專利名稱：萘衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的萘衍生物，其生產(chǎn)方法、其作為藥物的用途以及含有它們的藥物組合物。
更具體地講，首先，本發(fā)明提供了游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物 其中X是-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-P(O)(OCH3)-、-P(O)(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-NHC(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-CH(OH)-、-CH＝N-、-CH＝CH-、-CH2NH-或-C(＝NH)-；R1是芳基或雜芳基；R2是氫、OR4或NR5R6；R4是C1-C8烷基或C2-C8鏈烯基；R5和R6彼此獨立地是氫、C1-C8烷基或C(O)C1-C8烷基；并且R3是氫、氰基、雜芳基、雜環(huán)烷基、C(O)R7、OR8或NR9R10；R7是OH、C1-C4烷氧基、NH2、NHCH2C(O)OH或芳基；R8是氫、C1-C8烷基、C(O)C1-C4烷基或C(O)-芳基；并且R9和R10彼此獨立地是氫、C1-C8烷基或C2-C4鏈烯基；條件是當(dāng)X是-C(O)-且R2和R3是氫或者R2是H且R3是4-甲氧基時，R1既不是1-萘基也不是4-甲氧基-1-萘基。
芳基或雜芳基應(yīng)理解為是包括6元環(huán)或由兩個稠合的6元環(huán)或一個6元環(huán)和一個5元環(huán)組成的二環(huán)，其中可以有一個或多個碳原子彼此獨立地被選自氧、氮和硫的雜原子代替。其例子包括C6-C10芳基、C1-C9雜芳基和與一個5元或6元的脂肪族環(huán)或脂肪族雜環(huán)稠合的C6芳基，例如萘基、1，2，3，4-四氫萘基、苯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、二氫化茚基、噁二唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。
雜環(huán)烷基的例子包括哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。
可以理解，以上定義的化合物可以在其結(jié)構(gòu)中帶有取代基，例如一個或多個選自下列的取代基OH；硝基；鹵素；氰基；COOH；C(O)NH2；C(O)NHNHC(O)CH3；C(NH2)＝NOH；C1-C4烷基；S-C1-C4烷基；C1-C8烷氧基；C5-C10芳基例如苯基；C1-C4-雜芳基例如噁二唑基；C1-C5-N-雜環(huán)烷基例如嗎啉基或哌啶基；C(O)O-C1-C4烷基或NR11R12，其中R11和R12彼此獨立地是氫、C1-C4烷基、C(O)NHOC1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基或SO2-C1-C4烷基；所述取代基本身又可以被選自O(shè)H；硝基；NH2；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；被OH取代的C1-C4烷氧基；C3-C6環(huán)烷基；N-(C1-C4烷基)2；苯基或嗎啉基的取代基所取代。
例如，在R1的含義中，芳基或雜芳基可以是未取代的或被一個或多個選自下列的取代基取代OH；COOH；C(O)NH2；硝基；鹵素；氰基；C(NH2)＝NOH；C1-C4-N-雜芳基；C1-C5-N-雜環(huán)烷基；C1-C4烷基；S-C1-C4烷基；C1-C8烷氧基和NR11R12，其中R11和R12彼此獨立地是氫、C1-C4烷基、C(O)NHOC1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基或SO2-C1-C4烷基；其中的C1-C4烷基、C1-C8烷氧基和C1-C5-N-雜環(huán)烷基本身又可以是未取代的或被OH；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；被OH取代的C1-C4烷氧基；C3-C6環(huán)烷基；N-(C1-C4烷基)2；苯基或嗎啉基取代；在R3的含義中，噁二唑基、哌嗪基或四唑基可以被甲基取代；在R4的含義中，C1-C8烷基可以是未取代的或被OH、C(O)O-C1-C4烷基、嗎啉基、哌啶基、苯基或噁二唑基所取代；其中的苯基和噁二唑基本身又可以是未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、NH2或N(C1-C4烷基)2取代；在R5或R6的含義中，C1-C4烷基可以是未取代的或被嗎啉基取代；在R8的含義中，C1-C4烷基可以是未取代的或被C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)NHNHC(O)CH3或被C1-C4烷基取代的噁二唑所取代。
本發(fā)明的化合物以游離的形式或鹽、例如酸加成鹽的形式存在。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括游離的以及鹽形式、例如三氟乙酸鹽或鹽酸鹽形式的式I化合物。根據(jù)本發(fā)明，用于制藥用途的適宜的可藥用酸加成鹽包括鹽酸鹽。
在式I中，相互獨立地、共同地或以任何組合或亞組合的方式優(yōu)選下列含義(a)X是-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NH-、-P(O)(OCH3)-、-P(O)(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-CH(OH)-、-CH＝N-、-CH＝CH-、-CH2NH-或-C(＝NH)-；特別是-NH-、-C(O)-、-C(O)O-或-CH2NH-，尤其是-C(O)-或-C(O)O-；(b)R1是苯基、4-甲氧基苯基、2-羥基-3-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基、4-[3-(羥基)丙氧基]苯基、4-丁氧基苯基、3-(NHC(O)NHOCH3)-4-戊氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-乙酰氨基苯基、萘基、4-羧基萘基、4-氨基羰基萘基、4-羥基萘基、4-(C(NH2)＝NOH)-萘基、4-氟-萘-1-基、4-氰基萘基、3-硝基-萘-1-基、4-硝基-萘-1-基、3-氨基-萘-1-基、4-氨基-萘-1-基、4-二甲基氨基-萘-1-基、4-甲氧基-萘-1-基、4-[4-(羥基)丁氧基]萘基、4-戊氧基-萘基、4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]萘基、3-(二甲基氨基)萘基、3-甲基磺酰氨基-萘基、4-甲基磺酰氨基-萘基、4-(1，2，4-三唑-1-基)-萘-1-基、4-(1H-四唑-5-基)-萘基、4-(吡唑-1-基)-萘基、4-(咪唑-1-基)-萘基、1，2，3，4-四氫萘-5-基、二氫化茚-4-基、吲哚-7-基、喹啉-8-基、喹啉-4-基、喹啉-3-基、喹啉-5-基、異喹啉-5-基、異喹啉-1-基、1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、1，2，3，4-四氫喹啉-8-基、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、5-羥基-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、7-戊氧基-苯并三唑-4-基、5，7-二甲基-2，1，3-苯并噻二唑-4-基、5-氯-2，1，3-苯并噻二唑-4-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基、7-戊氧基-2，1，3-苯并噁二唑-4-基、2-氧代-7-戊氧基-1，3-二氫-苯并咪唑-4-基、2-(NHCH2苯基)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、2-(NHCH2環(huán)己基)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、2-(NH(CH2)3N(CH2CH3)2)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、2-(NH(CH2)3CH3)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、2-(NH(CH2)2OH)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、2-(NH(CH2)2O(CH2)2OH)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、2-甲基-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、7-戊氧基苯并咪唑-4-基；特別是萘基、4-羥基萘基、4-氟-萘-1-基、4-氰基萘-1-基、4-硝基-萘-1-基、4-二甲基氨基-萘1-基、4-甲氧基-萘1-基、4-[4-(羥基)丁氧基]萘基、4-(1，2，4-三唑-1-基)-萘-1-基、4-(吡唑-1-基)-萘基、4-(咪唑-1-基)-萘基、1，2，3，4-四氫萘-5-基、二氫化茚-4-基、喹啉基、喹啉-8-基、喹啉-4-基、異喹啉-5-基、7-戊氧基-苯并三唑-4-基、5-氯-2，1，3-苯并噻二唑-4-基、2-(NHCH2苯基)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基、2-(NH(CH2)3CH3)-7-戊氧基-苯并咪唑-4-基或7-戊氧基苯并咪唑-4-基，尤其是萘基、4-氟-萘-1-基、4-氰基萘-1-基、4-二甲基氨基-萘-1-基、4-(1，2，4-三唑-1-基)-萘-1-基、4-(咪唑-1-基)-萘基、1，2，3，4-四氫萘-5-基、二氫化茚-4-基、喹啉-8-基、異喹啉-5-基或5-氯-2，1，3-苯并噻二唑-4-基；(c)R2是氫、-O-(CH2)2CH3、-O-(CH2)3CH3、-O-(CH2)4CH3、-O-(CH2)5CH3、-O-(CH2)6CH3、-O-(CH2)3CH(CH3)2、2-(嗎啉-4-基)-乙氧基、2-(哌啶-1-基)-乙氧基、2-(4-甲氧基苯基)-乙氧基、2-(苯基)-乙氧基、2-(4-硝基苯基)-乙氧基、2-(4-二甲基氨基苯基)-乙氧基、2-(4-氨基苯基)-乙氧基、2-(2-硝基苯基)-乙氧基、2-(2-氨基苯基)-乙氧基、2-(2-二甲基氨基苯基)-乙氧基、3-(嗎啉-4-基)-丙氧基、3-(哌啶-1-基)-丙氧基、-O-(CH2)3C(O)OCH2CH3、-O-(CH2)4C(O)OCH2CH3、-O-(CH2)2OCH2CH3、-O-CH2C(O)OCH3、-O-CH2-(2-甲基)-噁二唑-5-基、-O-CH2-(2-乙基)-噁二唑-5-基、-O-CH2-(2-丙基)-噁二唑-5-基、O-CH2CH＝CHCH2CH3(Z)和(E)、-O-(CH2)3OH、-O-(CH2)4OH、-O-(CH2)5OH、-N-[2-(嗎啉-4-基)-乙基]-N-(CH2)3CH3、-NH-(CH2)3CH3、