專利名稱：作為apo b分泌抑制劑的苯甲酰胺化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的苯甲酰胺化合物及其鹽，它們抑制載脂蛋白B(Apo B)的分泌并用作藥物。
背景技術：
Apo B為脂蛋白如VLDL(極低密度脂蛋白)、IDL(中密度脂蛋白)和LDL(低密度脂蛋白)。抑制Apo B分泌的化合物用于治療因ApoB的循環(huán)水平升高引起的疾病或病癥，如血脂過多、高脂血癥、高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、胰腺炎、非-胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)、肥胖癥和冠心病。抑制Apo B分泌的化合物描述于WO96/40640、WO98/23593、WO98/56790和WO00/32582中。抑制Apo B分泌的化合物也用于與已知的抗-肥胖藥聯合使用，以減少腸的脂肪吸收，減少食物的攝取和肥胖癥(EP 1099 438、EP 1 099 439和EP 1 099 441)。
本發(fā)明的公開本發(fā)明涉及新的苯甲酰胺化合物。
本發(fā)明的一個目的是提供新的和有用的抑制Apo B分泌的苯甲酰胺化合物及其鹽。
本發(fā)明的另一個目的是提供包含所述苯甲酰胺化合物或其藥學上可接受的鹽的藥用組合物。
本發(fā)明的又一個目的是提供所述苯甲酰胺化合物或其藥學上可接受的鹽作為治療和預防因Apo B的循環(huán)水平升高引起的疾病或病癥的藥物的用途，所述疾病或病癥有，例如血脂過多、高脂血癥、高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、胰腺炎、非-胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)肥胖癥和冠心病。
本發(fā)明的目標苯甲酰胺化合物為新的化合物或其鹽并可由下面的通式(I)所表示 其中Q1為N或CH；R1和R2各自獨立為低級烷基、低級鏈烯基、?；被?、低級烷氧基、低級環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、磺基氧基(sulfooxy)(-O-SO3H)、巰基或磺基，其中的每一個任選由下列合適的取代基取代氫、鹵素、硝基、氰基或羥基，或R1和R2可以一起形成環(huán)結構，L為不飽和的3-10元雜環(huán)基，它由合適的取代基任選取代；X為單環(huán)亞芳基或單環(huán)雜亞芳基，其中的每一個任選由合適的取代基取代；Y為-(A1)m-(A2)n-(A4)k-其中A1為低級亞烷基或低級亞鏈烯基，其中的每一個任選由合適的取代基取代，A2為-N(R3)-、-CO-N(R3)-、-NH-CO-NH-、-CO-O-、-O-、-O-(CH2)2-N(R3)-、-S-、-SO-或-SO2-，其中R3為氫或合適的取代基，A4為低級亞烷基，低級亞鏈烯基或低級亞炔基，和k、m和n各自獨立為0或1；Z為直接的鍵、-CH2-、-NH-或-O-；和R為氫或低級烷基。
由通式(I)表示的本發(fā)明的苯甲酰胺化合物的優(yōu)選實施方案如下。(1)通式(I)的苯甲酰胺化合物或其鹽，其中R1和R2各自獨立為氫、低級烷基、低級鏈烯基、羥基(低級)烷基、低級烷酰基、羧基(低級)烷基、任選保護的羧基，低級烷硫基、低級烷基磺?；?、鹵素、三鹵代(低級)烷基、氰基、硝基、芳基、-N(R12)(R13)(其中R12和R13各自獨立為氫、低級烷基或氨基保護基)、羥基、芳氧基、低級烷基磺?；趸?、芳基磺酰基氧基、低級環(huán)烷氧基或低級烷氧基，它由合適的取代基任選取代，或R1和R2可一起形成1，3-間二氧雜環(huán)戊烯，L為吡啶基、氮氧化吡啶基(N-oxidopyridinyl)、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基或苯并咪唑基，其中的每一個任選由選自以下的合適的取代基取代低級烷基，芳基(低級)烷基和-(CH2)s-N(R14)(R15)(其中R14和R15各自獨立為氫、低級烷基或氨基保護基和s為0或1)；X為 其中Q2為N或CH，和R4為氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷?；?、硝基、任選保護的氨基或鹵素；和Y為-(A1)m-(A2)n-(A4)k-其中A1為低級亞烷基或低級亞鏈烯基，其中的每一個由以下基團任選取代氧代、羥基、羥基(低級)烷基、任選保護的羧基或任選保護的氨基，A2為-N(R3)-、-CO-N(R3)-、-NH-CO-NH-、-CO-O-、-O-、-O-(CH2)2-N(R3)-、-S-、-SO-或-SO2-，其中R3為氫、低級烷基、吡啶基(低級)烷基或氨基保護基，A4為低級亞烷基，低級亞鏈烯基或低級亞炔基，和k、m和n各自獨立為0或1。(2)上述(1)的苯甲酰胺化合物或其鹽，其中R1和R2各自獨立為氫、低級烷基、低級鏈烯基、羥基(低級)烷基、低級烷?；?、羧基(低級)烷基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷硫基、低級烷基磺?；Ⅺu素、三鹵代(低級)烷基、氰基、硝基、苯基、氨基、二(低級)烷基氨基、低級烷酰基氨基，低級烷基磺酰基氨基、芳基(低級)烷基磺酰基氨基、(低級)烷氧基羰基氨基、雙[(低級)烷基磺?；鵠氨基、雙[芳基(低級)烷基磺?；鵠氨基、羥基、苯氧基、低級烷基磺酰基氧基、甲苯磺?；趸?、低級環(huán)烷基氧基或低級烷氧基，其由選自以下的合適的取代基任選取代低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基，鹵素、羥基、苯基、二(低級)烷基氨基和任選取代的氨基甲?；?，或R1和R2可一起形成1，3-間二氧雜環(huán)戊烯。(3)上述(2)的苯甲酰胺化合物或其鹽，其中R1和R2各自獨立為氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、乙烯基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、甲?；?、乙酰基、羧甲基、羧乙基、羧基、甲氧基羰基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、甲磺?；?、異丙基磺?；⒎?、氯、碘、溴、三氟甲基、氰基、硝基、苯基、氨基、二甲基氨基、乙?；被⒓谆酋；被?、芐基磺?；被?、甲氧基羰基氨基、雙(甲基磺?；?氨基、雙(芐基磺酰基)氨基、羥基、甲基磺?；趸?、甲苯磺酰基氧基、環(huán)己基氧基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基羰基甲氧基、羧基甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、四氟丙氧基、羥基乙氧基、苯氧基、芐基氧基、二甲基氨基乙氧基、二甲基氨基丙氧基、氨基甲?；籽趸⒓谆被柞；籽趸?、苯基氨基甲?；籽趸?、甲基磺?；被柞；籽趸虮交酋；被柞；籽趸?，或R1和R2可一起形成1，3-間二氧雜環(huán)戊烯；L為吡啶基、氮氧化吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基或苯并咪唑基，其中的每一個由以下基團任選取代甲基、乙基、氨基、甲基氨基、甲?；被?、乙?；被?、叔丁氧基羰基氨基、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基、三苯甲基、二甲基吡咯基或乙?；被谆籜為 其中Q2為N或CH，和R4為氫、甲基、甲氧基、硝基、氨基、乙?；?、乙?；被?、氟、氯或溴、；和Y為直接的鍵或選自以下的二價基團-(CH2)q-， -(CH2)r-A3-(CH2)q-， -CH＝CH-，-C≡C-， 和 其中A3為-NH-、-N(CH3)-、-N(CHO)-、-N(CH3CO)-、-N(Boc)-， -O-、-S-、-SO-或-SO2-，其中Boc意指叔丁氧基羰基，R5為甲基、氨基、乙?；被蚴宥⊙趸驶被?，R6為羥基，R7為氫，或R6和R7與它們連接的碳原子一起形成羰基，R8為羥甲基或乙氧基羰基，R16為羥基或甲基，和q和r獨立為0-3的整數。
在本發(fā)明中，Y由-(A1)m-(A2)n-(A4)k-包括其中(A1)m連接于X和(A4)k連接于L及其中(A1)m連接于L和(A4)k連接于X的情況。即是說，-X-Y-L可以是-X-(A1)m-(A2)n-(A4)k-L或-X-(A4)k-(A2)n-(A1)m-L。
當A2為-CO-N(R3)-時，連接的方向可以是-CO-N(R3)-或-N(R3)-CO-。即是說，-X-Y-L可以是-X-(A1)m-CO-N(R3)-(A4)k-L、-X-(A1)m-N(R3)-CO-(A4)k-L、-X-(A4)k-CO-N(R3)-(A1)m-L和-X-(A4)k-N(R3)-CO-(A1)m-R2中的任何一個。
當A2為-CO-O-時，連接的方向可以是-CO-O-或-O-CO-。即是說，-X-Y-L可以是-X-(A1)m-CO-O-(A4)k-L、-X-(A1)m-O-CO-(A4)k-L、-X-(A4)k-CO-O-(A1)m-L和-X-(A4)k-O-CO-(A1)m-R2。
Y代表的優(yōu)選基團的實例包括以下一些。
-(CH2)q-， -(CH2)r-A3-(CH2)q-， -CH＝CH-，-C≡C-， 和 其中A3為-NH-，-N(CH3)-，-N(CHO)-，-N(CH3CO)-，-N(Boc)-， -O-，-S-，-SO-或-SO2-，其中Boc意指叔丁氧基羰基，R5為甲基，、氨基、乙?；被蚴宥⊙趸驶被?，R6為羥基，R7為氫，或R6和R7與它們連接的碳原子一起形成羰基，
R8為羥基甲基或乙氧基羰基，R16為氫或甲基，和q和r獨立為0-3的整數。
-X-Y-L代表的優(yōu)選基團的實例包括以下一些。-X-(CH2)q-L， -X-NH-CO-(CH2)q-L，-X-(CH2)q-CO-NH-L， -X-(CH2)r-A3-(CH2)q-L-X-NH-CO-CH＝CH-L，-X-CH＝CH-CO-NH-L， -X-CH＝CH-L，-X-C≡C-L， 和 其中X、R5、R6、R7、R8、R16、A3、L、r和q如上所定義。
本發(fā)明的苯甲酰胺化合物的更優(yōu)選的實施方案如下。(A)一種式(I′)的化合物或其鹽 其中R′為甲基或三氟甲基；Y為-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-NH-(CH2)2-、-O-(CH2)2-、-NH-CO-CH2-、-CO-NH-CH2-或-CO-NH-(CH2)2-；和L為吡啶基或噻唑基，其中的每一個由以下基團任選取代甲基或氨基。(B)上述(A)的化合物或其鹽，其中Y為-(CH2)3-、-NH-(CH2)2-、-O-(CH2)2-、-NH-CO-CH2-或-CO-NH-CH2-；和L為吡啶基氨基吡啶基、噻唑基或氨基噻唑基。(C)上述(B)的化合物或其鹽，它選自1.N-{4-[3-(2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(施例25)，2.N-{4-[3-(6-氨基-2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例44)，3.N-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)芐基]-2-吡啶甲酰胺(實施例53)，4.N-(4-{[(4′-甲基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}芐基)-2-吡啶甲酰胺(實施例56)，5.N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例59)，6.N-{4-[(2-吡啶基乙?；?氨基]苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例65)，
7. 4′-甲基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例68)，8.N-{4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例73)，9.N-(4-{[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例75)，10.N-(4-{[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例77)，11.N-{4-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例79)，12.N-{4-[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例81)，13.N-(4-{[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例83)，14.N-(4-{[(6-氨基-2-吡啶基)乙酰基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例175)，15.N-(4-{[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例189)，16.N-(4-{[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙?；鵠氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例195)，17.N-{4-[(1，3-噻唑-4-基乙酰基)氨基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例200)，18.N-(4-{[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例211)，和19.N-{4-[2-(1，3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例221)。
目標化合物(I)的適合的鹽可以是藥學上可接受的鹽如常規(guī)的非-毒性鹽，包括，例如，與堿所成的鹽或酸加成鹽如與無機堿所成的鹽，例如，堿金屬鹽(如，鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(如，鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽；與有機堿所成的鹽，例如，有機胺鹽(如，三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽等)；無機酸加成鹽(如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)；有機羧酸或磺酸加成鹽(如，甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)；以及與堿性或酸性氨基酸(如，精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)所成的鹽。
在本發(fā)明的上文和隨后的描述中，本發(fā)明打算包括在其范圍內各種定義的合適的例子和說明詳細解釋如下。
除非另外規(guī)定，所用的術語＂低級＂意指具有1-6個，優(yōu)選1-4個碳原子的基團。
在術語＂羥基(低級)烷基＂、＂羧基(低級)烷基＂、＂低級烷硫基＂、＂低級烷基磺?；ⅰⅲ⑷u代(低級)烷基＂、＂低級烷基氨基＂、＂二(低級)烷基氨基＂、＂低級烷基磺酰基氨基＂、＂芳基(低級)烷基磺?；被?、＂雙[(低級)烷基磺?；鵠氨基＂、＂雙[芳基(低級)烷基磺?；鵠氨基＂、＂低級烷基磺?；趸ⅰⅲ-(低級)烷?；?N-(低級)烷基氨基＂、＂N-(低級)烷基磺?；?N-(低級)烷基氨基＂、＂N-芳基(低級)烷基磺?；?N-(低級)烷基氨基＂、＂N-(低級)烷氧基羰基-N-(低級)烷基氨基＂、＂低級烷基氨基甲酰基＂、＂低級烷基磺酰基氨基甲?；⒑停⒎蓟?低級)烷基＂中的合適的＂低級烷基＂和“低級烷基”部分包括具有1-6個碳原子直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基、其中更優(yōu)選的烷基為C1-C4烷基。
合適的＂低級鏈烯基＂包括具有2-6個碳原子直鏈或支鏈鏈烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基，其中更優(yōu)選的鏈烯基為C2-C4鏈烯基，且最優(yōu)選的鏈烯基為乙烯基。
合適的＂?；ǖ图壨轷；腿芜x保護的羧基。
在術語＂低級烷酰基氨基＂和＂N-(低級)烷?；?N-(低級)烷基氨基＂中的合適的＂低級烷酰基＂和＂低級烷?；⒉糠职ň哂?-6個碳原子的烷酰基如甲?；⒁阴；⒈；?、丁?；?、異丁?；?、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基和己?；?，其中更優(yōu)選的烷?；鶠镃1-C4烷?；?br> 合適的＂低級環(huán)烷氧基＂包括具有3-7個碳原子的環(huán)烷氧基，如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基和環(huán)庚基氧基，其中更優(yōu)選的環(huán)烷氧基為環(huán)己基氧基。
在術語＂低級烷氧基羰基＂、＂(低級)烷氧基羰基氨基＂和＂N-(低級)烷氧基羰基-N-(低級)烷基氨基＂中的合適的＂低級烷氧基＂和＂低級烷氧基＂部分包括具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、叔戊基氧基和己基氧基，其中更優(yōu)選的為C1-C4烷氧基。
在術語＂芳基磺酰基氧基＂、＂芳基(低級)烷基磺酰基氨基＂、＂雙[芳基(低級)烷基磺?；鵠氨基＂、＂N-芳基(低級)烷基磺酰基-N-(低級)烷基氨基＂、＂芳基氨基甲酰基＂、＂芳基磺酰基氨基甲?；ⅰⅲ⒎蓟趸⒑停⒎蓟?低級)烷基＂中的合適的＂芳基＂和＂芳基＂部分包括具有6-10個碳原子的芳基，它任選由合適的取代基如低級烷基取代。合適的芳基部分的實例包括苯基、甲苯基和萘基，其中更優(yōu)選的芳基為苯基和甲苯基。
合適的＂芳基氧基＂包括苯基氧基、甲苯基氧基和萘基氧基，其中更優(yōu)選的為苯基氧基。
在R1中的＂低級烷基、低級鏈烯基、?；?、氨基、低級烷氧基、低級環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、磺基氧基、巰基或磺基＂任選被合適的取代基取代。這樣的取代基的合適的實例包括鹵素、羥基、羧基、低級烷氧基、低級烷基，、氨基保護基、低級烷氧基羰基、苯基、任選保護的氨基、任選取代的氨基甲酰基和芳基。
由合適的取代基任選取代的合適的＂低級烷基＂包括任選由合適的取代基，優(yōu)選1-3個選自羥基、羧基和鹵素的取代基取代的低級烷基。
合適的＂羥基(低級)烷基＂包括羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、1-羥丙基和4-羥基丁基。
合適的＂羧基(低級)烷基＂包括羧基甲基、2-羧基乙基、1-羧基乙基、3-羧基丙基、2-羧基丙基、1-羧基丙基和4-羧基丁基。
由合適的取代基任選取代的合適的＂?；ǖ图壨轷；?如上定義)和任選保護的羧基如羧基和低級烷氧基羰基。
合適的＂低級烷氧基羰基＂包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
由合適的取代基任選取代＂的合適的＂氨基包括-N(R12)(R13)，其中R12和R13各自獨立為氫、低級烷基或氨基保護基。
＂由合適的取代基任選取代的低級烷氧基＂包括任選由合適的取代基，優(yōu)選1-5個取代基，更優(yōu)選1-3個取代基取代的低級烷氧基，所述取代基選自低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、苯基、任選保護的氨基和任選取代的氨基甲?；?。
＂任選取代的氨基甲?；⒌暮线m的實例包括氨基甲?；?、低級烷基氨基甲酰基(如，甲基氨基甲?；?、芳基氨基甲?；?如，苯基氨基甲?；?、低級烷基磺?；被柞；?如，甲基磺酰基氨基甲?；?和芳基磺?；被柞；?如，苯基磺?；被柞；?。
由合適的取代基任選取代的＂低級烷氧基的合適的實例＂包括低級烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)、(低級)烷氧基(低級)烷氧基(如，甲氧基乙氧基)、低級烷氧基羰基(低級)烷氧基(如，乙氧基羰基甲氧基)、三鹵代(低級)烷氧基(如，三氟甲氧基、三氟乙氧基)、四鹵代(低級)烷氧基(如，四氟代丙氧基)、羥基(低級)烷氧基(如，羥基乙氧基)、苯基(低級)烷氧基(如，芐基氧基)、任選保護的氨基(低級)烷氧基(如，二甲基氨基乙氧基、二甲基氨基丙氧基)、任選取代的氨基甲酰基(低級)烷氧基(如，氨基甲?；籽趸⒓谆被柞；籽趸⒈交被柞；籽趸⒓谆酋；被柞；籽趸?、苯基磺?；被柞；籽趸?和羧基(低級)烷氧基(如，羧基甲氧基)。
合適的＂由合適的取代基任選取代的磺基氧基＂包括磺基氧基和低級烷基磺?；趸头蓟酋；趸?br> 合適的＂低級烷基磺?；趸谆酋；趸?、乙基磺酰基氧基、丙基磺酰基氧基、異丙基磺?；趸?、丁基磺?；趸?、異丁基磺?；趸?、仲丁基磺酰基氧基、叔丁基磺?；趸?、戊基磺?；趸图夯酋；趸?，其中更優(yōu)選的基團為甲基磺酰基氧基。
合適的＂芳基磺?；趸ū交酋；趸图妆交酋；趸?如，鄰-甲苯磺?；趸?、間-甲苯磺酰基氧基、對-甲苯磺?；趸?，其中更優(yōu)選的為甲苯磺?；趸?。
合適的＂由合適的取代基任選取代的巰基＂包括巰基和低級烷硫基。
合適的＂低級烷硫基＂包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
合適的＂由合適的取代基任選取代的磺基＂包括磺基和低級烷基磺酰基。
合適的＂低級烷基磺?；谆酋；⒁一酋；?、丙基磺?；惐酋；?、丁基磺?；?、異丁基磺?；⒅俣』酋；?、叔丁基磺酰基、戊基磺?；图夯酋；?。
在術語＂三鹵代(低級)烷基＂、＂三鹵代(低級)烷氧基＂和＂四鹵代(低級)烷氧基＂中的合適的＂鹵素＂和＂鹵素＂部分包括，例如，氟、溴、氯和碘。
合適的＂三鹵代(低級)烷基＂包括三氟甲基、三氯甲基和三溴甲基，其中更優(yōu)選的基團為三氟甲基。
由R1和R2形成的環(huán)結構的合適的實例包括1，3-間二氧雜環(huán)戊烯。
合適的＂不飽和的3-10元雜環(huán)基＂包括不飽和的3-10元雜單環(huán)或稠合的雜環(huán)基，且優(yōu)選包括含有1-4個選自硫、氧和氮的雜原子的5或6元芳族雜單環(huán)基，如吡啶基、氮氧化吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、和吡咯基；和含有1-4個選自硫、氧和氮的雜原子的8-10元芳族稠合的雜環(huán)基如喹啉基、異喹啉基、嘌呤基和苯并咪唑基。
＂不飽和的3-10元雜環(huán)基＂的合適的實例包括吡啶基、氮氧化吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基和苯并咪唑基，且更優(yōu)選的基團為吡啶基。
L的＂不飽和的3-10元雜環(huán)基＂任選由合適的取代基取代。這樣的取代基的合適的實例包括低級烷基、芳基(低級)烷基和-(CH2)s-N(R14)(R15)(其中R14和R15各自獨立為氫、低級烷基或氨基保護基和s為0或1)。
合適的＂芳基(低級)烷基＂包括一(或二或三)苯基(低級)烷基(如，芐基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等)，其中更優(yōu)選為一(或二或三)苯基(C1-C4)烷基。
合適的＂單環(huán)亞芳基＂包括亞苯基(如，1，4-亞苯基、1，3-亞苯基、1，2-亞苯基)。
＂單環(huán)雜亞芳基＂意指二價芳族雜單環(huán)基，其中更優(yōu)選的為二價5或6元芳族雜單環(huán)基含有1-3個選自硫、氧和氮的雜原子。合適的單環(huán)雜亞芳基實例包括吡啶二基(如，吡啶-2，5-二基)、嘧啶二基、吡嗪二基、噠嗪二基、噻唑二基、異噻唑二基、噁唑二基、異噁唑二基、咪唑二基、吡唑二基、呋喃二基、噻吩二基和吡咯二基，其中更優(yōu)選的為吡啶二基。
＂單環(huán)亞芳基＂和＂單環(huán)雜亞芳基＂任選由合適的取代基取代，優(yōu)選由1-3個取代基取代。這樣的取代基的合適的實例包括低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰基、硝基、任選保護的氨基和鹵素。
合適的＂低級亞烷基＂包括具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，如亞甲基、1，2-亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、亞丙基、亞乙基和亞丙基，其中更優(yōu)選的基團為C1-C3亞烷基。
合適的＂低級亞鏈烯基＂包括具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烯基，如-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH(CH3)-和-CH(CH3)-CH＝CH-，其中更優(yōu)選的基團為C2-C4鏈亞烯基。
合適的＂低級亞炔基＂包括具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈亞炔基，如-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-CH2-CH2-C≡C-、-C≡C-CH(CH3)-和-CH(CH3)-C≡C-，其中更優(yōu)選的基團為C2-C4亞炔基，且最優(yōu)選的基團為-C≡C-。
A1的＂低級亞烷基或低級亞鏈烯基＂任選由合適的取代基取代。這樣的取代基的合適的實例包括氧代、羥基、羥基(低級)烷基、任選保護的羧基或任選保護的氨基。
合適的實例＂氨基保護基＂包括?；绲图壨轷；?如，甲?；⒁阴；?、低級烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基等)、一(或二或三)苯基(低級)烷氧基羰基(如，芐基氧基羰基等)，和常規(guī)的保護基如一(或二或三)芳基(低級)烷基，例如，一(或二或三)苯基(低級)烷基(如，芐基、三苯甲基等)、低級烷基磺?；?如，甲基磺酰基氨基等)、芳基(低級)烷基磺酰基(如，芐基磺酰基等)和 ＂任選保護的氨基＂包括氨基和保護的氨基。合適的保護的氨基實例包括低級烷?；被?、低級烷基磺酰基氨基、芳基(低級)烷基磺酰基氨基、(低級)烷氧基羰基氨基、雙[(低級)烷基磺酰基]氨基、雙[芳基(低級)烷基磺?；鵠氨基和 -N(R12)(R13)和-N(R14)(R15)的合適的實例包括氨基、低級烷基氨基、二(低級)烷基氨基、低級烷酰基氨基、低級烷基磺酰基氨基、芳基(低級)烷基磺?；被?、(低級)烷氧基羰基氨基、雙[(低級)烷基磺酰基]氨基、雙[芳基(低級)烷基磺?；鵠氨基、N-(低級)烷?；?N-(低級)烷基氨基、N-(低級)烷基磺酰基-N-(低級)烷基氨基、N-芳基(低級)烷基磺?；?N-(低級)烷基氨基和N-(低級)烷氧基羰基-N-(低級)烷基氨基。
合適的＂低級烷基氨基＂包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和己基氨基，其中更優(yōu)選的基團為甲基氨基。
合適的＂二(低級)烷基氨基＂包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基和乙基丙基氨基，其中更優(yōu)選的基團為二甲基氨基。
合適的＂低級烷酰基氨基＂包括甲?；被⒁阴；被?、丙?；被?、丁?；被?、異丁?；被?、戊?；被愇祯；被⑿挛祯；被图乎；被渲懈鼉?yōu)選的基團為甲?；被鸵阴；被?br> 合適的＂低級烷基磺?；被谆酋；被?、乙基磺?；被?、丙基磺?；被?、異丙基磺?；被?、丁基磺?；被惗』酋；被?、仲丁基磺?；被?、叔丁基磺?；被?、戊基磺酰基氨基和己基磺?；被?，其中更優(yōu)選的基團為甲基磺?；被?。
合適的＂芳基(低級)烷基磺酰基氨基＂包括芐基磺?；被?、苯基乙基磺?；被捅交酋；被渲懈鼉?yōu)選的基團為芐基磺?；被?。
合適的＂(低級)烷氧基羰基氨基＂包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、異丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基叔丁氧基羰基氨基、戊基氧基羰基氨基，叔戊基氧基羰基氨基和己基氧基羰基氨基，其中更優(yōu)選的基團為甲氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
合適的＂雙[(低級)烷基磺?；鵠氨基＂包括雙(甲基磺酰基)氨基、雙(乙基磺?；?氨基、雙(丙基磺?；?氨基、雙(異丙基磺?；?氨基、雙(丁基磺?；?氨基、雙(異丁基磺?；?氨基、雙(仲丁基磺?；?氨基、雙(叔丁基磺?；?氨基、雙(戊基磺?；?氨基和雙(己基磺?；?氨基，其中更優(yōu)選的基團為雙(甲基磺酰基)氨基。
合適的＂雙[芳基(低級)烷基磺?；鵠氨基＂包括雙(芐基磺酰基)氨基、雙(苯基乙基磺酰基)氨基和雙(苯基丙基磺?；?氨基，其中更優(yōu)選的基團為雙(芐基磺?；?氨基。
合適的＂N-(低級)烷?；?N-(低級)烷基氨基＂包括N-甲酰基-N-甲基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙?；被?、N-丁?；?N-甲基氨基、N-異丁?；?N-甲基氨基、N-甲基-N-戊?；被?、N-異戊?；?N-甲基氨基、N-甲基-N-新戊酰基氨基和N-己?；?N-甲基氨基，其中更優(yōu)選的基團為N-甲?；?N-甲基氨基和N-乙酰基-N-甲基氨基。
合適的＂N-(低級)烷基磺酰基-N-(低級)烷基氨基＂包括N-甲基磺?；?N-甲基氨基、N-乙基磺酰基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基磺?；被-異丙基磺?；?N-甲基氨基、N-丁基磺酰基-N-甲基氨基、N-異丁基磺?；?N-甲基氨基、N-(仲丁基磺?；?-N-甲基氨基、N-(叔丁基磺?；?-N-甲基氨基、N-甲基-N-戊基磺?；被蚇-己基磺酰基-N-甲基氨基，其中更優(yōu)選的基團為N-甲基磺酰基-N-甲基氨基。
