專利名稱：4-氨基-喹唑啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為糖蛋白IbIX拮抗劑的取代的式I的4-氨基-喹唑啉及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物 其中R和R1互相獨立地為H、A、OH、OA、Hal、N(R5)2、NO2、CN、C(O)R2、CON(R5)2、COOR5、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2、SO2A或苯基，所述苯基為未取代的或被A單-、雙-或三取代，R2和R3互相獨立地為H、A、環(huán)烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6、-(CH2)o-Het1、-(CH2)o-NR5-Het1、(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar、(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2、 或 前提是R2和R3不同時為H，或NR2R3共同形成具有5-6個環(huán)原子的飽和單環(huán)雜環(huán)基，其中有1或2個N原子且該雜環(huán)基可被OH、Ar、OAr或芳烷基單-或雙取代，R4為Ar或Het1，R5為H或A，R6為苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基，Q為O或S，Y為(CH＝CH)n，Z為亞苯基、亞環(huán)己基、-NR5-、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A為具有1-6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，Ar 為未被取代或被A、OH、OA、環(huán)烷氧基、O-(CH2)p-Ph、CF3、OCF3、Hal、CN、CHO、COA、COOR5、N(R5)2、NR5-COA、NO2、SO2N(R5)2、mor、SO2-mor、5-甲基-3-氧代-2，4-二氫吡唑-2-基、萘基或Het2單-、雙-或三取代的苯基、萘基或聯(lián)苯基，Het1為具有5-10個環(huán)原子的飽和、部分或完全不飽和的單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可有1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、羰基氧、COOR5、Het2、芐基或苯基單-或雙取代，所述苯基為未取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、COOR5、N(R5)2、NO2或SO2N(R5)2單-、雙-或三取代，Het2為具有5-10個環(huán)原子的不飽和的單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可存在1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2或COOR5單-或雙-取代，Het3為具有5-10個環(huán)原子的部分或完全不飽和的單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可有1或2個N原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、SO2A或COOR5單-或雙-取代，前提是該雜環(huán)基不通過N原子連接，Hal 為F、Cl、Br或I，mor 為嗎啉-4-基，Ph 為苯基，n為1或2，m為0、1、2、3、4、5或6，o為1、2、3、4、5、6或7，p為0、1、2、3或4，q為1、2、3或4。
類似的4-氨基取代的喹唑啉公開于WO 99/09986，Mastafanova，LI等，Khim.-Farm.Zh.1982，16，938-42或DE 2135172中。
本發(fā)明的目的是尋找可用于藥物制備的新的糖蛋白IbIX抑制劑。
已發(fā)現(xiàn)根據(jù)權(quán)利要求1-5的式I化合物及其鹽或溶劑合物尤其用作GPIbIX抑制劑，尤其是抑制這種受體與配體馮-維勒布蘭德因子(凝血因子VIII)(vWF)的相互作用。例如可用S.Meyer等在J.Biol.Chem.1993，268，20555-20562中所述的方法證明該作用。也可用所述化合物阻斷(blocked)GPIbIXα-凝血酶受體的活性(N.J.Greco，Biochemistry 1996，35，915-921)。
許多作者(例如，Z.M.Ruggeri在Thromb.Hemost.1997，78，611-616中)已描述了GPIbIX作為在血小板上的粘著受體的意義，即它通過與在因動脈硬化改變的血管壁表達(dá)的vWF結(jié)合來介導(dǎo)血小板與所述血管壁的主要相互作用。GPIbIX-vWF相互作用后，另一種血小板粘著受體GPIIbIIIa的激活導(dǎo)致血小板聚集并因此導(dǎo)致血栓形成的血管閉塞。
因此，GPIbIX拮抗劑可預(yù)防血栓形成的開始，并因而也從血小板中釋放出例如促進(jìn)血栓生長的活性物質(zhì)，對血管壁有其它營養(yǎng)作用。這已在各種實驗?zāi)Ｐ椭杏梢种齐幕蚩贵w表明(例如，H Yamamoto等，Thromb.Hemost.1998，79，202-210)。
在高剪切力的情況下，GPIbIX抑制劑的阻斷作用發(fā)揮了其最大作用，如J.J.Sixma等于Arteriosclerosis，Thrombosis，and VascularBiology 1996，16，64-71中所述。根據(jù)其中所用的流體室方法，式I化合物可被描述為全血中的GPIbIX抑制劑。
可用美洲矛頭蝮毒蛋白或瑞斯托菌素作為聚集刺激劑，用改進(jìn)的Bom方法(Nature 1962，4832，927-929)測定GPIbIX抑制劑對血栓形成的抑制作用。
因此本發(fā)明的式I化合物可用作人用和獸用藥的藥用活性化合物。它們起粘著受體拮抗劑，特別是起糖蛋白IbIX拮抗劑的作用，并適用于血栓形成疾病及其誘導(dǎo)的后遺癥的預(yù)防和/或治療。所期望的優(yōu)先的最佳作用是針對動脈血管系統(tǒng)的血栓疾病的病例，但GPIbIX抑制劑也對靜脈血管床的血栓形成疾病的病例有效。所述疾病為急性冠狀綜合征、心絞痛、心肌梗死、外周循環(huán)病、中風(fēng)、短暫性缺血發(fā)作、動脈硬化、血管成形術(shù)/移植片固定模植入后的再閉塞/再狹窄。所述化合物可進(jìn)一步用作身體與外來物表面例如植入物、導(dǎo)管或心臟起搏器接觸處的抗粘連物質(zhì)。
可以提及的市售類比藥物為阿斯匹林和GPIIbIIIa拮抗劑。
本發(fā)明還涉及新的式I化合物及其鹽或溶劑合物，尤其是與1a-1c相關(guān)的化合物，并涉及這些新化合物及其鹽或溶劑合物的制備方法，其特征在于a)通過用溶劑分解試劑或氫解試劑處理，使根據(jù)權(quán)利要求1-4的式I化合物從其官能衍生物之一中釋出，或b)在步驟1)中，使式II化合物 其中R和R1具有如權(quán)利要求1-4給定的意義，與式III化合物反應(yīng) 其中R4具有權(quán)利要求1-4給定的意義，且s為0或1，生成式IV化合物 其中R、R1和R4具有權(quán)利要求1-4給定的意義，且s為0或1，在步驟2)中，使上述式IV化合物與氯化劑反應(yīng)生成式V化合物 其中R、R1和R4具有權(quán)利要求1-4給定的意義，且s為0或1，和在步驟3)中，使上述式V化合物與式VI化合物反應(yīng) 其中R2和R3或NR2R3具有權(quán)利要求1-4給定的意義，或c)在步驟1)中，使式II化合物 其中R和R1具有權(quán)利要求1-4給定的意義，與氯化劑反應(yīng)生成式VII化合物 其中R和R1具有權(quán)利要求1-4給定的意義，在步驟2)中，使如上所述的式VII化合物與式VI化合物反應(yīng) 其中R2和R3或NR2R3具有權(quán)利要求1-4給定的意義，生成式VIII化合物 其中R、R1、R2、R3和NR2R3具有權(quán)利要求1-4給定的意義，和在步驟3)中，使上述式VIII化合物與式III化合物反應(yīng) 其中R4具有權(quán)利要求1-4給定的意義，s為0或1，或d)R、R1、R2、R3和/或R4基團(tuán)被轉(zhuǎn)化為另一個R、R1、R2、R3和/或R4基團(tuán)，例如通過-還原硝基、磺?；騺喕酋；?sulfoyl)，-使OH基團(tuán)醚化或使OA基團(tuán)經(jīng)醚裂解，-使伯氨基或仲氨基烷基化，-部分或完全水解CN基團(tuán)，-裂解酯基或酯化羧酸基團(tuán)，-通過使芳基溴化物、芳基碘化物、雜芳基溴化物或雜芳基碘化物與硼酸的Suzuki偶合反應(yīng)，生成相關(guān)的偶合產(chǎn)物，-通過使碘代喹唑啉或溴代喹唑啉與烯丙基三丁基錫的Stille偶合反應(yīng)，生成相應(yīng)的偶合產(chǎn)物，-使碘代喹唑啉或溴代喹唑啉通過與丙烯酸酯的Heck偶合反應(yīng)，生成相應(yīng)的偶合產(chǎn)物，-或進(jìn)行親核取代或親電取代，和/或式I的堿或酸被轉(zhuǎn)化為其鹽或溶劑合物之一。
式I化合物可具有手性中心并因而出現(xiàn)大量的立體異構(gòu)形式；所有這些形式(例如，R和S形式)及其混合物(例如所述RS形式)包括在式I內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物也包括所謂的藥物前體衍生物，即，經(jīng)例如烷基或酰基、糖或低聚肽修飾的式I化合物，它們在體內(nèi)迅速裂解生成根據(jù)本發(fā)明的活性化合物。
而且，可用合適的常規(guī)保護(hù)基提供游離氨基作為式I化合物的取代基。式I化合物的溶劑合物被理解為由于它們相互間的吸引力而形成的、惰性溶劑分子與式I化合物的加合物。例如，溶劑合物為一-或二水合物或醇化物。
所用縮寫的意義如下Ac乙酰基，Bu正丁基，DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，DMA 二甲基乙酰胺，DMF 二甲基甲酰胺，dppf 1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵，Et乙基，Me甲基，Ph苯基，TEA 三乙胺TFA 三氟乙酸。
上式中，A為烷基且有1-6個，優(yōu)選1、2、3或4個碳原子。烷基優(yōu)選為甲基，以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
A優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或戊基。
Ar為未被取代或被A、OH、OA、環(huán)烷氧基、O-(CH2)p-Ph、CF3、OCF3、Hal、CN、CHO、COA、COOR5、N(R5)2、NR5-COA、NO2、SO2N(R5)2、mor、SO2-mor、5-甲基-3-氧代-2，4-二氫吡唑-2-基、萘基或Het2單-、雙-或三取代的苯基、萘基或聯(lián)苯基。
Ar優(yōu)選為苯基，優(yōu)選-如所述-被單-、雙或三取代的苯基，特別優(yōu)選苯基、2-、3-或4-甲基苯基、2-、3-或4-乙基苯基、2-、3-或4-丙基苯基、2-、3-或4-異丙基苯基、2-、3-或4-丁基苯基、2-、3-或4-叔丁基苯基、2-、3-或4-氨基苯基、2-、3-或4-N，N-二甲基氨基苯基、2-、3-或4-氨磺?；交?、2-、3-或4-硝基苯基、2-、3-或4-羥基苯基、2-、3-或4-甲氧基苯基、2-、3-或4-乙氧基苯基、2-、3-或4-戊氧基苯基、2-、3-或4-苯氧基苯基、2-、3-或4-苯基甲氧基苯基、2-、3-或4-三氟代甲基苯基、2-、3-或4-三氟代甲氧基苯基、2-、3-或4-環(huán)戊基氧基苯基、2-、3-或4-羧基苯基、2-、3-或4-(N，N-二乙基)氨磺?；交?、2-、3-或4-氰基苯基、2-、3-或4-氟代苯基、2-、3-或4-氯代苯基、2-、3-或4-溴代苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯代苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴代苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二(三氟代甲基)苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二(苯基甲氧基)苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟代苯基、3-溴-6-氟代苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(嗎啉-4-基)苯基、4-(嗎啉-4-基-磺?；?苯基、4-(5-甲基-3-氧代-2，4-二氫吡唑-2-基)苯基、4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯基、3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯基、4-(吡啶-3-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、4-(苯并[c]噻吩-2-基)苯基或4-(萘-1-基)苯基。
