專利名稱：在工業(yè)規(guī)模上純化α－羥基酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在工業(yè)規(guī)模上純化α-羥基酸、尤其是乳酸或乙醇酸的方法以及通過該方法得到的最大手性純度的產(chǎn)物及其應(yīng)用。
乳酸通常以稀溶液或濃溶液的形式銷售，因為乳酸非常趨于形成分子間的酯(二聚乳酸和多聚乳酸)。另外，乳酸(甚至是非常純的乳酸)具有很強的吸濕性。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，在工業(yè)規(guī)模上純化乳酸(外消旋混合物、尤其是乳酸的對映體)是一個復(fù)雜、困難的過程。
如何以發(fā)酵方式生產(chǎn)乳酸或2-羥基丙酸已是公知的。乳酸的發(fā)酵生產(chǎn)通常首先包括在其中將含碳水化合物的底物諸如葡萄糖或蔗糖通過適當(dāng)?shù)奈⑸镛D(zhuǎn)化成乳酸的發(fā)酵步驟。生產(chǎn)(S)-乳酸的已知微生物是各種乳酸桿菌屬的細(xì)菌諸如干酪乳桿菌。另外，選擇性地生產(chǎn)(R)-乳酸的微生物也是公知的。然后將水性發(fā)酵產(chǎn)物進(jìn)行加工處理以得到乳酸。常用的工業(yè)加工處理途徑通常由生物質(zhì)的分離、隨后的酸化、純化和濃縮組成。
在(S)-乳酸的情況下，所得到的乳酸足夠純，可以用于人類消費的食品中。通過該常規(guī)方法最終得到的(S)-或(R)-乳酸可以達(dá)到98％的對映體純度甚至更高(即存在由98％或更高的(S)或(R)對映體組成的乳酸)。但是，產(chǎn)物仍含有殘余糖類。產(chǎn)物的顏色也是黃色的，一旦受熱，其通過雜質(zhì)分解而變成褐色至黑色。此外，在(S)-乳酸的情況下，在感官性能方面經(jīng)常有某些缺陷。因此，乳酸對映體在一定程度上適于在食物中的應(yīng)用，但基本上不適于藥物應(yīng)用以及手性化合物的合成。
產(chǎn)物的純度可以通過酯化以及隨后的水解來提高，從而適于藥物應(yīng)用。但是，作為該酯化/水解的結(jié)果，對映體純度降低，并且乳酸仍含有少量的用于酯化的醇。純化乳酸的其它方法的例子包括將乳酸水溶液進(jìn)行一個或多個萃取、(蒸汽)蒸餾和/或蒸發(fā)步驟、電滲析步驟和結(jié)晶(例如，參見Ullmans Encyklopdie der Technischen Chemie，Verlag Chemie GmbH，Weinheim，第四版，第17部分，第1-7頁(1979)；H.Benninga，“乳酸的制造史”，Kluwer AcademicPublishers，Dordrecht-Boston-London(1990)；C.H.Holten，“乳酸、乳酸及衍生物的性質(zhì)和化學(xué)過程”，Verlag Chemie GmbH，Weinheim(1971)；The Merck Index，Merck & Co.，Inc.，第11版，第842頁(1989)；Rmmp Chemie Lexicon，G.Thieme Verlag，Stuttgart和New York，第9版，第4部分，第2792-2893頁(1991)和荷蘭專利申請1013265和1013682)。
在德國專利593,657(1934年2月15日授權(quán))中記載了實驗室的實驗，其中將含有過量(S)成分和幾乎沒有乳酸酐的乳酸水溶液通過薄膜蒸發(fā)技術(shù)濃縮，如果需要可以在減壓下濃縮。然后將濃乳酸溶液快速冷卻以形成晶體。將晶體與母液相分離，然后用乙醚洗滌并用乙酸乙酯或氯仿或可比溶劑反復(fù)重結(jié)晶，直到晶體的快速熔點為53℃。沒有報道手性純度或?qū)τ丑w過量以及顏色。
在H.Borsook，H.M.Huffman，Y-P.Liu，J.Biol.Chem.102，449-460(1933)中記載了實驗室的實驗，其中在大約0.13毫巴和105℃下將含有50％包含過量(S)-乳酸的乳酸、30％乳酸酐和乳酸二聚體和15％水的水性混合物進(jìn)行分餾。將中間餾分再次蒸餾，然后在冰/鹽浴中冷卻以形成固態(tài)結(jié)晶物質(zhì)。據(jù)報道，蒸餾必須以少量形式進(jìn)行，因為以大量形式進(jìn)行將因加熱時間變長而導(dǎo)致產(chǎn)物的大量損失。然后將該固態(tài)晶體物質(zhì)用等體積等量的二乙醚和二異丙醚重結(jié)晶三次，然后分離出晶體并在室溫下在真空干燥器中干燥。按照該方法可以得到熔點為52.7-52.8℃的(S)-乳酸，其含有小于0.1％的雜質(zhì)諸如水、乳酸酐或乳酸二聚體。沒有報道手性純度或?qū)τ丑w過量以及(S)-乳酸的顏色。