合適的＂N-芳基(低級)烷基磺酰基-N-(低級)烷基氨基＂包括N-芐基磺?；?N-甲基氨基、N-甲基-N-苯基乙基磺?；被蚇-甲基-N-苯基丙基磺酰基氨基，其中更優(yōu)選的基團為N-芐基磺酰基-N-甲基氨基。
合適的＂N-(低級)烷氧基羰基-N-(低級)烷基氨基＂包括N-甲氧基羰基-N-甲基氨基、N-乙氧基羰基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙氧基羰基氨基、N-異丙氧基羰基-N-甲基氨基、N-丁氧基羰基-N-甲基氨基、N-異丁氧基羰基-N-甲基氨基、N-(仲丁氧基羰基)-N-甲基氨基、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基、N-甲基-N-戊基氧基羰基氨基、N-甲基-N-(叔戊基氧基羰基)氨基和N-己基氧基羰基-N-甲基氨基，其中更優(yōu)選的基團為N-甲氧基羰基-N-甲基氨基和N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基。
合適的＂羧基保護基＂實例包括任選由硝基取代的低級烷基(如，甲基、乙基、叔丁基等)和一(或二或三)苯基(低級)烷基(如，芐基、4-硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基等)。
＂任選保護的羧基＂包括羧基和保護的羧基。保護的羧基的合適的實例包括任選由硝基取代的低級烷氧基羰基(如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)和一(或二或三)苯基(低級)烷氧基羰基(如，芐基氧基羰基、4-硝基芐基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、三苯甲基氧基羰基等)。
本發(fā)明的目標化合物(I)可通過以下方法制備。方法(1) 方法(2) 方法(3) 方法(4) 方法(5) 方法(18) 方法(19) 方法(20) 方法(21) 方法(22) 方法(23) 方法(24) 方法(25) 其中Q1，R1，R2，L，X，Y，Z，R，A1和m如上所定義，R3a和R9各自為氨基保護基，A5為不飽和的3-10元雜環(huán)基，和X1為鹵原子。
可通過以下方法或通過下述的制備方法或通過本領域已知的用于制備其結構類似的化合物的方法，可以制備起始化合物。方法(A) 方法(B) 方法(C) 方法(D) 其中Q1，R1，R2，X，Z，R，A1和m如上所定義，
R10為羧基保護基，和R11為氨基保護基在下文中詳細說明制備目標和起始化合物的方法。方法(1)化合物(I)或其鹽可通過使化合物(II)或其在羧基上的活性衍生物，或其鹽與化合物(III)或其在氨基上的活性衍生物，或其鹽反應制備。
化合物(III)的合適的活性衍生物包括通過使化合物(III)與羰基化合物如醛、酮等反應形成的Schiffs堿型亞氨基或其互變異構體烯胺型異構體；通過使化合物(III)與甲硅烷基化合物如N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N-三甲基甲硅烷基乙酰胺等反應形成的甲硅烷基衍生物；通過使化合物(III)與三氯化磷或光氣反應形成的衍生物。
化合物(II)的合適的活性衍生物包括酰鹵、酸酐和活化的酯。合適的實例可以是酰氯；?；B氮；與酸的混和酸酐如取代的磷酸(如，二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸、鹵代磷酸等)、二烷基磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、鏈烷磺酸(如甲磺酸、乙磺酸等)、硫酸、烷基碳酸、脂族羧酸(如，新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)；芳族羧酸(如，苯甲酸等)；對稱的酸酐；用咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑活化的酰胺；活化的酯(如，氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亞氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對-硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺?；交ァ⒈交嫉交?、苯基硫代酸酯、對-硝基苯基硫代酸酯、對-甲苯基硫代酸酯、羧基甲硫基酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫代酸酯等)；或與N-羥基化合物(如，N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基-6-氯代-1H-苯并三唑等)。根據所用化合物(II)的種類，可以任選從其中選擇這些活性衍生物。
該反應通常在常規(guī)溶劑，如水、丙酮、二氧六環(huán)、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它對該反應無不利作用的有機溶劑，或其混合物中進行。
當化合物(II)在所述反應中以游離酸的形式或其鹽的形式使用時，該反應優(yōu)選在常規(guī)縮合劑存在下進行，所述縮合劑有，例如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺；N-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳二亞胺；N-環(huán)己基-N′-(4-二乙基氨基環(huán)己基)碳二亞胺；N，N′-二異丙基碳二亞胺；N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺；N，N-羰基-雙-(2-甲基咪唑)；五亞甲基烯酮-N-環(huán)己亞胺；二苯基烯酮-N-環(huán)己亞胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯代亞乙基；亞磷酸三烷基酯；多磷酸異丙基酯；磷酰氯(phosphorylchloride)；三氯化磷；亞硫酰氯；草酰氯；三苯膦；2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽；氫氧化2-乙基-5-(間-磺基苯基)異噁唑鎓分子內鹽；1-(對-氯代苯磺?；趸?-6-氯代-1H-苯并三唑；通過N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣、磷酰氯等制備的所謂Vilsmeier試劑，等等。
該反應可以在有機堿或無機堿如堿金屬碳酸氫鹽、三(低級)烷基胺、吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基芐基胺等的存在下進行。
反應溫度不是關鍵性的，反應通常在冷卻至加熱下進行方法(2)化合物(I)-1或其鹽可通過使化合物(IV)或其在羧基上的活性衍生物，或其鹽與化合物(V)或其在氨基上的活性衍生物，或其鹽反應制備。
該反應可以以如上述方法(1)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(1)的試劑和反應條件。
方法(3)化合物(I)-2或其鹽可通過使化合物(VI)或其在羧基上的活性衍生物，或其鹽與化合物(VII)或其在氨基上的活性衍生物，或其鹽反應制備。
該反應可以以如上述方法(1)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(1)的試劑和反應條件。
方法(4)化合物(I)-3或其鹽可通過使化合物(VIII)或其在氨基上的活性衍生物，或其鹽與化合物(IX)或其在羧基上的活性衍生物，或其鹽反應制備。
該反應可以以如上述方法(1)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(1)的試劑和反應條件。
方法(5)化合物(I)-4或其鹽可通過使化合物(X)或其在氨基上的活性衍生物，或其鹽與化合物(XI)或其在羧基上的活性衍生物，或其鹽反應制備。
該反應可以以如上述方法(1)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(1)的試劑和反應條件。
方法(6)化合物(I)-5或其鹽可通過使化合物(II)或其在羧基上的活性衍生物，或其鹽與化合物(XII)或其在氨基上的活性衍生物，或其鹽反應制備。
該反應可以以如上述方法(1)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(1)的試劑和反應條件。
方法(7)化合物(I)-6可以通過使化合物(I)-5經受催化氫化作用來制備。
在催化氫化中所用的合適的催化劑為常規(guī)的催化劑，如鉑催化劑(如，鉑板，海綿鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑腺等)，鈀催化劑(如，海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、披鈀碳、載于碳上的氫氧化鈀、膠體鈀、載于硫酸鋇上的鈀、載于碳酸鋇上的鈀等)等。
氫化通常在常規(guī)溶劑如水、醇(如，甲醇、乙醇、異丙基醇等)、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或任何其它對該反應無不利作用的有機溶劑，或其混合物中進行。
該反應溫度不是關鍵性的，反應通常在冷卻至溫熱下進行。
方法(8)化合物(I)-7可以通過用合適的還原劑使化合物(I)-6還原來制備。
在還原中所用的合適的還原劑為氫化物(如，硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋰鋁等)。
該反應通常在常規(guī)溶劑如水、醇(如，甲醇、乙醇、異丙基醇等)、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或任何其它對該反應無不利作用的有機溶劑，或其混合物中進行。
該反應溫度不是關鍵性的，反應通常在冷卻至溫熱下進行。
方法(9)化合物(I)-8可以通過使化合物(I)-7在酸的存在下經催化氫化來制備。
在催化氫化中所用的合適的催化劑為常規(guī)的催化劑，如鉑催化劑(如，鉑板、海綿鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑腺等)、鈀催化劑(如，海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、披鈀碳、載于碳上的氫氧化鈀、膠體鈀、載于硫酸鋇上的鈀、載于碳酸鋇上的鈀等)等。
用于催化氫化的合適的酸包括鹽酸、氯化氫等。
氫化通常在常規(guī)溶劑如水、醇(如，甲醇、乙醇、異丙基醇等)、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或任何其它對該反應無不利作用的有機溶劑，或其混合物中進行。
該反應溫度不是關鍵性的，反應通常在冷卻至溫熱下進行。
方法(10)化合物(I)-9可以通過用合適的還原劑使化合物(I)-5還原來制備。
該反應可以以如上述方法(8)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(8)的試劑和反應條件。
方法(11)化合物(I)-8可以通過使化合物(I)-9在酸的存在下經催化氫化來制備。
該反應可以以如上述方法(9)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(9)的試劑和反應條件。
方法(12)化合物(I)-10或其鹽可通過使化合物(II)或其在羧基上的活性衍生物或其鹽與化合物(XIII)或其在氨基上的活性衍生物或其鹽反應制備。
該反應可以以如上述方法(1)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(1)的試劑和反應條件。
方法(13)化合物(I)-11可以通過使化合物(I)-10經受催化氫化來制備。
該反應可以以如上述方法(7)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(7)的試劑和反應條件。
方法(14)化合物(I)-12可以通過使化合物(I)-11還原來制備用合適的還原劑。
該反應可以以如上述方法(8)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(8)的試劑和反應條件。
方法(15)化合物(I)-8可以通過使化合物(I)-12在酸的存在下經催化氫化來制備。
該反應可以以如上述方法(9)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(9)的試劑和反應條件。
方法(16)化合物(I)-13可以通過用合適的還原劑使化合物(I)-10還原來制備。
該反應可以以如上述方法(8)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(8)的試劑和反應條件。
方法(17)化合物(I)-8可以通過使化合物(I)-13在酸的存在下經催化氫化來制備。
該反應可以以如上述方法(9)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(9)的試劑和反應條件。
方法(18)化合物(I)-5可通過使化合物(XIV)與化合物(XV)在堿或酸的存在下反應來制備。
用于該反應的合適的堿包括有機堿和無機堿如堿金屬氫氧化物(如，氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿土金屬氫氧化物(如，氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇等)、堿金屬碳酸鹽(如，碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿土金屬碳酸鹽(如，碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇等)、烷醇化物(如，甲醇鈉、乙醇鈉等)、三烷基胺(如，三甲基胺、三乙胺等)等。
用于該反應的合適的酸包括鹽酸、氫溴酸、氯化氫、溴化氫等。
該反應通常在常規(guī)溶劑如水、醇(如，甲醇、乙醇、異丙基醇等)、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或任何其它對該反應無不利作用的有機溶劑或其混合物中進行該反應溫度不是關鍵性的，和該反應通常在冷卻至加熱下進行。
方法(19)化合物(I)-14或其鹽可通過使化合物(II)或其在羧基上的活性衍生物或其鹽與化合物(XVI)或其在氨基上的活性衍生物或其鹽反應制備。
該反應可以以如上述方法(1)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(1)的試劑和反應條件。
方法(20)化合物(I)-15或其鹽可通過使化合物(I)-14或其鹽經受氨基保護基的消去反應來制備。
這種消去反應的合適的方法包括常規(guī)方法，如水解、還原等。
(i)對于水解所述水解優(yōu)選在堿或酸包括Lewis酸的存在下進行。
合適的堿包括有機堿和無機堿如堿金屬[如，鈉、鉀等]、堿土金屬[如，鎂、鈣等]，及其氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺[如，三甲基胺、三乙胺等]、甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4·3·0]壬-5-酮等。
合適的酸包括有機酸[如，甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]和無機酸[如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等]。
使用Lewis酸如三鹵代乙酸[如，三氯乙酸、三氟乙酸等]等的消去反應優(yōu)選在陽離子捕獲劑(cation trapping agents)[如，苯甲醚、苯酚等]存在下進行。該反應通常在無溶劑的情況下進行。
該反應可以在常規(guī)溶劑如水、醇(如，甲醇、乙醇、異丙基醇等)、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或任何其它對該反應無不利作用的有機溶劑，或其混合物中進行。
該反應溫度不是關鍵性的，反應通常在冷卻至溫熱下進行。
(ii)對于還原還原通常以常規(guī)的方法進行，包括化學還原和催化還原。
用于化學還原的合適的還原劑為氫化物(如，碘化氫、硫化氫、氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等)，或金屬(如，錫、鋅、鐵等)或金屬化合物(如，氯化鉻、乙酸鉻等)和有機酸或無機酸(如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對-甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等)的組合。
用于催化還原的合適的催化劑為常規(guī)的催化劑，如鉑催化劑(如，鉑板、海綿鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑腺等)、鈀催化劑(如，海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、披鈀碳、載于碳上的氫氧化鈀、膠體鈀、載于硫酸鋇上的鈀、載于碳酸鋇上的鈀等)、鎳催化劑(如，還原鎳、氧化鎳、阮內鎳等)、鈷催化劑(如，還原鈷、Raney鈷等)、鐵催化劑(如，還原鐵、Raney鐵、Ullman鐵等)等。
該反應通常在常規(guī)溶劑如水、醇(如，甲醇、乙醇、異丙基醇等)、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或任何其它對該反應無不利作用的有機溶劑，或其混合物中進行。
此外，如果用于化學還原的上述酸為液體狀態(tài)，它們也可以用作溶劑。
這種還原的反應溫度不是關鍵性的，且反應通常在冷卻至溫熱下進行。
方法(21)化合物(I)-16或其鹽可通過使化合物(II)或其在羧基上的活性衍生物，或其鹽與化合物(XVII)或其在氨基上的活性衍生物，或其鹽反應制備。
該反應可以以如上述方法(1)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(1)的試劑和反應條件。
方法(22)化合物(I)-17或其鹽可通過使化合物(I)-16或其鹽經受氨基保護基的消去反應來制備。
該反應可以以如上述方法(20)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(20)的試劑和反應條件。
方法(23)化合物(I)-18或其鹽可通過使化合物(II)或其在羧基上的活性衍生物，或其鹽與化合物(XVIII)或其在氨基上的活性衍生物，或其鹽反應制備。
該反應可以以如上述方法(1)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(1)的試劑和反應條件。
方法(24)化合物(I)-19或其鹽可通過使化合物(I)-18或其鹽經受氨基保護基的消去反應來制備。
該反應可以以如上述方法(20)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(20)的試劑和反應條件。
方法(25)化合物(I)-20或其鹽可通過使化合物(XXIII)和化合物(XXIV)在四(三苯膦)鈀和堿如三乙胺的存在下反應來制備。
該反應通常在對該反應無不利作用的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中進行。該反應溫度不是關鍵性的，該反應通常在冷卻至加熱下進行。
該反應可以以類似于上述實施例90的方法進行。
方法(A)化合物(XX)或其鹽可通過使化合物(II)或其在羧基上的活性衍生物，或其鹽與化合物(XIX)或其在氨基上的活性衍生物，或其鹽反應制備。
該反應可以以如上述方法(1)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(1)的試劑和反應條件。
方法(B)化合物(IV)或其鹽可通過使化合物(XX)或其鹽經歷羧基保護基的消去反應來制備。
這種消去反應的合適的方法包括常規(guī)的方法如水解。
該反應可以以如上述方法(20)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(20)的試劑和反應條件。
方法(C)化合物(XXII)或其鹽可通過使化合物(II)或其在羧基上的活性衍生物，或其鹽與化合物(XXI)或其在氨基上的活性衍生物，或其鹽反應制備。
該反應可以以如上述方法(1)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(1)的試劑和反應條件。
方法(D)化合物(VIII)或其鹽可通過使化合物(XXII)或其鹽經受氨基保護基的消去反應來制備。
該反應可以以如上述方法(20)的相同的方法進行，因此，所用的試劑和反應條件(如，溶劑、反應溫度等)可以參照方法(20)的試劑和反應條件。
在方法(1)-(25)和(A)-(D)中的起始化合物及其活性衍生物的合適的鹽可以參考對化合物(I)所舉例說明的那些鹽。
通過上述方法獲得的化合物可以通過常規(guī)方法分離和純化，如粉碎，重結晶，柱層析，再沉淀等。
應該注意到，由于不對稱的碳原子和雙鍵，化合物(I)及其它化合物可包括一種或多種立體異構體，如光學異構體和幾何異構體，并且所有這樣的異構體及其混合物均包括在本發(fā)明的范圍內。
目標化合物(I)及其藥學上可接受的鹽包括溶劑合物[如，enclosure化合物(如，水合物等)]。
目標化合物(I)及其藥學上可接受的鹽對Apo B的分泌具有很強的抑制活性。
因此，目標化合物(I)及其藥學上可接受的鹽被用作Apo B分泌抑制劑。
目標化合物(I)及其藥學上可接受的鹽用作預防或治療因Apo B的循環(huán)水平升高引起的疾病或病癥，如血脂過多、高脂血癥、高脂蛋白血癥、高α脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、胰腺炎、非-胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)、肥胖癥和冠心病、心肌梗塞、中風、再狹窄和X綜合征。
因此本發(fā)明提供在哺乳動物，尤其是人中抑制或減少Apo B分泌的方法，該方法包括給予哺乳動物抑制或減少Apo B分泌的量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供在哺乳動物，尤其是人中預防或治療因Apo B的循環(huán)水平升高引起的疾病或病癥，該方法包括給予哺乳動物有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
目標化合物(I)及其藥學上可接受的鹽也用于減少腸的脂肪吸收和減少食物的攝取，以治療或預防肥胖癥。而且，目標化合物(I)及其藥學上可接受的鹽對微粒體甘油三酯轉運蛋白(MTP)具有抑制活性。
為了說明目標化合物(I)的用途，以下顯示化合物(I)的藥理試驗結果。試驗化合物N-{4-[3-(2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例25)N-{4-[3-(6-氨基-2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例44)N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例59)N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酰胺(實施例64)N-{4-[(2-吡啶基乙?；?氨基]苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(實施例65)試驗1Apo B分泌抑制的測量將HepG2細胞以30000個細胞/孔的密度接種于96孔培養(yǎng)板中的含有10％胎牛血清(FCS)的Eagles培養(yǎng)基中，在處理前使其生長3天。此時，所述培養(yǎng)基用含有0.1％二甲亞砜(DMSO)的新鮮培養(yǎng)基替換，并顯示試驗化合物的濃度。培養(yǎng)15-小時，在培養(yǎng)基中積聚的Apo B和Apo AI的量通過ELISA測定。
該測定于室溫下進行。通過在每孔中加入100μl抗體溶液，用抗Apo B單克隆抗體溶液(5mg/ml在0.05％碳酸鹽緩沖液中，pH9.6)包被平底微量ELISA測定板(由Nunc生產)。在板混合器上培養(yǎng)1-小時后，通過用洗滌緩沖液(磷酸鹽緩沖鹽水，pH7.2，含有0.1％胎牛血清和0.05％Tween-20)洗滌孔3次，除去未結合的物質。然后加入20μl試驗化合物溶液(溶于培養(yǎng)基中)和100μl過氧化物酶偶合的抗Apo B抗體。在板混合器上培養(yǎng)1-小時后，洗滌3次以除去未結合的物質。然后將新鮮制備的底物溶液(2.5mg/ml鄰-亞苯基二胺和0.018％H2O2在0.11M Na2HPO4-0.044M檸檬酸鈉緩沖液中，pH5.4)以200μl的體積加入到各孔中。培養(yǎng)20-分鐘后，通過加入50μl的0.5M硫酸終止酶反應。用微量培養(yǎng)板讀數儀測定各孔在490nm的吸光度。由在相同培養(yǎng)板平行進行的純化Apo B標準產生的標準曲線計算Apo B濃度。用0.1％DMSO處理的細胞作為對照，計算試驗化合物對Apo B分泌的抑制。
Apo AI的測定以類似于Apo B的測定方法進行，但用稀釋緩沖液(磷酸鹽緩沖鹽水，pH7.2，含有0.5％胎牛血清和0.05％Tween-20)將樣品稀釋11-倍。
Apo B分泌抑制劑被鑒定為可減少Apo B分泌，但不影響Apo AI分泌的化合物。
試驗結果表1

試驗2對ddY-小鼠的降脂效果將雄性ddY-小鼠關在溫度-和濕度-控制室內，用實驗室飼料喂飼。根據它們的體重對動物隨機化處理，臨近試驗前不給予食物。在給予試驗藥物前，從后眼眶靜脈叢收集血樣(基線血樣)，然后使動物口服給予在溶媒(0.5％甲基纖維素水溶液)中的試驗藥物。給藥后2小時抽取血樣，以測定膽固醇和甘油三酯。
通過常規(guī)的酶方法，采用市售可獲得的試劑盒測定血漿總-膽固醇和血漿甘油三酯。膽固醇CII-試驗Wako(Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)被用于測定膽固醇，而甘油三酯E-試驗Wako(WakoPure Chemical Industries，Ltd.)被用于測定甘油三酯。
降脂效果用相對于基線水平(在0小時的水平)的百分率表示。
試驗結果表2

為治療性給藥，本發(fā)明的目標化合物(I)及其藥學上可接受的鹽以與常規(guī)的藥學上可接受的載體混合的常規(guī)的藥用制劑的形式使用，所述載體例如有機或無機固體或液體賦形劑為適合于口服，胃腸外或外用給藥。藥用制劑可以配制為固體形式如顆粒劑、膠囊、片劑、糖錠劑、栓劑或軟膏劑，或者為液體形式如用于注射、靜脈滴注、口服、滴眼劑、經皮用藥、吸入等的溶液、懸浮液或乳液。如果需要，在上述制劑中可包括輔助物質如穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、緩沖劑或任何其它常用的添加劑。
有效成分通常以0.01mg/kg-100mg/kg，優(yōu)選0.1mg/kg-10mg/kg的單位劑量給予，每日1-4次。然而，根據患者的年齡、體重和病情或者給藥方法，上述劑量可以增加或降低。
適合給予目標化合物(I)及其藥學上可接受的鹽或上述制劑的哺乳動物包括人，伴侶動物如狗和貓，家畜牛和豬等。
如果需要，目標化合物(I)及其藥學上可接受的鹽可以以一種或多種治療劑一起給予并可以以常規(guī)方法配制，以用于經任何常規(guī)的途徑給予。本領域的技術人員將容易理解適宜的劑量。例如，目標化合物(I)及其藥學上可接受的鹽可以與HMG CoA還原酶抑制劑聯合給予。目標化合物(I)及其藥學上可接受的鹽也可以與以下的抗肥胖藥聯合給予以預防或治療肥胖癥，例如，β3-腎上腺素能受體激動劑、縮膽囊素-A激動劑、單胺再吸收抑制劑、擬交感神經藥、5-羥色胺能藥(serotoninergic agent)、多巴胺激動劑、黑素細胞-刺激激素受體激動劑或類似藥、黑素細胞-刺激激素受體類似物、大麻素受體拮抗劑、黑色素濃縮激素拮抗劑、來普汀、來普汀類似物、來普汀受體激動劑、galanin拮抗劑、脂酶抑制劑、盤舌蟾素激動劑、神經肽-Y拮抗劑、擬甲狀腺藥(thyromimetic agent)、脫氫表雄甾酮或其類似物、糖皮質激素受體激動劑或拮抗劑、阿立新(orexin)受體拮抗劑、urocortin結合蛋白拮抗劑、高血糖素-樣肽-1受體激動劑、睫狀神經營養(yǎng)因子、人刺鼠(agouti)-相關蛋白拮抗劑等。