然而，Ar也優(yōu)選為未取代的萘基或聯(lián)苯基-如所指出的-或為單-、雙-或三取代的聯(lián)苯基，特別優(yōu)選聯(lián)苯-4-基或聯(lián)苯-3-基、2’-甲基聯(lián)苯-4-基、3’-甲基聯(lián)苯-4-基、4’-甲基聯(lián)苯-4-基、2’-甲基聯(lián)苯-3-基、3’-甲基聯(lián)苯-3-基、4’-甲基聯(lián)苯-3-基、2-甲基聯(lián)苯-4-基、3-甲基聯(lián)苯-4-基、2-甲基聯(lián)苯-3-基、4-甲基聯(lián)苯-3-基、2’-叔丁基聯(lián)苯-4-基、3’-叔丁基聯(lián)苯-4-基、4’-叔丁基聯(lián)苯-4-基、2’-叔丁基聯(lián)苯-3-基、3’-叔丁基聯(lián)苯-3-基、4’-叔丁基聯(lián)苯-3-基、2-叔丁基聯(lián)苯-4-基、3-叔丁基聯(lián)苯-4-基、2-叔丁基聯(lián)苯-3-基、4-叔丁基聯(lián)苯-3-基、2’-異丙基聯(lián)苯-4-基、3’-異丙基聯(lián)苯-4-基、4’-異丙基聯(lián)苯-4-基、2’-異丙基聯(lián)苯-3-基、3’-異丙基聯(lián)苯-3-基、4’-異丙基聯(lián)苯-3-基、2-異丙基聯(lián)苯-4-基、3-異丙基聯(lián)苯-4-基、2-異丙基聯(lián)苯基、4-異丙基聯(lián)苯-3-基、2’-氟代聯(lián)苯-4-基、3’-氟代聯(lián)苯-4-基、4’-氟代聯(lián)苯-4-基、2’-氟代聯(lián)苯-3-基、3’-氟代聯(lián)苯-3-基、4’-氟代聯(lián)苯-3-基、2-氟代聯(lián)苯-4-基、3-氟代聯(lián)苯-4-基、2-氟代聯(lián)苯-3-基、4-氟代聯(lián)苯-3-基、2’-氯代聯(lián)苯-4-基、3’-氯代聯(lián)苯-4-基、4’-氯代聯(lián)苯-4-基、2’-氯代聯(lián)苯-3-基、3’-氯代聯(lián)苯-3-基、4’-氯代聯(lián)苯-3-基、2-氯代聯(lián)苯-4-基、3-氯代聯(lián)苯-4-基、2-氯代聯(lián)苯-3-基、4-氯代聯(lián)苯-3-基、2’-甲氧基聯(lián)苯-4-基、3’-甲氧基聯(lián)苯-4-基、4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基、2’-甲氧基聯(lián)苯-3-基、3’-甲氧基聯(lián)苯-3-基、4’-甲氧基聯(lián)苯-3-基、2-甲氧基聯(lián)苯-4-基、3-甲氧基聯(lián)苯-4-基、2-甲氧基聯(lián)苯-3-基、4-甲氧基聯(lián)苯-3-基、2’-硝基聯(lián)苯-4-基、3’-硝基聯(lián)苯-4-基、4’-硝基聯(lián)苯-4-基、2’-硝基聯(lián)苯-3-基、3’-硝基聯(lián)苯-3-基、4’-硝基聯(lián)苯-3-基、2-硝基聯(lián)苯-4-基、3-硝基聯(lián)苯-4-基、2-硝基聯(lián)苯-3-基、4-硝基聯(lián)苯-3-基、2’-三氟代甲基聯(lián)苯-4-基、3’-三氟代甲基聯(lián)苯-4-基、4’-三氟代甲基聯(lián)苯-4-基、2’-三氟代甲基聯(lián)苯-3-基、3’-三氟代甲基聯(lián)苯-3-基、4’-三氟代甲基聯(lián)苯-3-基、2-三氟代甲基聯(lián)苯-4-基、3-三氟代甲基聯(lián)苯-4-基、2-三氟代甲基聯(lián)苯-3-基、4-三氟代甲基聯(lián)苯-3-基、2’-三氟代甲氧基聯(lián)苯-4-基、3’-三氟代甲氧基聯(lián)苯-4-基、4’-三氟代甲氧基聯(lián)苯-4-基、2’-三氟代甲氧基聯(lián)苯-3-基、3’-三氟代甲氧基聯(lián)苯-3-基、4’-三氟代甲氧基聯(lián)苯-3-基、2-三氟代甲氧基聯(lián)苯-4-基、3-三氟代甲氧基聯(lián)苯-4-基、2-三氟代甲氧基聯(lián)苯-3-基、4-三氟代甲氧基聯(lián)苯-3-基、3’-乙酰基聯(lián)苯-4-基、3’-乙酰基氨基聯(lián)苯-4-基、3’-氨基聯(lián)苯-4-基，還優(yōu)選雙取代的聯(lián)苯基，例如2’-甲基-3’-硝基聯(lián)苯-4-基、2’-甲基-4’-硝基聯(lián)苯-4-基、2’-甲基-5’-硝基聯(lián)苯-4-基、2’-甲基-6’-硝基聯(lián)苯-4-基、3’-甲基-2’-硝基聯(lián)苯-4-基、3’-甲基-4’-硝基聯(lián)苯-4-基、3’-甲基-5’-硝基聯(lián)苯-4-基、3’-甲基-6’-硝基聯(lián)苯-4-基、4’-甲基-2’-硝基聯(lián)苯-4-基、4’-甲基-3’-硝基聯(lián)苯-4-基、2’-甲基-3’-硝基聯(lián)苯-3-基、2’-甲基-4’-硝基聯(lián)苯-3-基、2’-甲基-5’-硝基聯(lián)苯-3-基、2’-甲基-6’-硝基聯(lián)苯-3-基、3’-甲基-2’-硝基聯(lián)苯-3-基、3’-甲基-4’-硝基聯(lián)苯-3-基、3’-甲基-5’-硝基聯(lián)苯-3-基、3’-甲基-6’-硝基聯(lián)苯-3-基、4’-甲基-2’-硝基聯(lián)苯-3-基、4’-甲基-3’-硝基聯(lián)苯-3-基、2’-甲氧基-2-甲基聯(lián)苯-4-基、3’-甲氧基-2-甲基聯(lián)苯-4-基、4’-甲氧基-2-甲基聯(lián)苯-4-基、4’-甲氧基-3-硝基聯(lián)苯-4-基、2’-氯-3’-氟代聯(lián)苯-4-基、2’-氯-4’-氟代聯(lián)苯-4-基、2’-氯-5’-氟代聯(lián)苯-4-基、2’-氯-6’-氟代聯(lián)苯-4-基、3’-氯-2’-氟代聯(lián)苯-4-基、3’-氯-4’-氟代聯(lián)苯-4-基、3’-氯-5’-氟代聯(lián)苯-4-基、3’-氯-6’-氟代聯(lián)苯-4-基、4’-氯-2’-氟代聯(lián)苯-4-基、4’-氯-3’-氟代聯(lián)苯-4-基、2’-氯-3’-氟代聯(lián)苯-3-基、2’-氯-4’-氟代聯(lián)苯-3-基、2’-氯-5’-氟代聯(lián)苯-3-基、2’-氯-6’-氟代聯(lián)苯-3-基、3’-氯-2’-氟代聯(lián)苯-3-基、3’-氯-4’-氟代聯(lián)苯-3-基、3’-氯-5’-氟代聯(lián)苯-3-基、3’-氯-6’-氟代聯(lián)苯-3-基、4’-氯-2’-氟代聯(lián)苯-3-基、4’-氯-3’-氟代聯(lián)苯-3-基、(2，3’-二乙基)聯(lián)苯-4-基、(3，3’-二乙基)聯(lián)苯-4-基、(2，2’-二乙基)聯(lián)苯-4-基、(2，4’-二乙基)聯(lián)苯-4-基、(2’，3’-二甲氧基)聯(lián)苯-4-基、(2’，4’-二甲氧基)聯(lián)苯-4-基、(2’，5’-二甲氧基)聯(lián)苯-4-基、(2’，6’-二甲氧基)聯(lián)苯-4-基、(3’，4’-二甲氧基)聯(lián)苯-4-基、(3’，5’-二甲氧基)聯(lián)苯-4-基、(2’，3’-二甲氧基)聯(lián)苯-3-基、(2’，4’-二甲氧基)聯(lián)苯-3-基、(2’，5’-二甲氧基)聯(lián)苯-3-基、(2’，6’-二甲氧基)聯(lián)苯-3-基、(3’，4’-二甲氧基)聯(lián)苯-3-基、(3’，5’-二甲氧基)聯(lián)苯-3-基、(3’，5’-二氯)聯(lián)苯-4-基、(3’，5’-二氯)聯(lián)苯-3-基、(2’，4’-二氯)聯(lián)苯-4-基、(3’，4’，5’-三甲氧基)聯(lián)苯-4-基、(2’，3’-二(三氟代甲基))聯(lián)苯-4-基、(2’，4’-二(三氟代甲基))聯(lián)苯-4-基、(2’，5’-二(三氟代甲基))聯(lián)苯-4-基、(2’，6’-二(三氟代甲基))聯(lián)苯-4-基、(3’，4’-二(三氟代甲基))聯(lián)苯-4-基、(3’，5’-二(三氟代甲基))聯(lián)苯-4-基、(2’，3’-二(三氟代甲基))聯(lián)苯-3-基、(2’，4’-二(三氟代甲基))聯(lián)苯-3-基、(2’，5 ’-二(三氟代甲基))聯(lián)苯-3-基、(2’，6’-二(三氟代甲基))聯(lián)苯-3-基、(3’，4’-二(三氟代甲基))聯(lián)苯-3-基、(3’，5’-二(三氟代甲基))聯(lián)苯-3-基、(2，2’-二甲基)聯(lián)苯-4-基、(2，3’-二甲基)聯(lián)苯-4-基、(2，4’-二甲基)聯(lián)苯-4-基、(2，2’-二甲基)聯(lián)苯-3-基、(2，3’-二甲基)聯(lián)苯-3-基或(2，4’-二甲基)聯(lián)苯-3-基。
Ar特別優(yōu)選為苯基、2-、3-或4-氟代苯基、3-或4-氯代苯基、4-溴代苯基、2，4-或3，4-二氯代苯基、2，3-二甲氧基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-、3-或4-甲基苯基、2-、3-或4-甲氧基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、4-丁基苯基、2-、3-或4-硝基苯基、2-、3-或4-戊氧基苯基、2-、3-或4-苯氧基苯基、2-或4-苯基甲氧基苯基、2-、3-或4-三氟甲基苯基、2-、3-或4-三氟甲氧基苯基、2-或4-環(huán)戊基氧基苯基、3-或4-羧基苯基、2-、3-或4-(N，N-二乙基)氨磺酰基苯基、3，4-二(苯基甲氧基)苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-(嗎啉-4-基)苯基、4-(嗎啉-4-基-磺?；?苯基、4-(5-甲基-3-氧代-2，4-二氫吡唑-2-基)苯基、4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯基、3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)苯基、4-(吡啶-3-基)苯基、3-(吡啶-3-基)苯基、4-(噻吩-2-基)苯基、3-(噻吩-2-基)苯基、4-(苯并[c]噻吩-2-基)苯基、4-(萘-1-基)苯基、萘基、聯(lián)苯-4-基、2’-氟代聯(lián)苯-4-基、4’-氟代聯(lián)苯-4-基、4’-氟代聯(lián)苯-3-基、4’-氯代聯(lián)苯-4-基、4’-氯代聯(lián)苯-3-基、4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基、4’-甲氧基聯(lián)苯-3-基、3’-硝基聯(lián)苯-4-基、3’-乙酰基聯(lián)苯-4-基、3’-乙?；被?lián)苯-4-基、3’-氨基聯(lián)苯-4-基、(2，3’-二乙基)聯(lián)苯-4-基、(3’，5’-二氯)聯(lián)苯-3-基、(2’，4’-二氯)聯(lián)苯-4-基、(3’，4’，5’-三甲氧基)聯(lián)苯-4-基、(3’，5’-二(三氟甲基))聯(lián)苯-4-基。
芳基烷基優(yōu)選芐基。
O-(CH2)p-Ph為苯基烷基氧基，其中p可為0、1、2、3或4。特別優(yōu)選芐氧基或苯氧基。
環(huán)烷基優(yōu)選有3-7個C原子，并優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，還有環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基或環(huán)己基甲基；特別優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基甲基或環(huán)己基。
Hal優(yōu)選F、Cl、Br或I。
Het1為有5-10環(huán)原子的飽和、部分或完全不飽和的單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可有1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、羰基氧、COOR5、Het2、芐基或苯基單-或雙取代，所述苯基為未取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、COOR5、N(R5)2、NO2、SO2N(R5)2單-、雙-或三取代。
Het1優(yōu)選為未取代的2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基(thiophenyl)、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-、或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，還優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-4-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4H-噻喃基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-1H-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、1-、2-、3-、4-或9-咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。該雜環(huán)基也可部分或完全被氫化。因此Het也可為2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-3-吡咯基、四氫-1-、-2-或4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-1H-吲哚基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1，2，3，6-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、1-、2-、3-或4-氮雜環(huán)庚基(azepanyl)、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基，其可如上所述被取代或特別是被A、OA、羰基氧、NO2、Het2或被鹵代基、CN或OA取代的苯基所取代。
Het1特別優(yōu)選噻吩-2-基、四氫-呋喃-2-基、1-甲基-八氫-吲哚-3-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、4-芐基-哌啶-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、1-乙基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-硝基-吡啶-2-基、咪唑-1-基、嗎啉-4-基、5-甲氧基-1H-吲哚-2-基、5-(3-氯代苯基)-呋喃-2-基、5-(4-氟代苯基)-噻吩-2-基、5-(2-甲氧基苯基)-噻吩-2-基、5-(2-氰基苯基)-噻吩-2-基、5-(2，5-二甲氧基苯基)-噻吩-2-基、2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基、5-(吡啶-4-基)-噻吩-2-基、5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基、5-喹啉-8-基-噻吩-2-基或5-(苯并[b]噻吩-2-基)-噻吩-2-基。
Het2為具有5-10個環(huán)原子的未飽和的一或二環(huán)雜環(huán)基，其中可含1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2或COOR5單-或雙取代。
Het2特別優(yōu)選噻吩-2-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吲哚-5-基、喹啉-8-基、4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基或苯并[b]噻吩-2-基。
Het3為具有5-10個環(huán)原子的、部分或完全不飽和的單-或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可含1或2個N原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、SO2A或COOR5單-或雙取代，前提是該雜環(huán)基不經(jīng)N原子相連。
Het3特別優(yōu)選為喹啉-5-基和1-甲磺?；?2，3-二氫-1H-吲哚-5-基。
(CH2)o-Het1優(yōu)選為噻吩-2-基-乙基、四氫-呋喃-2-基-甲基、1-甲基-八氫-吲哚-3-基-甲基、1-甲基-八氫-吲哚-3-基-乙基苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-甲基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基-乙基、哌嗪-1-基-乙基、4-甲基-哌嗪-1-基-丙基、哌啶-1-基-乙基、哌啶-4-基-甲基、1-甲基-哌啶-3-基-乙基、4-芐基-哌啶-1-基-乙基、2-甲基-哌啶-1-基-丙基、1-乙基-吡咯烷-2-基-甲基、1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基、2-氧代-吡咯烷-1-基-丙基、吡啶-2-基-乙基、吡啶-4-基-甲基、吡啶-4-基-乙基、咪唑-1-基-丙基、嗎啉-4-基-丙基或嗎啉-4-基-乙基。
