專利名稱:氟伐他汀鈉的晶形的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及氟伐他汀鈉(3R,5S)-和(3S,5R)-對映異構體的晶形、其制備方法以及包含這些晶形的藥物組合物。
氟伐他汀鈉是已知的,其化學名稱為7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽。氟伐他汀的(3R,5S)-和(3S,5R)-對映異構體具有如下的結構式 (3R,5S)-對映異構體 (3S,5R)-對映異構體氟伐他汀是一種3-羥基-3-甲基戊二?;o酶A(HMG-CoA)抑制劑并且被用于降低血中膽固醇的水平。
US-A-4,739,073中公開了外消旋以及單旋光對映體形式的氟伐他汀。O.Tempkin等人在Tet rahedron 1997,第53卷,第10659-10670頁中公開了具有(3R,5S)構象的7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽對映異構體是生物學上最有效的對映異構體。在上述專利和出版物中用于制備氟伐他汀(3R,5S)-對映異構體的方法公開了具有不適于大規(guī)模生產性質并且具有不適當穩(wěn)定性的無定形形式。我們現(xiàn)在已經令人吃驚的發(fā)現(xiàn)氟伐他汀鈉的(3R,5S)-和(3S,5R)-對映異構體可以以結晶的形式來進行制備。這些晶形的主要優(yōu)點是它們比無定形的吸濕性更低。因此,該晶形更易于進行處理并且在正常的環(huán)境濕度水平下更為穩(wěn)定。這些晶形的另一個優(yōu)點是它們可以從水性介質中來獲得,這樣就不會產生有機溶劑殘留的危險。
因此,本發(fā)明提供了被稱為A型、B1型、B2型、C型、D型和E型的新結晶形式的氟伐他汀。
這些氟伐他汀鈉的(3R,5S)-和(3S,5R)-對映異構體的新晶形是新型的水合物,并且每分子的氟伐他汀鈉具有0至高至8分子水的水含量,其中0分子的水含量表示脫水的水合物。
因此,本發(fā)明涉及如下的氟伐他汀鈉的多晶型物表現(xiàn)出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的(3R,5S)-或(3S,5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物在這里被稱為E型22.6(w),7.9(w),7.4(s),6.9(m),6.2(m),5.52(w),5.04(vs),4.85(vs),4.72(w),4.46(m),4.30(s),4.09(s),3.93(m),3.73(vw),3.67(w),3.52(w),3.45(w),3.35(w),3.21(m),3.02(w),2.86(w),2.73(vw),2.64(vw),2.50(vw),2.44(w),2.35(vw),2.28(vw)。在這里以及下文中括號中的縮寫指的是(vs)=非常強的強度;(s)=強的強度;(m)=中等強度;(w)=弱的強度;和(vw)=非常弱的強度。
在這里被稱為E型的(3R,5S)-或(3S,5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物具有以如下波數(shù)(cm-1)表示的特征性拉曼譜帶3067(m),2992(w),2945(m),2914(m),1656(vs),1602(s),1570(m),1537(s),1500(s),1458(s),1421(m),1387(m),1360(w),1339(m),12 99(m),1237(w),1209(m),1159(w),1141(w),1118(w),1072(w),1023(w),969(w),943(w),917(w),891(w),847(w),815(m),775(w),757(w),719(w),695(w),633(w),605(w),565(w),532(w),423(w),391(w),351(w),278(w),191(m)。
表現(xiàn)出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的(3R,5S)-或(3S,5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物在這里被稱為A型24.2(m),12.4(vw),9.1(vw),8.2(s),7.1(m),6.0(vw),5.54(w),5.17(vw),4.90(m),4.73(m),4.08(m),3.48(vw),2.98(vw)。
表現(xiàn)出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的(3R,5S)-或(3S,5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物在這里被稱為B1型25.2(w),12.1(vw),8.6(m),8.1(m),7.1(w),6.4(vw),5.99(w),5.69(vw),5.57(w),5.22(w),4.93(s),4.78(s),4.50(w),4.30(vw),4.12(s),3.80(m),3.71(vw),3.46(w),3.34(w),3.23(vw),2.97(w)。