給出以下的制備和實施例，以詳細說明本發(fā)明。制備1將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(4.0g)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBT·H2O)(2.03g)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(WSC·HCl)(3.2g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液于室溫下攪拌1小時。將(4-氨基苯基)乙酸乙酯(2.95g)加入到上述混合物中，于室溫下攪拌該反應混合物20小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]乙酸乙酯(5.6g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70(3H，t，J＝7.10Hz)，3.59(2H，s)，4.06(2H，q，J＝7.10Hz)，7.12(2H，d，J＝8.44Hz)，7.48(2H，d，J＝8.44Hz)，7.53-7.66(6H，m)，7.76(2H，d，J＝8.32Hz)，10.37(1H，s)。制備2將[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]乙酸乙酯(5.5g)和1N氫氧化鈉溶液(19.3ml)的甲醇(80ml)和四氫呋喃(20ml)溶液在攪拌下回流1.5小時。真空蒸發(fā)反應混合物，使殘留物溶于和乙酸乙酯和水的混合液中。用6N鹽酸水溶液將水層調節(jié)至pH1.5，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，用二異丙基醚洗滌殘留物，得到[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]乙酸(4.50g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.60(2H，s)，7.17(2H，d，J＝8.46Hz)，7.42(2H，d，J＝8.46Hz)，7.52-7.62(6H，m)，10.36(1H，s)，12.29(1H，s)。實施例1將[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]乙酸(1.6g)和HOBT·H2O(0.6g)和WSC·HCl(0.92g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液于室溫下攪拌1小時。將2-氨基吡啶(0.49g)加入到上述混合物中，于室溫下攪拌該反應混合物20小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到N-{4-[2-氧代-2-(2-吡啶基氨基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.20g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.49(2H，s)，7.05-7.08(2H，m)，7.25(2H，d，J＝8.42Hz)，7.48(2H，d，J＝8.48Hz)，7.51-8.03(5H，m)，7.76(1H，d，J＝8.36Hz)，8.05(2H，d，J＝8.36Hz)，8.31(1H，d，J＝3.82Hz)，10.22(1H，s)，10.65(1H，s)。實施例2將[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]乙酸(240mg)和HOBT·H2O(89mg)和WSC·HCl(138mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液于室溫下攪拌1小時。將3-甲基-2-氨基吡啶(78mg)加入到上述混合物中，于室溫下攪拌該反應混合物5小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到N-(4-{2-[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(147mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05(3H，s)，3.60(2H，s)，7.16-7.19(1H，m)，7.24(2H，d，J＝8.46Hz)，7.42(2H，d，J＝8.46Hz)，7.49-7.66(7H，m)，7.76(2H，d，J＝8.24Hz)，8.23(1H，d，J＝3.22Hz)，10.18(1H，s)，10.34(1H，s)。實施例3將[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]乙酸(400mg)和HOBT·H2O(180 mg)和WSC·HCl(290mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液于室溫下攪拌1小時。將4-甲基-2-氨基吡啶(120mg)加入到上述混合物中，于室溫下攪拌該反應混合物5小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到N-(4-{2-[(4-甲基-2-吡啶基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(205.8mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，3.64(2H，s)，6.92(1H，d，J＝4.70Hz)，7.24(2H，d，J＝8.48Hz)，7.45(2H，d，J＝8.48Hz)，7.49-7.65(6H，m)，7.76(2H，d，J＝8.42Hz)，7.89(1H，s)，8.15(1H，d，J＝5.02Hz)，10.35(1H，s)，10.55(1H，s)。實施例4將[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]乙酸(240mg)和HOBT·H2O(89mg)和WSC·HCl(138mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液于室溫下攪拌1小時。將5-甲基-2-氨基吡啶(78mg)加入到上述混合物中，于室溫下攪拌該反應混合物5小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到N-(4-{2-[(5-甲基-2-吡啶基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(202mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，3.63(2H，s)，7.24(2H，d，J＝8.46Hz)，7.47(2H，d，J＝8.46Hz)，7.49-7.65(7H，m)，7.76(2H，d，J＝8.30Hz)，7.94(1H，d，J＝8.36Hz)，8.14(1H，s)，10.35(1H，s)，10.55(1H，s)。制備3將4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-羧酸(1.06g)和HOBT·H2O(0.74g)和WSC·HCl(1.15g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液于室溫下攪拌1小時。將(4-氨基苯基)乙酸乙酯(2.95g)加入到上述混合物中，于室溫下攪拌該反應混合物20小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到(4-{[(4′-甲基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯(1.46g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73(3H，t，J＝7.10Hz)，2.28(3H，s)，3.58(2H，s)，4.06(2H，q，J＝7.10Hz)，7.13-7.19(4H，m)，7.34(2H，d，J＝8.04Hz)，7.41-7.58(6H，m)，10.37(1H，s)。制備4將(4-{[(4′-甲基-1，1′-聯苯-2-基)羰基}氨基}苯基)乙酸乙酯(1.4g)和1N氫氧化鈉溶液(19.3ml)的甲醇(80ml)和四氫呋喃(20ml)溶液在攪拌下回流1.5小時。真空蒸發(fā)反應混合物，使殘留物溶于和乙酸乙酯和水的混合液中。用6N鹽酸水溶液將水層調節(jié)至pH1.5，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，用二異丙基醚洗滌殘留物，得到[4-{[(4′-甲基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基]乙酸(1.19g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，3.49(2H，s)，7.13-7.20(4H，m)，7.34(2H，d J＝8.04Hz)，7.36-7.58(8H，m)，10.22(1H，s)，12.28(1H，s)。實施例5將[4-{[(4′-甲基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基]乙酸(330mg)和HOBT·H2O(149mg)和WSC·HCl(230mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液于室溫下攪拌1小時。將2-氨基吡啶(113mg)加入到上述混合物中，于室溫下攪拌該反應混合物20小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到4′-甲基-N-{4-[2-氧代-2-(2-吡啶基氨基)乙基]苯基}-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(150mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，3.66(2H，s)，7.05-7.58(13H，m)，7.71-7.78(1H，m)，8.04(1H，d，J＝8.38Hz)，8.31(1H，d，J＝3.46Hz)，10.22(1H，s)，10.65(1H，s)。制備5將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(4.0g)和HOBT·H2O(2.03g)和WSC·HCl(3.2g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液于室溫下攪拌1小時。4-氨基苯甲酸甲酯(3.20g)加入到上述混合物中，于室溫下攪拌該反應混合物20小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(3.16g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.82(3H，s)，7.52-7.74(13H，m)，7.90(2H，d，J＝8.65Hz)，10.73(1H，s)。制備6將4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(1.4g)和1N氫氧化鈉溶液(7ml)的甲醇(15ml)和四氫呋喃(10ml)溶液在攪拌下回流6小時。真空蒸發(fā)反應混合物，使殘留物溶于和乙酸乙酯和水的混合液中。用6N鹽酸溶液將水層調節(jié)至pH1.0，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，用二異丙基醚洗滌殘留物，得到4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸(1.28g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.52-7.78(13H，m)，7.87(2H，d，J＝8.62Hz)，10.69(1H，s)，12.73(1H，brs)。實施例6將4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸(372mg)和HOBT·H2O(149mg)和WSC·HCl(230mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液于室溫下攪拌1小時。將2-氨基甲基吡啶(131mg)加入到上述混合物中，于室溫下攪拌該反應混合物20小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到N-(4-{[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(430mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.56(2H，d，J＝5.81Hz)，7.23-7.33(2H，m)，7.52-7.79(11H，m)，7.87(2H，d，J＝8.64Hz)，8.51(1H，d，J＝4.36Hz)，8.98-9.04(1H，m)，10.62(1H，s)。實施例7將4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸(372mg)和HOBT·H2O(149mg)和WSC·HCl(230mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液于室溫下攪拌1小時。將2-(2-吡啶基)乙胺(134mg)加入到上述混合物中，于室溫下攪拌該反應混合物20小時。將生成的混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到N-[4-({[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}羰基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(380mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.95(2H，t，J＝6.95Hz)，3.55-3.65(2H，m)，7.19-7.28(2H，m)，7.51-7.78(10H，m)，7.76(2H，d，J＝8.61Hz)，8.43-8.52(2H，m)，10.57(1H，s)。實施例8將4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸(372mg)和1-羥基苯并三唑水合物(149mg)和WSC·HCl(210mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液于室溫下攪拌1小時。將2-氨基甲基-5-甲基吡嗪(135mg)加入到上述混合物中，于室溫下攪拌該反應混合物20小時。將生成的混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到4′-(三氟甲基)-聯苯基-2-羧酸N-[4-({[(5-甲基-2-吡嗪基)甲基]氨基}羰基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(430mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.47(3H，s)，4.55(2H，d，J＝5.64Hz)，7.52-7.95(12H，m)，8.48(2H，s)，9.00-9.06(1H，m)，10.61(1H，s)。實施例9將4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸(260mg)和1-羥基苯并三唑水合物(104mg)和WSC·HCl(161mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液于室溫下攪拌1小時。將2-氨基吡啶(131mg)加入到上述混合物中，于室溫下攪拌該反應混合物20小時并于70-80℃攪拌2小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到N-{4-[(2-吡啶基氨基)羰基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(151mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.12-7.18(1H，m)，7.53-7.87(11H，m)，8.01(2H，d，J＝8.50Hz)，8.20(2H，d，J＝8.30Hz)，8.38(1H，d，J＝4.22Hz)，10.66(1H，m)，10.68(1H，s)。實施例10于室溫下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(carbonyl chloride)(854mg)的四氫呋喃(5ml)加入到4-(2-吡啶基)苯基胺(510mg)和三乙胺(606mg)在四氫呋喃(25ml)中的混合物中。于室溫下攪拌該混合物3小時。將得到的混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中，有機層用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到N-[4-(2-吡啶基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.20g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.30-7.34(1H，m)，7.51-7.94(12H，m)，8.04(2H，d，J＝8.68Hz)，8.364(1H，d，J＝4.56Hz)，10.55(1H，s)。實施例11N-[4-(2-吡啶基甲基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例10相同的方法，從4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯和4-(2-吡啶基甲基)苯胺獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.02(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.46Hz)，7.16-7.47(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8.46Hz)，7.25-7.71(7H，m)，7.75(1H，d，J＝8.36Hz)，8.41(1H，d，J＝4.18Hz)，10.33(1H，s)。實施例12將1，1′-聯苯基-2-羧酸(397mg)和HOBT·H2O(300mg)和WSC·HCl(420mg)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物于室溫下攪拌1小時。將4-(2-吡啶基甲基)苯胺(368mg)加入到上述混合物中，于室溫下攪拌該反應混合物20小時。將生成的混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到N-[4-(2-吡啶基甲基)苯基]-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(557mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.00(2H，s)，7.14-7.95(13H，m)，7.16(2H，d，J＝8.36Hz)，8.46(1H，d，J＝4.66Hz)，10.17(1H，s)。實施例13將4′-氯代-1，1′-聯苯基-2-羧酸(233 mg)和HOBT·H2O(149mg)和WSC·HCl(210mg)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物于室溫下攪拌1小時。將4-(2-吡啶基甲基)苯胺(368mg)加入到上述混合物中，于室溫下攪拌反應混合物20小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到4′-氯代-N-[4-(2-吡啶基甲基)苯基]-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(237mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.01(2H，s)，7.16-7.33(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.40Hz)，7.43-7.73(11H，m)，8.47(1H，d，J＝4.82Hz)，10.25(1H，s)。實施例14將4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-羧酸(425mg)和HOBT·H2O(300mg)和WSC·HCl(420mg)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的混合物于室溫下攪拌1小時。4-(2-吡啶基甲基)苯胺(368mg)加入到上述混合物中，于室溫下攪拌該反應混合物20小時。將生成的混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(1∶1)洗脫。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到4′-甲基-N-[4-(2-吡啶基甲基)苯基]-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(508mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.73(3H，m)，4.01(2H，s)，6.51-7.72(15H，m)，8.47(1H，d，J＝4.02Hz)，10.20(1H，s)。實施例15將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(400mg)和HOBT·H2O(223mg)和WSC·HCl(315mg)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物于室溫下攪拌1小時。將4-[2-(2-吡啶基)乙基]苯胺(298mg)加入到上述混合物中，于室溫下攪拌反應混合物20小時。將生成的混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用6N鹽酸洗滌有機層。用20％碳酸鉀水溶液將水層調節(jié)至pH9.0，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌合并的提取物，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到N-{4-[2-(2-吡啶基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(300mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.89-3.05(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.42Hz)，7.14-7.24(2H，m)，7.42(2H，d，J＝8.42Hz)，7.33-7.74(7H，m)，7.76(1H，d，J＝8.32Hz)，8.49(1H，d，J＝4.04Hz)，10.28(1H，s)。實施例16于室溫下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(1.64g)的乙酸乙酯(5ml)溶液加入到4-[2-(4-甲基-2-吡啶基)乙基]苯胺(1.21g)和三乙胺(1.162g)在乙酸乙酯(30ml)中的混合物中。于室溫下攪拌該混合物2小時。將生成的混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5)洗脫。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{4-[2-(4-甲基-2-吡啶基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.48g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.26(3H，s)，2.93(4H，s)，7.12(2H，d，J＝8.40Hz)，7.00-7.14(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.40Hz)，7.49-7.66(6H，m)，7.76(2H，d，J＝8.36Hz)，8.34(1H，d，J＝4.98Hz)，10.29(1H，s)。實施例17于室溫下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(598mg)的四氫呋喃(5ml)溶液加入到4-[2-(4-嘧啶基)乙基]苯胺(598mg)和三乙胺(606mg)在四氫呋喃(15ml)中的混合物中。于室溫下攪拌該混合物3小時。將生成的混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(6∶4)洗脫。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{4-[2-(4-嘧啶基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(662mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.93-3.04(4H，s)，7.13(2H，d，J＝8.40Hz)，7.37-7.66(7H，m)，7.43(2H，d，J＝8.40Hz)，7.76(2H，d，J＝8.34Hz)，8.69(1H，d，J＝5.16Hz)，9.08(1H，s)，10.30(1H，s)。實施例18于室溫下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(374mg)的四氫呋喃(5ml)溶液加入到N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-嘧啶基}乙酰胺(335mg)和三乙胺(265mg)在四氫呋喃(25ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物中。于室溫下攪拌該混合物2小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到N-(4-{2-[2-(乙?；被?-4-嘧啶基]乙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(324mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.19(3H，s)，2.93(2H，s)，7.01(1H，d，J＝5.06Hz)，7.13(2H，d，J＝8.42Hz)，7.42(2H，d，J=8.42Hz)，7.40-7.65(6H，m)，7.75(2H，d，J＝8.34Hz)，8.47(1H，d，J＝5.06Hz)，10.29(1H，s)，10.43(1H，s)。實施例19將N-(4-{2-[2-(乙?；被?-4-嘧啶基]乙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(888mg)和6N鹽酸(10ml)在乙醇(10ml)中的混合物在攪拌下回流6小時。真空蒸發(fā)得到的混合物，使殘留物溶于和乙酸乙酯和水的混合液中。用20％的碳酸鉀水溶液將該混合物調節(jié)至pH9.0。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用氯仿和甲醇(95∶5)洗脫。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，殘留物用乙酸乙酯洗脫，得到N-{4-[2-(2-氨基-4-嘧啶基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(284mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.69-2.91(4H，m)，6.44(1H，d，J＝5.00Hz)，6.50(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.40Hz)，7.12(2H，d，J＝8.40Hz)，7.41-7.65(6H，m)，7.76(2H，d，J＝8.34Hz)，8.08(1H，d，J＝5.00Hz)，10.29(1H，s)。實施例20于室溫下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(472mg)的四氫呋喃(5ml)溶液加入到N-{6-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-吡啶基}乙酰胺(423mg)和三乙胺(335mg)在四氫呋喃(25ml)中的混合物中。于室溫下攪拌該混合物3小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(6∶4)洗脫。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-(4-{2-[6-(乙酰基氨基)-2-吡啶基]乙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(133mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.08(3H，s)，2.91(4H，s)，6.93(1H，d，J＝7.36Hz)，7.11(2H，d，J＝8.38Hz)，7.42(2H，d，J＝8.38Hz)，7.49-7.67(7H，m)，7.75(2H，d，J＝8.34Hz)，7.89(1H，d，J＝8.18Hz)，10.28(1H，s)，10.41(1H，s)。實施例21將N-(4-{2-[6-(乙酰基氨基)-2-吡啶基]乙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(472mg)和6N鹽酸(10ml)在甲醇(10ml)中的混合物在攪拌下回流6小時。真空蒸發(fā)得到的混合物，使殘留物溶于和乙酸乙酯和水的混合液中。用20％的碳酸鉀水溶液將該混合物調節(jié)至pH9.0。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(6∶4-8∶2)洗脫。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{4-[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(126mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.5 1-2.85(4H，m)，5.80(2H，s)，6.24(1H，d，J＝8.10Hz)，6.32(1H，d，J＝7.16Hz)，7.11(2H，d，J＝8.38Hz)，7.42(2H，d，J＝8.38Hz)，7.49-7.65(6H，m)，7.76(2H，d，J＝8.34Hz)，10.28(1H，s)。制備7將(2E)-3-(4-硝基苯基)-1-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(2.0g)、鐵(2.36g)和氯化銨(0.27g)在乙醇(60ml)和水(5ml)中的混合物在攪拌下回流3小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于水和乙酸乙酯的混合液中，用5％的碳酸鉀水溶液將pH調至8.0。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5)洗脫。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，使殘留物在乙酸乙酯和二異丙基醚的混合物中結晶，得到(2E)-3-(4-氨基苯基)-1-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(100mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.99(2H，s)，6.62(2H，d，J＝8.52Hz)，7.52(2H，d，J＝8.52Hz)，7.56-8.10(5H，m)，8.77(1H，d，J＝4.68Hz)。實施例22于室溫下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(127mg)的四氫呋喃(5ml)溶液加入到(2E)-3-(4-氨基苯基)-1-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(100mg)和三乙胺(90mg)在四氫呋喃(20ml)中的混合物中。于室溫下攪拌該混合物3小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(2-吡啶基)-1-丙烯基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(100mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.52-7.85(14H，m)，8.02-8.15(2H，m)，8.18(1H，d，J＝16.1Hz)，8.80(1H，d，J＝4.58Hz)，10.34(1H，s)。制備8于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將(2E)-3-(4-硝基苯基)-1-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(3.2g)的甲醇(150ml)和四氫呋喃(50ml)溶液在10％披鈀碳(1.5g)上氫化3小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，得到3-(4-氨基苯基)-1-(2-吡啶基)-1-丙酮和3-(4-氨基苯基)-1-(2-吡啶基)-1-丙醇(2.85g)的混合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.566-1.92(2H，m)，2.36-2.49(2H，m)，4.44(1H，brs)，4.66(2H，brs)，5.26(1H，brs)，6.36(2H，d，J＝8.26Hz)，6.72(1H，d，J＝8.26Hz)，7.04-7.11(1H，m)，7.37(1H，d，J＝7.84Hz)，7.53-7.67(1H，m)，8.33(1H，d，J＝4.15Hz)。實施例23于室溫下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(738mg)的四氫呋喃(5ml)溶液加入到3-(4-氨基苯基)-1-(2-吡啶基)-1-丙酮、3-(4-氨基苯基)-1-(2-吡啶基)-1-丙醇(3.52g)和三乙胺(525mg)在四氫呋喃(20ml)中的混合物中。于室溫下攪拌該混合物3小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(5∶5-7∶3)。蒸發(fā)第一份流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{4-[3-氧代-3-(2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(83mg)。蒸發(fā)第二份流分，得到N-{4-[3-羥基-3-(2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(320mg)。