在L.B.Lockwood，D.E.Yoder，M.Zienty，Ann.N.Y.Acad.Sci.119，854(1965)中還記載了實驗室規(guī)模的乳酸蒸餾和結(jié)晶，所得到的光學(xué)純?nèi)樗岬娜埸c為54℃。沒有報道顏色。
在1934，Boehringer Ingelheim研究了乳酸的結(jié)晶，但是發(fā)現(xiàn)該方法因純化和進(jìn)一步處理的問題而沒有給出良好結(jié)果。但是，第二次世界大戰(zhàn)以后，才發(fā)現(xiàn)Boehringer Ingelheim能夠以約12至15噸/月的規(guī)模生產(chǎn)用于藥物應(yīng)用的乳酸，收率約為77至86％。在該方法中，將乳酸水溶液通過蒸汽蒸餾在減壓下(約13毫巴)進(jìn)行純化，接著在-25℃結(jié)晶，然后將晶體溶于水并將溶液用亞鐵氰化鉀(以除去重金屬)和活性炭處理。所生產(chǎn)的(S)-乳酸的手性純度或?qū)τ丑w過量或其它性能諸如顏色以及氣味都是未知的(參見H.Benninga，“乳酸的制造史”，Kluwer Academic Publishers，Dordrecht-Boston-London，第347-350頁(1990))。
結(jié)晶狀(S)-乳酸可以通過例如Fluka和Sigma銷售，其純度大于99％(參見例如M.L.Buszko，E.R.Andrew，Mol.Phys.76，83-87(1992)和T.S.Ing，A.W.Yu，V.Nagaraja，N.A.Amin，S.Ayache，V.C.Gandhi，J.T.Daugirdas，Int.J.Artif.Organs 17，70-73(1994))。水含量小于1重量％的結(jié)晶狀(S)-乳酸公開于EP A 563,455(參見實施例1)。乳酸的晶體結(jié)構(gòu)記載于A.Schouten，J.A.Kanters，J.van Krieken，J.Mol.Struct.323，165-168(1994)中。
乳酸還可以以合成的方式得到。這一點是公知的。但是，合成型生產(chǎn)方法的產(chǎn)物是含有等量(S)-乳酸和(R)-乳酸的外消旋混合物。盡管對映體的分開可以通過公知技術(shù)諸如非對映異構(gòu)體分離技術(shù)來進(jìn)行，其中對映體中的一種以鹽的形式結(jié)晶出來、然后將該鹽轉(zhuǎn)化回到對映體乳酸，但是最終得到的對映體產(chǎn)物將不可避免地仍含有大量的另一種對映體。
在歐洲專利申請552,255中報道了將工業(yè)品質(zhì)的乙醇酸通過將其溶液放入冷凍器中而進(jìn)行結(jié)晶以生成被濾出的晶體?？梢悦黠@地看出該方法不適于在工業(yè)規(guī)模上進(jìn)行。該方法也被申請在DE A2,810,975中。
在WO 00/56693中記載了在工業(yè)規(guī)模上純化乳酸的方法，該方法包括(a)減壓蒸餾濃乳酸溶液，按照濃乳酸溶液計算，該濃乳酸溶液的總酸含量至少為95重量％，單體乳酸含量至少為80重量％，乳酸對映體的比率不等于1，和(b)將所蒸餾的乳酸溶液進(jìn)行結(jié)晶以形成純?nèi)樗幔凑占內(nèi)樗岬目偭坑嬎?，其中純?nèi)樗岬目偹岷恐辽贋?9重量％，單體乳酸含量至少為98重量％，手性純度為99％或更高，顏色不大于10個APHA單位并具有可接受的氣味。
該方法的缺點在于步驟(a)生成約占進(jìn)料中存在的乳酸總量的5-10重量％的大量殘余物。盡管收率不低，但是還可以提高。按照步驟(a)的進(jìn)料計算，該方法的步驟(b)提供了約45重量％的終產(chǎn)物和約45重量％的相對純凈的母液。
本發(fā)明的目的在于提高WO 00/56693的方法的收率，特別是步驟(a)的收率。另外，已發(fā)現(xiàn)，通過本發(fā)明的方法不僅能夠非常有效地純化乳酸，而且可以非常有效地純化其它的α-羥基酸諸如乙醇酸。