(CH2)o-Het1特別優(yōu)選哌啶-4-基-甲基、2-氧代-吡咯烷-1-基-丙基、吡啶-4-基-甲基、咪唑-1-基-丙基或嗎啉-4-基-丙基。
(CH2)o-OR5優(yōu)選為(CH2)2-OCH3、(CH2)3-OCH3或(CH2)3-O(iPr)。
(CH2)o-OR6優(yōu)選為 (CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2優(yōu)選為 或-(CH2)3-O-(CH2)3-NH2，(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2特別優(yōu)選為 (CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar優(yōu)選為苯基、 或 (CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar特別優(yōu)選 R和R1相互獨立為H、A、OH、OA、Hal、N(R5)2、NO2、CN、C(O)R2、CON(R5)2、COOR5、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2、SO2A或苯基，其為未取代的或被A單-、雙-或三取代，其中A和Hal具有優(yōu)選的前述意義，R5具有優(yōu)選的下述意義。
R優(yōu)選H。
R1優(yōu)選H、Hal、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2或苯基，其為未取代或被A單取代。R1特別優(yōu)選為H、Cl、Br、I、CH＝CH-COOEt、4-甲基苯基、烯丙基或CH＝CH-CONMe2。
R1的優(yōu)選位置為喹唑啉環(huán)系統(tǒng)的6-或7-位。
R2和R3相互獨立為H、A、環(huán)烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6、-(CH2)o-Het1、-(CH2)o-NR5-Het1、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar、-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2、 或 前提是R2和R3不同時為H，其中A、Ar、環(huán)烷基、Het1或Het3具有優(yōu)選的上述意義，R5、R6、Q和Z具有優(yōu)選的下述意義。
R2優(yōu)選H或A。
R3優(yōu)選A、環(huán)烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6、-(CH2)o-Het1、-(CH2)o-NR5-Het1、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar、-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2、 或 而且，NR2R3一起形成有5-6個環(huán)原子的飽和單環(huán)雜環(huán)基，其中有1或2個N原子，且該雜環(huán)基可被OH、Ar、OAr或芳基烷基單-或雙取代，其中Ar或芳基烷基具有優(yōu)選的上述意義。
優(yōu)選飽和單環(huán)雜環(huán)基可為哌啶或哌嗪。
NR2R3特別優(yōu)選 或 R4為Ar或Het1，其中Ar或Het1具有優(yōu)選的上述意義。R5為H或A，其中A具有優(yōu)選的上述意義。Q為O或S，優(yōu)選O。Y為(CH＝CH)n，其中n可為1或2。Z為亞苯基、亞環(huán)己基、-NR5-、O、-CH(OH)-、-CA2-或 其中R5和A具有優(yōu)選的上述意義。亞苯基和/或亞環(huán)己基具體連接在1，4-或1，3-位上。
m為0、1、2、3、4、5或6，優(yōu)選0、1或2。
o為1、2、3、4、5、6或7，優(yōu)選1、2、3或7。
p為0、1、2、3或4，優(yōu)選0、1或2。
q為1、2、3或4，優(yōu)選1、2或3。
某些新的優(yōu)選組的式I化合物可用下列對應(yīng)于式I的各組或亞式Ia-Ic表示，且其中未更詳細(xì)指明的基團(tuán)具有根據(jù)權(quán)利要求1的式I指定的意義，除了I.對于Ia組其中，在Ia-1中R和R1互相獨立地為H、A、OH、OA、Hal、N(R5)2、NO2、CN、C(O)R2、CON(R5)2、COOR5、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2、SO2A或苯基，其為未取代的或被A單-、雙-或三取代，R2為H，R3為-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2，R4為Ar，R5為H或A，Y 為(CH＝CH)n，Z 為亞苯基、亞環(huán)己基、-NR5-、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A 為具有1-6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，Ar 為苯基或萘基，其為未被取代或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、CHO、COA、COOR5、N(R5)2、NO2或SO2N(R5)2單-、雙-或三取代，Hal為F、Cl、Br或I，n 為1或2，o 為1、2、3、4、5、6或7和q 為1、2、3或4；在Ia-2中R和R1互相獨立地為H或Hal，R2為H，R3為-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2，R4為Ar，R5為H或A，Y 為(CH＝CH)n，Z 為亞苯基、亞環(huán)己基、-NR5、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A 為具有1-6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，Ar 為苯基或萘基，它為未被取代的或被A、OH、OA、Hal、COOR5、N(R5)2或NO2單-、雙-或三取代，Hal 為F、Cl、Br或I，n 為1或2，o 為1、2或3和q 為1、2或3；在Ia-3中R和R1互相獨立地為H或Hal，R2為H，R3為-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2，-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2為 R4為Ar，R5為H或A，Y 為(CH＝CH)n，A 為具有1-6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，Ar為苯基或萘基，其為未被取代的或被A、OH、OA、Hal、COOR5、N(R5)2或NO2單-、雙-或三取代，Hal 為F、Cl、Br或I和n 為1或2；II.對于Ib組在Ib-1中R和R1互相獨立地為H、A、OH、OA、Hal、N(R5)2、NO2、CN、C(O)R2、CON(R5)2、COOR5、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2、SO2A或苯基，其為未取代的或被A單-、雙-或三取代，R2和R3互相獨立地為H、A、環(huán)烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6、-(CH2)o-Het1、-(CH2)o-NR5-Het1、(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar或(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2，前提是R2和R3不同時為H，R4為Ar，R5為H或A，R6為苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基，Y 為(CH＝CH)n，Z 為亞苯基、亞環(huán)己基、-NR5-、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A 為有1-6個碳原子的、帶或不帶支鏈的烷基，Ar為被O-(CH2)p-Ph、萘基或Het2單-、雙-或三取代的苯基，或為未被取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、
CHO、COA、COOR5、N(R5)2、NR5-COA、NO2、SO2N(R5)2、萘基或Het2單-、雙-或三取代的聯(lián)苯基，Het1為具有5-10個環(huán)原子的飽和、部分或完全不飽和單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可有1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、羰基氧、COOR5、Het2、芐基或苯基單-、雙-取代，所述苯基為未取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、COOR5、N(R5)2、NO2或SO2N(R5)2單-、雙-或三取代，Het2為具有5-10環(huán)原子的不飽和單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可存在1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2或COOR5單-或雙取代，Het3為具有5-10環(huán)原子的部分或完全不飽和單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可有1或2個N原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、SO2A或COOR5單-或雙取代，前提是該雜環(huán)基未通過N原子連結(jié)，Hal 為F、Cl、Br或I，Ph為苯基，n 為1或2，m 為0、1、2、3、4、5或6，o 為1、2、3、4、5、6或7，p 為0、1、2、3或4和q 為1、2、3或4；其中，在Ib-2中R和R1互相獨立地為H、Hal、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2或苯基，其為未取代的或被A單-、雙-或三取代，R2和R3互相獨立地為H、環(huán)烷基、-(CH2)o-Het1、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar或(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2，前提是R2和R3不同時為H，R4為Ar，R5為H或A，Y 為(CH＝CH)n，Z 為亞苯基、亞環(huán)己基、-NR5-、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A 為有1-6個碳原子的、帶或不帶支鏈的烷基，Ar 為被O-(CH2)p-Ph、萘基或Het2單-、雙-或三取代的苯基，或為未被取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、CHO、COA、COOR5、N(R5)2、NR5-COA、NO2、SO2N(R5)2、萘基或Het2單-、雙-或三取代的聯(lián)苯基，Het1為有5-10環(huán)原子的飽和、部分或完全不飽和的單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可有1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、羰基氧、COOR5、Het2、芐基或苯基單-或雙取代，所述苯基為未取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、COOR5、N(R5)2、NO2或SO2N(R5)2單-、雙-或三取代，Het2為有5-10環(huán)原子的不飽和單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可存在1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2或COOR5單-或雙取代，Hal為F、Cl、Br或I，Ph 為苯基，n 為1或2，m 為0、1或2，o 為1、2、3或7，p 為0或1和q 為1、2或3；其中， 在Ib-3中R和R1互相獨立地為H、Hal、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2或苯基，它為未取代的或被A單-、雙-或三取代，R2和R3互相獨立地為H、環(huán)烷基、-(CH2)o-Het1、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar或(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2，前提是R2和R3不同時為H，R4為Ar，R5為H或A，Y 為(CH＝CH)n，Z 為亞苯基、亞環(huán)己基、-NR5、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A 為有1-6個碳原子的、帶或不帶支鏈的烷基，Ar 為被O-(CH2)p-Ph、萘基或Het2單-、雙-或三取代的苯基，或為未取代的或被A、OH、OA、CF3、Hal、COA、N(R5)2、NO2、NR5-COA或Het2單-、雙-或三取代的聯(lián)苯基，Het1為噻吩-2-基、四氫-呋喃-2-基、1-甲基-八氫-吲哚-3-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、4-芐基-哌啶-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、1-乙基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-硝基-吡啶-2-基、咪唑-1-基、嗎啉-4-基、5-甲氧基-1H-吲哚-2-基、5-(3-氯代苯基)-呋喃-2-基、5-(4-氟代苯基)-噻吩-2-基、5-(2-甲氧基苯基)-噻吩-2-基、