-NH-(CH2)4CH3、-NHC(O)(CH2)3CH3、-N(CH3)(CH2)3CH3或-N(CH3)(CH2)4CH3；特別是氫、-O-(CH2)2CH3、-O-(CH2)3CH3、-O-(CH2)4CH3、-O-(CH2)5CH3、-O-(CH2)3CH(CH3)2、2-(嗎啉-4-基)-乙氧基、O-CH2CH＝CHCH2CH3(Z)和(E)、-NH-(CH2)3CH3、-NH-(CH2)4CH3、-N(CH3)(CH2)3CH3或-N(CH3)(CH2)4CH3；尤其是-O-(CH2)3CH3、-O-(CH2)4CH3、-O-(CH2)3CH(CH3)2、-O-CH2CH＝CHCH2CH3(Z)和(E)、-NH-(CH2)3CH3、-NH-(CH2)4CH3、-N(CH3)(CH2)3CH3或-N(CH3)(CH2)4CH3；(d)R3是氫、7-OH、8-OH、7-OCH3、7-OCH2C(O)OH、7-OCH2C(O)OCH3、7-OCH2C(O)NHNHC(O)CH3、7-[-O-CH2-(2-甲基)-1，3，4-噁二唑-5-基]、7-OC(O)CH3、7-OC(O)-萘基、3-C(O)OH、7-C(O)OH、3-C(O)OCH3、7-C(O)NH2、8-OC(O)-萘基、3-C(O)NHCH2C(O)OH、7-氰基、6-NH2、7-NH2、6-N(CH3)2、7-N(CH3)2、6-NHCH2CH＝CH2、6-N(CH2CH＝CH2)2、7-(哌嗪-1-基)、7-(4-甲基哌嗪-1-基)、7-(1H-四唑-5-基)、7-(1-甲基四唑-5-基)、7-(2-甲基四唑-5-基)或7-(2-甲基)-1，3，4-噁二唑-5-基；特別是氫、7-OH、8-OH、7-OC(O)CH3或6-NHCH2CH＝CH2；尤其是氫、7-OH或7-OC(O)CH3。
除了前面的描述以外，本發(fā)明還提供了生產(chǎn)式I化合物的方法，該方法包括將芳基或雜芳基部分與適當(dāng)取代的萘相偶聯(lián)，如果需要，隨后按照熟練技術(shù)人員已知的方法進(jìn)一步衍生化。
更具體地講，本發(fā)明提供了生產(chǎn)式I化合物的方法，該方法包括如下步驟(a)將式II化合物R1-R13(II)其中R1如上所定義且R13是-OH、-SH、-I、-Cl、1，8-二(二甲基氨基)萘基-、-COOH、-NH2、-H、-甲腈、-O-三氟甲磺酰基或-C(O)Cl與式III化合物反應(yīng) 其中R2和R3如上所定義，Y是-O-、-S(O)2O-、-P(O)(OCH3)-、單鍵、-C(O)O-、-C(O)-或-B(OH)2-且R14是例如氫、-I、-Cl，由此得到式Ia化合物 其中R1、R2和R3如上所定義且X′是-CO-、-S-、-P(O)(OCH3)-、-NH-、-S(O)2NH-、-C(O)O-、-CH＝N-、-CH(OH)-、-NHC(O)NH-、-C(＝NH)-或(當(dāng)與R1的氮原子連接時)-S(O)2-；或者(b)將式Ia化合物轉(zhuǎn)化成式Ib化合物 其中R1、R2和R3如上所定義且X″是-SO-、-S(O)2-(當(dāng)與R1上的C連接時可通過方法(b)得到)、-N(CH3)-、-P(O)OH-、-CH2NH-、-CH＝CH-；然后回收所得到的游離形式或鹽形式的式Ia和式Ib化合物。
方法(a)可以按照常規(guī)方法、例如實施例1至14中所述的方法進(jìn)行。
根據(jù)方法(b)，(i)對于其中的X″是-SO-或-S(O)2-的式Ib化合物的制備，可以使用其中的X′是-S-的式Ia化合物和間氯過苯甲酸，例如按實施例2所述進(jìn)行制備；(ii)對于其中的X″是-P(O)OH-的式Ib化合物的制備，可以使用其中的X′是-P(O)(OCH3)-的式Ia化合物和三甲基碘硅烷，例如按實施例3所述進(jìn)行制備；(iii)對于其中的X″是-N(CH3)-的式Ib化合物的制備，可以使用其中的X′是-NH-的式Ia化合物和碘甲烷，例如按實施例4所述進(jìn)行制備；(iv)對于其中的X″是-CH2NH-的式Ib化合物的制備，可以使用其中的X′是-CH＝N-的式Ia化合物和BH3-吡啶，例如按實施例8所述進(jìn)行制備。
反應(yīng)混合物的后處理以及所得化合物的純化可以按照已知方法進(jìn)行。
酸加成鹽可以按照已知方式從游離堿產(chǎn)生，反之亦然。用于本發(fā)明的適宜的酸加成鹽包括例如鹽酸鹽。
式II和III的原料化合物可以例如按照實施例2、3、5、6、12、13和14所述進(jìn)行制備；或者是已知的或者可以按照與已知方法相類似的方式制備。
本發(fā)明的化合物及其可藥用酸加成鹽(在下文中稱作本發(fā)明的試劑)當(dāng)在體外和動物上進(jìn)行試驗時具有有價值的藥理學(xué)特性并因此可用作藥物。
具體地講，本發(fā)明的試劑具有大麻堿(cannabinoid，CB)受體結(jié)合活性。更具體地講，本發(fā)明的試劑對人類CB1受體具有活性。本發(fā)明的試劑與大麻堿受體之間的相互作用可以通過其從例如pEAK細(xì)胞中表達(dá)的人類大麻堿受體上置換例如[3H]CP55940的能力得到證實，例如按照如下試驗方法來證實。試驗ICB1受體結(jié)合試驗試驗混合物含有75μl膜懸浮液[膜由用來自Receotor Biology，Beltsville，MD.的人CB1受體轉(zhuǎn)染的pEAK細(xì)胞制備；133μg/ml試驗緩沖液(50mM Tris-HCl，2.5mM EDTA，5mM MgCl25mg/ml BSA，pH7.4)，約10μg/孔]、25μl WGA-YS珠粒[用麥胚凝集素包衣的硅酸釔珠粒，Amersham(40mg/ml，1mg/孔)]、50μl試驗化合物的4％DMSO溶液和50μl放射性配體{[3H]CP55940(180Ci/mmol)，New England Nuclear；終濃度為0.125nM，在試驗緩沖液中}。將所有成分混合并在室溫下振搖2小時，然后在Topcount上計數(shù)。不可飽和的結(jié)合在10μM(R)-(+)-[2，3-二氫-5-甲基-3-[(4-嗎啉基)甲基]吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-基](1-萘基)甲酮(Tocris)的存在下測定。
本發(fā)明試劑的Ki值在1nM至100μM、優(yōu)選10nM至2μM的范圍內(nèi)。利用邏輯擬合在ORIGIN中計算IC50值。利用Cheng-Prussoff方程式(Ki＝IC50/(1+([L]/Kd))從IC50值計算Ki值，其中[L]是配體濃度。
本發(fā)明的試劑特別適用于治療或預(yù)防慢性疼痛、特別是炎性疼痛，例如慢性炎性疼痛；炎性疾病例如炎性呼吸道疾病，例如COPD或哮喘、鼻炎；炎性腸疾病、膀胱炎例如間質(zhì)膀胱炎、胰腺炎、眼色素層炎、炎性皮膚病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
具體作為鎮(zhèn)痛劑的活性可以按照標(biāo)準(zhǔn)試驗方法例如按照如下試驗所述進(jìn)行證實。試驗II神經(jīng)病性疼痛模型按照Seltzer等人(1990)的描述，通過部分結(jié)扎坐骨神經(jīng)誘導(dǎo)的神經(jīng)病性疼痛模型來研究痛覺過敏。簡單地講，將Wistar大鼠(120-140g)麻醉，通過一個小的切口在大腿中部暴露出左側(cè)坐骨神經(jīng)，并且將神經(jīng)厚度的1/3至1/2緊緊地用7.0絲線結(jié)扎。將傷口用一根肌肉縫合線和皮膚小夾封閉并撒上金霉素抗生素粉。使動物恢復(fù)并在手術(shù)后12-15天使用。
機械性痛覺過敏通過測定爪子對用截止值為250g的痛覺測量計(Ugo-Basile，Milan)施加在爪子背部表面上的逐漸增加的壓力刺激的回撤閾值來評估。在給予藥物或賦形劑之前(給藥前)以及給藥后6小時在身體同側(cè)(結(jié)扎的)和對側(cè)(未結(jié)扎的)爪子上測定撤回閾值。數(shù)據(jù)用撤回閾值(g)表示，并按照下式計算痛覺過敏恢復(fù)的百分比 效力用D50值表示，即，產(chǎn)生50％痛覺過敏恢復(fù)所需的化合物的劑量。
本發(fā)明試劑的D50值為0.1mg/kg至100mg/kg。
因此，本發(fā)明的試劑可以用作大麻堿受體激動劑，例如用于治療各種起源或病因的疼痛和用作治療炎性反應(yīng)、疾病或病癥以及治療過敏反應(yīng)的抗炎劑和/或消水腫藥。鑒于它們的鎮(zhèn)痛/抗炎特性，它們可用于治療炎性疼痛、痛覺過敏、特別是用于治療嚴(yán)重的慢性疼痛。它們可以例如用于治療由于創(chuàng)傷(例如伴有燒傷、扭傷、骨折等的創(chuàng)傷)、手術(shù)介入術(shù)(例如，作為術(shù)后止痛藥)引起的疼痛、炎癥和/或水腫，以及用于治療不同病因的炎性疼痛，例如用于治療骨和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病、腱鞘炎、痛風(fēng)、癌癥疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、纖維肌痛)、慢性神經(jīng)病性疼痛例如糖尿病性神經(jīng)病、幻肢痛和手術(shù)期間的疼痛(通常是外科、婦科手術(shù))。它們還適于作為治療與例如心絞痛、月經(jīng)或癌癥有關(guān)的疼痛的止痛藥。作為抗炎劑/消水腫藥，它們還可用于例如治療炎性皮膚病例如牛皮癬和濕疹。
本發(fā)明的試劑還可用作平滑肌松弛劑，例如用于治療胃腸道或子宮的痙攣、青光眼/眼內(nèi)壓、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)膜炎或胰腺炎，以及用于治療例如多發(fā)性硬化中的肌肉強直和震顫。
對于上述適應(yīng)癥，本發(fā)明試劑的適宜劑量當(dāng)然取決于例如宿主、給藥方式、所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及所用的具體的本發(fā)明試劑的相對效力。例如，所需的活性劑的量可以根據(jù)已知的體外和體內(nèi)方法，通過測定具體的活性劑濃度可以在血漿中保持在能夠產(chǎn)生治療作用的可接受的水平多長時間來確定。通常，對于動物而言，約0.01至約20.0mg/kg(口服)的每日劑量通常可以得到令人滿意的結(jié)果。對于人類，適宜的每日劑量為約0.7至約1400mg/天(口服)，例如約50至200mg(體重為70kg的成人)，可以每天給藥一次或分成最多四次給藥，或者以緩釋的形式給藥。因此，口服劑型適當(dāng)?shù)睾屑s1.75或2.0至約700或1400mg與適當(dāng)?shù)目伤幱孟♂寗┗蜉d體混合的本發(fā)明的試劑。
另外，本發(fā)明的試劑還可以例如以霜劑、凝膠等形式局部給藥，例如用于治療上文所述的皮膚病癥；或例如以干粉的形式通過吸入給藥以例如用于治療哮喘。
含有本發(fā)明試劑的組合物的例子包括例如，0.1至1％、例如0.5％的式I化合物鹽酸鹽的固體分散體、水溶液(例如含有增溶劑)、微乳和混懸液?？蓪⒔M合物緩沖至pH為例如3.5至9.5，例如用適當(dāng)?shù)木彌_劑緩沖至pH4.5。
本發(fā)明的試劑還可以用作研究性化學(xué)藥品。
