a至R22m定義如上文)。當(dāng)被取代時，芳基和芳氧基優(yōu)選地被1至3個取代基取代。
這里使用的術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
所述的Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9和Het10)基團包括其中含1至4個雜原子(選自氧、氮和/或硫)且環(huán)系中總原子數(shù)量為5至12的基團。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9和Het10、)基團的特征可以是完全飽和、全部芳族、部分芳族和/或雙環(huán)。所述的雜環(huán)包括苯并二噁烷基、benzodioxepanyl、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并嗎啉基、苯并噁嗪酮基、苯并噻吩基、苯并二氫吡喃基、噌啉基、二噁烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻唑基、噻吩基、硫代苯并二氫吡喃基、三唑基等。所述的Het1包括吡啶基、苯并二噁唑烷基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、哌嗪基、吡唑基、吡咯烷基、四氫吡喃基和噻唑基。所述的Het3包括苯并二噁烷基和苯并嗎啉基。所述的Het4包括哌嗪基。適當(dāng)時，Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9和Het10)基團上的取代基可位于包括雜原子的環(huán)系的任何位置上。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9和Het10)基團的連接點可以通過包括(適當(dāng)時)雜原子的環(huán)系中的任何原子，或者通過以部分環(huán)系形式存在的任何稠合碳環(huán)上的原子。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9和Het10)基團也可以N-或S-氧化形式存在。
可藥用衍生物包括鹽和溶劑化物。所述的鹽包括酸加成鹽?？商峒暗奶囟}包括鏈烷磺酸鹽，如甲磺酸鹽；芳基磺酸鹽，如甲苯磺酸鹽，特別是苯磺酸鹽?？商峒暗娜軇┗锇ㄋ衔?，如以水合物。
可藥用衍生物還包括9-氧雜-3，7-二偶氮二環(huán)[3.3.1]壬烷或(當(dāng)G表示N時)吡啶基氮、C1-4烷基季銨鹽和N-氧化物，條件是當(dāng)存在N-氧化物時，(a)沒有Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9和Het10)基團含有未氧化S-原子；和/或(b)當(dāng)B表示-Z-S(O)n-時，n不表示0。
優(yōu)選式I化合物不為3，7-二苯甲?；?9-氧雜-3，7-二偶氮二環(huán)[3.3.1]壬烷。
在式I和II化合物中，優(yōu)選取代基R42具有與R41相同的結(jié)構(gòu)、R44具有與R43相同的結(jié)構(gòu)，以及R46具有與R45相同的結(jié)構(gòu)。優(yōu)選R41至R46獨立地表示H。
可提及的式I和II化合物包括其中當(dāng)R2和R3一起表示＝O時，A和B不同時表示直接鍵的化合物。
優(yōu)選的式I和II化合物包括其中基團R1與下列基團不同的化合物， 由此，包括其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9(其中X、R5d、R7、R8和R9如上文定義)的式I和II化合物。
特別優(yōu)選的式I和II化合物包括下述化合物，其中R1表示-S(O)2R9的化合物，其中R9表示任意取代的芳基(如任意取代苯基，包括2-或4-氟苯基、2-或4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基，以及特別是未取代苯基或4-硝基苯基)；R41至R46均表示H；G表示CH；A表示直接鍵；B表示直接鍵；R2表示H或C1-6烷基；R3表示H或C1-6烷基；R4不存在(即，環(huán)為未取代)或表示1至3個鹵素、甲基、甲氧基或硝基，特別是2-或4-氟、2-或4-氯、4-溴、4-甲基、2，4，6-三甲基、4-甲氧基或2-或4-硝基。
優(yōu)選的式I化合物還包括下述化合物，其中R1表示被-C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的直鏈或支鏈C1-4烷基(如，C1-3烷基)；R5a和R10b獨立地表示直鏈或支鏈C2-6烷基(如，C3-5烷基(如丁基))；
R2表示H或OH；A表示C1-2亞烷基；B表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-(在后兩個基團中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連，且表示C1-2亞烷基)；R4為位于相對于B的對位上的單個氰基。
例如，本發(fā)明方法可以在存在適宜的脫水劑條件下進行，如強酸(如硫酸(如濃硫酸)、甲磺酸(如無水甲磺酸)等)；酸酐，如乙酐或三氟甲磺酸酐；于甲磺酸中的P2O5；含磷鹵化劑，如P(O)Cl3、PCl3或PCl5；或硫酰氯。
本發(fā)明方法也可以在存在適宜有機溶劑的條件下進行，該溶劑體系不得與反應(yīng)物或與一旦生成的產(chǎn)物發(fā)生明顯的化學(xué)反應(yīng)，或在其中明顯地產(chǎn)生立體化學(xué)變化，或者明顯地產(chǎn)生其它副反應(yīng)。優(yōu)選的溶劑體系包括芳香溶劑(如甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯)或二氯乙烷，任意地存在另外的溶劑，如乙醇和/或乙酸乙酯。
當(dāng)脫水劑為甲磺酸時，優(yōu)選的溶劑體系包括氯苯或沒有溶劑。
本發(fā)明方法可以在高溫下進行(如高達相關(guān)溶劑體系的回流溫度，或者如果使用加壓體系，溫度可以更高)。非常清楚，適宜的反應(yīng)時間和反應(yīng)溫度取決于所使用的溶劑體系，以及取決于所使用的反應(yīng)物和生成的化合物，但這些可由技術(shù)人員常規(guī)地確定。
式II化合物可以有利地通過將式III化合物， 其中波狀鍵表示非對稱碳原子中的任意R-、S-或混合R-和S-立體化學(xué)，以及R1和R41至R46如上文定義，與式IV化合物反應(yīng)， 其中R2、R3、R4、A、B和G如上文定義。該反應(yīng)可在室溫至所使用溶劑的回流溫度下進行(優(yōu)選在回流溫或在大約回流溫度)。可使用的適宜溶劑體系包括有機溶劑體系，該溶劑體系不得與反應(yīng)物或與一旦生成的產(chǎn)物發(fā)生明顯的化學(xué)反應(yīng)，或在其中明顯地產(chǎn)生立體化學(xué)變化，或者明顯地產(chǎn)生其它副反應(yīng)。優(yōu)選的溶劑體系包括羥基化合物，如乙醇、甲醇、丙-2-醇，或其混合物(如工業(yè)甲基化醑劑)，任意地存在適當(dāng)?shù)闹軇?如酯，包括如乙酸乙酯；芳香溶劑，如甲苯或氯苯；或者水)。適于該反應(yīng)的優(yōu)選溶劑包括伯醇，如甲醇、丙醇及特別是乙醇，優(yōu)選的助溶劑包括甲苯和氯苯。
通過本發(fā)明方法，式III化合物與式IV化合物生成式II化合物并接著環(huán)化生成式I化合物的反應(yīng)也可由如下文描述的直接“一鍋法”進行。
式II化合物的生成也可通過利用在上文確定的手性中心上含有對映體(或非對映體)富集的式III化合物而進行。在生成式II化合物中使用這類富含對映體(或非對映體)式III化合物具有如下優(yōu)點能夠得到較大比例的產(chǎn)物二醇，該二醇以促進接著的環(huán)化的形式(如反式)存在，從而獲得較高收率的式I化合物。