5-(2-氰基苯基)-噻吩-2-基、5-(2，5-二甲氧基苯基)-噻吩-2-基、2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基、2-(5-吡啶-4-基)-噻吩-2-基、5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基、5-喹啉-8-基-噻吩-2-基或5-(苯并[b]噻吩-2-基)-噻吩-2-基，Het2為噻吩-2-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吲哚-5-基、喹啉-8-基、4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基或苯并[b]噻吩-2-基，Hal為F、Cl、Br或I，Ph 為苯基，n 為1或2，m 為0、1或2，o 為1、2、3或7，p 為0或1和q 為1、2或3；在Ib-4中R和R1互相獨立地為H、Hal、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2或4-甲基苯基，R2和R3互相獨立地為H、環(huán)己基甲基、-(CH2)o-Het1、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar或(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2，前提是R2和R3不同時為H，R4為Ar，R5為H或A，Y 為(CH＝CH)n，Z 為亞苯基、亞環(huán)己基、-NR5-、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A 為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Ar 為被O-(CH2)p-Ph、萘基或Het2單-、雙-或三取代的苯基，
或為未被取代的或被A、OH、OA、CF3、Hal、COA、N(R5)2、NO2、NR5-COA或Het2單-、雙-或三取代的聯(lián)苯基，Het1為4-甲基-哌嗪-1-基、咪唑-1-基或嗎啉-4-基，Het2為噻吩-2-基、吡啶-3-基或苯并[b]噻吩-2-基，Hal為F、Cl、Br或I，Ph 為苯基，n 為1或2，m 為0、1或2，o 為1、2、3或7，p 為0或1和q 為1、2或3；III.對于Ic組在Ic-1中R和R1互相獨立地為H、A、OH、OA、Hal、N(R5)2、NO2、CN、C(O)R2、CON(R5)2、COOR5、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2、SO2A或苯基，其為未取代的或被A單-、雙-或三取代，R2和R3互相獨立地為H、A、環(huán)烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6、-(CH2)o-Het1、-(CH2)o-NR5-Het1、(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar、-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2， 或 前提是R2和R3不同時為H，或NR2R3共同形成有5-6個環(huán)原子的飽和單環(huán)雜環(huán)基，其中有1或2個N原子，且該雜環(huán)基可被OH、Ar、OAr或芳基烷基單或雙取代，R4為Het1，R5為H或A，R6為苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基，Q 為O或S，Y 為(CH＝CH)n，Z 為亞苯基、亞環(huán)己基、-NR5、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A 為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Ar為苯基、萘基或聯(lián)苯基，其為未取代的或被A、OH、OA、環(huán)烷基氧基、O-(CH2)p-Ph、CF3、OCF3、Hal、CN、CHO、COA、COOR5、N(R5)2、NR5-COA、NO2、SO2N(R5)2、mor、SO2-mor、5-甲基-3-氧代-2，4-二氫吡唑-2-基、萘基或Het2所單-、雙-或三取代，Het1為有5-10環(huán)原子的飽和、部分或完全不飽和的單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可有1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、羰基氧、COOR5、Het2、芐基或苯基單-或雙取代，所述苯基為未取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、COOR5、N(R5)2、NO2或SO2N(R5)2單-、雙-或三取代，Het2為有5-10環(huán)原子的不飽和單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可存在1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2或COOR5所單-或雙取代，Het3為有5-10環(huán)原子的部分或完全不飽和單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可有1或2個N原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、SO2A或COOR5所取代，前提是該雜環(huán)基未通過N原子連結(jié)，Hal為F、Cl、Br或I，mor為嗎啉-4-基，Ph 為苯基，n 為1或2，m 為0、1、2、3、4、5或6，o 為1、2、3、4、5、6或7，p 為0、1、2、3或4和q 為1、2、3或4；在Ic-2中R和R1互相獨立地為Hal、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2或苯基，它為取代的或被A單-、雙-或三取代，R2和R3互相獨立地為H、環(huán)烷基、-(CH2)o-Het1、-(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2或-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2，前提是R2和R3不同時為H，R4為Het1，R5為H或A，Y 為(CH＝CH)n，Z 為亞苯基、亞環(huán)己基、-NR5-、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A 為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Het1為有5-10環(huán)原子的飽和、部分或完全不飽和的單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可有1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、羰基氧、COOR5、Het2、芐基或苯基單-或雙取代，所述苯基為未取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、COOR5、N(R5)2、NO2或SO2N(R5)2單-、雙-或三取代，Het2為有5-10環(huán)原子的不飽和單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可存在1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2或COOR5單-或雙取代，Hal 為F、Cl、Br或I，n 為1或2，o 為1、2、3或7，p 為0、1、2或3和q 為1、2或3；在Ic-3中R和R1互相獨立地為H或Hal，R2和R3互相獨立地為H、環(huán)烷基、-(CH2)o-Het1、(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2或-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2，前提是R2和R3不同時為H，R4為Het1，R5為H或A，Y 為(CH＝CH)n，Z 為亞苯基、亞環(huán)己基、-NR5-、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A 為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Het1為噻吩-2-基、四氫-呋喃-2-基、1-甲基-八氫-吲哚-3-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、4-芐基-哌啶-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、1-乙基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-硝基-吡啶-2-基、咪唑-1-基、嗎啉-4-基、5-甲氧基-1H-吲哚-2-基、5-(3-氯代苯基)-呋喃-2-
基、5-(4-氟代苯基)-噻吩-2-基、5-(2-甲氧基苯基)-噻吩-2-基、5-(2-氰基苯基)-噻吩-2-基、5-(2，5-二甲氧基苯基)-噻吩-2-基、2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基、2-(5-吡啶-4-基)-噻吩-2-基、5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基、5-喹啉-8-基-噻吩-2-基或5-(苯并[b]噻吩-2-基)-噻吩-2-基，Hal 為F、Cl、Br或I，n 為1或2，o 為1、2、3或7，p 為0、1、2或3和q 為1、2或3；在Ic-4中R和R1互相獨立地為H或Hal，R2和R3互相獨立地為H、環(huán)烷基、-(CH2)o-Het1、(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2或-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2，前提是R2和R3不同時為H，R4為Het1，R4中的Het1為2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基或5-(3-氯代苯基)呋喃-2-基，R5為H或A，Y 為(CH＝CH)n，Z 為亞苯基、亞環(huán)己基、-NR5-、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A 為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，-(CH2)o-Het1中的Het1為噻吩-2-基、四氫-呋喃-2-基、1-甲基-八氫-吲哚-3-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、4-芐基-哌啶-1-基、2-甲基-哌啶-1-基、1-乙基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、2-
氧代-吡咯烷-1-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、5-硝基-吡啶-2-基、咪唑-1-基、嗎啉-4-基、5-甲氧基-1H-吲哚-2-基、5-(3-氯代苯基)-呋喃-2-基、5-(4-氟代苯基)-噻吩-2-基、5-(2-甲氧基苯基)-噻吩-2-基、5-(2-氰基苯基)-噻吩-2-基、5-(2，5-二甲氧基苯基)-噻吩-2-基、2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基、2-(5-吡啶-4-基)-噻吩-2-基、5-(1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-基、5-喹啉-8-基-噻吩-2-基或5-(苯并[b]噻吩-2-基)-噻吩-2-基，Hal為F、Cl、Br或I，n 為1或2，o 為1、2、3或7，p 為0、1、2或3和q 為1、2或3；在Ic-5中R和R1互相獨立地為H或Hal，R2和R3互相獨立地為H、環(huán)烷基、-(CH2)o-Het1、(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2或-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2，前提是R2和R3不同時為H，R4為Het1，R4中的Het1為2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基，R5為H或A，Y 為(CH＝CH)n，Z 為亞苯基、亞環(huán)己基、-NR5-、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A 為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，-(CH2)o-Het1中的Het1為哌啶-4-基或吡啶-4-基，Hal為F、Cl、Br或I，n為1，o為1、2、3或7，p為0、1、2或3和q為1、2或3。
本發(fā)明還涉及根據(jù)Ia組的式I的新的取代4-氨基-喹唑啉及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物。
本發(fā)明還涉及根據(jù)Ib組的式I的新的取代4-氨基-喹唑啉及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物。
本發(fā)明還涉及根據(jù)Ic組的式I的新的取代4-氨基-喹唑啉及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及作為藥物的、根據(jù)Ia-Ic組的式I的新的取代4-氨基-喹唑啉及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物。
本發(fā)明涉及作為糖蛋白IbIX拮抗劑的、根據(jù)Ia-Ic組的式I的新的取代4-氨基-喹唑啉及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物。
本發(fā)明還涉及新的選自下組的具體的式I化合物a)(7-氯-2-苯乙烯基-喹唑啉-4-基)-(3-咪唑-1-基-丙基)-胺，b)N’-(7-氯-2-苯乙烯基-喹唑啉-4-基)-N，N-二乙基-乙烷-1，2-二胺，c)N’-(7-氯-2-苯乙烯基-喹唑啉-4-基)-N，N-二乙基-丙烷-1，3-二胺，d)(7-氯-2-苯乙烯基-喹唑啉-4-基)-(3-嗎啉-4-基-丙基)-胺，e)1-[3-(7-氯-2-苯乙烯基-喹唑啉-4-基氨基)-丙基]-吡咯烷-2-酮，f)[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-(7-氯-2-苯乙烯基-喹唑啉-4-基)-胺，g)N4-{2-[2-(4-溴-苯基)-乙烯基]-7-氯-喹唑啉-4-基}-N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺和h)N4-[7-氯-2-(4-苯基-丁-1，3-二烯基)-喹唑啉-4-基]-N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及作為藥物的式I的a)-h)的新的取代4-氨基-喹唑啉及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物。
本發(fā)明涉及作為糖蛋白IbIX拮抗劑的式I的a)-h)的新的取代4-氨基-喹唑啉及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物。