N-{4-[3-氧代-3-(2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.90(2H，t，J＝7.56Hz)，3.48(2H，t，J＝7.56Hz)，7.16(2H，d，J＝8.38Hz)，7.43(2H，d，J＝8.38Hz)，7.45-7.69(7H，m)，7.76(2H，d，J＝8.36Hz)，7.79-8.04(2H，m)，8.11(1H，d，J＝4.58Hz)，10.29(1H，s)。
N-{4-[3-羥基-3-(2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.08(2H，m)，2.59-2.66(2H，m)，4.52-4.61(1H，m)，5.06(1H，d，J＝5.06Hz)，7.14-7.28(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.38Hz)，7.23(1H，dd，J＝5.40Hz，6.92HZ)，7.44(2H，d，J＝8.38Hz)，7.40-7.82(8H，m)，7.76(2H，d，J＝8.08Hz)，8.46(1H，d，J＝4.80Hz)，10.30(1H，s)。實施例24于室溫下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(3.55g)的乙酸乙酯(10ml)溶液加入到3-(4-氨基苯基)-1-(2-吡啶基)-1-丙酮和3-(4-氨基苯基)-1-(2-吡啶基)-1-丙醇(2.845g)和N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(12ml)的乙酸乙酯(80ml)。于室溫下攪拌該混合物3小時。將該混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于甲醇(50ml)中。將硼氫化鈉(474mg)加入到上述溶液中，于室溫下攪拌該混合物2小時。真空蒸發(fā)反應混合物。使殘留物溶于乙酸乙酯和水的混合液中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(6∶4-7∶3)。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚的混合物中結晶，得到N-{4-[3-羥基-3-(2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(3.44g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.08(2H，m)，2.59-2.66(2H，m)，4.52-4.61(1H，m)，5.06(1H，d，J＝5.06Hz)，7.14-7.28(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.38Hz)，7.23(1H，dd，J＝5.40Hz，6.92HZ)，7.44(2H，d，J＝8.38Hz)，7.40-7.82(8H，m)，7.76(2H，d，J＝8.08Hz)，8.46(1H，d，J＝4.80Hz)，10.30(1H，s)。實施例25于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將N-{4-[3-羥基-3-(2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(3.4g)的甲醇(50ml)和4N氯化氫-二氧六環(huán)溶液(5ml)在10％披鈀碳(2g)上氫化20小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于水和乙酸乙酯的混合液中，用5％的碳酸鉀水溶液將pH調至8.0。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5)洗脫。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚的混合物中結晶，得到N-{4-[3-(2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.25g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.87-2.02(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.404Hz)，2.72(2H，t，J＝7.40Hz)，7.14-7.21(1H，m)，7.08(1H，d，J＝8.44Hz)，7.523(1H，d，J＝7.72Hz)，7.47(2H，d，J＝8.44Hz)，7.49-7.74(6H，m)，7.46(2H，d，＝8.40Hz)，8.48(1H，d，J＝4.74Hz)，10.32(1H，s)。制備9于室溫、攪拌下，將4N NaOH(12ml)水溶液加入到4-氨基苯乙酮(5.4g)和2-吡啶甲醛(4.5g)在乙醇(50ml)溶液中于室溫下攪拌得到的混合物2小時。用6N鹽酸將反應混合物調節(jié)至pH8.0，真空濃縮至1/2體積。將水(150ml)加入到以上得到的混合物中，于室溫下攪拌該混合物0.5小時。過濾收集沉淀，用水洗滌并干燥，得到(2E)-1-(4-氨基苯基)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(7.0g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.22(2H，s)，6.47(2H，d，J＝8.64Hz)，7.32-7.48(1H，m)，7.64(1H，d，J＝15.35Hz)，7.79-8.00(4H，m)，8.15(1H，d，J＝15.35Hz)，8.68(1H，d，J＝4.67H)。制備10于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將(2E)-1-(4-氨基苯基)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(2.52g)的甲醇(100ml)溶液在10％披鈀碳(1.25g)上氫化2.5小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用乙酸乙酯和二異丙基醚的混合物研磨，得到1-(4-氨基苯基)-3-(2-吡啶基)-1-丙酮(3.52g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.05(2H，t，J＝7.01Hz)，3.29(2H，t，J＝7.01Hz)，6.03(2H，s)，6.57(2H，d，J＝8.62Hz)，7.14(1H，m)，7.31(1H，d，J＝7.76Hz)，7.71(2H，d，J＝8.62Hz)，7.63-7.69(1H，m)，8.45(1H，d，J＝4.51Hz)。制備11于室溫、攪拌下，將硼氫化鈉(906mg)加入到1-(4-氨基苯基)-3-(2-吡啶基)-1-丙酮(3.6g)的甲醇(50ml)溶液中。于室溫下攪拌該混合物2小時。真空蒸發(fā)生成的溶液，使殘留物溶于和乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到1-(4-氨基苯基)-3-(2-吡啶基)-1-丙醇(3.52g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79-2.02(2H，m)，2.56-2.83(2H，m)，4.33-4.41(1H，m)，4.89(2H，s)，4.95(1H，d，J＝4.25H)，7.62-7.72(2H，m)，8.45(1H，d，J＝4.73Hz)。實施例26于室溫下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(427mg)的四氫呋喃(5ml)溶液加入到(2E)-1-(4-氨基苯基)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(378mg)和三乙胺(303mg)在四氫呋喃(15ml)的混合物中。于室溫下攪拌該混合物3小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚的混合物中重結晶，得到N-{4-[(2E)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯?；鵠苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.54g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.30-7.91(12H，m)，8.10(2H，d，J＝8.68Hz)，8.15(1H，d，J＝15.58Hz)，8.70(1H，d，J＝4.64Hz)，10.80(1H，s)。實施例27于室溫下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(2.0g)的乙酸乙酯(5ml)溶液加入到1-(4-氨基苯基)-3-(2-吡啶基)-1-丙酮(1.6g)和三乙胺(1.41g)在乙酸乙酯(50ml)中的混合物中。于室溫下攪拌該混合物3小時。將生成的混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(7∶3)。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{4-[3-(2-吡啶基)丙烷酰基(propanoyl)]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(2.58g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.10(2H，t，J＝6.84Hz)，3.42(2H，t，J＝6.84Hz)，7.17-7.31(1H，m)，7.33(1H，d，J＝6.66Hz)，7.56-7.78(11H，m)，7.95(2H，d，J＝8.72Hz)，8.45(1H，d，J＝3.94Hz)，10.72(1H，s)。實施例28于室溫下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(4.39g)的乙酸乙酯(10ml)溶液加入到1-(4-氨基苯基)-3-(2-吡啶基)-1-丙醇(3.52g)和N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(15ml)在乙酸乙酯(100ml)中的混合物中。于室溫下攪拌該混合物3小時。將生成的混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(6∶4-7∶3)。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{4-[1-羥基-3-(2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(4.49g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.03(2H，m)，2.62-2.87(2H，m)，4.49-4.57(1H，m)，5.27(1H，d，J＝4.28Hz)，7.14-7.28(4H，m)，7.50(2H，d，J＝8.50Hz)，7.52-7.74(7H，m)，7.76(2H，d，J＝8.40Hz)，8.46(1H，d，J＝4.10Hz)，10.34(1H，s)。實施例29于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將N-{4-[(2E)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯?；鵠苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(3.28g)的甲醇(100ml)和四氫呋喃(50ml)在10％披鈀碳(1g)上氫化4小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(5∶5-7∶3)。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚的混合物中結晶，得到N-{4-[3-(2-吡啶基)丙烷酰基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(2.54g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.10(2H，t，J＝6.84Hz)，3.42(2H，t，J＝6.84Hz)，7.17-7.31(1H，m)，7.33(1H，d，J＝6.66Hz)，7.56-7.78(11H，m)，7.95(2H，d，J＝8.72Hz)，8.45(1H，d，J＝3.94Hz)，10.72(1H，s)。實施例30于室溫、攪拌下，將硼氫化鈉(211mg)加入到N-{4-[3-(2-吡啶基)丙烷?；鵠苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(2.4g)的甲醇(50ml)溶液中。于室溫下攪拌該混合物4小時。真空蒸發(fā)生成的溶液，使殘留物溶于和乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到N-{4-[1-羥基-3-(2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(2.4g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.03(2H，m)，2.62-2.87(2H，m)，4.49-4.57(1H，m)，5.27(1H，d，J＝4.28Hz)，7.14-7.28(4H，m)，7.50(2H，d，J＝8.50Hz)，7.52-7.74(7H，m)，7.76(2H，d，J＝8.40Hz)，8.46(1H，d，J＝4.10Hz)，10.34(1H，s)。實施例31于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，N-{4-[1-羥基-3-(2-吡啶基)丙基]-苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(2.4g)的甲醇(50ml)和4N氯化氫-二氧六環(huán)溶液(5ml)在10％披鈀碳(1g)上氫化2小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于水和乙酸乙酯的混合液中，用5％的碳酸鉀水溶液將pH調至8.0。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5)洗脫。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚的混合物中結晶，得到N-{4-[3-(2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.42g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.87-2.02(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.404Hz)，2.72(2H，t，J＝7.40Hz)，7.14-7.21(1H，m)，7.08(1H，d，J＝8.44Hz)，7.523(1H，d，J＝7.72Hz)，7.47(2H，d，J＝8.44Hz)，7.49-7.74(6H，m)，7.46(2H，d，J＝8.40Hz)，8.48(1H，d，J＝4.74Hz)，10.32(1H，s)。實施例32于室溫、攪拌下，將硼氫化鈉(0.113g)加入到N-{4-[(2E)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯?；鵠苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.42g)的甲醇(30ml)和四氫呋喃(20ml)溶液中。將該混合物于室溫下攪拌1小時。真空蒸發(fā)生成的溶液，使殘留物溶于和乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到N-{4-[(2E)-1-羥基-3-(2-吡啶基)-2-丙烯基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.54g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.23-5.28(1H，m)，5.64(1H，d，J＝4.32Hz)，6.66(1H，d，J＝15.72Hz)，6.77-6.88(1H，m)，7.13-7.72(13H，m)，7.76(2H，d，J＝8.308Hz)，8.48(1H，d，J＝4.16Hz)，10.36(1H，s)。實施例33于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將N-{4-[(2E)-1-羥基-3-(2-吡啶基)-2-丙烯基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.4g)的甲醇(50ml)和4N氯化氫-二氧六環(huán)溶液(2ml)在10％披鈀碳(0.7g)上氫化2小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于水和乙酸乙酯的混合液中，用5％的碳酸鉀水溶液將pH調至8.0。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5)洗脫。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚的混合物中結晶，得到N-{4-[3-(2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(320mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.87-2.02(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.404Hz)，2.72(2H，t，J＝7.40Hz)，7.14-7.21(1H，m)，7.08(1H，d，J＝8.44Hz)，7.523(1H，d，J＝7.72Hz)，7.47(2H，d，J＝8.44Hz)，7.49-7.74(6H，m)，7.46(2H，d，J＝8.40Hz)，8.48(1H，d，J＝4.74Hz)，10.32(1H，s)。實施例34于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將4N NaOH(4.1ml)加入到N-(4-乙?；交?-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(5.4g)和2-吡啶甲醛(1.69g)的乙醇(50ml)溶液中，于室溫下攪拌得到的混合物2小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中，用6N鹽酸將pH調節(jié)至4.0。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到N-{4-[(2E)-3-(2-吡啶基)-丙烯?；鵠苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(4.71g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.30-7.91(12H，m)，8.10(2H，d，J＝8.68Hz)，8.15(1H，d，J＝15.58Hz)，8.70(1H，d，J＝4.64Hz)，10.80(1H，s)。制備12于室溫下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(5.7g)的四氫呋喃(10ml)溶液加入到4′-氨基苯乙酮(2.7g)和三乙胺(4.09g)在四氫呋喃(50ml)中的混合物中。于室溫下攪拌該混合物3小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚中重結晶，得到N-(4-乙?；交?-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(5.7g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.52(3H，s)，7.53-7.78(10H，m)，7.91(2H，d，J＝8.68Hz)，10.72(1H，s)。實施例35N-{4-[(2E)-3-(6-甲基-2-吡啶基)-2-丙烯酰基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例34相同的方法，從N-(4-乙?；交?-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺和6-甲基-2-吡啶甲醛獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.54(3H，s)，7.30(1H，d，J＝7.26Hz)，7.52-8.06(12H，m)，8.06-8.14(2H，m)，10.80(1H，s)實施例36于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，N-{4-[(2E)-3-(6-甲基-2-吡啶基)-2-丙烯?；鵠苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.98g)的甲醇(50ml)在10％披鈀碳(0.5g)上氫化4小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于甲醇(20ml)中。將硼氫化鈉(77mg)加入到上述溶液中，將該混合物于室溫下攪拌3小時。真空蒸發(fā)反應混合物，使殘留物溶于和乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(5∶5-7∶3)。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，得到N-{4-[1-羥基-3-(6-甲基-2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.6g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.88-1.99(2H，m)，2.55-2.81(2H，m)，4.48(1H，m)，4.27(1H，d，J＝4.36Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.25(2H，d，J＝8.42Hz)，7.46-7.66(10H，m)，7.76(2H，d，J＝8.34Hz)，10.32(1H，s)。實施例37N-{4-[3-(6-甲基-2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例31相同的方法，從N-{4-[1-羥基-3-(6-甲基-2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.83-1.99(2H，m)，2.42-2.70(4H，m)，2.42(3H，s)，7.02(1H，dd，J＝2.96Hz，8.68Hz)，7.12(2H，d，J＝8.36Hz)，7.45(2H，d，J＝8.36Hz)，7.49-7.66(8H，m)，7.76(2H，d，J＝8.34Hz)，10.31(1H，s)。實施例38于室溫、攪拌下，將4N NaOH(0.83ml)加入到N-(4-乙?；交?-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.15g)和N-(6-甲?；?2-吡啶基)乙酰胺(0.5g)的乙醇(20ml)溶液中，于室溫下攪拌得到的混合物1.5小時。將該反應混合物傾入到水和乙酸乙酯的混合液中，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚的混合物中結晶，得到N-(4-{(2E)-3-[6-(乙?；被?-2-吡啶基]-2-丙烯?；鶀苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.89g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.14(3H，s)，7.53-8.14(17H，m)，10.55(1H，s)，10.80(1H，s)。實施例39于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將N-(4-{(2E)-3-[6-(乙?；被?-2-吡啶基]-2-丙烯酰基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(3.04g)的甲醇(60ml)和四氫呋喃(30ml)溶液在10％披鈀碳(0.6g)上氫化4小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(5∶5-6∶4)。蒸發(fā)第一份流分得到N-(4-{3-[6-(乙?；被?-2-吡啶基]丙烷酰基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.19g)。蒸發(fā)第二份流分，得到N-(4-{3-[6-(乙酰基氨基)-2-吡啶基]-1-羥丙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.50g)。