表現(xiàn)出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的(3R,5S)-或(3 S,5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物在這里被稱為B2型26.5(w),13.3(vw),12.1(vw),8.8(m),8.1(w),7.3(w),7.1(w),6.6(w),6.0(w),5.74(vw),5.60(w),5.27(w),4.96(s),4.81(s),4.57(w),4.41(w),4.35(vw),4.14(s),4.05(vw),3.81(w),3.74(vw),3.47(w),3.36(w),3.22(vw),3.15(vw),2.98(w),2.80(vw),2.75(vw),2.59(vw)。
表現(xiàn)出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的(3R,5S)-或(3S,5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物在這里被稱為C型27.5(w),13.8(vw),9.3(m),8.6(w),8.1(w),7.4(w),7.1(vw),6.9(s),6.1(w),5.57(vw),5.19(vw),4.97(vs),4.75(s),4.62(m),4.13(m),4.04(m),3.97(w),3.82(vw),3.76(vw),3.66(vw),3.53(w),3.33(w),3.08(w),2.99(vw)。
表現(xiàn)出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的(3R,5S)-或(3S,5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物在這里被稱為D型30.1(w),10.0(w),8.6(w),8.3(w),7.5(s),6.5(w),6.2(vw),6.0(m),5.01(s),4.83(m),4.31(w),4.13(m),3.95(w),3.54(w),3.44(vw),3.00(w)。
H.P.Klug和L.E.Alexander在J.Wiley,紐約(1974),“X-射線衍射法”中對X-射線粉末衍射圖的理論進行了討論。
上述的結晶多晶型物是(3R,5S)-對映異構體或(3S,5R)-對映異構體;優(yōu)選(3R,5S)-對映異構體的結晶多晶型物。
該對映異構體具有相同的固態(tài)性質,例如X-射線和拉曼數(shù)據(jù)(參見例如Z.Jane Li等人,J.Pharm.Sci.,1999,88,第337-346頁)。
此外,本發(fā)明涉及制備A、B1、B2、C、D和E型的方法。
E型可以通過將氟伐他汀鈉(3R,5S)-或(3S,5R)對映異構體的水性溶液進行處理使得至少能引起該化合物的最小沉淀,然后將該混懸液或沉淀出來的化合物進行冷凍干燥來制備。
氟伐他汀鈉的沉淀可以通過例如水性溶液的濃縮或冷卻來進行。
在該方法中優(yōu)選將該水性溶液進行冷卻并且隨后將沉淀出來的化合物進行冷凍干燥。例如,在30至80℃,尤其是40至60℃的溫度下可以制備出一種水性溶液,然后將其冷卻至0至15℃的溫度,尤其是約0℃,以使得該化合物開始沉淀。
在一定程度上還可以用另一種方法來制備氟伐他汀鈉的E型沉淀,即所得的混懸液具有渾濁的外觀,然后將該混懸液冷凍干燥。對于這種方法而言,優(yōu)選地該沉淀是通過濃縮溶液來形成的,尤其是通過在真空下水的蒸發(fā)來進行的。
在上述所有方法中,冷凍干燥都是根據(jù)已知的方法來進行的。
A、B1、B2、C和D型結晶多晶型物的制備通常是通過使用E型物質作為起始化合物并通過將E型物質與具有規(guī)定相對濕度的空氣進行接觸來進行制備的。取決于所用的相對濕度,可以獲得不同的形式。
對于A型而言,優(yōu)選使用0至20%的相對濕度。
對于B1和B2型而言,優(yōu)選使用20至60%,尤其是20至50%的相對濕度。
對于C型而言,優(yōu)選使用60至75%,尤其是65至75%的相對濕度。
對于D型而言,優(yōu)選使用至少75%,尤其是約90%的相對濕度。
對于A、B1、B2、C和D型的制備而言,優(yōu)選地通過預先暴露于具有所規(guī)定相對濕度的空氣來完成,其中所說的空氣具有至少75%的相對濕度,優(yōu)選至少80%并且最優(yōu)選約90%的相對濕度。
本發(fā)明的另一個目的是一種藥物組合物,該組合物包含有效量的A、B1、B2、C、D或E型的結晶多晶型物和可藥用的載體。
該多晶型物可以以單一組分或混合物的形式被使用。
至于氟伐他汀鈉的藥物組合物而言,以氟伐他汀鈉的總量為基礎,優(yōu)選包含25-100%重量,尤其是50-100%重量至少一種新形式物質。優(yōu)選地,新型氟伐他汀鈉的多晶型物的數(shù)量為75-100%重量,尤其是90-100%重量。十分優(yōu)選95-100%重量的數(shù)量。
用下面的實施例來對本發(fā)明進行解釋,但并不是要對本發(fā)明的范圍進行限制。實施例1多晶型物E的制備將700份水加入到70份氟伐他汀鈉((3R,5S)-對映異構體)中。將該混懸液加熱至50℃直至形成一種澄清的溶液。將該溶液在冰浴中進行冷卻并將沉淀出來的產物在約0℃下平衡3小時。隨后將該混懸液冷凍干燥。X-射線粉末衍射研究表明該產物是多晶型物E(見圖6和7a)。
按照上面的操作,只是將該(3R,5S)-對映異構體用相應的(3S,5R)-對映異構體代替就形成了(3S,5R)-對映異構體的E型物(見圖7b)。實施例2多晶型物A的制備首先將E型的氟伐他汀鈉((3R,5S)-對映異構體)與相對濕度為90%的空氣接觸約4小時,并且隨后將其與相對濕度為0至20%的空氣接觸約90分鐘。這種處理可得到具有0至5%的估算水含量的A型(3R,5S)-對映異構體。上述處理可以在X-射線衍射計上進行,其中在測量期間可以控制所說衍射計中空氣的相對濕度。X-射線粉末衍射研究表明該產物是多晶型物A(見