因此，本發(fā)明涉及在工業(yè)規(guī)模(即每年至少1000噸的規(guī)模)上純化α-羥基酸的方法，該方法包括(a)對主要含有α-羥基酸的含水物流[1]采取萃取步驟以形成主要含有α-羥基酸的水相[2]，(b)通過減壓蒸發(fā)水分而濃縮主要含有α-羥基酸的水相[2]以在水中形成濃縮的α-羥基酸溶液[3]，和(c)將濃縮的α-羥基酸溶液[3]進(jìn)行結(jié)晶以形成純α-羥基酸[4]，其中純α-羥基酸的總酸含量至少為99重量％，單體α-羥基酸的含量至少為98重量％，如果可應(yīng)用的話，其手性純度按照純α-羥基酸的總量計算為99％或更高，顏色不大于10個APHA單位并具有可接受的氣味。
α-羥基酸是指在碳原子上被羥基取代的碳酸。因此，α-羥基酸的通式如下 其中R可以是氫原子、C1-C5烷基(優(yōu)選甲基)、C6-C12芳基或雜環(huán)環(huán)烷基或-芳基。本發(fā)明的α-羥基酸優(yōu)選為乳酸(R是甲基)或乙醇酸(R是氫)，特別是乳酸。
已發(fā)現(xiàn)該方法的收率高于WO 00/56693的方法的收率。本發(fā)明的方法的步驟(a)與WO 00/56693的方法的步驟(a)相比損失有了相當(dāng)?shù)臏p少，也就是，按照全部進(jìn)料計算只有小于5重量％的α-羥基進(jìn)料以萃余液的形式損失。用于制備所述方法的步驟(a)的原料的本方法步驟(b)也記載于WO 00/56693中。另外，本方法的步驟(c)生成相對純凈并易于純化成可用于需要低純度產(chǎn)物例如食物的應(yīng)用中的α-羥基酸。另一方面，通過本方法得到的α-羥基酸非常純凈，并非常適于藥物應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明，步驟(a)包括如下組成步驟(i)將主要含有α-羥基酸的含水物流[1]進(jìn)行第一萃取步驟，其中將主要含有α-羥基酸的含水物流[1]與大部分不溶于水并含有萃取劑的物流[5]接觸以形成主要含有α-羥基酸和萃取劑的有機相[6]和主要含有污染物的第一水相[7]，和(ii)將主要含有α-羥基酸和萃取劑的有機相[6]進(jìn)行第二萃取步驟，其中將主要含有α-羥基酸和萃取劑的有機相[6]與含水物流[8]接觸以形成主要含有α-羥基酸的水相[2]和主要含有萃取劑的有機相[9]，將主要含有萃取劑的有機相[9]進(jìn)料回到步驟(i)。
主要含有α-羥基酸的含水物流[1]優(yōu)選含有0.1至25重量％的α-羥基酸(按照全部物流計算)。
主要含有α-羥基酸的水相[2]優(yōu)選含有0.1至25重量％的α-羥基酸(以全部水相計算)，并且其顏色優(yōu)選不大于100個APHA單位、特別是優(yōu)選不大于60個APHA單位。另一方面，按照全部物流計算，物流[2]可以是含有30至80重量％、優(yōu)選30至50重量％的α-羥基酸的濃縮物流，該物流的顏色優(yōu)選不大于200個APHA。如果應(yīng)用該濃縮物流[2]，則優(yōu)點在于主要含有污染物的第一水相[7]不經(jīng)進(jìn)一步純化或進(jìn)一步處理即可排放。
按照全部濃縮的α-羥基酸溶液[3]計算，濃縮的α-羥基酸溶液[3]優(yōu)選的總酸含量至少為70重量％，更優(yōu)選至少為80重量％，特別是至少為85至95重量％。
如果α-羥基酸是乳酸，則物流[3]優(yōu)選的總酸含量至少為80重量％，更優(yōu)選至少為90重量％，特別是90至95重量％。則溶液的手性純度至少為90％，更優(yōu)選至少95％，特別是至少為98％。
如果α-羥基酸是乙醇酸，物流[3]優(yōu)選的總酸含量至少為70重量％，更優(yōu)選至少為80重量％，特別是85至95重量％。專家可以清楚地看出，在乙醇酸的情況下，手性是不重要的。
總酸含量(TA)是分子間的酯鍵與過量堿進(jìn)行皂化后的酸含量，采用返滴定法用酸測定。因此，總酸含量給出了單體、二聚體和多聚體乳酸的量并以單體乳酸的重量百分?jǐn)?shù)表示。游離酸含量(FA)通過直接滴定法用堿測定，也就是在分子間酯基團(tuán)的皂化之前。在本文中將單體乳酸(MM)的含量定義為MM＝TA-2×(TA-FA)只要TA-FA＜10％。這意味著不存在非常多的二聚體或多聚體乳酸。還假定了非單體乳酸以乳酰乳酸(二聚體)的形式存在。