本發(fā)明的試劑可以單獨或與其它可有效治療CB1受體的活化在其中起作用或與之有關(guān)的疾病的藥物聯(lián)合向體內(nèi)給藥，所述的其它藥物包括環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，例如特異性COX-2抑制劑(例如celecoxib和rofecoxib)和非甾體抗炎藥(NSAID)(例如乙酰水楊酸、丙酸衍生物)、香草酸(vanilloid)受體拮抗劑、三環(huán)抗抑郁藥(例如Anafranil、Asendin、Aventyl、Elavil、Endep、Norfranil、Norpramin、Pamelor、Sinequan、Surmontil、Tipramine、Tofranil、Vivactil、Tofranil-PM)、抗驚厥劑(例如加巴噴丁)和GABAB激動劑(例如L-巴氯芬)。
根據(jù)本發(fā)明，用于分別給藥各聯(lián)用的成分以及用于以固定的藥物聯(lián)合形式(即，含有至少兩種聯(lián)用的成分的單一的蓋侖組合物)給藥的藥物組合物可以通過已知的方式生產(chǎn)，這些藥物組合物適于對哺乳動物、包括人進(jìn)行腸道(例如口服或直腸給藥)和胃腸外給藥，并且含有治療有效量的至少一種藥理學(xué)活性的聯(lián)用的成分或這些成分與一種或多種可藥用載體、特別是適于腸道或胃腸外應(yīng)用的載體的混合物。
該新的藥物組合物含有例如約0.1％至約99.9％、優(yōu)選約20％至約60％的活性成分。用于通過腸道或胃腸外給藥進(jìn)行聯(lián)合治療的藥物制劑是例如單位劑量形式的藥物制劑，例如糖包衣片劑、片劑、膠囊或栓劑，以及安瓿。如果沒有另外指出，這些藥物制劑按照本領(lǐng)域已知的方式，例如通過常規(guī)的混合、制粒、糖包衣、溶解或冷凍干燥過程來制備?？梢岳斫?，各劑量形式的單個劑量中所含的聯(lián)用成分的單位含量本身并不一定要構(gòu)成有效量，因為所需的有效量可以通過施用多個劑量單位來達(dá)到。
具體地講，各聯(lián)用成分的治療有效量可以同時或以任何順序相繼給藥，并且各成分可以分別或以固定的聯(lián)合形式給藥。例如，根據(jù)本發(fā)明，延緩或治療增殖性疾病的方法可以包括以聯(lián)合治療有效量、優(yōu)選以協(xié)同有效量，例如以相當(dāng)于本文所描述的量的日劑量同時或以任何順序(i)施用游離或可藥用鹽形式的聯(lián)用成分(a)和(ii)施用游離或可藥用鹽形式的聯(lián)用成分(b)?？蓪⒏髀?lián)用的成分在治療過程中的不同時間分別給藥或者以分開的或單個的聯(lián)合形式同時給藥。此外，術(shù)語給藥還包括使用可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成聯(lián)用成分的該聯(lián)用成分的前藥。因此，本發(fā)明應(yīng)理解為包括了所有這些同時或交替治療的方案，并且術(shù)語“給藥”也應(yīng)作相應(yīng)的解釋。
所使用的各聯(lián)用成分的有效劑量取決于所用的具體化合物或藥物組合物、給藥方式、所治療的病癥、所治療病癥的嚴(yán)重程度。因此，給藥劑量方案根據(jù)多種因素來選擇，所述因素包括給藥途徑和患者的腎臟和肝臟功能。普通的主治醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)能很容易地確定并指定為阻止、逆轉(zhuǎn)或停止病癥發(fā)展所需的單個活性成分的有效量。要想活性成分的濃度非常準(zhǔn)確地落在能夠產(chǎn)生效果但又沒有毒性的范圍內(nèi)，就需要基于活性成分在目標(biāo)位點的利用度的動力學(xué)來確定給藥方案。對于動物而言，約0.01至約20.0mg/kg(口服)的每日劑量通?？梢缘玫搅钊藵M意的結(jié)果。對于人類，適宜的每日劑量為約0.7至約1400mg/天(口服)，例如約50至200mg(體重為70kg的成人)，可以每天給藥一次或分成最多四次給藥，或者以緩釋的形式給藥。因此，口服劑型適當(dāng)?shù)睾屑s1.75或2.0至約700或1400mg活性成分。
根據(jù)前面的描述，本發(fā)明還提供了(1)用作大麻堿受體激動劑，例如用于上文所列的任何具體適應(yīng)癥的本發(fā)明的試劑；(2)含有作為活性成分的本發(fā)明的試劑和可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。該組合物可以按照常規(guī)方式生產(chǎn)。
(2’)用于治療或預(yù)防大麻堿受體的活化在其中起作用或與之有關(guān)的疾病或病癥的藥物組合物，其包含本發(fā)明的試劑和載體。
(3)用于在個體中治療上文所列的任何具體適應(yīng)癥的方法，該方法包括向所述個體施用有效量的本發(fā)明的試劑；(3’)用于治療或預(yù)防大麻堿受體的活化在其中起作用或與之有關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括向有此需要的哺乳動物施用治療有效量的本發(fā)明的試劑。
(4)本發(fā)明的試劑在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防大麻堿受體的活化在其中起作用或與之有關(guān)的疾病或病癥的藥物中的用途；(5)如上所定義的方法，所述方法包括共同給藥、例如同時或相繼給藥治療有效量的CB激動劑、例如本發(fā)明的試劑和第二種藥物，所述的第二種藥物可以例如用于上文所列的任何具體適應(yīng)癥。
(6)一種藥物聯(lián)合形式，其含有治療有效量的CB激動劑、例如本發(fā)明的試劑和第二種藥物，所述的第二種藥物可以例如用于上文所列的任何具體適應(yīng)癥。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的式I化合物是實施例1的化合物。該化合物在體外是強效的CB激動劑、特別是CB1激動劑(Ki＝0.015±0.004μM)。實施例1的化合物在試驗II的神經(jīng)病性疼痛模型中的D50值為0.18mg/kg(口服)。
在實施例中使用如下縮寫詞BINAP2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘DCM 二氯甲烷DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯DIEA N，N-二異丙基乙基胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜DPEphos 二[(2-二苯基膦基)苯基]醚DPPA 二苯基磷?；B氮化物MCPBA間氯過苯甲酸MS44分子篩PdCl2dppf·CH2Cl21，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷配合物Pd2dba3三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)Pd(PPh3)4四(三苯基膦)鈀(O)THF 四氫呋喃t-BuOK 叔丁醇鉀用如下實施例說明本發(fā)明。實施例1萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基)-甲酮的制備(a)將20g 1-萘酚、21.2ml NEt3和1.7g 4-二甲基氨基吡啶在室溫下溶于300ml二氯甲烷。將溶液冷卻至10℃。在15分鐘內(nèi)滴加20.9ml萘甲酰氯的100ml二氯甲烷溶液。經(jīng)常規(guī)后處理得到萘-1-基-(萘氧基-1-基)-甲酮。
(b)將29.0g 萘-1-基-(萘氧基-1-基)-甲酮分批加入到14.3g氯化鋁的100ml甲苯懸浮液中并在140℃下攪拌2小時。經(jīng)常規(guī)后處理得到萘-1-基-(4-羥基-萘-1-基)-甲酮。
(c)將11.0g萘-1-基-(4-羥基-萘-1-基)-甲酮和6.1g碳酸鉀的130ml丙酮溶液回流攪拌15分鐘。然后，在2分鐘內(nèi)加入6.8ml 1-溴戊烷的20ml丙酮溶液并將懸浮液繼續(xù)回流攪拌22小時。經(jīng)常規(guī)后處理和隨后的色譜分離得到萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基)-甲酮。熔點72-75℃(丙-2-醇)；HPLC保留時間(分鐘)8.15[HPLC方法Kingsorb 3微米C18柱(30×4.6mm)。梯度洗脫在7分鐘內(nèi)為10-100％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液，然后在3分鐘內(nèi)為100％乙腈]1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(d，1H)，8.43(d，1H)，8.25(d，1H)，8.01(d，1H)，7.95(d，1H)，7.70(t，1H)，7.62-7.50(m，6H)，6.68(d，1H)，4.19(t，2H)，2.0-1.94(m，2H)，1.6-1.54(m，2H)，1.49-1.44(m，2H)，0.99(t，3H)。MS m/z(％)369.1(M+H，100)；IR(ν，cm-1)1633(C＝O)在如下實施例中，根據(jù)本發(fā)明制備其中的R2是-O-(CH2)4CH3的式I化合物。

根據(jù)本發(fā)明制備其中X是C(O)的如下式I化合物
根據(jù)本發(fā)明制備其中X是C(O)且R3是氫的如下實施例的式I化合物
根據(jù)本發(fā)明制備其中X是C(O)的如下實施例的式I化合物
特別是根據(jù)如下制備例來制備化合物制備1酮的合成該制備例按照實施例1進(jìn)行，并且還適用于如下實施例29、81、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、121、122、123、124、125、128、129、130、131、132、135、136、137、138、139、140、142、143、144、147、148、149。實施例2硫化物、砜和亞砜的合成適用于實施例2、3、4、7、8、9、10、12、17、18、19。
(a)1-碘-4-戊氧基-萘將1-戊氧基-萘(6.41g，29.9mmol)的乙腈(120mL)溶液用N-碘琥珀酰亞胺(10.1g，44.9mmol)處理并在82℃下攪拌6小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在1M KHCO3(185mL)和甲苯(2×185mL)之間進(jìn)行分配。將有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)快速色譜(環(huán)己烷)得到9.0g(89％)淺紅色結(jié)晶。EI-MS(m/z)340(M+)。
(b)1-(1-萘硫基)-4-戊氧基-萘將1-碘-4-戊氧基-萘(0.68g，2.0mmol)、t-BuOK(0.40g，3.0mmol)、1-萘硫酚(0.48g，3.0mmol)、DPEphos(120mg)和Pd2dba3(80mg)在甲苯(16mL)中的混合物在90℃下加熱2小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用水(16mL)洗滌并用Hyflo過濾。將有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)快速色譜(環(huán)己烷/丙酮)得到0.62g(80％)無色結(jié)晶。