圖1)。
按照上面的操作,只是將該E型的(3R,5S)-對映異構體用E型的(3S,5R)-對映異構體代替就形成了A型的(3S,5R)-對映異構體。實施例3多晶型物B1和B2的制備首先將E型的氟伐他汀鈉((3R,5S)-對映異構體)與具有90%相對濕度的空氣接觸約4小時并且隨后將其與相對濕度為20至55%的空氣接觸約3小時。這種處理可以得到具有5至15%的估算水含量的B1或B2型(3R,5S)-對映異構體。上述處理可以在X-射線衍射計上進行,其中在測量期間可以控制所說衍射計中空氣的相對濕度。X-射線粉末衍射研究表明該產物是多晶型物B1(見圖2)或多晶型物B2(見圖3)。
按照上面的操作,只是將該E型的(3R,5S)-對映異構體用E型的(3S,5R)-對映異構體代替就形成了B1或B2型的(3S,5R)-對映異構體。實施例4多晶型物C的制備將E型氟伐他汀鈉((3R,5S)-對映異構體)與相對濕度為75%的空氣接觸約13小時。通過這種處理可得到具有20至25%的估算水含量的C型(3R,5S)-對映異構體。上述處理可以在X-射線衍射計上進行,其中在測量期間可以控制所說衍射計中空氣的相對濕度。X-射線粉末衍射研究表明該產物是多晶型物C(見圖4)。
按照上面的操作,只是將該E型的(3R,5S)-對映異構體用E型的(3S,5R)-對映異構體代替就形成了C型(3S,5R)-對映異構體。實施例5多晶型物D的制備將E型氟伐他汀鈉((3R,5S)-對映異構體)與相對濕度為90%的空氣接觸約4小時。通過這種處理可得到具有30%估算水含量的D型(3R,5S)對映異構體。上述處理可以在X-射線衍射計上進行,其中在測量期間可以控制所說衍射計中空氣的相對濕度。X-射線粉末衍射研究表明該產物是多晶型物D(見圖5)。
按照上面的操作,只是將該E型的(3R,5S)-對映異構體用E型的(3S,5R)-對映異構體代替就形成了D型(3S,5R)-對映異構體。
圖7a是E型(3R,5S)-對映異構體的特征性拉曼光譜圖7b是E型(3S,5R)-對映異構體的特征性拉曼光譜
權利要求
1.一種表現(xiàn)出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的(3R,5S)-或(3S,5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物22.6(w),7.9(w),7.4(s),6.9(m),6.2(m),5.5 2(w),5.04(vs),4.85(vs),4.72(w),4.46(m),4.30(s),4.09(s),3.93(m),3.73(vw),3.67(w),3.52(w),3.45(w),3.35(w),3.21(m),3.02(w),2.86(w),2.73(vw),2.64(vw),2.50(vw),2.44(w),2.35(vw),2.28(vw),其中(vs)=非常強的強度;(s)=強的強度;(m)=中等強度;(w)=弱的強度;和(vw)=非常弱的強度。
2.一種具有以如下的波數(shù)(cm-1)表示的特征性拉曼譜帶的(3R,5S)-或(3S,5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物3067(m),2992(w),2945(m),2914(m),1656(vs),1602(s),1570(m),1537(s),1500(s),1458(s),1421(m),1387(m),1360(w),1339(m),1299(m),1237(w),1209(m),1159(w),1141(w),1118(w),1072(w),1023(w),969(w),943(w),917(w),891(w),847(w),815(m),775(w),757(w),719(w),695(w),633(w),605(w),565(w),532(w),423(w),391(w),351(w),278(w),191(m);其中(v s)=非常強的強度;(s)=強的強度;(m)=中等強度;和(w)=弱的強度。
3.一種表現(xiàn)出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的(3R,5S)-或(3S,5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物24.2(m),12.4(vw),9.1(vw),8.2(s),7.1(m),6.0(vw),5.54(w),5.17(vw),4.90(m),4.73(m),4.08(m),3.48(vw),2.98(vw),其中(s)=強的強度;(m)=中等強度;(w)=弱的強度;和(vw)=非常弱的強度。
4.一種表現(xiàn)出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的(3R,5S)-或(3S,5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物25.2(w),12.1(vw),8.6(m),8.1(m),7.1(w),6.4(vw),5.99(w),5.69(vw),5.57(w),5.22(w),4.93(s),4.78(s),4.50(w),4.30(vw),4.12(s),3.80(m),3.71(vw),3.46(w),3.34(w),3.23(vw),2.97(w),其中(s)=強的強度;(m)=中等強度;(w)=弱的強度;和(vw)=非常弱的強度。