N-(4-{3-[6-(乙?；被?-2-吡啶基]丙烷酰基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δ2.12(3H，s)，3.10(2H，t，J＝7.16Hz)，3.38(2H，t，J＝7.16Hz)，7.02(1H，d，J＝7.24Hz)，7.52-7.96(11H，m)，7.78-7.92(1H，m)，7.94(1H，d，J＝8.76Hz)，10.34(1H，s)。N-(4-{3-[6-(乙酰基氨基)-2-吡啶基]-1-羥丙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.99(2H，m)，2.50-2.74(2H，m)，4.48-4.59(1H，m)，5.21(1H，d，J＝4.28Hz)，6.92(1H，d，J＝7.24Hz)，7.25(2H，d，J＝8.46Hz)，7.47(2H，d，J＝8.46Hz)，7.49-7.67(7H，m)，7.76(2H，d，J＝8.36Hz)，7.82(1H，d，J＝8.36Hz)，10.32(1H，s)，10.35(1H，s)。實施例40N-(4-{3-[6-(乙?；被?-2-吡啶基]-1-羥丙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例30相同的方法，從N-(4-{3-[6-(乙?；被?-2-吡啶基]丙烷?；鶀苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.99(2H，m)，2.50-2.74(2H，m)，4.48-4.59(1H，m)，5.21(1H，d，J＝4.28Hz)，6.92(1H，d，J＝7.24Hz)，7.25(2H，d，J＝8.46Hz)，7.47(2H，d，J＝8.46Hz)，7.49-7.67(7H，m)，7.76(2H，d，J＝8.36Hz)，7.82(1H，d，J＝8.36Hz)，10.32(1H，s)，10.35(1H，s)。實施例41N-(4-{3-[6-(乙?；被?-2-吡啶基]丙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例31相同的方法，從N-(4-{3-[6-(乙?；被?-2-吡啶基]-1-羥丙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.87-1.99(2H，m)，2.07(3H，s)，2.50-2.67(4H，m)，6.94(1H，d，J＝7.18Hz)，7.11(2H，d，J＝8.36Hz)，7.76(2H，d，J＝8.36Hz)，7.41-7.69(10H，m)，7.76(2H，d＝8.36Hz)，7.78(1H，d，J＝8.17Hz)，10.29(1H，s)，10.36(1H，s)。實施例42N-{4-[(2E)-3-(6-氨基-2-吡啶基)-2-丙烯酰基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例21相同的方法，從N-(4-{(2E)-3-[6-(乙?；被?-2-吡啶基]-2-丙烯?；鶀苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.16(2H，s)，6.54(1H，d，J＝8.25Hz)，6.95(1H，d，J＝7.12Hz)，7.43-7.97(14H，m)，8.01(2H，d，J＝8.65Hz)，10.79(1H，s)。實施例43N-{4-[3-(6-氨基-2-吡啶基)丙烷?；鵠苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例21相同的方法，從N-(4-{3-[6-(乙?；被?-2-吡啶基]丙烷酰基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.82(2H，t，J＝7.29Hz)，3.22(2H，t，J＝7.29Hz)，5.76(2H，s)，6.25(1H，d，J＝8.08Hz)，6.39(1H，d，J＝7.13Hz)，7.22-7.29(1H，m)，7.52-7.78(10H，m)，7.93(2H，d，J＝8.70Hz)，10.71(1H，s)。實施例44N-{4-[3-(6-氨基-2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例21相同的方法，從N-(4-{3-[6-(乙?；被?-2-吡啶基]丙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.81-1.91(2H，m)，2.42-2.57(4H，m)，5.76(2H，s)，6.24(1H，d，J＝8.12Hz)，6.32(1H，d，J＝7.12Hz)，7.10(2H，d，J＝8.38Hz)，7.25(1H，d，J＝7.58Hz)，7.43(2H，d，J＝8.38Hz)，7.49-7.66(6H，m)，7.75(2H，d，J＝8.30Hz)，10.29(1H，s)。實施例45N-{4-[(2E)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯?；鵠苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例34相同的方法，從N-(4-乙?；交?-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺和3-吡啶甲醛獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.79(12H，m)，8.08(1H，d，J＝15.8Hz)，8.16(2H，d，J＝8.69Hz)，8.33-8.49(1H，m)，8.61-8.64(1H，m)，9.03(1H，d，J＝1.74Hz)，10.78(1H，s)。制備13(2E)-1-(4-氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮以與制備9相同的方法，從4′-氨基苯乙酮和3-吡啶甲醛獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.21(2H，s)，6.60-6.68(2H，m)，7.41(1H，dd，J＝4.92Hz，7.97Hz)，7.63(1H，d，J＝8.65Hz)，7.95-8.06(3H，m)，8.29-8.35(1H，m)，8.99(1H，d，J＝1.96Hz)。制備141-(4-氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1-丙酮以與制備10相同的方法，從(2E)-1-(4-氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.90(2H，t，J＝7.33Hz)，3.18(2H，t，J＝7.33Hz)，6.04(2H，s)，6.52(2H，d，J＝8.64Hz)，7.25-7.31(1H，m)，7.80(2H，d，J＝8.64Hz)，7.72-7.82(1H，m)，8.36-8.40(1H，m)，8.48(1H，s)。實施例46N-{4-[3-(3-吡啶基)丙烷?；鵠苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例27相同的方法，從1-(4-氨基苯基)-3-(3-吡啶基)-1-丙酮和4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.95(2H，t，J＝7.22Hz)，3.37(2H，t，J＝7.22Hz)，7.23-7.33(1H，m)，7.44-7.78(11H，m)，7.95(2H，d，J＝8.65Hz)，8.39-8.42(1H，m)，8.52(1H，d，J＝2.08Hz)，10.31(1H，s)。實施例47N-{4-[1-羥基-3-(3-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例30相同的方法，從N-{4-[3-(3-吡啶基)丙烷?；鵠苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.81-1.92(2H，m)，2.51-2.75(2H，m)，4.43-4.51(1H，m)，5.24(1H，d，J＝4.46Hz)，7.24(2H，d，J＝8.28Hz)，7.25-7.32(1H，m)，7.47(2H，d，J＝8.28Hz)，7.49-7.66(7H，m)，7.76(2H，d，J＝8.38Hz)，8.37(2H，m)，10.32(1H，s)。實施例48N-{4-[3-(3-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例31相同的方法，從N-{4-[1-羥基-3-(3-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79-2.00(2H，m)，2.51-2.63(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.36Hz)，7.27-7.46(1H，m)，7.47-7.66(9H，m)，7.75(2H，d，J＝8.34Hz)，8.38-8.43(1H，m)，10.30(1H，s)。制備15向4-硝基芐基胺鹽酸鹽(3.77g)、2-吡啶羧酸(2.46g)和HOBT·H2O(2.70g)在二氯甲烷(100ml)中的懸浮液中加入WSC·HCl(3.83g)，接著于5℃加入三乙胺(4.05g)。于室溫下攪拌生成的溶液24小時并傾入水中。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到N-(4-硝基芐基)-2-吡啶甲酰胺(3.92g)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.62(2H，d，J＝6.4Hz)，7.58(2H，d，J＝8.7Hz)，7.6-7.7(1H，m)，8.0-8.1(2H，m)，8.19(2H，d，J＝8.7Hz)，8.68(1H，d，J＝4.6Hz)，9.57(1H，t，J＝6.4Hz)。APCI-MS(m/z)258(M++1)制備16向N-(4-硝基芐基)-2-吡啶甲酰胺(3.90 g)在乙醇(100ml)中的懸浮液中加入氯化鐵(III)(無水)(49mg)和活性炭(4g)將該混合物加熱至80℃。向將該混合物中滴加入水合肼(3.04g)于相同的溫度下攪拌該混合物3小時。通過硅藻土濾除活性炭，用乙醇洗滌。真空蒸發(fā)濾液，殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到N-(4-氨基芐基)-2-吡啶甲酰胺(2.80g)，為淺棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.31(2H，d，J＝6.3Hz)，5.00(2H，brs)，5.50(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55-7.7(1H，m)，7.95-8.1(2H，m)，8.62(2H，d，J＝4.7Hz)，9.01(1H，t，J＝6.3Hz)。APCI-MS(m/z)228(M++1)實施例49向4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(799mg)在甲苯(10ml)中的懸浮液中加入亞硫酰氯(713mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)將該混合物于100℃攪拌3小時。真空蒸發(fā)該混合物，使殘留物溶于二氯甲烷(10ml)中。于5℃，將酰氯溶液加入到N-(4-氨基芐基)-2-吡啶甲酰胺(454mg)和三乙胺(405mg)在二氯甲烷(40ml)溶液中。于相同的溫度下攪拌該混合物16小時。將該混合物傾入水中，用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到N-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)芐基]-2-吡啶甲酰胺(745mg)，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.43(2H，d，J＝6.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.9(9H，m)，7.95-8.1(2H，m)，8.65(2H，d，J＝4.7Hz)，9.27(1H，t，J＝6.3Hz)，10.33(1H，s)。APCI-MS(m/z)476(M++1)制備17N-(3-硝基芐基)-2-吡啶甲酰胺以與制備15相同的方法，從3-硝基芐基胺鹽酸鹽和2-吡啶羧酸獲得標題化合物，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.60(2H，d，J＝6.4Hz)，7.55-7.7(2H，m)，7.80(1H，d，J＝7.7Hz)，7.95-8.15(3H，m)，8.21(1H，s)，8.68(1H，d，J＝4.7Hz)，9.50(1H，t，J＝6.4Hz)。APCI-MS(m/z)258(M++1)制備18N-(3-氨基芐基)-2-吡啶甲酰胺以與制備16相同的方法，從N-(3-硝基芐基)-2-吡啶甲酰胺獲得標題化合物，為淺棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.37(2H，d，J＝6.4Hz)，5.47(2H，brs)，6.4-6.6(2H，m)，6.9-7.1(1H，m)，7.6-7.7(1H，m)，7.95-8.1(2H，m)，8.65(1H，d，J＝4.6Hz)，9.14(1H，t，J＝6.4Hz)。APCI-MS(m/z)228(M++1)實施例50N-{3-[({4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基}羰基)氨基]芐基}-2-吡啶甲酰胺以與實施例49相同的方法，從N-(3-氨基芐基)-2-吡啶甲酰胺和4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.45(2H，d，J＝6.4Hz)，7.02(2H，d，J＝7.8Hz)，7.21(2H，dd，J＝7.7和7.7Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)7.5-7.8(9H，m)，8.0-8.15(2H，m)，8.65(2H，d，J＝4.7Hz)，9.31(1H，t，J＝6.4Hz)，10.39(1H，s)。APCI-MS(m/z)476(M++1)實施例51向N-(4-氨基芐基)-2-吡啶甲酰胺(514mg)，1，1′-聯苯基-2-羧酸(388mg)和HOBT·H2O(306mg)在二氯甲烷(30ml)中的懸浮液中加入WSC·HCl(422mg)，接著于室溫下加入三乙胺(223mg)。于室溫下攪拌生成的溶液20小時并傾入水中。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脫，得到N-{4-[(1，1′-聯苯-2-基羰基)氨基]芐基}-2-吡啶甲酰胺(517mg)，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.42(2H，d，J＝6.3Hz)，7.2-7.7(14H，m)，7.9-8.1(2H，m)，8.64(2H，d，J＝4.7Hz)，9.26(1H，t，J＝6.3Hz)，10.18(1H，s)。APCI-MS(m/z)422(M++1)實施例52N-[4-({2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲?；鶀氨基)芐基]-2-吡啶甲酰胺以與實施例51相同的方法，從N-(4-氨基芐基)-2-吡啶甲酰胺和2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酸獲得標題化合物，為淺棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.47(2H，d，J＝6.4Hz)，7.0-7.8(13H，m)，7.95-8.15(2H，m)，8.65-8.75(1H，m)，9.09(1H，s)，9.32(1H，t，J＝6.4Hz)，10.35(1H，s)。APCI-MS(m/z)489(M++1)制備19于5℃，向4-氨基芐腈(11.81g)和三乙胺(12.14g)的二氯甲烷(300ml)溶液中滴加入4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(31.31g)的二氯甲烷(100ml)溶液，將該混合物于室溫下攪拌20小時。將該混合物傾入水中，用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到N-(4-氰基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(23.12g)，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.5-7.8(12H，m)，10.82(1H，s)。APCI-MS(m/z)367(M++1)制備20于室溫、氮氣下，向N-(4-氰基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(7.33g)的氨水溶液(2.0M的甲醇溶液)(80ml)中加入Raney鈷(OFT-MS，Kawaken Fine Chmiecals)(約10g)，于50℃，將該混合物在3個氫氣壓下氫化6小時。通過硅藻土濾除Raney鈷，用甲醇洗滌。真空蒸發(fā)濾液，殘留物經硅膠柱層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(5∶1)洗脫，得到N-[4-(氨基甲基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(23.12g)，為淺棕色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.64(2H，s)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.5-7.8(8H，m)，10.27(1H，s)。ESI-MS(m/z)393(M++Na)實施例53向2-吡啶羧酸(616mg)在甲苯(20ml)中的懸浮液中加入亞硫酰氯(1.19g)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)，將該混合物于100℃攪拌3小時。真空蒸發(fā)該混合物，使殘留物溶于二氯甲烷(60ml)中。于5℃將酰氯溶液加入到N-[4-(氨基甲基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.85g)和三乙胺(1.01g)的二氯甲烷(50ml)溶液中，于相同的溫度下攪拌該混合物16小時。將該混合物傾入水中，用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到N-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)芐基]-2-吡啶甲酰胺(1.34g)，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.43(2H，d，J＝6.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.9(9H，m)，7.95-8.1(2H，m)，8.65(2H，d，J＝4.7Hz)，9.27(1H，t，J＝6.3Hz)，10.33(1H，s)。APCI-MS(m/z)476(M++1)實施例54于5℃向N-[4-(氨基甲基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(556mg)和三乙胺(455mg)在二氯甲烷(30ml)中加入煙酰氯鹽酸鹽(267mg)，將該混合物于室溫下攪拌20小時。將該混合物傾入水中，用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到N-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)芐基]煙酰胺(517mg)，為淺棕色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.43(2H，d，J＝5.9Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.5-7.8(10H，m)，7.75(2H，d，J＝8.2Hz)，8.2-8.3(1H，m)，8.7-8.75(1H，m)，9.18(1H，t，J＝5.9Hz)，10.34(1H，s)。APCI-MS(m/z)476(M++1)實施例55N-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)芐基]異煙酰胺以與實施例54相同的方法，從N-[4-(氨基甲基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺和異煙酰氯鹽酸鹽獲得標題化合物，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.43(2H，d，J＝5.9Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47(2H，d，J＝8.45Hz)，7.5-7.8(10H，m)，8.73(2H，d，J＝6.0Hz)，9.28(1H，t，J＝5.9Hz)，10.34(1H，s)。APCI-MS(m/z)476(M++1)實施例56于室溫下，向N-(4-氨基芐基)-2-吡啶甲酰胺(454mg)、4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-羧酸(424mg)和1-羥基苯并三唑(HOBT)(306mg)在二氯甲烷(40ml)中的懸浮液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(WSC)(310mg)。于室溫下攪拌生成的溶液20小時并傾入水中。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脫，得到N-(4-{[(4′-甲基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}芐基)-2-吡啶甲酰胺(524mg)，為淺棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.27(3H，s)，4.43(2H，d，J＝6.4Hz)，7.1-7.65(9H，m)，7.95-8.1(2H，m)，8.65(1H，d，J＝4.6Hz)，9.27(1H，t，J＝6.4Hz)，10.20(1H，s)。APCI-MS(m/z)422(M++1)實施例57N-(4-{[(4′-氯代-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}芐基)-2-吡啶甲酰胺以與實施例56相同的方法，從N-(4-氨基芐基)-2-吡啶甲酰胺和4′-氯代-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.43(2H，d，J＝6.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.4-7.7(11H，m)，7.9-8.1(2H，m)，8.6-8.7(1H，m)，8.64(1H，t，J＝6.4Hz)，10.25(1H，s)。APCI-MS(m/z)442(M++1)制備21于室溫下，向4-氟代硝基苯(12.71g)和2-(2-吡啶基)乙胺(12.22g)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液中加入三乙胺(10.12g)，將該混合物于60℃攪拌16小時。將該混合物冷卻至5℃，傾入乙酸乙酯和水的混合液中。用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。用二異丙基醚研磨殘留物，過濾收集，用二異丙基醚洗滌，真空干燥得到2-[2-(4-硝基苯胺基)乙基]吡啶(21.21g)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，3.55(2H，td，J＝7.0和5.6Hz)，6.65(2H，d，J＝9.3Hz)，7.24(1H，dd，J＝7.8和4.9Hz)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，7.39(1H，t，J＝5.6Hz)，7.65-7.8(1H，m)，7.98(1H，d，J＝9.3Hz)，8.52(1H，d，J＝4.0Hz)。APCI-MS(m/z)244(M++1)制備22于室溫下，向2-[2-(4-硝基苯胺基)乙基]吡啶(17.87g)的四氫呋喃(150ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(19.25g)和三乙胺(8.92g)，和將該混合物回流16小時。真空蒸發(fā)該混合物，殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到4-硝基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(18.21g)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(9H，s)，2.95(2H，t，J＝8.0Hz)，4.09(2H，t，J＝8.0Hz)，7.2-7.3(2H，m)，7.52(2H，d，J＝9.1Hz)，7.65-7.75(1H，m)，8.17(2H，d，J＝9.1Hz)，8.23(1H，d，J＝4.8Hz)。APCI-MS(m/z)344(M++1)制備234-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯以與制備16相同的方法，從4-硝基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯獲得標題化合物，為淺棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(9H，s)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，3.78(2H，t，J＝7.0Hz)，5.04(2H，brs)，6.52(2H，d，J＝8.5Hz)，6.80(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15-7.3(2H，m)，7.65-7.75(1H，m)，8.45(1H，d，J＝4.2Hz)。APCI-MS(m/z)314(M++1)實施例582-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基以與制備19相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯獲得標題化合物，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，2.88(2H，t，J＝7.6Hz)，3.89(2H，t，J＝7.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(2H，d，J＝7.7Hz)，7.45-7.8(9H，m)，8.45(1H，d，J＝4.8Hz)，10.40(1H，s)。APCI-MS(m/z)562(M++1)實施例59于室溫下，向2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基(22.58g)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入三氟乙酸(36.7g)，將該混合物于室溫下攪拌18小時。真空蒸發(fā)該混合物，將二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液的混合物加入到殘留物中。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，從乙酸乙酯中結晶，得到N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(14.64g)，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.1Hz)，3.34(2H，td，J＝7.1和5.6Hz)，5.53(1H，t，J＝5.6Hz)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45-7.8(11H，m)，8.50(1H，d，J＝4.7Hz)，9.96(1H，s)。APCI-MS(m/z)462(M++1)制備242-{2-[4-硝基(甲基)苯胺基]乙基}吡啶以與制備21相同的方法，從4-氟代硝基苯和N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]胺獲得標題化合物，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.99(3H，s)，3.01(2H，t，J＝7.1Hz)，3.85(2H，t，J＝7.0Hz)，6.78(2H，d，J＝9.5Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.8和4.9Hz)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，ddd，J＝7.8和4.9和4.0Hz)，8.02(2H，d，J＝9.5Hz)，8.52(1H，d，J＝4.0Hz)。