在本文中將手性純度(對于過量的(S)-異構(gòu)體)定義為手性純度＝100％×{((S)-異構(gòu)體)/((R)-異構(gòu)體+(S)-異構(gòu)體)}利用本發(fā)明的方法可以得到無色的并且是手性純的α-羥基酸。著色程度根據(jù)是ASTM D 5386-93測定并以“APHA單位”表示。該方法適于測定澄清液體的著色。至少10個APHA單位的著色意味著相關(guān)液體具有視覺不能感知的著色，因此用裸眼觀察是無色的。著色還可以在加熱(在回流下約2小時)后測定。
本發(fā)明的優(yōu)點在于每單位重量的供應(yīng)進(jìn)料每單位時間可以高純度、高收率地得到α-羥基酸。另外，利用本發(fā)明的方法可以得到其顏色(在回流冷卻下加熱2小時后)不大于50個APHA、優(yōu)選不大于25個APHA、特別是不大于10個APHA的α-羥基酸(這些數(shù)值適用于含有92重量％純α-羥基酸的α-羥基酸溶液)。本發(fā)明的另一個優(yōu)點在于步驟(a)的第一萃取步驟(i)可以在常壓下進(jìn)行。萃取過程在常壓下進(jìn)行的另一個優(yōu)點是縮短了響應(yīng)時間(體系快速達(dá)到平衡)，從而可以有效地監(jiān)測、有效地控制該方法，并且對干擾不敏感。另外，易于按比例放大該方法至大規(guī)模的工業(yè)過程。最后，萃取比現(xiàn)有技術(shù)公開的相應(yīng)萃取要簡單，因為僅僅涉及到液/液體系，并且發(fā)現(xiàn)按照該方法可以有效地純化相對不純的含有α-羥基酸的含水物流，也就是例如含有大量殘余糖類的物流。


圖1表示本發(fā)明的方法的優(yōu)選實施方案。
根據(jù)圖1，將主要含有α-羥基酸的含水物流[1]進(jìn)行第一萃取步驟，物流[5]含有萃取劑。因此，將α-羥基酸從水相萃取至有機相(物流[6])，水相主要含有污染物和少量的α-羥基酸(物流[7])。將物流[6]進(jìn)行第二萃取步驟以形成主要含有α-羥基酸的水相(物流[2])和主要含有萃取劑的有機相[9]。最后通過蒸發(fā)水分將物流[2]濃縮以在水中形成濃縮的α-羥基溶液[3]。
根據(jù)圖1，物流[6]經(jīng)過一個水洗滌步驟，在此將任何溶于水的剩余污染物從含有α-羥基酸的有機相中除去。在該洗滌步驟中，不可避免的是少量的α-羥基酸也從有機相(物流[6])中洗掉，所以將物流[10]優(yōu)選回流到工藝過程、特別是在本方法的步驟(a)之前。此外，將第二萃取步驟(物流[9])之后形成的主要含有萃取劑的有機相優(yōu)選用堿金屬的無機堿、優(yōu)選氫氧化鈉的水溶液洗滌以從物流[9]中除去仍存在的任何的酸和其它污染物。將所純化的物流[9]再次用于第一萃取步驟，也就是作為進(jìn)料應(yīng)用于物流[5]。在物流[9]的純化過程中，含水物流[11]是作為廢物流排放的排出物。
在第一萃取步驟(在前萃取)過程中形成的含水物流[7]優(yōu)選含有至少90重量％的水，以全部混合物計算，特別是含有至少95重量％的水。另外，物流[7]優(yōu)選含有不大于5重量％的α-羥基酸。為了有效的萃取，將物流[7]在步驟(a)之前進(jìn)料回到工藝過程。另外，將主要含有污染物[7]的水相通過蒸發(fā)水分濃縮，然后將該物流以廢物流或反饋物流的形式進(jìn)一步加工處理。
根據(jù)本發(fā)明的另一種實施方案，可以省略物流[7]的濃縮。在這種情況下，濃縮步驟在步驟(a)之前進(jìn)行，將物流[1]以此種方式濃縮，以得到含有濃縮的α-羥基酸的含水物流，其中含有40至50重量％α-羥基酸(按照全部物流計算)。將該含有濃縮的α-羥基酸的含水物流進(jìn)行第一萃取步驟，形成主要僅含有水和污染物的物流[7]。
本發(fā)明的方法的步驟(i)優(yōu)選在常壓下、在0至60℃、尤其在10至50℃進(jìn)行。但是，如果萃取劑不含任何的醇和/或酮，則步驟(i)優(yōu)選在常壓下、在60至100℃進(jìn)行。主要含有α-羥基酸的含水物流[1]與含有萃取劑的大部分不溶于水的物流[5]的體積比率優(yōu)選為20∶1至1∶20，更優(yōu)選3∶1至1∶7，特別是2∶1至1∶5。
本發(fā)明的方法的步驟(ii)優(yōu)選在1至10巴、特別是在2至9巴的壓力下、在100℃至180℃、特別是在120℃至160℃的溫度下進(jìn)行。主要含有α-羥基酸和萃取劑的有機相[6]與步驟(ii)的含水物流的體積比率優(yōu)選為20∶1至1∶20，更優(yōu)選3∶1至1∶7，特別是2∶1至1∶5，尤其是1∶2至1∶4。