5.一種表現(xiàn)出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的(3R,5S)-或(3S,5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物26.5(w),13.3(vw),12.1(vw),8.8(m),8.1(w),7.3(w),7.1(w),6.6(w),6.0(w),5.74(vw),5.60(w),5.27(w),4.96(s),4.81(s),4.57(w),4.41(w),4.35(vw),4.14(s),4.05(vw),3.81(w),3.74(vw),3.47(w),3.36(w),3.22(vw),3.15(vw),2.98(w),2.80(vw),2.75(vw),2.59(vw),其中(s)=強的強度;(m)=中等強度;(w)=弱的強度;和(vw)=非常弱的強度。
6.一種表現(xiàn)出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的(3R,5S)-或(3S,5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物27.5(w),13.8(vw),9.3(m),8.6(w),8.1(w),7.4(w),7.1(vw),6.9(s),6.1(w),5.57(vw),5.19(vw),4.97(vs),4.75(s),4.62(m),4.13(m),4.04(m),3.97(w),3.82(vw),3.76(vw),3.66(vw),3.53(w),3.33(w),3.08(w),2.99(vw),其中(vs)=非常強的強度;(s)=強的強度;(m)=中等強度;(w)=弱的強度;和(vw)=非常弱的強度。
7.一種表現(xiàn)出具有以如下的d-值()表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的(3R,5S)-或(3S,5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物30.1(w),10.0(w),8.6(w),8.3(w),7.5(s),6.5(w),6.2(vw),6.0(m),5.01(s),4.83(m),4.31(w),4.13(m),3.95(w),3.54(w),3.44(vw),3.00(w),其中(s)=強的強度;(m)=中等強度;(w)=弱的強度;和(vw)=非常弱的強度。
8.如權利要求1至7中任意一項所述的一種結晶多晶型物,其是(3R,5S)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物。
9.如權利要求1至7中任意一項所述的一種結晶多晶型物,其是(3S,5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6庚烯酸單鈉鹽的結晶多晶型物。
10.一種制備如權利要求1或2所述的結晶多晶型物的方法,該方法包括將(3R,5S)-或(3S,5R)-7-(3-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3,5-二羥基-6-庚烯酸單鈉鹽的水性溶液進行處理以使得至少能引起該化合物的最小沉淀,然后將該混懸液或沉淀出來的化合物進行冷凍干燥。
11.如權利要求10所述的方法,其中所說的水性溶液被進行冷卻并且隨后將沉淀出來的化合物進行冷凍干燥。
12.如權利要求10或11所述的方法,其中向該溶液中加入結晶晶種,優(yōu)選地在對溶液進行冷卻之前向其中加入結晶晶種。
13.如權利要求11所述的方法,其中所說的水性溶液是在30至80℃的溫度下進行制備并且被冷卻至0至15℃的溫度以使得化合物開始沉淀。
14.一種制備權利要求3至7中任意一項所述的結晶多晶型物的方法,該方法包括將如權利要求1或2所述的結晶多晶型物與具有規(guī)定相對濕度的空氣進行接觸。
15.如權利要求14所述的制備如權利要求3所述的結晶多晶型物的方法,其中所說的相對濕度為0至20%。
16.如權利要求14所述的制備如權利要求4或5所述的結晶多晶型物的方法,其中所說的相對濕度為20至60%。
17.如權利要求14所述的制備如權利要求6所述的結晶多晶型物的方法,其中所說的相對濕度為60至75%。
18.如權利要求14所述的制備如權利要求7所述的結晶多晶型物的方法,其中所說的相對濕度為至少75%。
19.如權利要求14至18中任意一項所述的方法,其中預先暴露于具有所規(guī)定相對濕度的空氣中,其中所說的空氣具有至少75%的相對濕度。
20.一種包含如權利要求1至7中任意一項所述的有效量結晶多晶型物以及可藥用載體的藥物組合物。
全文摘要
發(fā)現(xiàn)了在說明書中被稱為A、B1、B2、C、D和E型多晶型物的氟伐他汀(3R,5S)-和(3S,5R)-對映異構體的晶形。此外,本發(fā)明還涉及這些晶形的制備方法以及包含這些晶形的藥物組合物。
文檔編號C07D209/24GK1473151SQ01818278
公開日2004年2月4日 申請日期2001年10月23日 優(yōu)先權日2000年10月31日
發(fā)明者P·A·范德沙爾夫, H·沃萊布, A·沃萊布, C·馬科利, M·謝拉吉維茨, A·博克哈德, B·弗雷爾穆斯, P A 范德沙爾夫, 巢, 斯 , 評, 錐 濾 申請人:西巴特殊化學品控股有限公司