APCI-MS(m/z)258(M++1)制備25N1-甲基-N1-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，4-苯二胺以與制備16相同的方法，從2-{2-[4-硝基(甲基)苯胺基]乙基}吡啶獲得標題化合物，為淺棕色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.71(3H，s)，2.85(2H，t，J＝8.0Hz)，3.46(2H，t，J＝8.0Hz)，4.39(2H，brs)，6.5-6.65(4H，m)，7.19(1H，dd，J＝8.6和4.9Hz)，7.24(1H，d，J＝8.6Hz)，7.67(1H，ddd，J＝7.8和4.9和1.9Hz)，8.49(1H，d，J＝4.8Hz)。APCI-MS(m/z)228(M++1)實施例60N-(4-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與制備19相同的方法，從N1-甲基-N1-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，4-苯二胺和4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯獲得標題化合物，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.80(3H，s)，2.89(2H，t，J＝7.1Hz)，3.63(2H，t，J＝7.1Hz)，6.65(2H，d，J＝9.1Hz)，7.15-7.25(1H，m)，7.32(2H，d，J＝9.1Hz)，7.45-7.8(10H，m)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，10.01(1H，s)。APCI-MS(m/z)476(M++1)實施例61N-(4-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酰胺以與實施例51相同的方法，從N1-甲基-N1-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，4-苯二胺和2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酸獲得標題化合物，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.83(3H，s)，2.92(2H，t，J＝7.9Hz)，3.66(2H，t，J＝7.9Hz)，6.71(2H，d，J＝9.1Hz)，7.0-7.15(1H，m)，7.32(2H，d，J＝9.1Hz)，7.2-7.6(9H，m)，7.66(1H，dd，J＝7.4和1.9Hz)，7.74(1H，d，J＝7.4Hz)，9.24(1H，s)，10.11(1H，s)。APCI-MS(m/z)491(M++1)制備262-[(4-硝基苯胺基)甲基]吡啶以與制備21相同的方法，從4-氟代硝基苯和2-吡啶基甲基胺獲得標題化合物，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.52(2H，d，J＝6.1Hz)，6.69(2H，d，J＝9.3Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.8和4.9Hz)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.79(1H，ddd，J＝7.8和4.9和1.8Hz)，7.90(1H，t，J＝6.1Hz)，7.98(2H，d，J＝9.3Hz)，8.55(1H，d，J＝4.8Hz)。ESI-MS(m/z)252(M++Na)制備27N1-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二胺以與制備16相同的方法，從2-[(4-硝基苯胺基)甲基]吡啶獲得標題化合物，為淺棕色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.21(2H，brs)，4.23(2H，d，J＝6.2Hz)，5.45(2H，t，J＝6.2Hz)，6.35-6.4(4H，m)，7.22(1H，dd，J＝7.8和4.9Hz)，7.35(1H，d，J＝7.8Hz)，7.71(1H，ddd，J＝7.8和4.9和1.8Hz)，8.50(1H，d，J＝4.0Hz)。ESI-MS(m/z)222(M++Na)實施例62N-{4-[(2-吡啶基甲基)氨基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與制備19相同的方法，從N1-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二胺獲得標題化合物，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.32(2H，d，J＝6.1Hz)，6.21(2H，d，J＝6.1Hz)，6.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.8(11H，m)，8.51(1H，d，J＝4.0Hz)，9.20(1H，s)。ESI-MS(m/z)470(M++Na)實施例63叔丁基2-(2-吡啶基)乙基[4-({2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲?；鶀氨基)苯基]氨基甲酸酯以與實施例56相同的方法，從叔丁基4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸酯和2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酸獲得標題化合物，為淺棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.89(2H，t，J＝7.8Hz)，3.91(2H，t，J＝7.8Hz)，7.05-7.4(6H，m)，7.4-7.6(5H，m)，7.7-7.9(4H，m)，8.49(1H，d，J＝4.3Hz)，9.03(1H，s)，10.39(1H，s)。ESI-MS(m/z)599(M++Na)實施例64N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酰胺以與實施例59相同的方法，從叔丁基2-(2-吡啶基)乙基[4-({2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲?；鶀氨基)苯基]氨基甲酸酯獲得標題化合物，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.98(2H，t，J＝7.0Hz)，3.36(2H，td，J＝7.0和5.8Hz)，5.60(1H，t，J＝5.8Hz)，6.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.15(1H，m)，7.2-7.6(14H，m)，7.7-7.9(2H，m)，8.51(1H，d，J＝4.0Hz)，9.25(1H，s)，10.04(1H，s)。ESI-MS(m/z)499(M++Na)，477(M++1)制備28N-(4-硝基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與制備19相同的方法，從4-氨基硝基苯和4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯獲得標題化合物，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.5-7.8(10H，m)，8.19(2H，d，J＝9.2Hz)，10.99(1H，s)。APCI-MS(m/z)387(M++1)制備29N-(4-氨基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與制備16相同的方法，從N-(4-硝基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得標題化合物，為黃色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.89(2H，brs)，6.46(2H，d，J＝8.7Hz)，7.11(2H，t，J＝8.7Hz)，7.45-7.65(4H，m)，7.63(1H，d，J＝8.2Hz)，7.76(2H，d，J＝8.2Hz)，9.87(1H，s)。APCI-MS(m/z)357(M++1)實施例65N-{4-[(2-吡啶基乙酰基)氨基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與制備15相同的方法，從N-(4-氨基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺和2-吡啶基乙酸鹽酸鹽獲得標題化合物，為白色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.81(2H，s)，7.25-7.8(15H，m)，8.49(1H，d，J＝4.0Hz)，10.19(1H，s)，10.28(1H，s)。ESI-MS(m/z)498(M++Na)，476(M++1)制備30于室溫下，向4-硝基噻吩(3.10g)在甲醇(60ml)中的懸浮液中加入2-乙烯基吡啶(2.10g)和乙酸(1.20g)，將該混合物回流6小時。使生成的溶液冷卻至室溫，真空蒸發(fā)。用二異丙基醚研磨殘留物，過濾收集黃色固體，用二異丙基醚洗滌，干燥得到2-{2-[(4-硝基苯基)硫基(sulfanyl)]乙基}吡啶(4.70g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.12(2H，t，J＝7.4Hz)，3.53(2H，t，J＝7.4Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.8和4.9Hz)，7.33(1H，d，J＝7.4Hz)，7.5-7.6(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.1-8.2(2H，m)，8.52(1H，d，J＝4.0Hz)。APCI-MS(m/z)261(M++1)制備314-{[2-(2-吡啶基)乙基]硫基}苯胺以與制備16相同的方法，從2-{2-[(4-硝基苯基)硫基]乙基}吡啶獲得標題化合物，為黃色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.89(2H，t，J＝6.6Hz)，3.04(2H，t，J＝6.6Hz)，5.25(2H，brs)，6.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15-7.25(2H，m)，7.65-7.75(1H，m)，8.46(1H，d，J＝4.6Hz)。APCI-MS(m/z)231(M++1)實施例66N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]硫基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與制備19相同的方法，從4-{[2-(2-吡啶基)乙基]硫基}苯胺和4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯獲得標題化合物，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.97(2H，t，J＝7.1Hz)，3.28(2H，t，J＝7.1Hz)，7.2-7.4(4H，m)，7.45-7.8(11H，m)，8.48(1H，d，J＝4.8Hz)，10.42(1H，s)。APCI-MS(m/z)479(M++1)實施例672-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-甲基-1，1′-聯苯基以與實施例56相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為淡黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.29(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.8Hz)，3.88(2H，t，J＝6.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.3(4H，m)，7.34(2H，d，J＝8.8Hz)，7.4-7.7(7H，m)，8.45(1H，d，J＝4.8Hz)，10.29(1H，s)。APCI-MS(m/z)506(M+H)+實施例684′-甲基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例59相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-甲基-1，1′-聯苯獲得標題化合物，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.30(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.4Hz)，3.34(2H，td，J＝7.4和5.8Hz)，5.51(1H，t，J＝5.8Hz)，6.50(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.6(15H，m)，7.65-7.8(1H，m)，8.52(1H，d，J＝4.9Hz)，9.80(1H，s)。APCI-MS(m/z)408(M+H)+實施例692-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-氯代-1，1′-聯苯基以與實施例56相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和4′-氯代-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為淡黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.89(2H，t，J＝7.3Hz)，3.89(2H，t，J＝7.3Hz)，7.11(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(2H，d，J＝8.7Hz)，7.4-7.75(11H，m)，8.45(1H，d，J＝4.2Hz)，10.33(1H，s)。ESI-MS(m/z)550(M+Na)+，528(M+H)+實施例704′-氯代-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例59相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-氯代-1，1′-聯苯獲得標題化合物，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，3.33(2H，td，J＝7.0和5.7Hz)，5.54(1H，t，J＝5.7Hz)，6.51(2H，d，J＝8.9Hz)，7.21(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30(1H，d，J＝7.7Hz)，7.4-7.6(9H，m)，7.70(1H，ddd，J＝7.7和7.6和1.9Hz)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，9.85(1H，s)。APCI-MS(m/z)430，428(M+H)+實施例71在冰冷卻下，將4′-甲氧基-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(0.38g)加入到4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.4g)和三乙胺(0.21ml)的二氯甲烷(4ml)溶液中，于室溫下攪拌該混合物20小時。向該反應混合物中加入10％氯化氫的甲醇(6ml)溶液，于室溫下攪拌該混合物20小時。
該反應混合物傾入到乙酸乙酯、四氫呋喃和水的混合物中，用20％碳酸鉀水溶液將該混合物調節(jié)至pH9。用水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。用乙醚和二異丙基醚的混合物研磨殘留物，得到4′-甲氧基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.43g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，d，J＝7.2Hz)，3.27-3.42(2H，m)，3.74(3H，s)，5.51(1H，t，J＝5.7Hz)，6.52(2H，d，J＝8.7Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17-7.35(4H，m)，7.35-7.53(6H，m)，7.64-7.74(1H，m)，8.51(1H，d，J＝4.3Hz)，9.79(1H，s)。APCI-MS(m/z)424(M+H)+制備32在冰冷卻下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(2.0g)加入到4-氨基苯酚(0.7g)和N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(3.9ml)的四氫呋喃(5ml)溶液中，于室溫下攪拌該混合物20小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯、四氫呋喃和水的混合物中，用20％碳酸鉀水溶液將該混合物調節(jié)至pH7。用水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。用二異丙基醚研磨殘留物，得到N-(4-羥基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(2.21g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.67(2H，d，J＝8.9Hz)，7.29(2H，d，J＝8.9Hz)，7.47-7.67(6H，m)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，9.22(1H，s)，10.07(1H，s)。實施例72在冰冷卻下，將偶氮二羧酸二乙酯(0.27ml)加入到N-(4-羥基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.5g)、2-吡啶基甲醇(0.16ml)和三苯膦(0.44g)在四氫呋喃(10ml)中的混合物中，在冰冷卻下，將該混合物攪拌5小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫。收集含有所需產物的洗脫部分，真空蒸發(fā)，得到N-[4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.25g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.14(2H，s)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝5.0和12.5Hz)，7.39-7.72(9H，m)，7.74-7.88(1H，m)，7.76(2H，d，J＝8.5Hz)，8.57(1H，d，J＝4.2Hz)，10.23(1H，s)。APCI-MS(m/z)449(M+H)+實施例73N-{4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例72相同的方法，從N-(4-羥基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺和2-(2-吡啶基)乙醇獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.16(2H，t，J＝6.6Hz)，4.30(2H，t，J＝6.6Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，7.24(1H，dd，J＝5.5Hz，12.2Hz)，7.32-7.46(3H，m)，7.46-7.80(9H，m)，8.51(1H，d，J＝4.3Hz)，10.19(1H，s)。APCI-MS(m/z)463(M+H)+制備33將4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯(0.882g)、1-氟代-4-硝基苯(0.511g)和三乙胺(0.76ml)在1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(10ml)中的混合物加熱至50℃3小時。使該反應混合物冷卻至室溫，傾入水中，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到4-[2-(4-硝基苯胺基)乙基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.763g)，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.54(9H，s)，2.97(2H，t，J＝6.3Hz)，3.47(2H，q，J＝6.3Hz)，5.04(1H，brs)，6.48(2H，d，J＝9.2Hz)，6.59(1H，s)，8.04(2H，d，9.2Hz)。制備34向4-[2-(4-硝基苯胺基)乙基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯(0.749g)和4，4-二甲基氨基吡啶(25mg)的四氫呋喃(30ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.673g)。將該混合物加熱至50℃1小時。使該反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，得到2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.955g)，為黃色油狀物。該產物無須任何純化而用于下一步驟。制備35于室溫、氫氣壓下，將2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.955g)的甲醇(30ml)溶液在10％Pd-C上氫化1小時。將該反應物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮濾液。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到4-{2-[4-氨基(叔丁氧基羰基)苯胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯(0.709g)，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.51(18H，s)，2.94(2H，t，J＝6.6Hz)，3.38(2H，t，J＝6.6Hz)，6.52(2H，d，J＝8.6Hz)，6.60(2H，d，J＝8.9Hz)，6.76(1H，s)。實施例74于室溫下，向4-{2-[4-氨基(叔丁氧基羰基)苯胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯(0.424g)、4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(0.259g)和HOBT(0.158g)的四氫呋喃(15ml)溶液中加入WSC·HCl(0.224g)，接著加入三乙胺(0.21ml)。攪拌該反應混合物1小時，用水猝滅，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(0.520g)，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ1.51(18H，s)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，3.39(2H，t，J＝6.6Hz)，6.50(2H，d，J＝8.9Hz)，6.74(1H，s)，6.80(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.39-7.78(8H，m)。實施例75于室溫下，向2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(0.493g)的二氯甲烷(15ml)溶液中滴加入三氟乙酸(1.7ml)。攪拌該反應混合物15小時，用10％碳酸鉀水溶液猝滅，用二氯甲烷提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-(4-{[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.277g)，為淺棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.63(2H，t，J＝7.3Hz)，3.19(2H，t，J＝7.3Hz)，6.19(1H，s)，6.47(2H，d，J＝8.9Hz)，6.82(2H，s)，7.18(2H，d，J＝8.9Hz)，7.45-7.60(6H，m)，7.62(2H，d，J＝8.2Hz)，7.74(2H，d，J＝8.2Hz)，9.88(1H，s)。ESI-MS(m/z)483(M+H)+制備36于室溫下，向{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙酸乙酯(0.835g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入硼氫化鋰(0.097g)。將該反應混合物回流4小時，冷卻至室溫，用水猝滅，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到6-(2-羥基乙基)-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(0.627g)，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.92(2H，t，J＝5.4Hz)，3.99(2H，t，J＝5.4Hz)，6.80(1H，d，J＝6.9Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.2和6.9Hz)，7.79(1H，d，J＝8.2Hz)。制備37于室溫下，向6-(2-羥基乙基)-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(0.606g)、三乙胺(0.7ml)和4，4-二甲基氨基吡啶(15mg)的1，2-二氯乙烷(25ml)溶液中滴加入對-甲苯磺酰氯(0.582g)。攪拌該反應混合物15小時，用水猝滅，用1，2-二氯乙烷提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到2-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基4-甲基苯磺酸酯(0.785g)，為澄清油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.52(9H，s)，2.43(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，6.76(1H，d，J＝7.2Hz)，7.00(1H，brs)，7.26(2H，d，J＝7.9Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.2和7.2Hz)，7.65(2H，d，J＝7.9Hz)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz)。制備38將2-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基4-甲基苯磺酸酯(1.342g)和疊氮化鈉(0.444g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物于室溫下攪拌15小時。蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于乙酸乙酯和水的混合液中，用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到6-(2-疊氮基乙基)-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(0.880g)，為黃色油狀物。該產物無須任何純化而用于下一步驟。1H-NMR(CDCl3)δ1.52(9H，s)，2.93(2H，t，J＝6.9Hz)，3.64(2H，t，J＝6.9Hz)，6.84(1H，d，J＝6.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.2和6.6Hz)，7.78(1H，d，J＝8.2Hz)。制備39于室溫、氫氣壓下，將6-(2-疊氮基乙基)-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(0.88g)的甲醇(35ml)溶液在10％Pd-C上氫化1小時。將該反應物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮濾液，得到6-(2-氨基乙基)-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯(0.776g)，為黃色油狀物。該產物無須任何純化而用于下一步驟。1H-NMR(CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.79(2H，t，J＝6.3Hz)，3，05(2H，t，J＝6.3Hz)，6.81(1H，d，J＝7.3Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.2和7.3Hz)。