另外，通過本身已知的方法，如在文獻(xiàn)(例如在標(biāo)準(zhǔn)教科書如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法，即在已知的和適合所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下，制備式I的化合物及用于其制備的原料。在這種情況下，也可以使用本身已知的方法的變通方法，但本文不詳細(xì)敘述。
如果需要，也可以原位形成原料，從而不用從反應(yīng)混合物中分離它們，而是立即用于進(jìn)一步反應(yīng)以得到式I化合物。
可通過溶劑解，特別是水解或通過氫解，從其官能衍生物中釋放它們可獲得根據(jù)權(quán)利要求1-4的式I化合物。
優(yōu)選用于溶劑解或氫解的原料是那些對應(yīng)于根據(jù)權(quán)利要求1-4的式I的化合物，但是它們含有相應(yīng)的保護(hù)的氨基和/或羥基，而不是一個或更多個游離氨基和/或羥基，特別是那些帶有R’-N基團(tuán)(其中R’是氨基保護(hù)基團(tuán))而不是H-N基團(tuán)的化合物，和/或那些帶有羥基保護(hù)基團(tuán)，而不是羥基的H原子的化合物，例如這些對應(yīng)于式I的帶有-COOR”基團(tuán)(其中R”是羥基保護(hù)基團(tuán))而不是-COOH基團(tuán)的化合物。
一些(相同的或不同的)保護(hù)氨基和/或羥基也可出現(xiàn)于原料分子中。如存在的保護(hù)基相互不同，在許多情況下，它們可被選擇性地除去(文獻(xiàn)T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicChemistry，第二版，Wiley，New York 1991或P.J.Kocienski，ProtectingGroups，第一版.，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-New-York，1994)。
術(shù)語“氨基保護(hù)基團(tuán)”是已知的一般術(shù)語并且指適合用于保護(hù)(封閉)氨基避免化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)，而在所述分子的其它部位進(jìn)行的所需化學(xué)反應(yīng)完成后該基團(tuán)容易脫除。典型的這類基團(tuán)具體是未取代的或取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于所述氨基保護(hù)基在所需反應(yīng)(或序列反應(yīng))后被除去，它們的性質(zhì)和大小并不重要；然而，優(yōu)選那些具有1-20個、特別是1-8個碳原子的基團(tuán)。在本發(fā)明的方法中，從廣義上理解術(shù)語“?；?。它包括從脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸中衍生的酰基，特別是烷氧基羰基、芳氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基。這類酰基的實例是烷?；缫阴；?、丙?；投□；?；芳烷?；绫揭阴；?；芳酰基如苯甲?；图妆郊柞；?；芳氧基烷酰基如POA；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯代乙氧基羰基、BOC、2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(“芐酯基”)、4-甲氧基芐氧基羰基(MOZ)、4-硝基-芐氧基羰基oder 9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基；三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)或芳基磺?；?-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基-磺?；?Mtr)。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是BOC，另外是CBZ、Fmoc、芐基和乙酰基；特別優(yōu)選Fmoc。
術(shù)語“羥基保護(hù)基”也是已知的一般術(shù)語并且指適合用于保護(hù)羥基避免化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)，而在所述分子的其它部位進(jìn)行的所需化學(xué)反應(yīng)完成后該基團(tuán)可容易地脫除。
典型的這類基團(tuán)是指上述未取代或取代的芳基、芳烷基、芳?；蝓；?，還有烷基、烷基-、芳基-或芳烷基甲硅烷基或O，O-或O，S-縮醛。由于所述羥基保護(hù)基在所需化學(xué)反應(yīng)或系列反應(yīng)后被除去，它們的性質(zhì)和大小并不重要；優(yōu)選那些具有1-20個、特別是1-10個碳原子的基團(tuán)。羥基保護(hù)基的實例特別有，芐基、4-甲氧基芐基或2，4-二甲氧基芐基、芳?；绫郊柞；?qū)?硝基苯甲?；Ⅴ；缫阴；蛐挛祯；?甲苯磺?；⑼榛缂谆蚴宥』?，也包括烯丙基、烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)或三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙基、芳烷基甲硅烷基例如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、環(huán)縮醛例如異亞丙基-、亞環(huán)戊基-、亞環(huán)己基-、亞芐基-、對-甲氧基亞芐基-或鄰、對-二甲氧基亞芐基的縮醛，無環(huán)縮醛例如四氫吡喃基(Thp)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、芐氧基甲基(BOM)或甲硫基甲基(MTM)。特別優(yōu)選乙酰基、芐基、叔丁基或TBS。
根據(jù)所用保護(hù)基，從式I化合物的官能衍生物中釋出式I化合物，這可從文獻(xiàn)例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicChemistry，第二版，Wiley，New York 1991或P.J.Kocienski，ProtectingGroups，第一版.，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-New-York，1994中得知。這種情況下，也可以使用本身已知方法的變通方法，但本文不詳細(xì)敘述。
例如，于15-30℃用二氯甲烷中的TFA或二噁烷中的約3-5N HCl可優(yōu)先除去BOC基團(tuán)和O-叔丁基，于15-30℃用約5-50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液可優(yōu)先除去Fmoc基團(tuán)。
溶劑解或氫解的優(yōu)選原料還包括對應(yīng)于式I但附著于固相的那些。從固相中釋出式I化合物是文獻(xiàn)例如Novabiochem-TheCombinatorial Chemistry Catalog，March 99和所引用文獻(xiàn)中已知的。
用二氯甲烷中的TFA(50％)可優(yōu)先除去帶有碳酸酯部分作為末端官能團(tuán)的固相。
用溶液或固相技術(shù)也可優(yōu)選制備根據(jù)權(quán)利要求1-4的式I喹唑啉。
術(shù)語固相指用于固相化學(xué)，尤其是組合化學(xué)的樹脂，即，通過機(jī)器人-和計算機(jī)-輔助合成，并如US 5,463,564；M.A.Gallop等，J.Med.Chem.1994，37，1233-1251和1385-1401及M.J.Sofia，Drug DiscoreryToday 1996，1，27-34)經(jīng)質(zhì)量掃描。所述固相聚合原料一般選自交聯(lián)聚苯乙烯、交聯(lián)聚丙烯酰胺或其它樹脂、天然聚合物或硅膠。
交聯(lián)聚苯乙烯、交聯(lián)聚丙烯酰胺或其它樹脂包括，例如，聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚羥乙基甲基丙烯酸酯、聚酰胺、聚苯乙烯、(甲基)丙烯酸酯的共聚物，例如來自(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸和/或2-亞甲基-琥珀酸、丁-2-烯酸或馬來酸的酯、聚氨酯或其它共聚物。
必須選擇樹脂表面的合適的末端官能團(tuán)或連接基以使所述化合物與樹脂結(jié)合。有各種市售可獲得的樹脂，例如，見Novabiochem-TheCombinatorial Chemistry Catalog，March 99。適用樹脂的實例為具有修飾的碳酸酯基團(tuán)作為末端官能團(tuán)的碳酸酯樹脂，例如對硝基苯基碳酸酯樹脂、鹵化樹脂例如Merrifield樹脂(氯代甲基聚苯乙烯)或羧基樹脂例如羧基聚苯乙烯樹脂或NovaSynTG Carboxy Resin。特別優(yōu)選對硝基苯基碳酸酯樹脂。本領(lǐng)域熟知的這些或其它類型的樹脂可用于本發(fā)明。
因此，可優(yōu)選通過式II的2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮與式III的醛的結(jié)合與反應(yīng)，氯化生成的式IV，再使生成的式V與式VI的胺反應(yīng)來制備根據(jù)權(quán)利要求1-4的式I喹唑啉。
還可通過氯化式II的2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮，使生成的式VII與式VI的胺反應(yīng)，再使生成的式VIII與式III的醛反應(yīng)制備根據(jù)權(quán)利要求1-4的式I的喹唑啉。
通常，式II、III和VI的原料化合物是已知的且可市售獲得。
然而，可通過本領(lǐng)域已知的方法制備未知的化合物。
可通過使取代鄰氨基苯甲酸與乙酸酐反應(yīng)及所生成的2-甲基-苯并噁嗪-4-酮與乙酸銨反應(yīng)，制備其中R和R1具有如權(quán)利要求1-4所指定意義的式II的2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮。
通常，式III的醛也可由市售獲得。而且，也可采用制備式III的醛的合成法，例如，醇的氧化。
其中R2和R3具有如權(quán)利要求1-4中所述的意義的式VI的胺也可市售獲得，并可通過本領(lǐng)域熟知的偶合方法并如隨后的實施例中所述方法與合適的樹脂或式V或VII的化合物結(jié)合。而且，可采用合成例如Gabriel合成制備式III的胺。
為制備其中R4為未取代或取代的聯(lián)苯基、芳基取代的呋喃基或5-[2，2’]聯(lián)苯基的式I化合物，可使其中R4為苯基氯、苯基溴、苯基碘、呋喃基氯(furanyl chloride)、呋喃基溴、呋喃基碘、噻吩基氯、噻吩基溴或噻吩基碘的合適的式I化合物與合適的硼酸衍生物進(jìn)行Suzuki型偶合反應(yīng)。在堿例如碳酸鉀、碳酸銫、DBU、NaOH存在下，在惰性溶劑或溶劑混合物例如DMF或1，4-二噁烷中，于0-150°，優(yōu)選60-120°的溫度下，在含有作為配體的不同膦的鈀催化劑，例如，pd(P(Ph3)2、Pd(II)Cl2dppf、PdOAc2+P(R*)3(R*＝苯基、環(huán)己基、叔丁基)等的存在下方便地進(jìn)行反應(yīng)。根據(jù)所用反應(yīng)條件，所述反應(yīng)的時間在幾分鐘到幾天之間。所述硼酸衍生物可用常規(guī)方法制備或由市售獲得。所述反應(yīng)可以類似于Suzuki等，J.Am.Chem.Soc.1989，111，314ff.，Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457ff和G.C.Fu等.Angew.Chem 1998，110，3586所述的方法進(jìn)行。
所述Suzuki型偶合反應(yīng)還可用來使R和R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化成其它的R和R1基團(tuán)，例如使鹵代喹唑啉轉(zhuǎn)化為取代或未取代的苯基所取代的喹唑啉。
為制備其中R或R1為烯丙基的式I化合物，可使其中R4為喹唑啉氯化物(quinazoline chloride)、喹唑啉溴化物或喹唑啉碘化物的合適的式I化合物與烯丙基三丁基錫進(jìn)行Stille型偶合反應(yīng)。在惰性溶劑或溶劑混合物例如DMF或1，4-二噁烷中，于0-150°，優(yōu)選60-120°的溫度下，在含有作為配位的不同膦的鈀催化劑，例如，pd(P(Ph3)2、Pd(II)Cl2dppf、PdOAc2+P(R*)3(R*＝苯基、環(huán)己基、叔丁基)等的存在下方便地進(jìn)行該反應(yīng)。根據(jù)所用反應(yīng)條件，所述反應(yīng)的時間在幾分鐘到幾天之間。
為制備其中R或R1為CH＝CH-COOR5或CH＝CH-CON(R5)2的式I化合物，可使其中R4為喹唑啉氯化物、喹唑啉溴化物或喹唑啉碘化物的合適的式I化合物與取代的丙烯酸酯進(jìn)行Heck型偶合反應(yīng)。在堿例如三乙胺或催化劑碘化四丁基銨存在下，在惰性溶劑或溶劑混合物例如DMF或1，4-二噁烷中，于0-150°，優(yōu)選60-120°的溫度下，在含有作為配位的不同膦的鈀催化劑，例如，pd(P(Ph3)2、Pd(II)Cl2dppf、PdOAc2+P(R*)3(R*＝苯基、環(huán)己基、叔丁基)等的存在下方便地進(jìn)行反應(yīng)。根據(jù)所用反應(yīng)條件，所述反應(yīng)的時間在幾分鐘到幾天之間。
用酸可以將式I的堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽，例如通過等量的堿和酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)，隨后蒸發(fā)。可以得到生理上可接受的鹽的酸是特別適用于該反應(yīng)的。因此，可以使用無機(jī)酸如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，還可以使用有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸、對-甲苯磺酸、萘一-和二磺酸或月桂基硫酸。與生理上不能接受的酸形成的鹽(如苦味酸鹽)可以用于分離和/或純化式I化合物。
另一方面，用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可以將式I的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。
本發(fā)明還涉及藥物制劑，它包括至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-5的式I化合物和/或其一種生理上可接受的鹽，它特別是由非化學(xué)方式制備的。在這種情況下，可以將根據(jù)本發(fā)明的式I化合物與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔助劑一起以及，如果需要，與一種或更多種其它活性化合物組合，制備為合適的劑型。