式II化合物的生成優(yōu)選利用下述式III化合物進行，其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9，以及X、R5d、R7、R8和R9如上文定義。式II化合物的生成更優(yōu)選利用下述式III化合物進行，其中R1表示-S(O)2R9(如其中R9表示任意取代的苯基，如2-或4-氟苯基、2-或4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基，以及特別是未取代的苯基或4-硝基苯基)。
優(yōu)選的式IV化合物包括下述化合物，其中G表示CH；
A表示直接鍵；B表示直接鍵；R2表示H或C1-6烷基；R3表示H或C1-6烷基；R4不存在或表示1至3個鹵素、甲基、甲氧基或硝基，特別是2-或4-氟、2-或4-氯、4-溴、4-甲基、2，4，6-三甲基、4-甲氧基或2-或4-硝基。
特別優(yōu)選的式IV化合物包括其中R4為不存在(即，環(huán)為未取代)的化合物。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)利用本發(fā)明方法形成式I化合物時，使用其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或特別是-S(O)2R9(如其中R1表示任意取代的苯磺?；?，如上文定義)的式III衍生物和式IV苯甲胺類衍生物(如上文定義的化合物)生產(chǎn)式II化合物，具有如下優(yōu)點在生成物式I化合物中，如果適當(dāng)?shù)脑?，利用如類似于“脫保護”反應(yīng)(見下文)并接著進行偶合反應(yīng)的反應(yīng)，R1(如-S(O)2R9)基團和/或苯甲胺類基團的存在可允許利用其它R1基團和/或下式片段直接并容易取代 我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果使用式III苯磺酰基衍生物和式IV苯甲胺類衍生物，接著的取代步驟可以更直接地進行(如允許使用更溫和的反應(yīng)條件)。
在這方面，一些式I化合物可以用作中間體，該中間體在制備其它式I化合物中有用。這類化合物包括但不局限于上文提及的優(yōu)選式I化合物，特別是下述式I化合物，其中R2和R3二者表示H；R4不存在；和/或
R9表示未取代的苯基或4-硝基苯基。
進一步地，式I化合物，其中R41至R46均表示H；R1表示由C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的直鏈或支鏈C1-4烷基(如C1-3烷基，如甲基或乙基)；R5a和R10b獨立地表示直鏈或支鏈C2-6烷基(如C3-5烷基，如丁基(如叔丁基))；R2表示H或OH；R3表示H；A表示C1亞烷基或線性C2亞烷基；B表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-(在后兩個基團中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連，表示C1亞烷基或線性C2亞烷基)；G表示CH；和R4為位于相對于B的對位上的單個氰基，可通過下述方法制備，該方法包括步驟(i)利用標準脫保護條件(如存在標準脫保護劑(如氫鹵酸(如HBr，特別是濃縮水合HBr)，或親核試劑，如巰基乙酸二鋰鹽、氫氧化鉀、叔丁醇鉀或苯硫酚鈉或鉀，或還原劑，如LiAlH4)，在室溫或高于室溫(如回流)下，存在或不存在溶劑)下，從其中R1表示-S(O)2R9的式I化合物(由本發(fā)明方法生成)中分離-S(O)2R9，其中R9表示如上文定義的任意取代苯基，R41至R46均表示H，G表示CH，A和B均表示直接鍵，R2合R3獨立地表示H或C1-6烷基且R4為不存在或表示1至3個鹵素、甲基、甲氧基或硝基(如2-或4-氟、2-或4-氯、4-溴、4-甲基、2，4，6-三甲基、4-甲氧基或2-或4-硝基)，得到式V化合物， 其中R2a和R3a表示H或C1-6烷基和R4a表示選自1至3個鹵素、甲基、甲氧基或硝基(如2-或4-氟、2-或4-氯、4-溴、4-甲基、2，4，6-三甲基、4-甲氧基或2-或4-硝基)的任意取代基，(ii)在室溫至回流溫度，在存在適當(dāng)堿(如三乙胺、碳酸鉀或碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉)和適當(dāng)溶劑(如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、THF、甲苯、水或低級烷醇(如乙醇)或其混合物)下，更優(yōu)選在存在適當(dāng)溶劑(如水、低級烷醇、乙腈或其混合物)和適當(dāng)堿(如碳酸氫鈉或碳酸鉀)下，將生成物式V化合物與式VI化合物反應(yīng)，R1a-L1VI其中R1a表示由C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的直鏈或支鏈C1-4烷基(如C1-3烷基，如甲基或乙基)，其中R5a和R10b獨立地表示直鏈或支鏈C2-6烷基(如C3-5烷基，如丁基(如叔丁基))，以及L1表示離去基團，如鹵素、鏈烷磺酸鹽、全氟鏈烷磺酸鹽、芳烴磺酸鹽、-OC(O)XR7、咪唑或R23O-(其中R23表示如C1-10烷基或芳基，該基團任意地被一個或多個鹵素或硝基基團取代)，X和R7定義如上文，生成式I化合物，其中R1表示由C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的直鏈或支鏈C1-4烷基(如C1-3烷基，如甲基或乙基)，其中R5a和R10b獨立地表示直鏈或支鏈C2-6烷基(如C3-5烷基，如丁基(如叔丁基))，R41至R46均表示H，G表示CH，A和B均表示直接鍵，R2和R3獨立地表示H或C1-6烷基，R4不存在或表示1至3個鹵素、甲基、甲氧基或硝基(如2-或4-氟、2-或4-氯、4-溴、4-甲基、2，4，6-三甲基、4-甲氧基或2-或4-硝基)；(iii)例如，在適當(dāng)脫保護條件下，如在存在載體鈀催化劑(如Pd/C)下氫化，例如在存在適當(dāng)(如低級烷醇，如乙醇)下于室溫下，從得到的式I化合物中分離下述片段， 得到式VII化合物， 其中R1a如上文定義；(iv)(a)例如在高溫(如35℃與回流溫度之間)，在存在適當(dāng)堿(如三乙胺或碳酸鉀)和適當(dāng)有機溶劑(如乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、低級烷醇(如乙醇)、乙酸異丙酯或其混合物)下，更優(yōu)選在室溫與回流溫度之間，在存在適當(dāng)減(如碳酸鉀)和適當(dāng)有機溶劑(如低級烷醇，如乙醇)下，將所得式VII化合物與式VIII化合物反應(yīng)，
其中L2表示適當(dāng)?shù)碾x去基團，如鹵素、芳烴磺酸鹽、全氟鏈烷環(huán)酸鹽或鏈烷磺酸鹽(如對甲苯磺酸鹽、2-或4-硝基苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽)，R2b表示H或OH，Aa表示C1亞烷基或線性C2亞烷基，以及Ba表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-(在后兩個基團中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連，且表示C1亞烷基或線性C2亞烷基)；或(b)對于其中A表示CH2和R2表示-OH的式I化合物，例如，在高溫(如60℃至回流溫度)，在存在適當(dāng)溶劑(如低級烷醇(如IPA)、乙腈或低級烷醇和水的混合物)下，將如上文定義的式VII化合物與式IX化合物反應(yīng)， 其中Ba如上文定義。