(c)1-(1-萘亞磺酰基)-4-戊氧基-萘將1-(1-萘硫基)-4-戊氧基-萘(112mg，0.3mmol)的DCM(3mL)溶液與MCPBA(74mg，0.3mmol)一起在0℃下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物在DCM(3mL)和1M KHCO3(6mL)之間進(jìn)行分配。將有機相用水(3mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)快速色譜(環(huán)己烷/丙酮)得到94mg(80％)無色結(jié)晶。
(d)1-(1-萘基磺?；?-4-戊氧基-萘將1-(1-萘硫基)-4-戊氧基-萘(112mg，0.3mmol)的DCM(3mL)溶液與MCPBA(148mg，0.9mmol)一起在0℃下攪拌2小時，然后在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物在DCM(3mL)和1M KHCO3(6mL)之間進(jìn)行分配。將有機相用水(3mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)快速色譜(環(huán)己烷/丙酮)得到91mg(73％)無色結(jié)晶。實施例3次膦酸酯的合成適用于實施例5、6、14、15、16、20、21、23。
(a)(4-戊氧基-萘-1-基)-次膦酸甲酯將干燥結(jié)晶狀H3PO2(1.46g，21.9mmol)的甲苯/THF(1∶1，11mL)溶液用HC(OMe)3(9.6mL，87.7mmol)處理并在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。將混合物加入到1-碘-4-戊氧基-萘(3.65g，10.7mmol)和NEt3(1.64mL，11.8mmol)的乙腈(27mL)溶液中。加入(Ph3P)2PdCl2(376mg，0.54mmol)后，將反應(yīng)混合物在90℃下加熱4小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮。經(jīng)快速色譜(DCM/甲醇)得到2.16g(69％)棕色的油。EI-MS(m/z)292(M+)。
(b)萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基)-次膦酸甲酯將(4-戊氧基-萘-1-基)-次膦酸甲酯(339mg，1.2mmol)、NEt3(0.18mL，1.3mmol)、1-萘基碘化物(0.17mL，1.2mmol)、DPEphos(81mg)和Pd2dba3(60mg)在乙腈(3mL)中的混合物于90℃加熱3小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在水(6mL)和甲苯(2×6mL)之間進(jìn)行分配。將合并的有機相用水(6mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)快速色譜(DCM/甲醇)得到246mg(50％)淺黃色的油。
(c)萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基)-次膦酸將萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基)-次膦酸甲酯(156mg，0.38mmol)的乙腈(1.5mL)溶液用三甲基碘硅烷(0.1mL，0.75mmol)處理并在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物在1M Na2CO3(4mL)和甲苯(4mL)之間進(jìn)行分配。將水相用HCl溶液(1.5mL)酸化并用甲苯(2×4mL)萃取。將合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)快速色譜(DCM/甲醇/NH3)得到127mg(83％)無色泡沫。
(a)萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基)胺將1-碘-4-戊氧基-萘(1.02g，3.0mmol)、t-BuONa(0.29g，4.2mmol)、1-萘基胺(0.43g，3.6mmol)、2-(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(53.7mg)和Pd2dba3(155.3mg)在甲苯(6mL)中的混合物于80℃下加熱40分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用二氧化硅過濾并濃縮。經(jīng)快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯)得到0.85g(2.4 80％)無色結(jié)晶。
(b)甲基-萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基)-胺將萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基)-胺(154mg，0.40mmol)的DMF(1.7mL)溶液用NaH(75％，18mg，0.56mmol)和碘甲烷(0.13mL，2.2mmol)處理并在50℃下攪拌18小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在水(4mL)和甲苯(2×4mL)之間進(jìn)行分配。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯)得到70mg(48％)淡棕色泡沫。
(a)4-戊氧基-萘-1-磺酸，鈉鹽將4-羥基-萘-1-磺酸(14.07g，40mmol)、NaOH(3.2g，80mmol)、正戊基溴(10mL，80mmol)和DMSO(200mL)的混合物在60℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后將反應(yīng)混合物用水(400mL)處理并用6N HCl(15mL)中和。在0℃下攪拌30分鐘后，經(jīng)過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌然后真空干燥得到12.6g(100％)無色結(jié)晶。mp 275-285℃。
(b)1-(4-戊氧基-萘-1-磺酰基)-1，2，3，4-四氫喹啉將4-戊氧基-萘-1-磺酸，鈉鹽(147mg，0.5mmol)和DCM(3mL)的混合物用亞硫酰氯(43μL，0.6mmol)處理并在室溫下攪拌30分鐘。將形成的澄清溶液用DIEA(86μL，0.5mmol)和1，2，3，4-四氫喹啉(95μL，0.75mmol)處理并在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物在水(3mL)和DCM(2×3mL)之間進(jìn)行分配。將有機相用水(3mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)快速色譜(甲舉)得到79mg(39％)無色的油。
(a)4-戊氧基-萘-1-甲醛將4-羥基-萘-1-甲醛(1.72g，10mmol)、NaOH(0.48g，12mmol)、正戊基溴(1.5mL，12mmol)和DMSO(10mL)的混合物在50℃下攪拌4小時。冷卻至室溫后將反應(yīng)混合物用水(20mL)和2N HCl(1.5mL，pH4)處理。用甲苯(2×20mL)萃取后，將合并的有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)結(jié)晶(環(huán)己烷)得到2.15g(89％)棕色結(jié)晶。mp 67-68℃。
(b)4-戊氧基-萘-1-甲酸將4-戊氧基-萘-1-甲醛(1.9g，7.8mmol)和2-甲基-2-丁烯(39mL)的t-BuOH(150mL)溶液用NaClO2(7.05g，78mmol)和NaH2PO4·H2O(7.53g，55mmol)的水(62mL)溶液處理。室溫攪拌17小時后經(jīng)過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌然后真空干燥得到1.92g(95％)棕色結(jié)晶。mp190-202℃。
(c)(3，4-二氫-2H-喹啉-1-基)-(4-戊氧基-萘-1-基)-甲酮將4-戊氧基-萘-1-甲酸(103mg，0.4mmol)和DCM(2mL)的混合物用亞硫酰氯(34.6μL，0.48mmol)和DMF(0.2mL)處理并在40℃下攪拌1小時。將形成的澄清溶液用DIEA(103μL，0.6mmol)、1，2，3，4-四氫喹啉(80mg，0.6mmol)和DMAP(4.9mg，0.04mmol)處理。在42℃下回流3小時后，將反應(yīng)混合物在1MKHCO3(4mL)和DCM(2×4mL)之間進(jìn)行分配。將合并的有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)快速色譜(環(huán)己烷/丙酮)得到78mg(52％)綠色結(jié)晶。
4-戊氧基-萘-1-甲酸萘-1-基酯將4-戊氧基-萘-1-甲醛(121mg，0.5mmol)的CCl4(2mL)溶液用t-BuOCl(8.82M，170μL，1.5mmol)處理并在50℃下攪拌1小時。加入DIEA(0.3mL，1.7mmol)和1-萘酚(216mg，1.5mmol)后，將混合物回流2小時并在1M KHCO3(5mL)和DCM(2×5mL)之間進(jìn)行分配。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)快速色譜(環(huán)己烷/丙酮)得到82mg(43％)無色結(jié)晶。實施例8亞胺和胺的合成適用于實施例30、34、42、43、44。
(a)萘-1-基-[1-(4-戊氧基-萘-1-基)-亞甲基]-胺將4-戊氧基-萘-1-甲醛(48.5mg，0.2mmol)、1-萘基胺(28.6mg，0.2mmol)的DCM(1mL)溶液用MS4(80mg)處理并在室溫下攪拌2天。將混合物用Hyflo過濾，用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯)得到60mg(82％)黃色結(jié)晶。
(b)萘-1-基-(4-戊氧基-萘-1-基甲基)-胺將萘-1-基-[1-(4-戊氧基-萘-1-基)-亞甲基]-胺(24mg，0.07mmol)和BH3·吡啶(16.3μL，0.13mmol)的THF(0.65mL)溶液于室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物濃縮并在水(2mL)和DCM(2mL)之間進(jìn)行分配。將有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)快速色譜(環(huán)己烷/丙酮)得到14mg(58％)無色的油。
1-萘-1-基-3-(4-戊氧基-萘-1-基)-脲將4-戊氧基-萘-1-甲酸(103mg，0.4mmol)和1，8-二(二甲基氨基)萘(86mg，0.4mmol)的THF(0.8mL)溶液于室溫下攪拌30分鐘。加入DPPA(86μL，0.4mmol)和1-萘基胺(229mg，1.6mmol)后，將混合物在100℃下加熱6小時并在2M HCl(8mL)和DCM(2×8mL)之間進(jìn)行分配。將合并的有機相用1M Na2CO3和水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。經(jīng)快速色譜(環(huán)己烷/丙酮)得到78mg(49％)棕色結(jié)晶。實施例10二-芳基酮的Friedel-Crafts合成適用于實施例48、49、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、141、145、146。