這些制劑可以作為藥物用在人或獸醫(yī)中?？赡艿馁x形劑是有機(jī)或無機(jī)物，這些物質(zhì)適合腸內(nèi)(如口服)或胃腸外給予或局部應(yīng)用并且不與所述新化合物反應(yīng)，例如水、植物油、芐醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石和凡士林。片劑、丸劑、包衣片、膠囊、粉劑、顆粒劑、糖漿、汁液或滴劑特別適用于口服給藥，栓劑適用于直腸給藥，溶液，優(yōu)選油基溶液或水溶液，另外還有懸浮液、乳劑或植入物適用于胃腸外給藥，軟膏、乳膏或粉劑適用于局部使用。所述新化合物也可以被凍干以及使用凍干產(chǎn)品制備例如注射劑。所述制劑可以是無菌的和/或可含有輔助劑如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物、著色劑、調(diào)味劑和/或一種或多種其它活性化合物，如一種或多種維生素。
根據(jù)權(quán)利要求1-5的式I化合物及其生理上可接受的鹽起粘著受體拮抗劑，具體為糖蛋白IbIX拮抗劑的作用，并可用來預(yù)防和/或治療血栓形成的疾病及其后遺癥。這類疾病有急性冠狀綜合征、心絞痛、心肌梗死、外周循環(huán)疾病、中風(fēng)、短暫性局部缺血發(fā)作、動脈硬化和血管成形術(shù)/移植片固定模植入后的再閉塞/再狹窄。
在這種情況下，通常，本發(fā)明的物質(zhì)優(yōu)選以每劑量單位大約1至500mg之間，特別是5至100mg之間的劑量的糖蛋白IIbIIIa拮抗劑ReoPro給藥。日劑量優(yōu)選在大約0.02和10mg/kg體重之間。但是，對于每一個患者的具體劑量取決于多種因素，如所使用的具體化合物的功效、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥的次數(shù)和方法、排泄率、聯(lián)合用藥的情況以及所治療的具體疾病的嚴(yán)重性。優(yōu)選口服給藥。
在上下文中，所有溫度以℃表示。在以下的實施例中，對溶液反應(yīng)的“常規(guī)后處理”意思是如果需要則加入水，如果需要則根據(jù)終產(chǎn)物的組成將混合物的pH調(diào)至2-10之間，并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠層析法和/或結(jié)晶純化。
對固相反應(yīng)的“常規(guī)處理”意思是過濾并用DMF洗滌兩次粗反應(yīng)物，再接著用甲醇和二氯甲烷洗三次，最后用甲基叔丁基醚洗一次。再真空干燥該樹脂。
質(zhì)譜(MS)儀OMIT和Finnigan LCQ。測定(M+H)+值或M+值。
實施例實施例1(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-[2-(2-萘-1-基-乙烯基)-喹唑啉-4-基]-胺1.將鄰氨基苯甲酸(0.29mole)加至170ml乙酸酐中。加熱該溶液至140°3小時。冷卻至室溫(rt)后，過濾收集白色固體，用乙醚洗滌。風(fēng)干得到2-甲基苯并噁嗪-4-酮。
2.將2-甲基苯并噁嗪-4-酮(0.24mole)和乙酸銨(0.30mole)加入50ml N，N-二甲基乙酰胺中，再于氮氣下加熱到160°2小時。冷卻至室溫后，過濾收集白色固體，用乙醚洗滌。風(fēng)干得到2-甲基-喹唑啉-4-酮。
3.使2-甲基喹唑啉-4-酮(50mmol)和萘-1-甲醛(carbaldehyde)(54mmol)懸浮于80ml乙酸中。加熱該混合物至100°24小時。冷卻至室溫后，結(jié)晶出產(chǎn)物。過濾后，用乙酸乙酯洗滌并風(fēng)干，得到2-(2-萘-1-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮。
4.將2-(2-萘-1-基-乙烯基)-3H-喹唑啉-4-酮(11mmol)、磷酰氯(20ml)和N，N-二乙基苯胺(1.0ml)加至圓底燒杯中。于110°加熱該混合物12小時。冷卻至室溫后，用冰水驟冷該反應(yīng)物，抽濾收集粗產(chǎn)物。使該粗固體溶解于乙酸乙酯中。常規(guī)處理得到4-氯-2-(2-萘-1-基-乙烯基)-3，4-二氫-喹唑啉。
5.將4-氯-2-(2-萘-1-基-乙烯基)-3，4-二氫-喹唑啉(0.0 8mmol)、C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺(0.24mmol)和2ml乙醇置于用包有聚四氟乙烯襯底的螺紋蓋密封的8ml玻璃管制瓶中。于80°加熱該混合物3小時。冷卻至室溫后，除去乙醇。將乙酸乙酯(3ml)和水(3ml)加入管制瓶中。攪拌后，除去水。用水和NaCl(飽和)水溶液重復(fù)該步驟。用硅膠純化得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-[2-(2-萘-1-基-乙烯基)-喹唑啉-4-基]-胺；MS計算值422.6；實測值423.5。
實施例2
類似于實施例1，使1，2-甲基喹唑啉-4-酮與4-戊基氧基-苯甲醛反應(yīng)，氯化并與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(4-戊基氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值458.6；實測值459.5；與3-苯基-丙烯醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-[2-(4-苯基-丁-1，3-二烯基)-喹唑啉-4-基]-胺；MS計算值398.6；實測值399.4； 與3-氟-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值390.5；實測值391.4；與2-氟-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(2-氟-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值390.5；實測值391.3；與4-氯-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值407.0；實測值410.3；與3-氯-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值407.0；實測值407.3；與4-氨基-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(4-氨基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值387.5；實測值388.4；與4-甲氧基-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值402.5；實測值403.3；與3-甲氧基-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值402.5；實測值403.3；與4-甲基-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(4-甲基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值386.5；實測值387.3；與3-甲基-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(3-甲基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值386.5；實測值387.3；與2-甲基-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(2-甲基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值386.5；實測值387.3；與2-硝基-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(2-硝基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值417.5；實測值418.3；與3-硝基-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(3-硝基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值417.5；實測值418.3；與4-硝基-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值417.5；實測值418.3；與3，4，5-三甲氧基-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；與4-羧基-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(4-羧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值416.5；實測值417.3和與3-羧基-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(3-羧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值416.5；實測值417.3類似于實施例1，使1，7-氯-2-甲基喹唑啉-4-酮與4-溴-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(4-溴-苯基)-乙烯基]-7-氯-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值485.9；實測值487.2
類似于實施例1，使1，7-氯-2-甲基喹唑啉-4-酮與3-苯氧基-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺反應(yīng)得到N4-{7-氯-2-[2-(3-苯氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺；與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{7-氯-2-[2-(3-苯氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值499.1；實測值499.5；與3-氨基甲基-芐基胺反應(yīng)得到(3-氨基甲基-芐基)-{7-氯-2-[2-(3-苯氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值493.0；實測值493.4和與庚烷-1，7-二胺反應(yīng)得到N1-{7-氯-2-[2-(3-苯氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-庚烷-1，7-二胺；MS計算值487.0；實測值487.5。
MS計算值468.6；實測值469.3；與2，2-二甲基-丙烷-1，3-二胺反應(yīng)得到N1-{2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-2，2-二甲基-丙烷-1，3-二胺；MS計算值438.6；實測值439.3；與N1-(2-二乙氨基-乙基)-乙烷-1，2-二胺反應(yīng)得到N-{2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-N1-(2-二乙基氨基-乙基)-乙烷-1，2-二胺；MS計算值495.7；實測值496.3； 與庚烷-1，7-二胺反應(yīng)得到N1-{2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-庚烷1，7-二胺；MS計算值466.6；實測值467.3；與4-(2-氨基-乙基)-苯胺反應(yīng)得到[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-{2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值472.6；實測值473.2；與3-嗎啉-4-基-丙胺反應(yīng)得到{2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-(3-嗎啉-4-基-丙基)-胺；MS計算值480.6；實測值481.3； 與N1，N1-二乙基-丙烷-1，3-二胺反應(yīng)得到N1-{2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-N，N-二乙基-丙烷-1，3-二胺；MS計算值466.6；實測值467.3；與N1，N1-二乙基-乙烷-1，2-二胺反應(yīng)得到N1-{2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-N，N-二乙基-乙烷-1，2-二胺；MS計算值452.6；實測值453.2；與3-咪唑-1-基-丙胺反應(yīng)得到{2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-4-基}-(3-咪唑-1-基-丙基)-胺；MS計算值461.6；實測值462.2； 類似于實施例1，使7-氯-2-甲基喹唑啉-4-酮與4-芐氧基苯甲醛反應(yīng)，氯化再與N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺反應(yīng)得到N4-{2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙烯基]-7-氯-喹唑啉-4-基}-N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺；與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙烯基]-7-氯-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值513.1；實測值513.3。
類似于實施例1，使6-碘-2-甲基喹唑啉-4-酮與4-芐氧基-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺反應(yīng)得到N4-{2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙烯基]-6-碘-喹唑啉-4-基}-N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺；MS計算值620.6；實測值621.1；與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙烯基]-6-碘-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值604.5；實測值605.2。
類似于實施例1，使6-溴-2-甲基喹唑啉-4-酮與4-芐氧基-苯甲醛反應(yīng)，氯化并與N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺反應(yīng)得到N4-{2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙烯基]-6-溴-喹唑啉-4-基}-N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺；MS計算值573.6；實測值575.1；與C-(3-氨基甲基-環(huán)己基)-甲胺反應(yīng)得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-{2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙烯基]-6-溴-喹唑啉-4-基}-胺；MS計算值557.5；實測值559.2。