如果需要的話，技術(shù)人員將意識到上述步驟可以以不同的順序進行，得到對應(yīng)的式I化合物。例如，步驟(iii)和(iv)可先于步驟(i)和(ii)進行。另外，步驟(i)和(iii)(無論順序)可在進行步驟(ii)和(iv)(無論順序)后完成。
進一步地，技術(shù)人員將會意識到，在完成帶有另外的保護基團(如叔丁氧基羰基基團)的步驟(i)之后、進行步驟(ii)之前，可能需要保護游離的氮原子，所述步驟(ii)可在步驟(iii)和(iv)(適當(dāng)?shù)卦诿摫Ｗo之后)之前或之后進行。
優(yōu)選使用步驟(i)至步驟(iv)制備下列化合物(a)4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苯甲腈 (b)2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯 (c)2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯 (d)2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯 化合物(a)至(d)可由如式I化合物制備，其中R1表示-S(O)2R9，其中R9表示任意取代的苯基，如2-或4-氟苯基、2-或4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基，以及特別是未取代的苯基或4-硝基苯基；R41至R46均表示H；G表示CH；A和B均表示直接鍵；R2和R3獨立地表示H或C1-6烷基；R4不存在或表示1至3個鹵素、甲基、甲氧基或硝基，如2-或4-氟、2-或4-氯、4-溴、4-甲基、2，4，6-三甲基、4-甲氧基或2-或4-硝基，如公開在國際專利申請WO 01/28992中，該文獻中相應(yīng)的公開出版物在此引作參考。
其中R42具有與R41相同的定義、R44具有與R43相同的定義及R46具有與R45相同的定義的式III化合物可以在室溫至回流之間的溫度下，在存在適當(dāng)堿(如堿金屬碳酸鹽，如碳酸銫，氫氧化鈉、氫化鉀或二異丙酰胺鋰)、適當(dāng)溶劑(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、THF、甲苯、水或其混合物)和任意存在的相變催化劑(如氯化三辛?；?甲基銨)下，通過將2或更多當(dāng)量的式X化合物，
其中波狀鍵表示非對稱碳原子中的任意R-、S-或混合R-和S-立體化學(xué)，以及L2、R41、R43和R45如上文定義，與1當(dāng)量式XI化合物反應(yīng)制得，R1NH2XI其中R1如上文定義。優(yōu)選的堿包括氫氧化鈉，優(yōu)選的溶劑包括水。反應(yīng)有利地與式XI化合物進行，其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9，以及R5d、R7、R8和R9如上文定義。反應(yīng)更有利地與式XI進行，其中R1表示-S(O)2R9(如其中R9表示任意取代的苯基，如2-或4-氟苯基、2-或4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-或4-硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基)。使用這類環(huán)取代苯磺?；苌锟删哂腥缦聝?yōu)點純化所得式III化合物可以更加直接地進行(如僅需要簡單的重結(jié)晶步驟)。
式III化合物也可另外地通過氧化相應(yīng)的式XII化合物制得， 其中波狀鍵表示雙鍵的任意E-、Z-或混合E-和Z-結(jié)構(gòu)，以及R1和R41至R46如上文定義。該氧化反應(yīng)的適宜條件包括如在-25℃至回流的溫度下，含有適宜的過氧化物或過酸(如過氧化氫、叔丁基過氧化氫或mCPBA)，在任意地存在適當(dāng)溶劑(如二氯甲烷、叔丁醇、硝基甲烷、甲苯、水、乙腈或其混合物)、適宜催化劑(如質(zhì)子酸、路易斯酸或能夠形成過氧化物加成物的金屬配合物，如甲基三氧代錸(VII)或鎢酸鹽和(氨基甲基)磷酸的組合物)或預(yù)混催化劑體系(如含乙酸鎂四水合物的1，4，7-三甲基-1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷)和/或進一步的適當(dāng)添加劑(如在帶有甲基三氧代錸(VII)和過氧化氫的氧化情況下，堿添加劑，如吡啶或吡唑；以及在帶有鎢酸鈉和過氧化氫的氧化情況下，相變催化劑，如甲基三正辛基硫酸氫銨)。(如見歐洲專利申請EP 0 380 085和國際專利申請WO 98/33786，這些文獻中相應(yīng)的公開出版物在此引作參考。)其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9的式XII化合物可在-10至25℃溫度下，在任意存在適宜堿(如NaOH、三乙胺、吡啶或碳酸鉀)和適當(dāng)溶劑(如乙醚、水、二氯甲烷、THF、叔丁基甲基醚或其混合物)下，通過將式XIII化合物， 其中波狀鍵表示雙鍵的任意E-、Z-或混合E-和Z-結(jié)構(gòu)，以及R41至R46如上文定義，與式XIV化合物反應(yīng)制得，R1b-L1XIV其中R1b表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9，以及L1、R5d、R7、R8和R9如上文定義(L1優(yōu)選為鹵素，如氯)。
式IV、VI、VIII、IX、X、XI、XIII和XIV化合物及其衍生物既可以市購、文獻中公知，或通過與這里描述或文獻(如參見國際專利申請WO 01/28992)中的類似方法，或通過根據(jù)標準工藝的常規(guī)合成方法，利用適當(dāng)?shù)脑噭┖头磻?yīng)條件，由容易得到的起始原料制得。例如，根據(jù)類似于國際專利申請WO 01/28992公開的方法，可以制備式IV、VIII和IX化合物，文獻中相應(yīng)的公開出版物在此引作參考。進一步地，如下文描述，其中R1表示-S(O)2R9且R9表示4-硝基苯基的式XI化合物可通過氨與4-硝基苯磺酰氯反應(yīng)制得。
利用常規(guī)的技術(shù)，式I化合物及這里描述的中間體，可以從其反應(yīng)混合物中分離出來。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以意識到，在上述方法中，中間體化合物的官能團可以或需要被保護基團保護。
需要保護的官能團包括羥基、氨基和羧酸基。羥基的適宜保護基團包括三烷基甲硅烷基和二芳烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基基硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基和烷基羰基(如甲基和乙基羰基基團)。氨基的適宜保護基團包括芐基、亞磺酰氨基(如亞苯磺酰氨基)、叔丁氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基或芐氧基羰基。脒基和胍基的適宜保護基團包括芐氧基羰基。羧酸基的適宜保護基團包括C1-6烷基或芐基酯。
官能團的保護和脫保護可以發(fā)生在上文描述的任何反應(yīng)之前或之后。
保護基團可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知或下文描述的方法脫去。例如，我們發(fā)現(xiàn)，如上文描述，從9-氧雜-3，7-二偶氮二環(huán)[3.3.1]壬烷環(huán)中除去-SO2R9基團可以通過方便地使用適當(dāng)?shù)膹娝?，如氫鹵酸(特別是HBr)而進行。