(4-氟萘-1-基)-(4-戊氧基萘-1-基)甲酮將攪拌中的4-氟-1-萘甲酸(0.5g，2.63mmol)的無水DCM(10mL)溶液在室溫下用草酰氯(0.52g，4.1mmol)處理，隨后用幾滴無水DMF處理。停止冒泡后，將澄清溶液在冰浴中冷卻至4℃并一次性加入氯化鋁(0.7g，5.25mmol)。在4℃下攪拌20分鐘后，加入1-戊氧基-萘(0.563g，2.63mmol)并將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫過夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(250mL)之間進(jìn)行分配并萃取。另外將水相用新的乙酸乙酯(2×50mL)洗滌。將合并的有機相干燥(無水MgSO4)，過濾并真空濃縮。將殘余物用Biotage裝置(Dyax Corp.)通過硅膠色譜純化并用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑得到所需產(chǎn)物(0.996g，98％)。實施例11烷基氨基二-芳基酮的合成適用于實施例60、61、64、120、126、127、133、134。
(a)三氟甲磺酸4-(萘-1-羰基)-萘-1-基酯將三氟甲磺酸酐(3.1mL，18.43mmol)在0℃及惰性氣氛下緩慢加入到(4-羥基萘-1-基)-萘-1-基甲酮(5.0g，16.76mmol)的吡啶(15mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘然后在24小時內(nèi)升溫至室溫。將反應(yīng)混合物倒入水中并用DCM萃取三次。將合并的有機萃取液依次用水、稀HCl水溶液、水和鹽水洗滌。將有機相用無水MgSO4干燥并真空濃縮。將殘余物通過快速色譜(10％乙醚/環(huán)己烷)純化得到所需產(chǎn)物(5.56g，77％)。
(b)萘-1-基-(4-丁基氨基萘-1-基)甲酮將三氟甲磺酸4-(萘-1-羰基)-萘-1-基酯(308mg，0.716mmol)和正丁基胺(62.8mg，0.859mmol)的無水甲苯(3mL)溶液在惰性氣氛下加入到乙酸鈀(II)(3.2mg，0.014mmol)、BINAP(10mg，0.016mmol)和叔丁醇鈉(96mg，1.002mmol)的混合物中。將混合物在80℃下加熱4小時。冷卻后，將混合物用乙酸乙酯稀釋并用硅藻土助濾劑過濾。將濾液真空蒸發(fā)得到紅褐色固體殘余物。將其通過快速色譜(10％乙醚/環(huán)己烷)純化得到所需產(chǎn)物(85mg，34％)和30mg回收的原料。
(c)[4-{丁基-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基}-萘-1-基]-萘-1-基甲酮將萘-1-基-(4-丁基氨基萘-1-基)甲酮(65mg，0.18mmol)的無水DMF(4mL)溶液在惰性氣氛下用NaH(60％，28.8mg，0.72mmol)處理。20分鐘后，一次性加入N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(37mg，0.2mmol)并將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。將合并的有機相用無水MgSO4干燥并真空濃縮。經(jīng)快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯)得到29mg(34％)所需產(chǎn)物和26mg回收的原料。
(d)三氟甲磺酸8-(萘-1-羰基)-5-戊氧基萘-2-基酯將攪拌中的(7-羥基-4-戊氧基萘-1-基)萘-1-基甲酮(1.2g，3.13mmol)的無水吡啶(12mL)溶波在室溫下用三氟甲磺酸酐(0.88g，3.13mmol)處理并將混合物在氮氣下攪拌48小時。減壓蒸除溶劑然后將殘余物用碳酸氫鈉溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)然后減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠色譜(環(huán)己烷∶乙酸乙酯9∶1)純化得到所需產(chǎn)物(1.0g，67％)。
(e)[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-戊氧基萘-1-基]萘-1-基甲酮將攪拌中的三氟甲磺酸8-(萘-1-羰基)-5-戊氧基萘-2-基酯(40mg，0.084mmol)、N-甲基哌嗪(20mg，0.2mmol)、碳酸銫(38mg，0.12mmol)、乙酸鈀(II)(2mg，10mol％)、BINAP(8mg，15mol％)在無水二噁烷(0.5mL)中的混合物在80℃及氬氣氛下加熱30小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸除溶劑。將殘余物通過HPLC純化。將含有產(chǎn)物的所有級分用碳酸氫鈉堿化并用乙酸乙酯萃取。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)得到游離堿形式的產(chǎn)物(12mg，31％)。實施例12取代的二-芳基酮的合成適用于實施例50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、62、63、65、66、67、68、69、70、71、74、76、77、78。
(a)8-(萘-1-羰基)-5-戊氧萘-2-甲腈將攪拌中的三氟甲磺酸8-(萘-1-羰基)-5-戊氧基萘-2-基酯(1.0g，2.09mmol)、氰化鋅(0.294g，2.51mmol)和Pd(PPh3)4(0.121mg，0.1mmol，5mol％)在無水DMF(10mL)中的混合物在90℃及氬氣氛下加熱3小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次并用硅藻土助濾劑濾出不溶物。將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)然后減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠色譜(環(huán)己烷∶乙酸乙酯9∶1)純化得到所需產(chǎn)物(0.53g，65％)。
(b)二烯丙基-(4-溴-3-氟苯基)胺將攪拌中的4-溴-3-氟苯胺(17.47g，91.9mmol)、烯丙基溴(23.72g，251.1mmol)和碳酸鉀(26.7g，193.5mmol)在丙酮(200mL)中的混合物回流24小時。減壓蒸除溶劑，將殘余物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)然后真空蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠色譜(環(huán)己烷)純化得到所需產(chǎn)物(15.27g，62％)。
(c)二烯丙基-(11-氧雜三環(huán)[6.2.1.0_2，7]十一碳-2，4，6，9-四烯-4-基)胺將攪拌中的二烯丙基-(4-溴-3-氟苯基)胺(15.55g，57.6mmol)的無水乙醚(30mL)和無水呋喃(30mL)溶液用正丁基鋰的己烷溶液(36mL，57.6mmol；1.6M的溶液)在-70℃及氬氣氛下處理。1小時后，將混合物升溫至室溫并繼續(xù)攪拌4小時。將混合物用水終止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)然后減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠色譜純化(開始的洗脫劑為環(huán)己烷，最后的洗脫劑為環(huán)己烷∶乙酸乙酯19∶1)得到所需產(chǎn)物(5.4g，39％)。
(d)7-二烯丙基氨基萘-1-醇將攪拌中的二烯丙基-(11-氧雜三環(huán)[6.2.1.0_2，7]十一碳-2，4，6，9-四烯-4-基)胺(4.48g，18.74mmol)的甲醇(45mL)和濃鹽酸(4.5mL)溶液回流5小時。減壓蒸除溶劑，將殘余物用水稀釋，用固體碳酸氫鈉中和并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)然后減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠色譜純化(開始的洗脫劑為環(huán)己烷，最后的洗脫劑為環(huán)己烷∶乙酸乙酯19∶1)得到所需產(chǎn)物(3.67g，82％)。
(e)二烯丙基-(8-戊氧基萘-2-基)胺向攪拌中的正戊醇(0.18g，2.1mmol)和三苯基膦(0.55g，2.1mmol)的無水THF(10mL)溶液中加入7-二烯丙基氨基萘-1-醇(0.5g，2.1mmol)和DIAD(0.45mL，2.1mmol)的無水THF(10mL)溶液。攪拌過夜后，將混合物用鹽水稀釋并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干。將殘余物通過硅膠色譜純化(開始的洗脫劑為環(huán)己烷，最后的洗脫劑為環(huán)己烷∶乙酸乙酯98∶2)得到所需產(chǎn)物(0.28g，43％)。
(f)(6-二烯丙基氨基-4-戊氧基萘-1-基)萘-1-基甲酮在0℃及氮氣氛下向攪拌中的無水氯化鋁(0.24g，1.81mmol)的無水DCM(30mL)懸浮液中加入萘甲酰氯(0.205mL，1.36mmol)。15分鐘后，滴加二烯丙基-(8-戊氧基萘-2-基)胺(0.28g，0.906mmol)的無水DCM(5mL)溶液，然后將混合物升溫至室溫并在氮氣氛下攪拌過夜。將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(pH8)洗滌，另外將水相用乙醚萃取三次。合并有機相，用水洗滌，干燥(MgSO4)然后減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠色譜純化(開始的洗脫劑為環(huán)己烷，最后的洗脫劑為環(huán)己烷∶乙酸乙酯98∶2)得到所需產(chǎn)物(0.32g，75％)。
(g)5-戊氧基萘-2-醇將攪拌中的萘-1，6-二醇(10.0g，62.5mmol)、1-溴戊烷(7.75mL，62.5mmol)和氫氧化鈉(2.5g，62.5mmol)在DMSO(100mL)中的混合物于100℃加熱6小時。冷卻至室溫后，將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機萃取液用水洗滌數(shù)次，干燥(MgSO4)然后減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠色譜純化(開始的洗脫劑為環(huán)己烷∶乙酸乙酯97∶3；最后的洗脫劑為環(huán)己烷∶乙酸乙酯90∶10)得到所需產(chǎn)物和異構(gòu)體6-戊氧基萘-1-醇的不可分離的混合物(6.18g，43％)，并且首先洗脫出二烷基化的產(chǎn)物1，6-二-(戊氧基)萘。