3.將樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(1)(4.8g，0.54mmol/g)、2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙烯基]-4-氯-6-碘-喹唑啉(6.6mmol)、三乙胺(1ml)和50mlDMF置于多孔聚丙烯管中。于80°攪拌該混合物60小時。冷卻至室溫后，常規(guī)處理該樹脂，以用于固相反應(yīng)。得到樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(2)。 4.使載于固體的6-碘代喹唑啉(2)(0.054mmol，0.54mmol/g)、丙烯酸乙酯(50mg，0.5mmol)、Pd(PPh3)4(20mg)、Bu4NI(碘化四丁基銨，32mg，0.08mmol)和2ml DMF置于多孔聚丙烯管中。于80°攪拌該混合物24小時。冷卻至室溫后，真空去除溶劑，常規(guī)處理該樹脂，以用于固相反應(yīng)。使載于固體的6-乙氧基丙烯?；蜻?mlH2O、TFA(三氟乙酸)和二氯甲烷(1∶49∶50)的混合物置于多孔聚丙烯管中。室溫下晃動該內(nèi)容物2小時。過濾該懸液，用二氯甲烷(1ml)和甲醇(1ml)分別洗滌該樹脂。蒸發(fā)該合并的濾液，得到3-{4-[(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-氨基]-2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酸乙酯；MS計算值576.7；實測值577.3。
類似于實施例5.4，使載于固體的6-碘喹唑啉(2)與N，N-二甲基-丙烯酰胺反應(yīng)得到3-{4-[(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-氨基]-2-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙烯基]-喹唑啉-6-基}-N，N-二甲基-丙烯酰胺；MS計算值575.8；實測值576.4。
2.將樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(1)(4.8g，0.54mmol/g)[類似于實施例5.1合成]、2-[2-(4-溴-苯基)-乙烯基]-4-氯-喹唑啉(6.6mmol)、三乙胺(1ml)和50ml DMF置于多孔聚丙烯管中。于80°攪拌該混合物60小時。冷卻至室溫后，常規(guī)處理該樹脂，以用于固相反應(yīng)。得到樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(3)。 3.將使載于固體的2-溴代苯乙烯基喹唑啉(3)(0.054mmol，0.54mmol/g)、苯基硼酸(0.5mmol)、Pd(PPh3)4(20mg)、三乙胺(20ml)和2ml DMF置于多孔聚丙烯管中。于80°攪拌該混合物24小時。冷卻至室溫后，常規(guī)處理該混合物，以用于固相反應(yīng)。使載于固體的2-(2-聯(lián)苯-4-基-乙烯基)-喹唑啉和2ml H2O、TFA和二氯甲烷(1∶49∶50)混合物置于多孔聚丙烯管中。室溫下晃動該內(nèi)容物2小時。過濾該懸液并用二氯甲烷(1ml)和甲醇(1ml)分別洗滌該樹脂。蒸發(fā)該合并的濾液，得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-[2-(2-聯(lián)苯-4-基-乙烯基)-喹唑啉-4-基]-胺；MS計算值448.6；實測值449.4。
類似于實施例10，使2-甲基喹唑啉-4-酮與4-溴-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(4)[類似于實施例5.1合成]和 苯基硼酸反應(yīng)得到N4-[2-(2-聯(lián)苯-4-基-乙烯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺；MS計算值464.7；實測值465.2。
類似于實施例10，使7-氯-2-甲基喹唑啉-4-酮與4-溴-苯甲醛反應(yīng)，氯化再與樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(5)[類似于實施例5.1合成] 和苯基硼酸反應(yīng)得到N1-[2-(2-聯(lián)苯-4-基-乙烯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-庚烷-1，7-二胺；MS計算值471.0；實測值471.4。與樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(6)[類似于實施例5.1合成] 和苯基硼酸反應(yīng)得到[3-(3-氨基-丙氧基)-丙基]-[2-(2-聯(lián)苯-4-基-乙烯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-胺；MS計算值473.0；實測值473.3。與樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(7)[類似于實施例5.1合成] 和苯基硼酸反應(yīng)得到1-氨基-3-[2-(2-聯(lián)苯-4-基-乙烯基)-7-氯-喹唑啉-4-基氨基]-丙-2-醇；MS計算值430.9；實測值431.2。與樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(8)[類似于實施例5.1合成] 和苯基硼酸反應(yīng)得到N1-[2-(2-聯(lián)苯-4-基-乙烯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-2，2-二甲基-丙烷-1，3-二胺；與樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(9)[類似于實施例5.1合成] 和苯基硼酸反應(yīng)得到{3-[4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-[2-(2-聯(lián)苯-4-基-乙烯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-胺；MS計算值541.1；實測值541.3；與樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(10)[類似于實施例5.1合成] 和苯基硼酸反應(yīng)得到N1-{3-[2-(2-聯(lián)苯-4-基-乙烯基)-7-氯-喹唑啉-4-基氨基]-丙基}-N1-甲基-丙烷-1，3-二胺；MS計算值486.1；實測值486.2。
MS計算值483.1；實測值483.1；與樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(13) 和噻吩基硼酸反應(yīng)得到N1-[2-(2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基-乙烯基)-7-氯-喹唑啉-4-基)-丙烷-1，3-二胺；MS計算值427.0；實測值427.4；與樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(14) 和噻吩基硼酸反應(yīng)得到(3-氨基甲基-芐基)-[2-(2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基-乙烯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-胺；MS計算值489.1；實測值489.1；與樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(5)和噻吩基硼酸反應(yīng)得到N1-[2-(2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基-乙烯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-庚烷-1，7-二胺；MS計算值483.1；實測值483.2；與樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(10)和噻吩基硼酸反應(yīng)得到N1-{3-[2-(2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基-乙烯基)-7-氯-喹唑啉-4-基氨基]-丙基}-N1-甲基-丙烷-1，3-二胺；MS計算值498.1；實測值498.1；與樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(9)和噻吩基硼酸反應(yīng)得到{3-[4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-[2-(2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基-乙烯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-胺；MS計算值553.2；實測值553.2；與樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(15) 和噻吩基硼酸反應(yīng)得到[2-(2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基-乙烯基)-7-氯-喹唑啉-4-基)-哌啶-4-基甲胺；MS計算值467.1；實測值467.2；與樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(6)和噻吩基硼酸反應(yīng)得到[3-(3-氨基-丙氧基)-丙基]-[2-(2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基-乙烯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-胺；MS計算值485.1；實測值485.2；與樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(16) 和噻吩基硼酸反應(yīng)得到[2-(2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基-乙烯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-吡啶-4-基甲胺；MS計算值461.0；實測值461.2；類似于實施例10，使6-碘-2-甲基喹唑啉-4-酮與5-溴-噻吩-2-甲醛反應(yīng)，氯化，與樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(1)和噻吩-2-基硼酸反應(yīng)以得到(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-[2-(2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基-乙烯基)-6-碘-喹唑啉-4-基]-胺。與樹脂結(jié)合的氨基甲酸酯(12)和噻吩-2-基硼酸反應(yīng)以得到N’-[2-(2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基-乙烯基)-6-碘-喹唑啉-4-基]-N，N-二乙基-丙烷-1，3-二胺；MS計算值574.5；實測值575.2。
下列實施例與藥物制劑有關(guān)
權(quán)利要求
1.作為糖蛋白IbIX拮抗劑的式I的化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物 其中R和R1互相獨立地為H、A、OH、OA、Hal、N(R5)2、NO2、CN、C(O)R2、CON(R5)2、COOR5、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2、SO2A或苯基，它為未取代的或被A單-、雙-或三取代，R2和R3互相獨立地為H、A、環(huán)烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6、-(CH2)o-Het1、-(CH2)o-NR5-Het1、(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar、(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2、 或 前提是R2和R3不同時為H，或NR2R3共同形成有5-6個環(huán)原子的飽和單環(huán)雜環(huán)基、其中有1或2個N原子，且該雜環(huán)基可被OH、Ar、OAr或芳烷基所單-或雙取代，R4為Ar或Het1，R5為H或A，R6為苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基，Q為O或S，Y為(CH＝CH)n，Z為亞苯基、亞環(huán)己基、-NR5-、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A為具有1-6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，Ar 為未被取代或被A、OH、OA、環(huán)烷氧基、O-(CH2)p-Ph、CF3、OCF3、Hal、CN、CHO、COA、COOR5、N(R5)2、NR5-COA、NO2、SO2N(R5)2、mor、SO2-mor、5-甲基-3-氧代-2，4-二氫吡唑-2-基、萘基或Het2所單-、雙-或三取代的苯基、萘基或聯(lián)苯基，Het1為有5-10個環(huán)原子的飽和、部分或完全不飽和的單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可有1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、羰基氧、COOR5、Het2、芐基或苯基單-或雙取代，所述苯基為未取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、COOR5、N(R5)2、NO2或SO2N(R5)2所單-、雙-或三取代，Het2為有5-10個環(huán)原子的不飽和單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可存在1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、 OCF3、N(R5)2或COOR5單-或雙取代，Het3為具有5-10個環(huán)原子的部分或完全不飽和的單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中有1或2個N原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、SO2A或COOR5單-或雙取代，前提是該雜環(huán)基不通過N原子連接，Hal 為F、Cl、Br或I，mor 為嗎啉-4-基，Ph 為苯基，n為1或2，m為0、1、2、3、4、5或6，o 為1、2、3、4、5、6或7，p 為0、1、2、3或4，q 為1、2、3或4。