保護基團的使用完全描述在“Protective Groups in OrganicChemistry”，J.W.F.McOmie編輯，Plenum Press(1973)或“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd版，T.W.Greene& P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會意識到，為了以另外且在某種意義上更方便的方式獲得式I化合物(以及這里描述的中間體)，這里提及的單個方法步驟可以以不同的順序進行，和/或單個的反應(yīng)可以在總體路線的不同階段進行(即，取代基可以添加到和/或化學(xué)變化在上述特定反應(yīng)相關(guān)的不同中間體上)。與其它情況一樣，這將取決于下述因素，如存在于特定基質(zhì)上的其它官能團的性質(zhì)、主要中間體的有效性，以及所采用的保護基團策略(如果有的話)。非常清楚，所涉及的化學(xué)類型將影響所述合成步驟中使用的試劑的選擇、所使用的保護基團的要求和類型，以及完成合成反應(yīng)的結(jié)果。
本發(fā)明方法具有如下優(yōu)點9-氧雜-3，7-二偶氮二環(huán)[3.3.1]壬烷環(huán)系可以利用比現(xiàn)有技術(shù)描述的方法更少的步驟制成。另外，由式III和IV制備式I化合物的方法(即，通過式II化合物)特別可以避免使用含汞化合物(由此消除了生產(chǎn)毒性，消除了含汞廢物)。該方法提供了主要9-氧雜-3，7-二偶氮二環(huán)[3.3.1]壬烷化合物的方便合成路線，可允許在氮原子上采用不同保護。
進一步地，與現(xiàn)有技術(shù)中描述的方法相比，該方法可適于規(guī)模生產(chǎn)，含9-氧雜-3，7-二偶氮二環(huán)[3.3.1]壬烷環(huán)的化合物生產(chǎn)時間更短、更方便和/或成本更低。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了上文定義的式II化合物或其被護衍生物。
通過實施例闡述本發(fā)明。
實施例通用試驗步驟在下列儀器之一上記錄質(zhì)譜安裝有電噴的Waters ZMD單四芯線組(S/N mc350)；Perkin-Elmer SciX API150ex分光計；VG QuattroII三聯(lián)四極；VG PlatformII單聯(lián)四極；或Micromass Platform LCZ單聯(lián)四極質(zhì)譜儀(后三種儀器安裝有由空氣作用的輔助電噴界面(LC-MS))。1H NMR和13C NMR測定是在Varian 300、400和500光譜儀上完成的，分別在300、400和500MHz1H頻率下工作，以及分別在75.5、100.6和125.7MHz13C頻率下工作。另外，13C NMR測定在50.3MHz頻率下于BRUKER ACE200光譜儀上完成。
取決于光譜解釋的容易度，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體可以或者不可以在光譜中被指定。除非另外說明，化學(xué)位移以作為內(nèi)部水平的溶劑ppm給出。
實施例1至3制備9-氧雜-3，7-二偶氮二環(huán)[3.3.1]壬烷環(huán)系實施例13-芐基-7-(苯基磺?；?-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷(i)N，N-二(2-環(huán)氧乙烷基甲基)苯磺胺在表氯醇(500ml，4eq.)之后，向苯磺胺(250g，1eq.)中加入水(2.5L，10vol.)。將反應(yīng)物加熱至40℃。加入水合氫氧化鈉(130g，于275ml水中)，使反應(yīng)溫度維持在40℃至43℃之間。這個過程持續(xù)大約2小時。(為了保持所述的溫度范圍，氫氧化鈉的添加速度開始時要比后來慢。)氫氧化鈉加料完成后，在40℃下攪拌2小時，然后在環(huán)境溫度下過夜。通過真空蒸餾(大約40mbar，內(nèi)部溫度30℃)，以水共沸物形式除去多余的表氯醇，直至再沒有表氯醇蒸餾出來。加入二氯甲烷(1L)，迅速攪拌混合物15分鐘。進行相分離(盡管在靜置過夜后得到完全清涼的相，但這個過程仍需要10分鐘)。分離相，二氯甲烷溶液在下面接著的步驟中使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55-2.65(2H，m)，2.79(2H，t，J4.4)，3.10-3.22(4H，m)，3.58-3.73(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.58-7.63(1H，m)，7.83-7.87(2H，m).
(ii)5-芐基-3，7-二羥基-1-苯基磺?；?1，5-二氮雜環(huán)辛烷將IMS(2.5L，10vol)加入到由步驟(i)得到的二氯甲烷溶液中。蒸餾溶液，直至內(nèi)部溫度達到70℃。收集大約1250mL溶劑。在苯甲胺(120ml，0.7eq.)之后再加入一批IMS(2.5L，10vol)(觀察不到放熱現(xiàn)象)，反應(yīng)在回流下加熱6小時(從2小時取樣點，沒有變化)。加入更多的苯甲胺(15ml)，再加熱溶液2小時。蒸餾出IMS(大約3.25L)，加入甲苯(2.5L)。蒸餾更多的溶劑(大約2.4L)，然后再加入甲苯(1L)?，F(xiàn)在頭部溫度為110℃。在110℃下再收集250ml溶劑。在理論上，此時產(chǎn)物留在大約2.4L 110℃下的甲苯中。該溶液在下一步驟中使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-7.80(4H，m，ArH)，7.63-7.51(6H，m，；ArH)，7.30-7.21(10H，m，ArH)，3.89-3.80(4H，m，CH(a)+CH(b))，3.73(2H，s，CH2Ph(a))，3.70(2H，s，CH2Ph(b))，3.59(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.54(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.40(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.23(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.09-2.97(4H，m，CHHNBn(a)+CHHNBn(b))，2.83(2H，dd，CHHNBn(b))， 2.71(2H，dd，CHHNBn(a))(數(shù)據(jù)采自含1∶1反式-(a)和順式-二醇(b)的純化物質(zhì))(iii)3-芐基-7-(苯基磺酰基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷將由上一步驟(ii)得到的甲苯溶液冷卻至50℃。加入無水甲磺酸(0.2L)。這將導(dǎo)致溫度由50℃升至64℃。10分鐘后，加入甲磺酸(1L)，然后反應(yīng)加熱至110℃5小時。從反應(yīng)中蒸餾出甲苯；收集1.23L。(注意內(nèi)部溫度在任何步驟都不允許超過110℃，否則收率將下降。)然后將反應(yīng)冷卻至50℃，應(yīng)用真空，分離剩余的甲苯。加熱至110℃和650mbar，分離另外的0.53L。(如果甲苯在低溫度和壓力下分離，那是有益的。)冷卻反應(yīng)至30℃，加入去離子水(250ml)。這將導(dǎo)致溫度由30℃升至45℃。在總共30分鐘內(nèi)，再加入水(2.15L)，這樣溫度小于54℃。將溶液冷卻至30℃，然后加入二氯甲烷(2L)。在內(nèi)部冷卻并迅速加熱下，通過以保持內(nèi)部溫度低于38℃的速度加入水合氫氧化納(10M，2L)，堿化反應(yīng)混合物。這個過程需要80分鐘。停止攪拌，在3分鐘內(nèi)分離相。分配層。向二氯甲烷溶液中加入IMS(2L)，開始蒸餾。收集溶劑(2.44L)，直至頭部溫度達到70℃。在理論上，此時產(chǎn)物留在1.56L IMS中。冷卻溶液至環(huán)境溫度，在低速攪拌下過夜。