(h)乙酸5-戊氧萘-2-基酯將攪拌中的5-戊氧基萘-2-醇/6-戊氧基萘-1-醇(6.18g，26.8mmol)的DCM(100mL)溶液在NEt3(4.4mL，31.6mmol)存在下于0℃滴加乙酰氯(2.24mL，31.5mmol)的DCM(30mL)溶液來進(jìn)行處理。升溫至室溫并攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)然后減壓蒸除溶劑。將殘余物通過硅膠色譜(1.5％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液)純化得到所需產(chǎn)物(4.56g，56％)和異構(gòu)體乙酸6-戊氧基萘-1-基酯(1.0g，13％)。
(i)乙酸8-(萘-1-羰基)-5-戊氧基萘-2-基酯向攪拌中的無水氯化鋁(4.42g，33.09mmol)的無水DCM(290mL)懸浮液中在0℃及氮氣氛下滴加萘甲酰氯(3.7mL，24.8mmol)的無水DCM(35mL)溶液。15分鐘后，加入乙酸5-戊氧基萘-2-基酯(4.5g，16.54mmol)的無水DCM(70mL)溶液，然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌20小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，進(jìn)行相分離并減壓蒸除DCM。將殘余物加入到乙醚中并用水洗滌，干燥(MgSO4)然后減壓蒸除溶劑。通過硅膠色譜(1-3％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶液)純化得到所需產(chǎn)物(4.8g，68％)和由萘甲?；脫Q乙?；傻妮?1-甲酸8-(萘-1-羰基)-5-戊氧基萘-2-基酯(2.1g)。
(k)(7-羥基-4-戊氧基萘-1-基)萘-1-基甲酮將攪拌中的乙酸8-(萘-1-羰基)-5-戊氧基萘-2-基酯(4.8g，11.2mmol)和萘-1-甲酸8-(萘-1-羰基)-5-戊氧基萘-2-基酯(2.1g，3.9mmol)的甲醇(70mL)溶液在5M NaOH溶液(20mL)存在下回流3小時。冷卻至室溫后，將混合物用水稀釋，用乙酸酸化并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)然后減壓蒸除溶劑。將殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到亮黃色固體狀所需產(chǎn)物(3.7g，64％)。實施例13芳基-雜芳基酮的合成適用于實施例45、92、93。
(a)異喹啉-1-基-(4-戊氧基萘-1-基)甲酮向1-碘-4-戊氧基-萘(419mg，1.232mmol)的THF(8mL)溶液中于-78℃(丙酮/干冰浴)滴加n-BuLi(0.99mL，2.5M的己烷溶液)。幾分鐘后出現(xiàn)黃色沉淀物。攪拌30分鐘后，通過注射器滴加異喹啉-1-甲腈(210mg，1.364mmol)的THF(2mL)溶液得到深紅色溶液。將反應(yīng)混合物從冷卻浴中取出并在3小時內(nèi)升溫至室溫。形成亮藍(lán)色溶液。然后加入稀硫酸(2.5mL，10％v/v)并將混合物室溫攪拌45分鐘。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，將溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌至呈堿性(試紙)，然后用硫代硫酸鈉水溶液(x2)和鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將粗品物質(zhì)進(jìn)行硅膠色譜(梯度洗脫環(huán)己烷/乙酸乙酯9/1，然后是5/1，然后是2/1)得到亮黃色粘稠油狀標(biāo)題化合物(270mg，59％)。
(b)4-戊氧基-1-萘硼酸向冷卻的(干冰/丙酮浴)1-碘-4-戊氧基-萘(0.993g，2.92mmol)的THF(10mL)溶液中在干燥氬氣氛下通過注射器滴加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，2.4mL，6.0mmol)。反應(yīng)混合物變成深黃色并析出沉淀物。在冷卻浴溫度下放置0.5小時后，通過注射器滴加硼酸三甲酯(0.66mL，5.8mmol)。將反應(yīng)燒瓶從冷卻浴中取出，幾分鐘后黃色褪至無色。1.5小時后，加入硫酸(20％v/v，3mL)并將形成的懸浮液在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機層用硫代硫酸鈉水溶液(x2)和鹽水洗滌，干燥(無水Na2SO4)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。將殘余物加入到最小體積的DCM中并上樣到硅膠柱上，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫得到硼酸(267mg，35％)。
(c)(4-戊氧基萘-1-基)喹啉-8-基甲酮向配備有氣體入口和隔膜的三頸、火焰干燥的燒瓶中加入8-羥基喹啉三氟甲磺酸鹽(122.8mg，0.442mmol)、4-戊氧基-1-萘硼酸(124.5mg，0.482mmol)、無水碳酸鉀(199.7mg，1.447mmol)、PdCl2dppf·CH2Cl2絡(luò)合物(10.5mg，0.0128mmol，Avocado)和碘化鈉(150mg)。將反應(yīng)燒瓶抽空(家用真空)并通過氣囊用一氧化碳沖洗(3次循環(huán))。通過注射器加入3mL苯甲醚并將攪拌中的橙色反應(yīng)混合物放置在預(yù)先加熱至80℃的油浴中。3小時后，補加苯甲醚(1mL)并將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌過夜。將變成黑色的反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯和水稀釋。將有機層用鹽水洗滌(x2)，用無水Na2SO4干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將粗品物質(zhì)進(jìn)行硅膠色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯5/1)得到綠色油狀標(biāo)題化合物(52mg，32％)。實施例14苯并咪唑酮、苯并咪唑和苯并三唑的合成適用于實施例150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162。
(a)N-(2-戊氧基-苯基)-乙酰胺將2-乙酰氨基苯酚(5g，33.09mmol)在室溫下溶于干燥的DMF(35mL)。加入碳酸銫(17.25g，52.53mmol)，隨后加入1-溴戊烷(6.15mL，49.61mmol)并將混合物在60℃下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(400mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到足夠純的產(chǎn)物(6.02g，82％)。
(b)N-[5-(萘-1-羰基)-2-戊氧基-苯基]-乙酰胺在用干燥氮氣凈化的干燥燒瓶中，將氯化鋁(5.45g，40.86mmol)懸浮在干燥的1，2-二氯乙烷(50mL)中。將懸浮液用冰水浴冷卻，然后一次性加入1-萘甲酰氯(4.51mL，29.96mmol)的干燥1，2-二氯乙烷(10mL)溶液。10分鐘后，加入N-(2-戊氧基-苯基)-乙酰胺(6.02g，27.24mmol)并將反應(yīng)混合物升溫至室溫過夜。將混合物倒入到冰水和5M氫氧化鈉水溶液(足以使水層呈堿性的量)的混合物中，然后攪拌15分鐘并用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。合并有機萃取液，用飽和鹽水洗滌(100mL)，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物用Biotage裝置(90g柱；Dyax Corp.)通過硅膠色譜純化并用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑得到濃稠油狀產(chǎn)物(3.68g，36％)。還得到另外5.64g稍微不純的物質(zhì)，該物質(zhì)的純度足以用于隨后的反應(yīng)。
(c)(3-氨基-4-戊氧基-苯基)-萘-1-基-甲酮將N-[5-(萘-1-羰基)-2-戊氧基-苯基]-乙酰胺(1.78g，4.75mmol)在室溫下溶于甲醇(20mL)。加入鹽酸(10M，20mL)并將混合物加熱回流1小時。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)至干并在飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，然后另外用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到不粘稠的褐色油狀粗產(chǎn)物。將其用Biotage(90g柱)通過硅膠色譜純化并用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑得到純凈產(chǎn)物(0.97g，61％)。
(d)3-[5-(萘-1-羰基)-2-戊氧基-苯基]-1-甲氧基脲將二碳酸二叔丁酯(1.833g，8.4mmol)在室溫下溶于無水DCM(20mL)并加入DMAP(0.733g，6mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后加入(3-氨基-4-戊氧基-苯基)-萘-1-基-甲酮(2.0g，6mmol)的無水DCM(10mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入DIEA(1.045mL，6mmol)和甲氧基胺鹽酸鹽(0.501g，6mmol)并將反應(yīng)液于室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用水(200mL)處理并用DCM(3×75mL)萃取。合并DCM萃取液，用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。將其用Biotage(40g柱)進(jìn)行硅膠色譜并用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑得到1.25g預(yù)期產(chǎn)物和0.66g含有另外的叔丁氧羰基的產(chǎn)物。將其加入到DCM-三氟乙酸(1∶1，6mL)中并在室溫下攪拌2小時。減壓蒸除揮發(fā)性物質(zhì)并將殘余物在DCM(20mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)之間進(jìn)行分配。將該混合物進(jìn)一步用DCM(3×50mL)萃取，然后合并DCM萃取液，用飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到預(yù)期產(chǎn)物(1.88g，77％)。