在本發(fā)明的方法的步驟(i)中，所用的萃取劑優(yōu)選包含(1)一種胺和(2)一種烴。萃取劑還優(yōu)選包含(3)醇和/或酮。此外，已發(fā)現(xiàn)用異丙醚還可以得到良好結(jié)果，這一點記載于例如US 1,906,068中，因參考的目的而在本文中記載該專利。正如所指出的，本發(fā)明的方法的步驟(i)進(jìn)行的條件是不同的。如果萃取劑不含任何的醇和/或酮，則步驟(i)優(yōu)選在常壓下在60至100℃進(jìn)行。否則，步驟(i)優(yōu)選在常壓下在0至60℃、特別是在10至50℃進(jìn)行。
所述的胺優(yōu)選為含有至少18個碳原子的叔胺并優(yōu)選含有24至42個碳原子。如果萃取劑含有醇，則優(yōu)選所述的醇是C8-C12醇。
所述的烴優(yōu)選為由飽和烷烴組成的石油餾分，并優(yōu)選其閃點至少為40℃，更優(yōu)選至少為70℃，特別是至少為90℃。較高閃點的優(yōu)點在于降低了對步驟(a)中使用的設(shè)備的迫切的安全要求。所述烴的沸程優(yōu)選為150至275℃，特別是170至260℃。所述的烴尤其是IsoparKTM或Isopar MTM。
萃取劑優(yōu)選含有40至75重量％的(1)、5至60重量％的(2)和0至25重量％的(3)，特別是45至55重量％的(1)、45至55重量％的(2)和0至10重量％的(3)。
本發(fā)明的方法的步驟(b)優(yōu)選在一個或多個降膜蒸發(fā)器和/或薄膜蒸發(fā)器和/或涂膜蒸發(fā)器中進(jìn)行，步驟(b)優(yōu)選在常壓至0.1巴、特別是在0.8至0.2巴的壓力下、在25至140℃、更優(yōu)選40至100℃、特別是在60至85℃的溫度下進(jìn)行。物流[2]優(yōu)選在0.5至1巴、特別是在0.7至0.9巴的壓力下、在50至100℃，特別是在70至90℃的溫度下。
公知的結(jié)晶技術(shù)原則上可應(yīng)用于步驟(c)。該技術(shù)的例子是熔化結(jié)晶(或者冷卻結(jié)晶)，其中將例如含有熔化態(tài)的(S)-α-羥基酸或(R)-α-羥基酸的濃縮的液體濃縮液或蒸餾液直接冷卻，以便結(jié)晶出(S)-或(R)-α-羥基酸。優(yōu)選將溫度維持在發(fā)生結(jié)晶的盡可能低的溫度(結(jié)晶溫度)，以便盡可能地限制α-羥基酸的低聚體和高聚體的形成。
熔化結(jié)晶是從被結(jié)晶物質(zhì)的熔化物中得到結(jié)晶狀物質(zhì)的過程。例如，該技術(shù)詳細(xì)地記載于Kirk-Othmer，Encyclopedia of ChemicalTechnology，第四版，第7部分，第723-727頁(1993)、J.W.Mullin，“結(jié)晶”，第三修訂版，Butterworth-Heinemann Ltd.，第309-323頁(1993)和J.Ullrich和B.Kallies，Current Topics in CrystalGrowth Research，1(1994)，在本文中記載上述文獻(xiàn)作為參考。熔化結(jié)晶相對于蒸餾的主要優(yōu)點在于需要非常少的能量，因為有機化合物的熔化焓通常低于蒸發(fā)焓。該優(yōu)點也出現(xiàn)在其它的結(jié)晶技術(shù)中，因為結(jié)晶焓通常低于蒸發(fā)焓。此外，熔化結(jié)晶相對于蒸餾的另一個優(yōu)點是該過程通常在非常低的溫度下進(jìn)行，當(dāng)有機化合物對熱不穩(wěn)定時，這是有利的。
熔化結(jié)晶可以借助于懸浮結(jié)晶或分層結(jié)晶進(jìn)行，如果需要還可以與洗滌塔或離心機或另一種純化技術(shù)相組合。適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和工藝過程的例子記載于Kirk-Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology，第四版，第7部分，第723-727頁(1993)、J.W.Mullin，“結(jié)晶”，第三修訂版，Butterworth-Heinemann Ltd.，第309-323頁(1993)和J.Ullrich和B.Kallies，Current Topics in Crystal GrowthResearch，1(1994)中，在本文中記載了上述文獻(xiàn)的內(nèi)容作為參考。