過濾沉淀的固體產(chǎn)物，利用IMS(0.5L)洗滌，得到淺黃褐色產(chǎn)物，在50℃下真空干燥，得到50.8g(在三個步驟中，8.9％)。在回流溫下，將20.0g該產(chǎn)物溶解在乙腈(100ml)中，得到淡黃色溶液。在冷卻至環(huán)境溫度后，通過過濾收集生成的晶體，利用乙腈(100ml)洗滌。在40℃下真空干燥產(chǎn)物1小時，得到17.5g(87％)小標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.23(10H，m)，3.86-3.84(2H，m)，3.67(2H，d)，3.46(2H，s)，2.91(2H，d)，2.85(2H，dd)，2.56(2H，dd)實施例23-芐基-7-(4-硝基苯基磺?；?-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷(i)N，N-二-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基苯磺胺第1種方法(a)4-硝基苯磺胺過濾4-硝基苯磺酰氯(1.242kg)的二氯甲烷(3.7L)溶液，除去不溶物質(zhì)(約5g)，然后在2小時內(nèi)滴加到濃氨水(2L)中，溫度為5℃(±5℃)。加料完成后，過濾收集產(chǎn)物，利用水(3.5L)洗滌。在過濾器中抽吸干燥1小時。在回流溫度下，將潮濕的產(chǎn)物溶解在甲醇∶水(4∶1，6.190L)。由回流溫度自然冷卻溶液至環(huán)境溫度。過濾收集固體沉淀，利用甲醇∶水(4∶1，1.5L)洗滌，然后再過濾器中抽吸干燥。最終在40℃下真空干燥，得到0.812kg(72％)小標題產(chǎn)物。
(b)N，N-二-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基苯磺胺向4-硝基苯磺按(250g，見上述步驟(a))中加入水(2.25L)，然后加入表氯醇(387ml)。將反應(yīng)物加熱至40℃。加入水合氫氧化鈉(100.9g，于250ml水中)，使反應(yīng)溫度維持在40℃至43℃之間。(這個過程需要至少2小時。為了保持所述的溫度范圍，氫氧化鈉的添加速度開始時要比后來慢。)氫氧化鈉加料完成后，在40℃下攪拌過夜(大約16小時)。通過真空蒸餾(大約80mbar，內(nèi)部溫度40℃)，以水共沸物形式除去多余的表氯醇，直至再沒有表氯醇蒸餾出來。檢查pH，發(fā)現(xiàn)為中性。加入乙酸乙酯(3.75L)，在40℃下，迅速攪拌混合物至少15分鐘。進行相分離(這個過程需要5分鐘)。利用乙酸乙酯(1.25L)再提取水相。通過硅藻土過濾合并的有機提取液。(如果是這樣的話，常常在此階段出現(xiàn)水相，再進行分層。)在30℃下真空濃縮有機溶液。將所得粗固體(有時為油狀物)在甲醇(875mL，3.5vol.)中漿化，加熱至回流(不溶解)，然后在快速攪拌條件下慢慢冷卻至室溫。在進一步冷卻至0℃后，過濾收集產(chǎn)物，利用冷甲醇(250ml)洗滌，得到黃色固體。在40℃下真空干燥，得到241.5g(62％)小標題化合物。
第2種方法(a)N，N-二烯丙基-4-硝基苯磺胺第I種方法在5℃下，將冷卻二烯丙基胺(68.5ml)加入到迅速攪拌的4-硝基苯磺酰氯(115.91g)的二氯甲烷(1.16L)溶液中。攪拌2小時后，在冷卻條件下滴加青氧化鈉水溶液(10M，65.4ml)。分層，利用鹽酸水溶液(2M，465ml)洗滌有機相。真空濃縮有機相，得到固體產(chǎn)物(140.19g，95％)。(如果必要的話，可以從結(jié)晶產(chǎn)物)。
m.p.64-65℃(由TBME)1H NMR(300MHz；CDCl3)δ8.38-8.34(2H，m)，8.04-7.99(2H，m)，5.67-5.56(2H，m)，5.22-5.14(4H，m)and 3.88(4H，d)第II種方法在5℃下，將冷卻的二烯丙基胺(120ml)滴加到迅速攪拌的4-硝基苯磺酰氯(202.0g)的叔丁基甲基醚(2L)中。在攪拌過夜后，反應(yīng)方便地完成。在冷卻條件下滴加氫氧化鈉水溶液(10M，114ml)。加入水(1.4L)，然后分層。利用鹽酸(2M，0.8L)洗滌有機相。利用水(2×0.8L和1×0.4L)洗滌有機相，直至用pH試紙測定水層維持中性。利用IMS(1.5L)稀釋有機層，然后通過蒸餾除去溶劑(2.5L)。在冷卻條件下，沉淀產(chǎn)物(需要足夠的攪拌)。然后過濾收集固體，利用冷IMS(0.5L)洗滌，得到192.51g(75％)。
(b)N，N-二-( 2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基苯磺胺第I種方法將甲基三氧代錸(VII)(MTO)(88mg，0.35mmol)、吡唑(578mg，8.4mmol)和過氧化氫(30％，16ml，140mmol)加入到攪拌著的N，N-二烯丙基-4-硝基苯磺胺(10g，35mmol，見上述步驟(a))的二氯甲烷溶液(20ml)。在48小時內(nèi)，在常規(guī)間隔內(nèi)進一步滴加四次MTO(4×88mg，4×0.35mmol)。進一步攪拌溶液24小時。向反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷(200ml)和水(200ml)。分離二氯甲烷層，利用鹽酸(2M，100ml)、鹽水(100ml)和亞硫酸鈉水溶液(10％w/v，100ml)洗滌。然后減壓濃縮有機相，得到灰白色固體產(chǎn)物(10.65g，97％)。
m.p.101.1-102℃1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(2H，dd)，8.08(2H，dd)，3.88-3.73(2H，m)，3.27-3.12(4H，m)，2.82(2H，td)and 2.63-2.58(2H，m)13C NMR(400MHz，CDCl3)δ150.1，145.4，128.5，128.4，124.5，124.4，51.6，51.0，50.4，50.0 and 45.2第II種方法在10℃下，向乙腈(375ml，5vol)中加入催化劑體系TMTACN(1，4，7-三甲基-1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷，制備成大約60mM乙腈溶液，58.4mM，27.3ml，0.006moleq.)、乙酸鎂(II)四水合物(150mM，8.0ml，0.0045mol eq.，制備成150mM水溶液)和等摩爾抗壞血酸和抗壞血酸鈉(80mM，12.0ml，0.0036mol eq.，制備成80mM(兩種)水溶液)。在10℃下平衡合并的混合物。在10分鐘內(nèi)，加入起始過氧化氫(35％w/w，15.5g，0.6mol eq.)。在此加料過程中，顏色由無色變成深棕色，伴隨著放熱并冒泡。(為此，最好在含適當(dāng)氣體排放功能的控溫反應(yīng)容器中進行該實驗。)將合并的混合物在冷卻至10℃。加入預(yù)先制備的N，N-二烯丙基-4-硝基苯磺胺(75.0g，1.0mol，見上述步驟(a))的乙腈(375ml，5vol.)溶液。在10℃下平衡合并的混合物。在1小時內(nèi)，進一步加入過氧化氫(35％w/w，139.4g，5.4moleq.)，維持溫度10℃。(反應(yīng)需要再在10℃下攪拌長達16小時。)一旦完成，在大約15分鐘內(nèi)，通過加入10％w/w亞硫酸鈉(300ml，4vol)，驟冷反應(yīng)，溫度維持在10℃下(通過測試棒監(jiān)測過氧化物，分批加入亞硫酸鈉)。加入叔丁基甲基醚(TBME)(1.5L，20vol)，分離所得的層。將有機層交換到IMS中，溶劑量減至大約1.05L(14vol)。在冷卻低于10℃下沉淀產(chǎn)物，過濾分離。