2.式I的化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物 其中R和R1互相獨立地為H、A、OH、OA、Hal、N(R5)2、NO2、CN、C(O)R2、CON(R5)2、COOR5、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2、SO2A或苯基，它未取代的或被A單-、雙-或三取代，R2為H，R3為-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2，R4為Ar，R5為H或A，Y 為(CH＝CH)n，Z 為亞苯基、亞環(huán)己基、-NR5-、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A 為具有1-6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基，Ar為未被取代或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、CHO、COA、COOR5、N(R5)2、NO2、SO2N(R5)2單-、雙-或三取代的苯基或萘基，Hal 為F、Cl、Br或I，n 為1或2，o 為1、2、3、4、5、6或7q 為1、2、3或4。
3.式I的化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶液合物 其中R和R1互相獨立地為H、A、OH、OA、Hal、N(R5)2、NO2、CN、C(O)R2、CON(R5)2、COOR5、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2、SO2A或苯基，它為未取代的或被A單-、雙-或三取代R2和R3互相獨立地為H、A、環(huán)烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6、-(CH2)o-Het1、-(CH2)o-NR5-Het1、(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar或(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2，前提是R2和R3不同時為H，R4為Ar，R5為H或A，R6為苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基，Y 為(CH＝CH)n，Z 為亞苯基、亞環(huán)己基、-NR5、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A 為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Ar 為被O-(CH2)p-Ph、萘基或Het2單-、雙-或三取代的苯基，或為未被取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、CHO、COA、COOR5、N(R5)2、NR5-COA、NO2、SO2N(R5)2、萘基或Het2單-、雙-或三取代的聯(lián)苯基，Het1為有5-10個環(huán)原子的飽和、部分或完全不飽和單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可有1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、羰基氧、COOR5、Het2、芐基或苯基單-或雙取代，所述苯基為未取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、COOR5、N(R5)2、NO2或SO2N(R5)2所單-、雙-或三取代，Het2為有5-10個環(huán)原子的不飽和單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可存在1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2或COOR5單-或雙取代，Het3為有5-10環(huán)原子的部分或完全不飽和的單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中有1或2個N原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、SO2A或COOR5單-或雙取代，前提是該雜環(huán)基不通過N原子連接，Hal 為F、Cl、Br或I，Ph為苯基，n 為1或2，m 為0、1、2、3、4、5或6，o 為1、2、3、4、5、6或7，p 為0、1、2、3或4q 為1、2、3或4。
4.式I的化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物 其中R和R1互相獨立地為H、A、OH、OA、Hal、N(R5)2、NO2、CN、C(O)R2、CON(R5)2、COOR5、烯丙基、CH＝CH-COOR5、CH＝CHCON(R5)2、SO2A或苯基，它為未取代的或被A單-、雙-或三取代R2和R3互相獨立地為H、A、環(huán)烷基、-Het3、-(CH2)o-OR5、-(CH2)o-OR6、-(CH2)o-Het1、-(CH2)o-NR5-Het1、(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2、-(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar、-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2， 前提是R2和R3不同時為H，或NR2R3共同形成有5-6個環(huán)原子的飽和單環(huán)雜環(huán)基，其中有1或2個N原子，且該雜環(huán)基可被OH、Ar、OAr或芳基烷基單或雙取代，R4為Het1，R5為H或A，R6為苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊-5-基，Q 為O或S，Y 為(CH＝CH)n，Z 為亞苯基、亞環(huán)己基、-NR5-、O、-CH(OH)-、-CA2-或 A 為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Ar 為未被取代的或被A、OH、OA、環(huán)烷基氧基、O-(CH2)p-Ph、CF3、OCF3、Hal、CN、CHO、COA、COOR5、N(R5)2、NR5-COA、NO2、SO2N(R5)2、mor、SO2-mor、5-甲基-3-氧代-2，4-二氫吡唑-2-基、萘基或Het2所單-、雙-或三取代的苯基、萘基或聯(lián)苯基，Het1為有5-10個環(huán)原子的飽和、部分或完全不飽和的單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中有1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、羰基氧、COOR5、Het2、芐基或苯基單-或雙取代，它為未取代的或被A、OH、OA、CF3、OCF3、Hal、CN、COOR5、N(R5)2、NO2或SO2N(R5)2單-、雙-或三取代，Het2為有5-10個環(huán)原子的不飽和單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可存在1或2個N和/或1或2個S或O原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2或COOR5單-或雙取代，Het3為有5-10個環(huán)原子的部分或完全不飽和的單或雙環(huán)雜環(huán)基，其中可有1或2個N原子，且該雜環(huán)基可被A、Hal、OH、OA、CF3、OCF3、N(R5)2、SO2A或COOR5單-或雙取代，前提是該雜環(huán)基不通過N原子連結(jié)，Hal 為F、Cl、Br或I，mor 為嗎啉-4-基，Ph為苯基，n 為1或2，m 為0、1、2、3、4、5或6，o 為1、2、3、4、5、6或7，p 為0、1、2、3或4和q 為1、2、3或4。
5.一種選自下組的化合物a)(7-氯-2-苯乙烯基-喹唑啉-4-基)-(3-咪唑-1-基-丙基)-胺，b)N’-(7-氯-2-苯乙烯基-喹唑啉-4-基)-N，N-二乙基-乙烷-1，2-二胺，c)N’-(7-氯-2-苯乙烯基-喹唑啉-4-基)-N，N-二乙基-丙烷-1，3-二胺，d)(7-氯-2-苯乙烯基-喹唑啉-4-基)-(3-嗎啉-4-基-丙基)-胺，e)1-[3-(7-氯-2-苯乙烯基-喹唑啉-4-基氨基)-丙基]-吡咯烷-2-酮，f)[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-(7-氯-2-苯乙烯基-喹唑啉-4-基)-胺，g)N4-{2-[2-(4-溴-苯基)-乙烯基]-7-氯-喹唑啉-4-基}-N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺和h)N4-[7-氯-2-(4-苯基-丁-1，3-二烯基)-喹唑啉-4-基]-N1，N1-二乙基-戊烷-1，4-二胺及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的式I化合物a)N’-[2-(2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基-乙烯基)-6-碘-喹唑啉-4-基]-N，N-二乙基-丙烷-1，3-二胺，b)(3-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-[2-(2-[2，2’]聯(lián)噻吩-5-基-乙烯基)-7-氯-喹唑啉-4-基]-胺及其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
7.式I的新化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物的制備方法， 其中R、R1、R2、R3、R4和Y具有權(quán)利要求1-4給定的意義，其特征在于a)通過用溶劑分解試劑或氫解試劑處理，根據(jù)權(quán)利要求1-4的式I化合物由其官能衍生物之一中釋出，或b)在步驟1)中，使式II化合物 其中R和R1具有權(quán)利要求1-4給定的意義，與式III化合物反應(yīng) 其中R4具有權(quán)利要求1-4給定的意義，且s為0或1，得到式IV化合物 其中R、R1和R4具有權(quán)利要求1-4給定的意義，且s為0或1，在步驟2)中，使如上所述的式IV化合物與氯化劑反應(yīng)得到式V化合物 其中R、R1和R4具有權(quán)利要求1-4給定的意義，且s為0或1，和在步驟3)中，使如上所述的式V化合物與式VI化合物反應(yīng) 其中R2和R3或NR2R3具有權(quán)利要求1-4給定的意義，或c)在步驟1)中，使式II化合物 其中R和R1具有權(quán)利要求1-4給定的意義，與氯化劑反應(yīng)得到式VII化合物 其中R和R1具有權(quán)利要求1-4給定的意義，在步驟2)中，使如上所述的式VII化合物與式VI化合物反應(yīng) 其中R2和R3或NR2R3具有權(quán)利要求1-4給定的意義，得到式VIII化合物 其中R、R1、R2、R3和NR2R3具有權(quán)利要求1-4給定的意義，和在步驟3)中，使如上所述的式VIII化合物與式III化合物反應(yīng) 其中R4具有權(quán)利要求1-4給定的意義，s為0或1或d)R、R1、R2、R3和/或R4基團(tuán)被轉(zhuǎn)化為另一個R、R1、R2、R3和/或R4基團(tuán)，例如通過以下方法-還原硝基、磺?；騺喠蝓；?，-脂化OH基或使OA基團(tuán)經(jīng)醚裂解，-使伯氨基或仲氨基烷基化，-部分或完全水解CN基團(tuán)，-裂解酯基或酯化羧酸基團(tuán)，-通過芳基溴、芳基碘、雜芳基溴或雜芳基碘與硼酸Suzuki進(jìn)行偶合反應(yīng)，得到相應(yīng)的偶合產(chǎn)物，-通過碘代喹唑啉或溴代喹唑啉與烯丙基三丁基錫進(jìn)行Stille偶合反應(yīng)，得到相應(yīng)的偶合產(chǎn)物，-通過碘代喹唑啉或溴代喹唑啉與丙烯酸酯進(jìn)行Heck偶合反應(yīng)，得到相應(yīng)的偶合產(chǎn)物，-或進(jìn)行親核或親電取代，和/或式I的堿或酸被轉(zhuǎn)化為其鹽或溶劑合物之一。
8.作為藥物活性化合物的根據(jù)權(quán)利要求2-5的式I化合物及其生理上可接受的鹽或溶劑合物。
9.作為糖蛋白IbIX拮抗劑的根據(jù)權(quán)利要求8的式I化合物及其生理上可接受的鹽或溶劑合物。
10.作為糖蛋白IbIX拮抗劑用于控制血栓形成的疾病及其導(dǎo)致的后遺癥的根據(jù)權(quán)利要求1和8的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
11.藥物制劑，其特征在于它含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求10的式I化合物和/或它的一種生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-5的式I化合物和/或它們的生理上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于控制血栓形成的疾病及其導(dǎo)致的后遺癥或用作抗粘連物質(zhì)的藥物制劑中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-5的式I化合物和/或它們的生理上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療疾病，例如預(yù)防和/或治療血栓形成的疾病及其后遺癥例如，心肌梗死、動脈硬化、心絞痛、急性冠狀綜合征、外周循環(huán)疾病、中風(fēng)、短暫性局部缺血發(fā)作、血管成形術(shù)/移植片固定模植入后的再閉塞/再狹窄或作為植入物、插管或心臟起搏器的抗粘連物質(zhì)的藥物制劑中的用途。
全文摘要
作為IbIX拮抗劑的式I的喹唑啉，其中R、R
文檔編號C07D409/10GK1474816SQ01819078
公開日2004年2月11日 申請日期2001年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月20日
發(fā)明者W·梅德爾斯基, W 梅德爾斯基, R·德文特, 奶, G·巴尼克爾, 崢碩, S·貝爾諾塔特－丹尼洛夫斯基, 鄧 丹尼洛夫斯基, J·維克爾斯, 碩, B·切贊尼, 弈, D·哈諾爾, 刀, B·－P·趙, ふ, J·林克, 普拉耶, M·R·普拉耶, E·耶格, R·索爾 申請人:默克專利股份公司