(e)1-甲氧基-7-(萘-1-羰基)-4-戊氧基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮將3-[5-(萘-1-羰基)-2-戊氧基苯基]-1-甲氧基脲(650mg，1.6mmol)在氮氣氛下溶于無水DCM(60mL)，將溶液冷卻至0℃并分批加入二(三氟乙酰氧基)碘苯(757mg，1.76mmol)。將反應(yīng)混合物在1.5小時內(nèi)升溫至室溫，然后加入水(200mL)。將混合物用DCM(3×100mL)萃取，然后合并DCM萃取液，用飽和鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到褐色油狀粗產(chǎn)物。將其用Biotage(40g柱)進(jìn)行硅膠色譜并用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑得到預(yù)期產(chǎn)物(0.34g，53％)。
(f)4-(萘-1-羰基)-7-戊氧基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮三氟乙酸鹽將1-甲氧基-7-(萘-1-羰基)-4-戊氧基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(800mg，1.98mmol)溶于冰乙酸(10mL)并加入鋅粉(5.18g，79.22mmol)。將混合物在50℃下加熱并超聲處理2小時，冷卻至室溫并用硅藻土助濾劑墊過濾。將硅藻土墊用乙酸乙酯洗滌，然后減壓蒸除揮發(fā)性物質(zhì)得到橙色油狀產(chǎn)物。用Biotage(40g柱)通過硅膠色譜純化并用DCM∶甲醇(20∶1)作為洗脫劑得到所需產(chǎn)物(0.67g，90％)。
(g)(2-氯-7-戊氧基-3H-苯并咪唑-4-基)-萘-1-基-甲酮將4-(萘-1-羰基)-7-戊氧基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(500mg，1.34mmol)溶于磷酰氯(10mL)并回流(油浴溫度為105℃)30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入冰冷的2M氫氧化鈉水溶液中以中和混合物并用DCM(3×100mL)萃取。將合并的DCM萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物(500mg，95％)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可直接使用。
(h)(2-芐基氨基-7-戊氧基-3H-苯并咪唑-4-基)-萘-1-基-甲酮三氟乙酸鹽將(2-氯-7-戊氧基-3H-苯并咪唑-4-基)-萘-1-基-甲酮(55mg，0.14mmol)和芐基胺(1mL)一起在135℃下加熱4小時，然后冷卻至室溫。將粗反應(yīng)混合物倒入水(10mL)中，加入10％鹽酸水溶液(10mL)并將混合物用DCM(4×20mL)萃取。合并DCM萃取液，用飽和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型反相hplc純化(Dynamax300C18柱；在30分鐘內(nèi)，20％乙腈的水溶液(+0.1％三氟乙酸)至100％乙腈)得到15.4mg所需產(chǎn)物。
(i)乙酸2，3-二-乙?；被?苯基酯將2，3-二氨基苯酚(3.226g，25.99mmol)溶于乙酸酐(50mL)并將混合物在70℃下加熱4小時。將混合物冷卻至室溫并靜置48小時。通過過濾收集形成的沉淀物，用乙酸乙酯洗滌然后真空干燥得到白色固體(3.99g，61％)。
(k)N-(2-乙酰基氨基-6-羥基-苯基)-乙酰胺(CAS登錄號116345-46-1)將乙酸2，3-二-乙?；被?苯基酯(3.99g，15.96mmol)在氮氣氛下溶于干燥的甲醇(50mL)。加入甲醇鈉溶液(由金屬鈉(0.404g，17.56mmol)在干燥的甲醇(10mL)中形成)并將混合物在室溫下攪拌16小時。減壓蒸除溶劑并向殘余物中加入水，然后將該殘余物用1M鹽酸酸化至pH1。將水層減壓濃縮以析出產(chǎn)物沉淀，過濾回收產(chǎn)物并真空干燥得到白色固體(1.96g，59％)。
(l)N-(2-乙?；被?6-戊氧基-苯基)-乙酰胺將N-(2-乙?；被?6-羥基-苯基)-乙酰胺(1.46g，7.02mmol)在室溫下溶于干燥DMF(50mL)。加入碳酸銫(2.97g，9.13mmol)和1-溴戊烷(1.04mL，8.42mmol)并將混合物在60℃下加熱20小時，然后在室溫下攪拌4天。加入水(800mL)并將溶液用DCM(4×100mL)萃取。合并DCM萃取液，用飽和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物1.95g。將其用乙酸乙酯/環(huán)己烷重結(jié)晶得到純物質(zhì)(0.9g，46％)。
(m)N-(2-乙酰基氨基-3-碘-6-戊氧基-苯基)-乙酰胺向N-(2-乙?；被?6-戊氧基-苯基)-乙酰胺(0.9g，3.24mmol)和水合高碘酸(129mg，0.57mmol)的乙酸-水-硫酸(100∶20∶3；10mL)溶液中加入碘(332mg，1.31mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，用10％硫代硫酸鈉水溶液(100mL)稀釋，然后用DCM(1×100mL)、乙酸乙酯(1×100mL)和乙醚(1×100mL)萃取。合并有機萃取液，用飽和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，將該粗產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到純物質(zhì)(550mg，42％)。
(n)7-碘-2-甲基-4-戊氧基-1H-苯并咪唑?qū)-(2-乙酰基氨基-3-碘-6-戊氧基-苯基)-乙酰胺(100mg，0.248mmol)加入到氫氧化鉀(139mg，2.48mmol)的乙醇(5mL)和水(1mL)溶液中。將混合物加熱回流3小時，靜置2天，然后繼續(xù)加熱回流6小時，然后在室溫下放置8天。減壓蒸除揮發(fā)性物質(zhì)，然后將殘余物在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之間進(jìn)行分配并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用飽和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。用硅膠色譜(Biotage，40g柱)純化并用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑得到標(biāo)題化合物(35.5mg，42％)。
(o)(2-甲基-7-戊氧基-3H-苯并咪唑-4-基)-萘-1-基-甲酮將7-碘-2-甲基-4-戊氧基-1H-苯并咪唑(35mg，0.102mmol)、無水碳酸鉀(42mg，0.306mmol)、1-萘硼酸(19mg，0.112mmol)和PdCl2dppf·CH2Cl2(3mg，0.003mmol)在無水苯甲醚(5mL)中混合并置于一氧化碳?xì)夥障隆⒒旌衔镉?0℃加熱20小時，冷卻至室溫并用水(10mL)稀釋。將混合物用DCM(2×10mL)和乙酸乙酯(3×10mL)萃取，然后合并有機萃取液，用飽和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。將其用制備型反相hplc純化(Dynamax 300 C18柱；在30分鐘內(nèi)，20％乙腈的水溶液(+0.1％三氟乙酸)至100％乙腈)得到12.7mg所需產(chǎn)物。
(p)N-[2-(乙酰氧基)-6-硝基苯基]-乙酰胺(CAS登錄號69194-51-0)將2-氨基-3-硝基苯酚(3g，19.46mmol)溶于乙酸酐(20mL)并將混合物在50℃下加熱16小時。冷卻至室溫后，加入水(400mL)并將混合物用DCM(3×100mL)萃取。合并DCM萃取液，用飽和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到純凈的標(biāo)題化合物(4.14g，89％)。
(q)N-(2-羥基-6-硝基苯基)-乙酰胺(CAS登錄號59820-29-0)將N-[2-(乙酰氧基)-6-硝基苯基]-乙酰胺(4.13g，17.35mmol)溶于干燥的甲醇(20mL)并加入新制備的甲醇鈉溶液(由鈉(0.6g，26.03mmol)在干燥的甲醇(15mL)中制得)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌2小時，冷卻至室溫并減壓蒸除甲醇。加入水(100mL)，用2M鹽酸水溶液將pH調(diào)節(jié)至pH1，然后將溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用飽和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并在室溫下放置7天。經(jīng)過濾收集形成的結(jié)晶，然后干燥得到純凈產(chǎn)物(1.5g，44％)。將母液減壓濃縮得到另一批粗產(chǎn)物(2.3g)，該粗產(chǎn)物的純度足以用于隨后的反應(yīng)。
(r)N-(2-硝基-6-戊氧基-苯基)-乙酰胺將N-(2-羥基-6-硝基苯基)-乙酰胺(3.8g，19.39mmol)溶于干燥DMF(25mL)。加入碳酸銫(8.83g，27.1mmol)和1-溴戊烷(23.26mmol)并將混合物在80℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，加入水(400mL)并將混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用飽和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/正己烷在4℃下重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(1.74g，34％)。將母液減壓濃縮得到另一批粗產(chǎn)物，將其用硅膠色譜純化(Biotage，40g柱)并用DCM∶甲醇(50∶1)作為洗脫劑。得到另外0.79g(15％)標(biāo)題化合物和0.31g(7％)脫乙?；a(chǎn)物2-硝基-6-戊氧基-苯基胺。
(s)2-硝基-6-戊氧基-苯基胺將N-(2-硝基-6-戊氧基-苯基)-乙酰胺(1.74g，6.53mmol)溶于甲醇(50mL)并加入10M鹽酸(25mL)。將混合物加熱回流4小時，冷卻至室溫并減壓蒸除甲醇。將殘余物用5M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH12并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用飽和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到純凈產(chǎn)物(1.46g，100％)。
(t)3-戊氧基-苯-1，2-二胺將2-硝基-6-戊氧基-苯基胺(1.46g，6.52mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)并將燒瓶用氮氣凈化。加入10％鈀/活性炭(50mg)，將反應(yīng)液抽真空并用氫氣凈化三次。用充滿氫氣的氣囊將混合物在氫氣氛下攪拌24小時。加入甲醇(20mL)以促進(jìn)溶解并將反應(yīng)液繼續(xù)室溫攪拌2小時。將反應(yīng)液用氮氣凈化，用硅藻土助濾劑墊過濾，然后減壓濃縮得到白色固體，可將其用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(1.007g，80％)。