制備40將6-(2-氨基乙基)-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(0.776g)、1-氟代-4-硝基苯(0.462g)和三乙胺(0.69ml)在1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(10ml)中的混合物加熱至50℃3.5小時。使該反應混合物冷卻至室溫，傾入水中，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脫，得到6-[2-(4-硝基苯胺基)乙基]-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(0.666g)，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.53(9H，s)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.57(2H，dd，J＝12.2和6.2Hz)，5.21(1H，brs)，6.53(2H，d，J＝9.2Hz)，6.82(1H，dd，J＝7.6和0.7Hz)，7.30(1H，brs)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95(1H，d，J＝7.9Hz)，8.05(2H，d，J＝8.9Hz)。制備41向6-[2-(4-硝基苯胺基)乙基]-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(0.666g)和4，4-二甲基氨基吡啶(23mg)的四氫呋喃(25ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.608g)，將該混合物加熱至50℃1小時。使該反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯和水中，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到2-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.851g)。該產物無須任何純化而用于下一步驟。制備42于室溫、氫氣壓下，將2-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.851g)的甲醇(30ml)溶液在10％Pd-C上氫化1小時。將該反應物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮濾液。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脫，得到6-{2-[4-氨基(叔丁氧基羰基)苯胺基]乙基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(0.701g)，為黃色油狀物。實施例76于室溫下，向6-{2-[4-氨基(叔丁氧基羰基)苯胺基]乙基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(0.242g)、4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(0.150g)和HOBT(92mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入WSC·HCl(0.130g)，接著加入三乙胺(0.12ml)。將該反應混合物于50℃攪拌15小時，用水猝滅，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到2-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(0.279g)，為黃色油狀物。實施例77向2-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(0.279g)在二氯甲烷(10ml)溶液中滴加入三氟乙酸(0.95ml)。攪拌該反應混合物15小時，用10％碳酸鉀水溶液猝滅，用二氯甲烷提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-(4-{[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(96mg)，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.71(2H，t，J＝7.2Hz)，3.25(2H，t，J＝7.2Hz)，5.81(2H，s)，6.27(1H，d，J＝8.2Hz)，6.38(1H，d，J＝6.6Hz)，6.49(2H，d，J＝8.9Hz)，7.20(2H，d，J＝8.9Hz)，7.24-7.30(1H，m)，7.47-7.65(6H，m)，7.76(2H，d，J＝7.9Hz)，9.90(1H，s)。ESI-MS(m/z)477(M+H)+實施例78于0℃，向氫化鈉(60％在油中的分散液，16mg)在四氫呋喃(5ml)中的懸浮液中滴加入N-(4-羥基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.118g)的四氫呋喃(4ml)溶液。攪拌20分鐘后，滴加入2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基4-甲基苯磺酸酯(0.132g)的四氫呋喃(2ml)溶液。將該反應混合物于0℃攪拌5小時加熱至50℃15小時。冷卻后，用乙酸乙酯提取反應混合物。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到4-{2-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯(0.128g)，為黃色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.47(9H，s)，2.98(2H，t，J＝6.9Hz)，4.18(2H，t，J＝6.9Hz)，6.84(1H，s)，6.86(1H，s)，7.39-7.77(12H，m)，10.18(1H，s)。ESI-MS(m/z)5 84(M+H)+實施例79向4-{2-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯(0.124g)在二氯甲烷(10ml)溶液中滴加三氟乙酸(0.5ml)。于室溫下攪拌反應混合物15小時，用10％碳酸鉀水溶液猝滅，用二氯甲烷提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{4-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(45mg)，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.83(2H，d，J＝6.9Hz)，4.14(2H，d，J＝6.9Hz)，6.4(1H，s)，6.83-6.86(4H，m)，7.40(2H，d，J＝9.2Hz)，7.49-7.64(6H，m)，10.18(1H，s)。ESI-MS(m/z)484(M+H)+實施例806-{2-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯氧基]乙基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯以與實施例78相同的方法，從N-(4-羥基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺和2-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基4-甲基苯磺酸酯獲得標題化合物，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ1.51(9H，s)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，4.25(2H，t，J＝6.9Hz)，6.28(2H，d，J＝6.9Hz)，6.58(2H，d，J＝8.9Hz)，7.05(2H，d，J＝8.9Hz)，7.40-7.79(12H，m)。實施例81向6-{2-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯氧基]乙基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(0.466g)的二氯甲烷(20ml)溶液中滴加入三氟乙酸(1.5ml)。于室溫下攪拌反應混合物15小時，用10％碳酸鉀水溶液猝滅，用二氯甲烷提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶3)洗脫，得到N-{4-[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.314g)，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，4.04(2H，t，J＝6.9Hz)，5.81(2H，s)，6.28(1H，d，J＝7.9Hz)，6.43(1H，d，J＝6.9Hz)，6.84(1H，d，J＝7.3Hz)，6.85(1H，d，J＝6.9Hz)，7.25-7.76(11H，m)，10.17(1H，s)。ESI-MS(m/z)478(M+H1)+制備434-[2-(4-硝基苯胺基)乙基]-1，3-噻唑以與制備33相同的方法，從4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑和1-氟代-4-硝基苯獲得標題化合物，為棕色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ3.17(2H，t，J＝6.4Hz)，3.60(2H，q，J＝6.1Hz)，6.53-8.09(4H，AaBb)，7.08(1H，d，J＝2.0Hz)，8.8(1H，s，J＝2.0Hz)。制備444-硝基苯基[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯以與制備34相同的方法，從4-[2-(4-硝基苯胺基)乙基]-1，3-噻唑獲得標題化合物，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)3.14(2H，t，J＝6.8Hz)，4.11(2H，t，J＝7.1Hz)，7.01(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26-8.16(4H，AaBb)，8.69(1H，d，J＝2.0Hz)。制備454-氨基苯基[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯以與制備35相同的方法，從4-硝基苯基[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯獲得標題化合物，為橙色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)3.07(2H，t，J＝7.4Hz)，3.93(2H，t，J＝7.4Hz)，6.11(2H，d，J＝8.6Hz)，6.9(2H，brs)，7.0(1H，brs)，8.7(1H，d，J＝2.0Hz)。實施例822-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯以與實施例74相同的方法，從4-氨基苯基[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)3.06(2H，t，J＝7.3Hz)，3.96(2H，t，J＝7.3Hz)，6.94-7.83(13H，m)，8.69(1H，s)。實施例83N-(4-{[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例75相同的方法，獲得標題化合物從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ3.10(2H，t，J＝6.4Hz)，3.46(2H，t，J＝6.6Hz)，6.50-6.96(4H，AaBb)，6.76(1H，brs)，7.01(1H，d，J＝1.4Hz)，7.40-7.80(8H，m)，8.77(1H，d，J＝2.0Hz)。ESI-MS(m/z)490(M+Na)+，468(M+H)+實施例842-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯以與實施例56相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為淡黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(9H，s)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，3.84(2H，t，J＝7.5Hz)，6.46(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05-7.5(11H，m)，7.6-7.7(1H，m)，8.43(1H，d，J＝4.7Hz)，10.27(1H，s)APCI-MS(m/z)494(M+H)+實施例85N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例59相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯獲得標題化合物，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，3.33(2H，td，J＝7.0和5.7Hz)，5.51(1H，t，J＝5.7Hz)，6.49(2H，d，J＝8.8Hz)，7.1(2H，d，J＝8.8Hz)，7.3-7.6(11H，m)，7.65-7.8(1H，m)，8.50(1H，d，J＝4.09Hz)，9.78(1H，s)ESI-MS(m/z)416(M+Na)+，394(M+H)+實施例862-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-氟代-1，1′-聯苯以與實施例56相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和4′-氟代-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為淡黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，m)，2.90(2H，t，J＝7.0Hz)，3.88(2H，t，J＝7.0Hz)，7.1-8.0(15H，m)，8.4-8.5(1H，m)，10.45(1H，s)APCI-MS(m/z)512(M+H)+實施例874′-氟代-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例59相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-氟代-1，1′-聯苯獲得標題化合物，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.1Hz)，3.33(2H，td，J＝7.1和5.8Hz)，5.53(1H，t，J＝5.8Hz)，6.50(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.45-7.65(6H，m)，7.70(1H，ddd，J＝8.0和8.2和1.9Hz)，8.50(1H，d，J＝4.0Hz)，9.81(1H，s)APCI-MS(m/z)412(M+H)+實施例884-溴代-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯以與實施例56相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和4′-溴代-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為淡黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.89(2H，t，J＝6.7Hz)，3.89(2H，t，J＝6.7Hz)，7.1-7.85(15H，m)，8.45(1H，d，J＝4.0Hz)，10.35(1H，s)APCI-MS(m/z)574，572(M+H)+實施例894′-溴代-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例59相同的方法，從4-溴代-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯獲得標題化合物，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，3.33(2H，td，J＝7.0和5.7Hz)，5.52(1H，t，J＝5.7Hz)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.75(11H，m)，7.65-7.8(1H，m)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，9.80(1H，s)APCI-MS(m/z)474，472(M+H)+制備464-[(2-碘代苯甲?；?氨基]苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯以與制備19相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和2-碘代苯甲酰氯獲得標題化合物，為淺棕色無定形固體。得到的產物無須進一步純化而用于下一步驟。制備472-碘代-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)苯甲酰胺以與實施例59相同的方法，從4-[(2-碘代苯甲?；?氨基]苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯獲得標題化合物，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.98(2H，t，J＝7.14Hz)，3.34(2H，td，J＝7.1和5.6Hz)，6.58(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.6(7H，m)，7.65-7.8(1H，m)，7.71(1H，ddd，J＝7.8和7.7和1.8Hz)，8.52(1H，d，J＝4.0Hz)，9.99(1H，s)ESI-MS(m/z)466(M+Na)+，444(M+H)+實施例90向2-碘代-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)苯甲酰胺(1.87g)和3-甲基苯基硼酸(651mg)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入三乙胺(1.12g)和四(三苯膦)鈀(213mg)，將該混合物于110℃及氮氣下攪拌72小時。將該混合物傾入乙酸乙酯和冰水的混合液中，用水和鹽水洗滌分離的有機層，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，得到3′-甲基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(827mg)，為白色無定形固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.29(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，3.32(2H，td，J＝7.0和5.8Hz)，5.51(1H，t，J＝5.8Hz)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.35(8H，m)，7.4-7.55(1H，m)，7.65-7.8(1H，m)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，9.75(1H，s)APCI-MS(m/z)408(M+H)+實施例914′-甲氧基-N-[4-(2-吡啶基甲基)苯基]-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與制備19相同的方法，從4-(2-吡啶基甲基)苯胺和4′-甲氧基-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.01(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12-7.28(4H，m)，7.32-7.56(8H，m)，7.62-7.74(1H，m)，8.47(1H，d，J＝4.1Hz)，10.17(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)395(M+H)+實施例92N-[4-(2-吡啶基甲基)苯基]-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與制備19相同的方法，從4-(2-吡啶基甲基)苯胺和4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.01(2H，s)，7.12-7.26(4H，m)，7.35-7.43(4H，m)，7.43-7.61(6H，m)，7.61-7.74(1H，m)，8.47(1H，d，J＝4.4Hz)，10.22(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)449(M+H)+實施例932-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯以與實施例49相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(9H，s)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，3.91(2H，t，J＝7.0)，7.11(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30-7.64(12H，m)，7.85(1H，t，J＝7.0Hz)，8.53(1H，d，J＝4.5)，10.32(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)578(M+H)+實施例94N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例59相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，d，J＝7.2Hz)，3.27-3.45(2H，m)，5.54(1H，t，J＝5.7Hz)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.55(10H，m)，7.68(1H，dt，J＝1.8Hz 7.6Hz)，8.51(1H，d，J＝4.0Hz)，9.83(1H，s)(+)APCI-MS478(M+H)+實施例954′-(甲硫基)-N-[4-(2-吡啶基甲基)苯基]-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與制備19相同的方法，從4-(2-吡啶基甲基)苯胺和4′-(甲硫基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.44(3H，s)，4.01(2H，s)，7.13-7.60(14H，m)，7.68(1H，dt，J＝1.7Hz，7.7Hz)，8.47(1H，d，J＝4.2Hz)，10.24(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)411(M+H)+實施例962-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(甲硫基)-1，1′-聯苯以與制備19相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和4′-(甲硫基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，2.46(3H，s)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，3.92(2H，t，J＝7.0)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，7.23-7.70(12H，m)，7.86(1H，t，J＝7.5Hz)，8.54(1H，d，J＝4.3)，10.35(1H，s)實施例974′-(甲硫基)-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例59相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(甲硫基)-1，1′-聯苯基獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.47(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.2Hz)，3.27-3.40(2H，m)，5.52(1H，s)，6.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.55(12H，m)，7.70(1H，dt，J＝1.8Hz 7.6Hz)，8.50(1H，d，J＝4.8Hz)，9.84(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)440(M+H)+實施例984′-(甲基磺?；?-N-[4-(2-吡啶基甲基)苯基]-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與制備19相同的方法，從4-(2-吡啶基甲基)苯胺和4′-(甲基磺酰基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.21(3H，s)，4.01(2H，s)，7.14-7.26(4H，m)，7.40-7.73(9H，m)，7.92(1H，d，J＝8.4Hz)，8.46(1H，d，J＝4.0Hz)，10.33(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)443(M+H)+實施例992-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(甲基磺?；?-1，1′-聯苯以與制備19相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和4′-(甲基磺酰基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.88(2H，t，J＝7.2Hz)，3.23(3H，s)，3.89(2H，t，J＝7.2)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，7.16-7.26(2H，m)，7.46-7.73(9H，m)，7.95(2H，d，J＝8.4Hz)，8.46(1H，d，J＝4.0)，10.44(1H，s)實施例1004′-(甲基磺?；?-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例59相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(甲基磺?；?-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.2Hz)，3.24(3H，s)，3.28-3.40(2H，m)，5.55(1H，t，J＝5.7Hz)，6.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08-7.33(2H，m)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45-7.75(7H，m)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，8.51(1H，d，J＝4.0Hz)，9.96(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)472(M+H)+實施例101在冰冷卻下，將WSC(0.17g)加入到4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.31g)、4′-(異丙硫基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(0.3g)、HOBT(0.17g)和4-二甲基氨基吡啶(2.4mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，于室溫下攪拌該混合物20小時。向該反應混合物中加入10％氯化氫的甲醇(9ml)溶液，于室溫下攪拌該混合物22小時。