利用IMS(300ml，4vol)洗滌粗固體，在40℃下真空干燥過夜，得到標題化合物(60.75g，73％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.36-8.39(2H)，8.05-8.08(2H)，3.73-3.85(2H)，3.14-3.25(2H)，2.80-2.83(2H)，2.58-2.60(2H)(ii)3-芐基-7-(4-硝基苯基磺?；?-Q-氧雜-37-二氮雜二環(huán)[3.3.1]-壬烷(通過就地形成二醇制備)第1種方法在室溫下，于氮氣氣氛下向N，N-二-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基苯磺胺(5.0g，見上述步驟(i))、乙醇(90ml)和乙酸乙酯(10ml)的混合物中加入苯甲胺(1.39ml)。在回流溫度下加熱混合物2小時，之后再加入苯甲胺(0.7ml)，繼續(xù)加熱過夜。蒸餾混合物，收集溶劑(50ml)。加入氯苯(100ml)，繼續(xù)蒸餾，直至收集到另外的50ml溶劑。冷卻溶液至22℃，利用水(1.34ml)處理，然后利用濃硫酸(13.4ml)處理。內(nèi)部溫度升至30℃。在冷卻至室溫之前，將混合物加熱至75℃3小時。一次加入乙醇(26ml)(溫度升至30℃)。在迅速攪拌并沒有內(nèi)部降溫條件下，在15分鐘內(nèi)，通過加入氨(17.5％水溶液，60ml)，中和混合物。內(nèi)部溫度升至78℃。將兩相混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗(趁熱)，分離氯苯層，冷卻至室溫，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，使體積大約降低一半。加入甲醇(50ml)，生成黃色固體沉淀，過濾并利用甲醇(20ml)洗滌。然后在50℃下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上干燥固體至恒重(1.931g，30％)。
(上述反應(yīng)也可通過利用1vol.硫酸形成，后處理中需要的氨的體積會降低一半。氯苯的體積也會降至7vol.)
第2種方法利用苯甲胺(6.95ml)處理于IMS(400ml)中的N，N-二-(2-環(huán)氧乙烷基甲基)-4-硝基苯磺胺(20.0g，見上述步驟(i))，回流加熱混合物16小時。通過在大氣壓下蒸餾交換溶劑為甲苯，將粗固體保留在l50ml甲苯中。在10分鐘內(nèi)，于32℃下向甲苯溶液中加入甲磺酸(50ml)(小心放熱，內(nèi)部溫度升至50℃)。混合物加熱至110℃。蒸餾分離甲苯(50ml)。在110℃下持續(xù)加熱14小時。將混合物冷卻至40℃，然后通過減壓(40mbar)蒸餾分離剩余的甲苯。在20分鐘內(nèi)加入水((150ml)，同時保持內(nèi)部溫度低于50℃。在32℃下加入二氯甲烷(150ml)，然后將混合物冷卻至20℃。加入氫氧化鈉(125ml)，加料速度維持內(nèi)部溫度低于35℃。冷卻得到的兩相混合物至20℃(有些物質(zhì)從溶液中蒸發(fā)出來，再加入50ml二氯甲烷)，分離有機層。通過在大氣壓下蒸餾交換溶劑為IMS，生成產(chǎn)物沉淀，為淺棕色固體，過濾并利用另外的50ml IMS洗滌。在50℃下，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中干燥產(chǎn)物，得到7.56g標題化合物(32％)。
實施例33-芐基-7-(苯磺酰基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷(i)N，N-二(2-環(huán)氧乙烷基甲基)苯磺胺在表氯醇(100ml，4eq.)之后，向苯磺胺(50g，1eq.)中加入水(500ml，10vol.)。將反應(yīng)物加熱至40℃。加入水合氫氧化鈉(65ml 40％水溶液，2.04eq.)，加料速度使反應(yīng)溫度維持在40℃至43℃之間。氫氧化鈉加料完成(90分鐘)后，反應(yīng)混合物在40℃下攪拌2小時，然后在環(huán)境溫度下過夜。通過真空蒸餾(大約60mbar，內(nèi)部溫度40℃)，以水共沸物形式除去多余的表氯醇，直至再沒有表氯醇蒸餾出來(收集大約50ml蒸餾物)。加入二氯甲烷(100ml，2vol.)，迅速攪拌混合物15分鐘。停止攪拌，大約在30秒鐘內(nèi)形成兩相。進行相分離，氯苯溶液在下面接著的步驟中使用。
(ii)5-芐基-37-二羥基-1-苯基磺?；?15-二氮雜環(huán)辛烷將乙醇(900ml，18vol)加入到由步驟(i)得到的氯苯溶液中。一次加入苯甲胺(24.3ml，0.7eq.)(沒有觀察到放熱現(xiàn)象)，反應(yīng)在回流下加熱3小時。加入更多的苯甲胺(4.8ml)，再加熱溶液3小時。再加入苯甲胺(2.4ml)，回流加熱混合物1小時。大氣壓蒸餾分離乙醇(500ml)。加入氯苯(200ml)，再蒸餾分離溶劑400ml。加入氯苯(100ml)，減壓(50mbar)蒸餾分離150ml溶劑。粗產(chǎn)物(現(xiàn)在理論上為250ml氯苯溶液)可用在下一步驟中。
(iii)3-芐基-7-(苯基磺?；?-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷在50℃下，利用水(6ml)處理由上一步驟(ii)得到的氯苯溶液，然后在10分鐘內(nèi)加入濃硫酸(60ml)，同時保持溫度在50至60℃之間。然后加熱混合物至100℃1小時?；旌衔镌试S冷卻至50℃，一次加入EtOH(60ml)，式的內(nèi)部溫度升至67℃。通過加入氨水(17.5％，300ml)堿化混合物，內(nèi)部冷卻以維持內(nèi)部溫度60至70℃。加入氯苯(600ml)，迅速攪拌混合物10分鐘。靜置混合物，分層。使上層(氯苯)進行減壓(50mbar)蒸餾，除去380ml溶劑。混合物允許冷卻至50℃，加入480ml乙醇?；旌衔锢鋮s至7℃，過濾所得固體，利用乙醇(2×50ml)洗滌，之后在40℃下減壓干燥至恒重。得到產(chǎn)物，為灰白色固體(10.25g，收率為9.0％)。
實施例4和5脫保護3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷的7-苯磺?；苌铮玫?-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷實施例4將濃氫溴酸(1.2L，3rel.vol.)加入到3-芐基-7-(苯磺?；?-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷(400g，見上述實施例1)，在氮氣氣氛下回流加熱混合物。在95℃下，將固體溶解在酸中。在加熱反應(yīng)8小時之后，HPLC分析顯示反應(yīng)完成。將內(nèi)容物冷卻至室溫。加入甲苯(1.2L，3rel.vol.)，劇烈攪拌混合物15分鐘。停止攪拌，分配相。廢棄甲苯相及少量界面物質(zhì)。將酸相返回到原始反應(yīng)容器中去，一次加入氫氧化鈉(10M，1.4L，3.5rel.vol.)。檢測pH，保證其大于14。加入甲苯(1.6L，4rel.vol.)，溫度降至80℃至60℃。劇烈攪拌30分鐘后，分配相。廢棄水層及少量界面物質(zhì)。將甲苯返回到原始反應(yīng)容器中去，加入2-丙醇(4L，10rel.vol.)。溫度調(diào)節(jié)至40℃至45℃之間。在45分鐘內(nèi)加入濃鹽酸(200ml)，溫度維持在40℃至45℃，生成白色沉淀。攪拌混合物30分鐘，然后冷卻至70℃。過濾收集產(chǎn)物，利用2-丙醇(0.8L，2rel.vol.)，抽吸干燥并在40℃下于真空爐中進一步干燥。收率＝297g(91％)。
1H NMR(CD3OD+4 drops D2O)δ2.70(brd，2H)，3.09(d，2H)，3.47(brs，4H)，3.60(s，2H)，4.12(brs，2H)，7.30-7.45(m，5H).