還已發(fā)現(xiàn)，水溶液的結(jié)晶給出了非常好的結(jié)果。在該結(jié)晶處理過程中，將濃乳酸溶液用水稀釋，然后將其進(jìn)行一個或多個冷卻和/或蒸發(fā)結(jié)晶步驟。在這些技術(shù)中，將濃縮液或蒸餾液直接冷卻(冷卻結(jié)晶)或通過蒸發(fā)水分濃縮(蒸發(fā)結(jié)晶)。在冷卻結(jié)晶技術(shù)中，結(jié)晶的驅(qū)動力是通過降低濃乳酸溶液的溫度而引起的濃乳酸溶液內(nèi)的過飽和。作為溶液溫度降低的結(jié)果，溶解度降低并發(fā)生過飽和。
在蒸發(fā)結(jié)晶技術(shù)中，結(jié)晶的驅(qū)動力是通過蒸發(fā)水分而引起的濃乳酸溶液內(nèi)的過飽和，結(jié)果，溶液的濃度增加，然而溫度保持恒定。然后在蒸發(fā)水分的過程中發(fā)生乳酸的結(jié)晶。
另一種非常適當(dāng)?shù)慕Y(jié)晶技術(shù)是絕熱結(jié)晶，其中結(jié)晶的驅(qū)動力是在沒有供給熱量的條件下通過蒸發(fā)水分而引起的濃乳酸溶液內(nèi)的過飽和。水分的蒸發(fā)具有兩個效果(a)濃乳酸溶液的溫度降低和(b)酸的濃度增加。這兩個效果引起溶解度的降低以及過飽和程度的增加。
本發(fā)明的結(jié)晶步驟(c)優(yōu)選通過絕熱結(jié)晶或冷卻結(jié)晶、特別是通過絕熱結(jié)晶進(jìn)行。在結(jié)晶過程中將晶種優(yōu)選加入到濃乳酸溶液中。
然后通過已知的固-液分離法將結(jié)晶出的乳酸與剩余液體或母液相分離。
用于從母液中分離乳酸晶體的適當(dāng)分離技術(shù)是離心分離、傾析、過濾、利用一個或多個洗滌塔的分離，或者是這些技術(shù)中的兩個或多個的組合。在本發(fā)明的上下文中，已發(fā)現(xiàn)離心分離和利用一個或多個洗滌塔的分離是特別適當(dāng)?shù)摹?br> 所得到的母液仍含有大量乳酸。為了實現(xiàn)最佳的工藝過程管理，因此優(yōu)選將該母液進(jìn)料回到工藝過程。
分離后，將所得到的乳酸晶體直接溶于適當(dāng)?shù)娜軇?、通常是水以防止發(fā)生吸濕性乳酸晶體的凝結(jié)。所得到的乳酸溶液的濃度在原則上具有任何所需要的濃度。實際上這通常從30％變化至95％。在市場上通常出現(xiàn)的濃度為80-90％。
本發(fā)明還涉及手性純度至少為99％、顏色不大于10個APHA單位的α-羥基酸或α-羥基酸溶液，α-羥基酸或α-羥基酸溶液具有可接受的氣味，特別是對于藥物應(yīng)用。在α-羥基酸溶液的情況下，溶劑優(yōu)選為水。如果可應(yīng)用的話，手性純度優(yōu)選至少為99％，特別是至少為99.5％，這相當(dāng)于99％或更高的對映體過量(ee)。最優(yōu)選的是乳酸或其溶液，它的手性純度至少為99.8％(也就是至少為99.6％的ee)。
α-羥基酸或α-羥基酸溶液還滿足如下要求□醇含量不大于250ppm(所述的醇是甲醇、乙醇或其它的醇，以醇自身的形式或以乳酸鹽的形式)。
□總氮含量不大于5ppm。
□總糖類含量不大于100ppm。
□有機酸(除了乳酸)含量不大于250ppm。
關(guān)于氣味，α-羥基酸或α-羥基酸溶液為應(yīng)用于食物而具有相當(dāng)大的改善，并且比現(xiàn)有技術(shù)的產(chǎn)品具有更高的化學(xué)純度。
根據(jù)發(fā)酵所用的微生物的不同，本發(fā)明的α-羥基酸可以是(S)-α-羥基酸和(R)-α-羥基酸。
由于它們的手性純度高，所以(S)-α-羥基酸和(R)-α-羥基酸或其溶液都非常適用于手性合成。手性純的(S)-α-羥基酸或其溶液也非常適用于藥物制劑。
因此，本發(fā)明還涉及含有上述的(S)-α-羥基酸或(S)-α-羥基酸溶液的藥物制劑?，F(xiàn)通過如下實施例解釋說明本發(fā)明。
實施例1將利用荷蘭專利申請1013265所述的方法在工業(yè)規(guī)模上制得的(S)-乳酸溶液用作原料。該方法包括發(fā)酵生成乳酸、通過酸化來加工處理發(fā)酵介質(zhì)并除去所形成的鹽類。然后將所得到的乳酸溶液進(jìn)行本發(fā)明方法的步驟(a)的萃取步驟。萃取后，將溶液用活性炭處理以除去任何存在的萃取劑。乳酸溶液的性質(zhì)如下