(u)7-戊氧基-1H-苯并咪唑?qū)?-戊氧基-苯-1，2-二胺(200mg，1.03mmol)和原甲酸三甲酯(2mL)在耐熱玻璃試管中混合并在LabwellMW10實驗室微波儀器中于100W進(jìn)行微波輻射30秒鐘。減壓蒸除揮發(fā)性物質(zhì)得到乳白色固體狀的純凈產(chǎn)物(217mg，100％)。
(v)4-碘-7-戊氧基-1H-苯并咪唑?qū)?-戊氧基-1H-苯并咪唑(100mg，0.49mmol)溶于乙酸-水-硫酸(100∶20∶3；5mL)并加入水合高碘酸(22mg，0.098mmol)，隨后加入碘(50mg，0.196mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時然后在80℃下攪拌16小時。冷卻至室溫后，加入10％硫代硫酸鈉水溶液(100mL)并將混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用飽和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。將其通過硅膠色譜(Biotage，40g柱)純化得到標(biāo)題化合物(65mg，40％)。
(w)萘-1-基-(7-戊氧基-3H-苯并咪唑-4-基)-甲酮將4-碘-7-戊氧基-1H-苯并咪唑(65mg，0.197mmol)、無水碳酸鉀(82mg，0.591mmol)、1-萘硼酸(37mg，0.217mmol)和PdCl2dppf·CH2Cl2(9mg，0.011mmol)在無水苯甲醚(5mL)中混合并置于一氧化碳?xì)夥障?。將混合物?0℃加熱18小時，冷卻至室溫并用水(10mL)稀釋。將混合物用DCM(2×10mL)和乙酸乙酯(3×10mL)萃取，然后合并有機萃取液，用飽和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。將其用硅膠色譜(Biotage，40g柱)純化并用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑得到標(biāo)題化合物(15mg，21％)。
(x)7-戊氧基-1H-苯并三唑?qū)?-戊氧基-苯-1，2-二胺(100mg，0.516mmol)溶于冰乙酸(5mL)和水(5mL)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后一次性加入冷卻的硝酸鈉(39mg，0.568mmol)的水(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫過夜，用水(20mL)稀釋并用DCM(3×50mL)萃取。合并DCM萃取液，用飽和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(90mg，85％)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。
(y)4-碘-7-戊氧基-1H-苯并三唑?qū)?-戊氧基-1H-苯并三唑(90mg，0.439mmol)溶于乙酸-水-硫酸(100∶20∶3；10mL)并加入水合高碘酸(20mg，0.088mmol)，隨后加入碘(45mg，0.176mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌5小時。冷卻至室溫后，加入10％硫代硫酸鈉水溶液(10mL)并將混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用飽和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。將其通過硅膠色譜(Biotage，40g柱)純化得到標(biāo)題化合物(67mg，46％)和124mg被標(biāo)題化合物污染的二碘化物(4，6-二碘-7-戊氧基-1H-苯并三唑)。
(z)萘-1-基-(7-戊氧基-3H-苯并三唑-4-基)-甲酮將4-碘-7-戊氧基-1H-苯并三唑(67mg，0.202mmol)、無水碳酸鉀(84mg，0.607mmol)、1-萘硼酸(38mg，0.223mmol)和PdCl2dppf·CH2Cl2(17mg，0.02mmol)在無水苯甲醚(5mL)中混合并置于一氧化碳?xì)夥障?。將混合物?0℃加熱20小時，冷卻至室溫并用水(20mL)稀釋。將混合物用DCM(2×10mL)和乙酸乙酯(3×10mL)萃取，然后合并有機萃取液，用飽和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。將其用硅膠色譜(Biotage，40g柱)純化并用環(huán)己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑得到標(biāo)題化合物(44mg，61％)。特征數(shù)據(jù)以上表中的化合物具有如下的熔點數(shù)據(jù)、HPLC保留時間[分鐘]和/或離子質(zhì)量
*HPLC條件AKingsorb 3微米C18柱，30×4.6mm，梯度洗脫，在10分鐘內(nèi)從10至100％乙腈/水(+0.1％三氟乙酸)。HPLC條件BKingsorb 3.5微米C18柱，50×4.6mm，梯度洗脫，在10分鐘內(nèi)從10至100％乙腈/水(+0.1％三氟乙酸)。HPLC條件CKingsorb 3微米C18柱，30×4.6mm，梯度洗脫，在12分鐘內(nèi)從10至100％乙腈/水(+0.1％三氟乙酸)。
權(quán)利要求
1.游離堿或酸加成鹽形式的式I化合物 其中X是-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-P(O)(OCH3)-、-P(O)(OH)-、-NH-、-N(CH3)-、-NHC(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、-NHC(O)-、-CH(OH)-、-CH＝N-、-CH＝CH-、-CH2NH-或-C(＝NH)-；R1是芳基或雜芳基；R2是氫、OR4或NR5R6；R4是C1-C8烷基或C2-C8鏈烯基；R5和R6彼此獨立地是氫、C1-C8烷基或C(O)C1-C8烷基；并且R3是氫、氰基、雜芳基、雜環(huán)烷基、C(O)R7、OR8或NR9R10；R7是OH、C1-C4烷氧基、NH2、NHCH2C(O)OH或芳基；R8是氫、C1-C8烷基、C(O)C1-C4烷基或C(O)-芳基；并且R9和R10彼此獨立地是氫、C1-C8烷基或C2-C4鏈烯基；條件是當(dāng)X是-C(O)-且R2和R3是氫或者R2是H且R3是4-甲氧基時，R1既不是1-萘基也不是4-甲氧基-1-萘基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X＝-C(O)-、R1＝萘基、R2＝-O-(CH2)4CH3且R3＝-H。
3.制備權(quán)利要求1所述的式I化合物的方法，該方法包括如下步驟(a)將式II化合物R1-R13(II)其中R1如權(quán)利要求1中所定義且R13是-OH、-SH、-I、-Cl、1，8-二(二甲基氨基)萘-、-COOH、-NH2、-H、-甲腈、-O-三氟甲磺酰基或-C(O)Cl，與式III化合物反應(yīng) 其中R2和R3如權(quán)利要求1中所定義，Y是-O-、-S(O)2O-、-P(O)(OCH3)-、單鍵、-C(O)O-、-C(O)-或-B(OH)2-且R14是例如氫、-I、-Cl，由此得到式Ia的化合物 其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義且X′是-CO-、-S-、-P(O)(OCH3)-、-NH-、-S(O)2-(當(dāng)與R1上的N連接時可通過方法(a)得到)、-S(O)2NH-、-C(O)O-、-CH＝N-、-CH(OH)-、-NHC(O)NH-、-C(＝NH)-；或者(b)將式Ia的化合物轉(zhuǎn)化成式Ib的化合物 其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1中所定義且X″是-SO-、-S(O)2-(當(dāng)與R1上的C連接時可通過方法(b)得到)、-N(CH3)-、-P(O)OH-、-CH2NH-、-CH＝CH-；然后回收所得到的游離形式或鹽形式的式Ia和式Ib化合物。
4.權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物用作藥物的用途。
5.權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物用于治療或預(yù)防大麻堿受體的活化在其中起作用或與之有關(guān)的疾病或病癥的用途。
6.含有權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物以及藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
7.權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物作為用于治療或預(yù)防大麻堿受體的活化在其中起作用或與之有關(guān)的疾病或病癥的藥物的用途。
8.一種藥物聯(lián)合形式，其含有(a)治療有效量的權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物和(b)第二種藥物，所述的第二種藥物可以例如用于治療和預(yù)防慢性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎和痛風(fēng)，其中的活性成分均可以以游離形式或可藥用鹽的形式存在，并且還任選地含有至少一種可藥用載體；所述藥物聯(lián)合形式用于同時、分別或相繼使用。
9.在個體中治療或預(yù)防大麻堿受體的活化在其中起作用或與之有關(guān)的疾病或病癥的方法，該方法包括，向需要所述治療的個體施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物。
10.對患有大麻堿受體的活化在其中起作用或與之有關(guān)的疾病或病癥的哺乳動物進(jìn)行治療的方法，該方法包括，向所述動物施用一種藥物聯(lián)合形式，所述藥物聯(lián)合形式含有(a)治療有效量的權(quán)利要求1所述的游離堿或可藥用酸加成鹽形式的化合物和(b)第二種藥物，所述的第二種藥物可以用于治療和預(yù)防慢性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎和痛風(fēng)并且其中的化合物還可以以其可藥用鹽的形式存在。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的萘衍生物及其制備方法，其中X是S、S(O)、S(O)
文檔編號C07D295/096GK1476424SQ01819438
公開日2004年2月18日 申請日期2001年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月24日
發(fā)明者C·T·布雷恩, A·J·卡尚, E·K·齊亞杜盧艾斯, U·朔普費爾, C T 布雷恩, 卡尚, 輾訊, 齊亞杜盧艾斯 申請人:諾瓦提斯公司