API MSm/z＝219[C13H18N2O+H]+.
實施例5(a)巰基乙酸二鋰鹽一水合物的預(yù)生成和分離將磨細的氫氧化鋰(1.03g，43mmol)加入到巰基乙酸(1.5ml，1.97g，21.5mmol)的2-丙醇(20ml)溶液中。在室溫下攪拌混合物1.5小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)所有的溶劑。由此得到細白粉(2.55g，97％)。質(zhì)量回收及NMR表明該鹽以一水合物生成。
(b)3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷×2HCl將1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)加入到巰基乙酸二鋰鹽一水合物(由部分上述步驟(a)得到，1.21g，10mmol)中，混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入3-芐基-7-(4-硝基苯基磺酰基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷(2g，5mmol，見上述實施例2)，混合物在室溫下于氮氣氣氛中攪拌2.5小時。向量桔黃色反應(yīng)溶液中加入甲苯(8ml)和2-丙醇(15ml)。內(nèi)部溫度調(diào)節(jié)至40-45℃。滴加氯化氫的2-丙醇(10ml，大約4M)溶液，同時維持上述溫度范圍。在此溫度范圍下繼續(xù)攪拌30分鐘。生成白色沉淀，在攪拌條件下，將混合物慢慢冷卻至室溫。攪拌混合物過夜，然后在冰水浴中冷卻至7℃。過濾收集沉淀，利用2-丙醇(2×5ml)洗滌，在過濾器中抽吸干燥，得到標題化合物，為白色粉末(1.28g，88％)。
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.50(5H，s)，4.06(2H，br s)，3.91(2H，br s)，3.50-3.61(4H，m)，3.39(2H，d)and 3.08(2H，br s)(如果必要的話，3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷×2HCl可由甲醇2-丙醇(5vol2vol)，回收大約80％。非常重要，當(dāng)進行重結(jié)晶時，2-丙醇必須一次加入，全部溶解在甲醇中(當(dāng)甲醇達到回流時，這就會發(fā)生)。)
權(quán)利要求
1.制備式I化合物或其可藥用衍生物的方法， 其中R1表示C1-12烷基(其中烷基可任選地被選自下列基團中的一個或多個基團取代和/或封端鹵素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9)，或R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9；在各種情況下，R5a至R5d獨立地表示H、C1-6烷基(其中后一基團可任選地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基和Het2)、芳基或Het3，或R5d與R8一起表示C3-6亞烷基(其中亞烷基任選地被O原子間斷和/或任選地被一個或多個C1-3烷基取代)；R6表示H、C1-6烷基(任選地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)、芳基、-C(O)R10a、-C(O)OR10b或-C(O)N(H)R10c；R10a、R10b和R10c獨立地表示C1-6烷基(任選地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)、芳基，或R10a表示H；R7表示C1-12烷基(任選地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基和Het4)；R8表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后兩個基團任選地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-S(O)2R12a、-D-C(O)R11b、-D-C(O)N(R11c)R11d，或R8與R5d一起表示C3-6亞烷基(其中亞烷基任選地被O原子間斷和/或任意地被一個或多個C1-3烷基取代)；R11a至R11d獨立地表示H、C1-6烷基(任選地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)、芳基，或R11c和R11d一起表示C3-6亞烷基；R9、R12a和R12b獨立地表示C1-6烷基(任選地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)或芳基；D表示直接鍵或C1-6亞烷基；X表示O或S；R2表示H、鹵素、C1-6烷基、-OR13、-E-N(R14)R15或與R3一起表示＝O；R3表示H、C1-6烷基或與R2一起表示＝O；R13表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het6、-C(O)R16a、-C(O)OR16b或-C(O)N(R17a)R17b；R14表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het6、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、-S(O)2R16c、-[C(O)]pN(R17a)R17b或-C(NH)NH2；R15表示H，C1-6烷基，-E-芳基或-C(O)R16d；在所使用的各種情況下，R16a至R16d獨立地表示C1-6烷基(任選地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端鹵素、芳基和Het7)、芳基、Het8，或R16a和R16d獨立地表示H；在所使用的各種情況下，R17a和R17b獨立地表示H或C1-6烷基(任選地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代和/或封端鹵素、芳基和Het9)、芳基、Het10，或一起表示C3-6亞烷基(任選地被O原子間斷)；在所使用的各種情況下，E表示直接鍵或C1-4亞烷基；p表示1或2；Het1至Het10獨立地表示含一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子的五至十二元雜環(huán)基團，該基團任選地被選自下列基團中的一個或多個取代基取代-OH、氧代、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R18a)R18b、-C(O)R18c、-C(O)O18d、-C(O)N(R18e)R18f、-N(R18g)C(O)R18h和-N(R18i)S(O)2R18j；R18a至R18j獨立地表示C1-6烷基、芳基或-R18a至R18j獨立地表示H；A表示直接鍵、-J-、-J-N(R19)或-J-O-(其中后兩個基團N(R19)-或O-與帶有R2和R3的碳原子相連)；B表示-Z-、-Z-N(R20)-、-N(R20)-Z-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(在后兩個基團中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連)或-C(O)N(R20)-(在由一個基團中，-C(O)與帶有R2和R3的碳原子相連)；J表示任意被一個或多個選自-OH、鹵素和氨基的取代基取代的C1 -6亞烷基；Z表示直接鍵或C1-4亞烷基；N表示0、1或2；R19和R20獨立地表示H或C1-6烷基；G表示CH或N；R4表示選自下列基團的一個或多個取代基-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR21a封端)、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k、-N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2R21c和/或-OS(O)2R21d；R21a至R21d獨立地表示C1-6烷基；R22a和R22b獨立地表示H、C1-6烷基或一起表示C3-6亞烷基，得到一個四至七元含氮環(huán)；R22c至R22m獨立地表示H或C1-6烷基；和R41至R46獨立地表示H或C1-3烷基；除非另外指明，其中各個芳基和芳氧基任意地被取代；條件是(a)當(dāng)A表示-J-N(R19)-或-J-O-時，(i)J不表示C1亞烷基；和(ii)B不表示-N(R20)-、-N(R20)-Z-(在后一基團中，N(R20)與帶有R2和R3的碳原子相連)、-S(O)n-、-O-或-N(R20)C(O)O-Z-(當(dāng)R2和R3不是一起表示＝O)；和(b)當(dāng)R2表示-OR13或-N(R14)(R15)時，(i)A不表示-J-N(R19)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R20)-、-N(R20)-Z-(在后一基團中，N(R20)與帶有R2和R3的碳原子相連)、-S(O)n-、-O-或-N(R20)C(O)O-Z-；該方法包括脫水環(huán)化式II化合物 其中A、B、G、R1、R2、R3、R4和R41至R46如上文定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在式I和II化合物中，取代基R42具有與R41相同的結(jié)構(gòu)、R44具有與R43相同的結(jié)構(gòu)，以及R46具有與R45相同的結(jié)構(gòu)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中在式I和II化合物中，R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9，以及X、R5d、R7、R8和R9如權(quán)利要求1定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R1表示-S(O)2R9，以及R9表示2-或4-氟苯基、2-或4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-或4-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基或未取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R9表示未取代的苯基或4-硝基苯基。