然后利用KDL-4短程蒸餾器將溶液濃縮(條件油浴130℃，進(jìn)料速率10ml/min，壓力100毫巴，轉(zhuǎn)速250r.p.m，冷卻水是自來水)。沉積物的乳酸濃度約為91重量％(按照沉積物計算)。
結(jié)晶按照如下進(jìn)行。將327g濃縮的乳酸放入三頸圓底燒瓶并將燒瓶放置在恒溫浴中。在31℃將溶液用0.12g非常小的乳酸晶體的懸浮液接種。在攪拌下將燒瓶冷卻至30℃并使晶種在該溫度下生長20分鐘。將懸浮液按照如下步驟進(jìn)一步冷卻在2小時內(nèi)從30℃冷卻至26℃，然后在3小時內(nèi)冷卻至15℃。結(jié)晶后，將懸浮液離心分離(Sieva實驗室離心機，Hermle)，得到150g乳酸晶體。這意味著收率為54％(按照乳酸計算)。將晶體溶于少量水，得到90重量％乳酸的溶液。顏色(新制備的)分別為8 APHA和15 APHA(加熱后)。
權(quán)利要求
1.在工業(yè)規(guī)模上純化α-羥基酸的方法，其中該方法包括(a)將主要含有α-羥基酸的含水物流[1]進(jìn)行萃取步驟以形成主要含有α-羥基酸的水相[2]，(b)通過減壓蒸發(fā)水分而濃縮主要含有α-羥基酸的水相[2]以在水中形成濃縮的α-羥基酸溶液[3]，和(c)將濃縮的α-羥基酸溶液[3]進(jìn)行結(jié)晶以形成純α-羥基酸[4]，其中(i)將濃縮的α-羥基酸溶液[3]在熔化結(jié)晶裝置中直接冷卻，和/或(ii)將濃縮的α-羥基酸溶液[3]用水稀釋并且結(jié)晶在一個或多個冷卻結(jié)晶裝置和/或蒸發(fā)結(jié)晶裝置中完成，和/或(iii)結(jié)晶在一個或多個絕熱結(jié)晶裝置中完成。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中α-羥基酸是乳酸或乙醇酸。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中α-羥基酸是乳酸。
4.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中主要含有α-羥基酸[2]的水相含有0.1至25重量％的α-羥基酸并且其顏色不大于100個APHA單位。
5.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中主要含有α-羥基酸[2]的水相的顏色不大于100個APHA單位。
6.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中按照全部物流計算主要含有α-羥基酸的水相[2]含有30至80重量％的α-羥基酸，該物流的顏色不大于200個APHA單位。
7.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中步驟(a)包括如下組成步驟(i)將主要含有α-羥基酸的含水物流[1]進(jìn)行第一萃取步驟，其中將主要含有α-羥基酸的含水物流[1]與大部分不溶于水并含有萃取劑的物流[5]接觸以形成主要含有α-羥基酸和萃取劑的有機相[6]和主要含有污染物的第一水相[7]，和(ii)將主要含有α-羥基酸和萃取劑的有機相[6]進(jìn)行第二萃取步驟，其中將主要含有α-羥基酸和萃取劑的有機相[6]與含水物流[8]接觸以形成主要含有α-羥基酸的水相[2]和主要含有萃取劑的有機相[9]，將主要含有萃取劑的有機相[9]進(jìn)料回到步驟(i)。
8.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中將主要含有α-羥基酸和萃取劑的有機相[6]在步驟(ii)之前進(jìn)行水洗滌步驟，形成主要含有污染物的水相[10]。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中將主要含有污染物的水相[10]在步驟(a)之前進(jìn)料回到該方法中。
10.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中步驟(i)在常壓下在0至60℃的溫度下進(jìn)行。