6.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，其中在式I和II化合物中，R41至R46均表示H。
7.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，其中在式I和II化合物中，R2表示H或C1-6烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中R2表示H。
9.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，其中在式I和II化合物中，R3表示H或C1-6烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中R3表示H。
11.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，其中在式I和II化合物中，A表示直接鍵。
12.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，其中在式I和II化合物中，B表示直接鍵。
13.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，其中在式I和II化合物中，G表示CH。
14.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，其中在式I和II化合物中，R4為不存在或表示1至3個鹵素、甲基、甲氧基或硝基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1 4的方法，其中R4為不存在。
16.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，該方法在存在脫水劑下進行。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中脫水劑為強酸、酸酐、于甲磺酸中的P2O5、含磷鹵化劑或硫酰氯。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中脫水劑為硫酸、甲磺酸、乙酸酸酐、三氟甲磺酸酸酐、于甲磺酸中的P2O5、P(O)Cl3、PCl3、PCl5或硫酰氯。
19.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，該方法在存在適宜有機溶劑體系下進行。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中溶劑體系包括芳香溶劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中溶劑體系包括甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯，任選地存在另外的選自乙醇和/或乙酸乙酯的溶劑。
22.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，該方法在高溫下進行。
23.根據(jù)上述任一權(quán)利要求的方法，其中式II化合物通過將式III化合物， 其中波狀鍵表示非對稱碳原子中的任意R-、S-或混合R-和S-立體化學(xué)，以及R1和R41至R46如權(quán)利要求1定義，與式IV化合物反應(yīng)制備， 其中R2、R3、R4、A、B和G如權(quán)利要求1定義。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中式III化合物與式IV化合物的反應(yīng)在室溫至所使用的任意溶劑的回流溫度下進行。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或權(quán)利要求24的方法，其中式III化合物與式IV化合物的反應(yīng)在含有羥基化合物的溶劑體系中進行，任意地存在適當(dāng)?shù)闹軇?br> 26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中羥基化合物為乙醇、甲醇、丙-2-醇或其混合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或權(quán)利要求26的方法，其中助溶劑為酯、芳烴和水。
28.根據(jù)權(quán)利要求24至27任一的方法，其中溶劑體系包括甲醇、乙醇或丙醇，任選地存在甲苯或氯苯。
29.根據(jù)權(quán)利要求23至28任一的方法，其中式III化合物與式IV化合物反應(yīng)生成式II化合物并接著環(huán)化生成式I化合物是通過直接“一鍋法”完成的。
30.根據(jù)權(quán)利要求23至29任一的方法，其中式II化合物的形成是利用手性中心中含有對映體(或非對映體)的式III化合物完成的。
31.生成式I化合物的方法，其中R41至R46均表示H；R1表示由C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的直鏈或支鏈C1-4烷基；R5a和R10b獨立地表示直鏈或支鏈C2-6；R2表示H或OH；R3表示H；A表示C1亞烷基或線性C2亞烷基；B表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-(在后兩個基團中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連，表示C1亞烷基或線性C2亞烷基)；G表示CH；和R4為位于相對于B的對位上的單個氰基，該方法包括下述步驟(i)從其中R1表示-S(O)2R9的式I化合物(由權(quán)利要求1至30任一的方法生成)中分離-S(O)2R9，其中R9表示如權(quán)利要求1、4或5定義的任選取代苯基，R41至R46均表示H，G表示CH，A和B均表示直接鍵，R2合R3獨立地表示H或C1-6烷基且R4為不存在或表示1至3個鹵素、甲基、甲氧基或硝基，得到式V化合物， 其中R2a和R3a表示H或C1-6烷基和R4a表示選自1至3個鹵素、甲基、甲氧基或硝基的任選取代基，(ii)將其中-SO2R9被分離的化合物與式VI化合物反應(yīng)，R1a-L1VI其中R1a表示由C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的直鏈或支鏈C1-4烷基，其中R5a和R10b獨立地表示直鏈或支鏈C2-6烷基，以及L1表示離去基團；(iii)分離下述片段， (iv)(a)將下述片段， 被分離的化合物，與式VIII化合物反應(yīng)， 其中L2表示適當(dāng)?shù)碾x去基團，R2b表示H或OH，Aa表示C1亞烷基或線性C2亞烷基，以及Ba表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-(在后兩個基團中，Z與帶有R2b的碳原子相連，且表示C1亞烷基或線性C2亞烷基)；或(b)對于其中A表示CH2且R2表示-OH的化合物，將下述片段， 被分離的化合物與式IX化合物反應(yīng)， 其中Ba如上文定義。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中在最終的式I化合物中，R1表示由C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的C1-3烷基。
33.根據(jù)權(quán)利要求3 2的方法，其中R1表示由C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的甲基或乙基。
34.根據(jù)權(quán)利要求31至33任一的方法，其中R5a和10b獨立地表示C3-5烷基。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中R5a和10b獨立地表示叔丁基。
36.根據(jù)權(quán)利要求31至35任一的方法，其中最終式I化合物為4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苯甲腈、2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯、2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯或2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯。
37.如權(quán)利要求1定義的式II化合物或其被護衍生物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的化合物，其中R1與下述基團， 不同。
39.根據(jù)權(quán)利要求37或權(quán)利要求38的化合物，其中當(dāng)A表示直接鍵時，R2和R3不一起表示＝O。
40.如權(quán)利要求2至15任一定義的式II化合物或其被護衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備式(I)化合物或其可藥用衍生物的方法，其中A、B、G、R
文檔編號C07D498/08GK1468245SQ0181672
公開日2004年1月14日 申請日期2001年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月2日
發(fā)明者J·帕維, J 帕維 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司