11.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中步驟(i)在常壓下在60至100℃的溫度下進(jìn)行。
12.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中主要含有α-羥基酸的含水物流[1]與含有萃取劑的大部分不溶于水的物流[5]的體積比率為20∶1至1∶20。
13.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中步驟(ii)在1至10巴的壓力下在100℃至180℃的溫度下進(jìn)行。
14.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中主要含有α-羥基酸和萃取劑的有機相[6]與含水物流[8]的體積比率為20∶1至1∶20。
15.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中萃取劑包含(1)胺和(2)烴。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中萃取劑包含(3)醇和/或酮。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中萃取劑含有40至75重量％的(1)、5至60重量％的(2)和0至25重量％的(3)。
18.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中以全部進(jìn)料物流計算濃縮的α-羥基酸溶液[3]的總酸含量至少為70重量％，單體α-羥基酸的含量至少為70重量％，如果可應(yīng)用的話，α-羥基酸對映體的比率不等于1。
19.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中步驟(b)在一個或多個降膜蒸發(fā)器和/或薄膜蒸發(fā)器和/或涂膜蒸發(fā)器中進(jìn)行。
20.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中步驟(b)在常壓至0.1巴的壓力下在25至140℃的溫度下進(jìn)行。
21.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中結(jié)晶步驟(c)在一個或多個冷卻結(jié)晶裝置、蒸發(fā)結(jié)晶裝置和/或絕熱蒸發(fā)裝置中進(jìn)行。
22.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中通過固-液分離法、優(yōu)選離心分離法或利用一個或多個洗滌塔的分離法將結(jié)晶步驟(c)的產(chǎn)物物流分離成母液和α-羥基酸晶體。
23.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中，如果可應(yīng)用的話，在主要含有α-羥基酸的含水物流[1]中存在的單體羥基酸的手性純度至少為90％，優(yōu)選至少為95％。
24.前述權(quán)利要求中的任何一項所述的方法，其中主要含有α-羥基酸的含水物流[1]從發(fā)酵制備的α-羥基酸得到。
全文摘要
本發(fā)明涉及在工業(yè)規(guī)模上純化α－羥基酸的方法，其中該方法包括(a)將主要含有α－羥基酸的含水物流(1)進(jìn)行萃取步驟以形成主要含有α－羥基酸的水相(2)，(b)通過減壓蒸發(fā)水分而濃縮主要含有α－羥基酸的水相(2)，以在水中形成濃縮的α－羥基酸溶液(3)，和(c)將濃縮的α－羥基酸溶液(3)進(jìn)行結(jié)晶以形成純α－羥基酸(4)，其中(i)將濃縮的α－羥基酸溶液(3)在熔化結(jié)晶裝置中直接冷卻，和/或(ii)將濃縮的α－羥基酸溶液(3)用水稀釋并且結(jié)晶在一個或多個冷卻結(jié)晶裝置和/或蒸發(fā)結(jié)晶裝置中完成，和/或(iii)結(jié)晶在一個或多個絕熱結(jié)晶裝置中完成。
文檔編號C07C51/44GK1592730SQ01818875
公開日2005年3月9日 申請日期2001年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月15日
發(fā)明者揚·范克里肯, 揚·范布勒杰爾 申請人:普拉克生化公司