該反應混合物傾入到乙酸乙酯、四氫呋喃和水的混合物中，用20％碳酸氫鉀水溶液將該混合物調節(jié)至pH9。用水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。用乙醚研磨殘留物，得到4′-(異丙硫基)-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.30g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(6H，d，J＝6.6Hz)，2.96(2H，d，J＝7.2Hz)，3.27-3.40(2H，m)，3.43-3.57(1H，m)，5.52(1H，t，J＝5.7Hz)，6.49(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14-7.57(10H，m)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，dt，J＝1.7Hz，7.6Hz)，8.51(1H，d，4.7Hz)，9.74(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)468(M+H)+實施例1024′-(異丙基磺酰基)-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例101相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和4′-(異丙基磺?；?-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(6H，d，J＝6.7Hz)，2.95(2H，d，J＝7.0Hz)，3.23-3.46(3H，m)，5.53(1H，t，J＝5.7Hz)，6.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08-7.37(2H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47-7.78(7H，m)，7.85(2H，d，J＝8.1Hz)，8.50(1H，d，J＝3.9Hz)，9.77(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)500(M+H)+實施例1034′-碘代-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例101相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和4′-碘代-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.97(2H，d，J＝7.2Hz)，3.28-3.40(2H，m)，5.54(1H，t，J＝5.7Hz)，6.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.37(6H，m)，7.39-7.60(4H，m)，7.66-7.80(3H，m)，8.51(1H，d，J＝4.0Hz)，9.87(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)520(M+H)+實施例104將氰化鉀(75.2mg)和鋅粉(44.1mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物于室溫下攪拌10小時。向將該混合物中加入4′-碘代-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.5g)、三乙胺(0.16ml)和[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、與二氯甲烷的復合物(1∶1)(78.6mg)，將該混合物于60℃攪拌3小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中，用6N-鹽酸將該混合物調節(jié)至pH2。用20％碳酸鉀水溶液將分離的水層調節(jié)至pH9，用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物提取。用水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑。收集含有所需產物的洗脫部分，真空蒸發(fā)，得到4′-氰基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.27g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，d，J＝7.2Hz)，3.27-3.41(2H，m)，5.55(1H，t，J＝5.8Hz)，6.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.37(4H，m)，7.42-7.64(6H，m)，7.70(1H，dt，J＝1.8Hz，7.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.2Hz)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，9.93(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)419(M+H)+實施例1052′-[(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基-4-羧酸甲酯以與實施例101相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯和4′-(甲氧基羰基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.2Hz)，3.28-3.39(2H，m)，3.84(3H，s)，5.55(1H，s)，6.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.33(4H，m)，7.45-7.63(6H，m)，7.70(1H，dt，J＝1.8Hz，7.6Hz)，7.96(2H，d，J＝8.3Hz)，8.51(1H，d，J＝4.4)，9.87(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)452(M+H)+實施例1062-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-硝基-1，1′-聯苯基以與制備19相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯和4′-硝基-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，2.88(2H，t，J＝7.3Hz)，3.89(2H，t，J＝7.3)，7.10-7.25(2H，m)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，7.46-7.75(7H，m)，7.51(2H，d，J＝8.7)，8.27(2H，d，J＝8.7)，8.45(1H，d，J＝4.6Hz)，10.45(1H，s)實施例1074′-硝基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例59相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-硝基-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.2Hz)，3.27-3.40(2H，m)，5.55(1H，t，J＝5.7Hz)，6.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.33(4H，m)，7.47-7.75(7H，m)，8.26(2H，d，J＝8.8Hz)，8.50(1H，d，J＝4.1Hz)，9.96(1H，s)實施例108向4′-硝基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.4g)在甲醇(8ml)和四氫呋喃(8ml)的混合物中的溶液中加入10％披鈀碳(0.4g，50％濕重)。將該反應混合物于室溫、氫氣氛下攪拌4小時。濾除催化劑，蒸發(fā)除去溶劑。用乙醚研磨殘留物，得到4′-氨基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.23g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.97(2H，t，J＝7.2Hz)，3.28-3.44(2H，m)，5.13(2H，s)，5.50(1H，t，J＝5.7Hz)，6.51(2H，d，J＝8.7Hz)，6.54(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11-7.49(8H，m)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.70(1H，dt，J＝1.8Hz，7.6Hz)，8.51(1H，d，J＝4.1)，9.66(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)409(M+H)+實施例109向2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-硝基-1，1′-聯苯基(0.6g)和37％甲醛水溶液(1.7ml)在甲醇(4ml)和四氫呋喃(4ml)的混合液中的混合物中加入10％披鈀碳(0.6g，50％濕重)。將該反應混合物于室溫、氫氣氛下攪拌8小時。
濾除催化劑，蒸發(fā)除去溶劑。用乙醚和二異丙基醚的混合物研磨殘留物，得到2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(二甲基氨基)-1，1′-聯苯(0.53g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.88(2H，t，J＝7.2Hz)，2.89(6H，s)，3.89(2H，t，J＝7.2Hz)，6.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.58(10H，m)，7.68(1H，dt，J＝1.8Hz，7.6Hz)，8.46(1H，d，J＝4.4)，10.25(1H，s)實施例1104′-(二甲基氨基)-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例59相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(二甲基氨基)-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.89(6H，s)，2.96(2H，t，J＝7.2Hz)，3.28-3.40(2H，m)，5.51(1H，t，J＝5.7Hz)，6.52(2H，d，J＝8.8Hz)，6.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.51(10H，m)，7.70(1H，dt，J＝1.8Hz，7.6Hz)，8.51(1H，d，J＝4.7Hz)，9.77(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)437(M+H)+實施例1114-氨基-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基以與實施例108相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-硝基-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.89(2H，t，J＝7.2Hz)，3.89(2H，t，J＝7.2Hz)，5.15(2H，s)，6.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05-7.28(6H，m)，7.30-7.68(6H，m)，7.68(1H，dt，J＝1.8Hz，7.6Hz)，8.46(1H，d，J＝4.5Hz)，10.16(1H，s)實施例112在冰冷卻下，將乙酰氯(0.09ml)加入到4-氨基-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯(0.51g)和三乙胺(0.17ml)的四氫呋喃(5ml)溶液中，于室溫下攪拌該混合物20小時。
該反應混合物傾入到乙酸乙酯、四氫呋喃和水的混合物中，用20％碳酸鉀水溶液將該混合物調節(jié)至pH8。用水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。用二異丙基醚研磨殘留物，得到4-(乙?；被?-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯(0.52g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.02(3H，s)，2.88(2H，t，J＝7.2Hz)，3.89(2H，t，J＝7.2Hz)，7.10(2H，d，J＝8.7Hz)，7.16-7.26(2H，m)，7.34-7.62(10H，m)，7.68(1H，dt，J＝1.6Hz，7.6Hz)，8.45(1H，d，J＝4.7Hz)，9.96(1H，s)，10.26(1H，s)實施例1134′-(乙?；被?-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例59相同的方法，從4-(乙?；被?-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.03(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.2Hz)，3.27-3.40(2H，m)，5.52(1H，t，J＝5.7Hz)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.60(12H，m)，7.70(1H，dt，J＝1.8Hz，7.6Hz)，8.51(1H，d，J＝4.7Hz)，9.77(1H，s)，9.96(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)451(M+H)+實施例1142-(4-吡啶基)-N-[4-(2-吡啶基甲基)苯基]苯甲酰胺以與實施例56相同的方法，從4-(2-吡啶基甲基)苯胺和2-(4-吡啶基)苯甲酸獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.03(2H，s)，7.16-7.27(2H，m)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.68(8H，m)，7.69(1H，dt，J＝1.9Hz，7.6Hz)，8.47(1H，dd，J＝0.9Hz，3.9Hz)，8.55(2H，dd，J＝1.6Hz，4.5Hz)，10.31(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)366(M+H)+實施例1152-(4-砒啶基)-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)苯甲酰胺以與實施例101相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和2-(4-吡啶基)苯甲酸獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.3Hz)，3.28-3.44(2H，m)，5.55(1H，t，J＝5.7Hz)，6.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.38(4H，m)，7.46(2H，dd，J＝1.4Hz，10.2Hz)，7.49-7.68(4H，m)，7.70(1H，dt，J＝1.8Hz，7.6Hz)，8.51(1H，d，J＝4.1)，8.57(2H，d，J＝6.0Hz)，9.94(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)395(M+H)+制備48N-(4-羥基-3-硝基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與制備32相同的方法，從4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯和4-氨基-2-硝基苯酚獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.09(1H，d，J＝9.0Hz)，7.50-7.68(7H，m)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，d，J＝2.6Hz)，10.51(1H，s)，10.74(1H，br-s)(+)APCI-MS(m/z)403(M+H)+實施例116N-{3-硝基-4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例72相同的方法，從N-(4-羥基-3-硝基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.18(2H，t，J＝6.5Hz)，4.49(2H，t，J＝6.5Hz)，7.20-7.27(1H，m)，7.32-7.42(2H，m)，7.50-7.80(10H，m)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz)，8.49(1H，d，J＝4.0Hz)，10.58(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)508(M+H)+實施例117N-{3-氨基-4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例108相同的方法，從N-{3-硝基-4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.17(2H，t，J＝6.5Hz)，4.23(2H，t，J＝6.5Hz)，4.65(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝2.3Hz，8.6Hz)，6.71(1H，d，J＝8.6Hz)，6.97(1H，d，J＝2.3Hz)，7.21-7.27(1H，m)，7.39(1H，d，J＝7.8Hz)，7.44-7.80(9H，m)，8.51(1H，dd，J＝0.9Hz，4.8Hz)，10.00(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)478(M+H)+制備49N-(4-氟代-3-硝基苯基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與制備19相同的方法，從4-氟代-3-硝基苯胺和4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47-7.60(7H，m)，7.73-7.85(1H，m)，8.44(1H，dd，J＝2.6Hz，6.9Hz)，10.75(1H，s)實施例118將N-(4-氟代-3-硝基苯基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.45g)、2-(2-氨基乙基)吡啶(0.26ml)和三乙胺(0.3ml)在N，N-二甲基甲酰胺(4.5ml)中的混合物于60℃攪拌3小時。將該反應混合物傾入水中，將該混合物用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物提取。用水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到N-(3-硝基-4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.54g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.10(2H，t，J＝6.8Hz)，3.65-3.77(2H，m)，7.09(1H，d，J＝9.4Hz)，7.21-7.29(1H，m)，7.31-7.46(3H，m)，7.48-7.78(8H，m)，8.29(1H，t，J＝5.4Hz)，8.40(1H，d，J＝2.5Hz)，8.53(1H，d，J＝4.0Hz)，10.28(1H，s)(+)APCI-MS(m/z)523(M+H)+實施例119N-(3-氨基-4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例108相同的方法，從N-(3-硝基-4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.01(2H，t，J＝7.2Hz)，4.47(1H，s)，4.52(2H，s)，6.39(1H，d，J＝8.5Hz)，6.59(1H，dd，J＝2.1Hz，8.4Hz)，6.88(1H，d，J＝2.1Hz)，7.22(1H，dd，J＝5.6Hz，7.6Hz)，7.28-7.6(9H，m)，7.70(1H，dt，J＝1.8Hz，7.6Hz)，8.51(1H，d，J＝4.0Hz)，9.76(1H，s)實施例120在氮氣氛下，向4′-乙氧基-1，1′-聯苯基-2-羧酸(420mg)、4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(543mg)和HOBT·H2O(344mg)在四氫呋喃(8.5ml)中的混合物中滴加入WSC(0.473ml)。將該溶液回流17小時。在該反應物冷卻至室溫后，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌3次，然后用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(從己烷-乙酸乙酯2∶1至2∶3)洗脫。真空濃縮洗脫液，得到2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-乙氧基-1，1′-聯苯基(718mg)，為白色無定形物質。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32(9H，s)，2.85-2.92(2H，m)，3.85-3.92(2H，m)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17-7.25(2H，m)，7.34-7.58(8H，m)，7.68(1H，td，J＝7.7和1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝4.6Hz)，10.25(1H，s)APCI-MS(m/z)538(M+H)+實施例121向2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-乙氧基-1，1′-聯苯基(710mg)的二氯甲烷(14ml)溶液中滴加入三氟乙酸(0.7ml)。將該混合物攪拌18小時后，真空蒸發(fā)溶劑。使得到的殘留物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液將該溶液的pH調節(jié)至8.0。用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。通過刮痕對燒瓶誘導殘留物結晶，用乙醚洗滌生成的結晶，真空干燥，得到4′-乙氧基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(495mg)，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，2.96(2H，t，J＝7.4Hz)，3.28-3.39(2H，m)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，5.12(1H，t，J＝5.8Hz)，6.51(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19-7.53(10H，m)，7.70(1H，td，J＝7.6和1.8Hz)，8.51(1H，d，J＝4.1Hz)，9.76(1H，s)APCI-MS(m/z)438(M+H)+實施例1222-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-異丙氧基-1，1′-聯苯基以與實施例120相同的方法，從4′-異丙氧基-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(6H，d，J＝6.0Hz)，1.31(9H，s)，2.84-2.92(2H，m)，3.84-3.92(2H，m)，4.61(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.24(2H，m)，7.33-7.57(8H，m)，7.64-7.73(1H，m)，8.44-8.47(1H，m)，10.21(1H，s)(-)APCI-MS(m/z)550(M-H)-實施例1234′-異丙氧基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例121相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-異丙氧基-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(6H，d，J＝6.0Hz)，2.92-3.00(2H，m)，3.28-3.39(2H，m)，4.61(1H，七重峰，J＝6.0Hz)，5.49-5.55(2H，m)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20(2H，d J＝8.6Hz)，7.26(1H，d，J＝7.1Hz)，7.33-7.53(8H，m)，7.70(1H，td，J＝7.6和1.8Hz)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，9.73(1H，s)APCI-MS(m/z)452(M+H)+實施例1242-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(環(huán)己基氧基)-1，1′-聯苯以與實施例120相同的方法，從4′-(環(huán)己基氧基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.24-1.95(10H，m)，1.32(9H，s)，2.84-2.92(2H，m)，3.84-3.92(2H，m)，4.29-4.37(1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17-7.254(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.43-7.55(6H，m)，7.68(1H，td，J＝7.7和1.8Hz)，8.45(1H，d，J＝4.8Hz)，10.21(1H，s)APCI-MS(m/z)592(M+H)+實施例1254′-(環(huán)己基氧基)-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例121相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(環(huán)己基氧基)-1，1′-聯苯基獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27-1.99(10H，m)，2.92-3.00(2H，m)，3.28-3.39(2H，m)，4.31-4.35(1H，m)，5.48-5.54(1H，m)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17-7.49(10H，m)，7.65-7.76(1H，m)，8.49-8.52(1H，m)，9.70(1H，s)APCI-MS(m/z)492(M+H)+實施例1262-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，1′-聯苯以與實施例120相同的方法，從4′-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，2.84-2.92(2H，m)，3.85-3.92(2H，m)，4.75(2H，q，J＝8.9Hz)，7.08(2H，d，J＝8.7Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17-7.25(2H，m)，7.39-7.57(8H，m)，7.69(1H，td，J＝7.6和1.8Hz)，8.45(1H，d，J＝4.7Hz)，10.31(1H，s)APCI-MS(m/z)592(M+H)+實施例127N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例121相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，1′-聯苯得到標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.92-3.00(2H，m)，3.29-3.39(2H，m)，4.76(2H，q，J＝8.9Hz)，5.52(1H，t，J＝5.8Hz)，6.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.55(10H，m)，7.70(1H，td，J＝7.6和1.8Hz)，8.50(1H，d，J＝4.8Hz)，9.82(1H，s)APCI-MS(m/z)492(M+H)+實施例1282-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(2，2，3，3-四氟代丙氧基)-1，1′-聯苯以與實施例120相同的方法，從4′-(2，2，3，3-四氟代丙氧基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，2.84-2.92(2H，m)，3.84-3.92(2H，m)，4.58(2H，t，J＝13.3Hz)，6.66(1H，tt，J＝51.9和5.6Hz)，7.05-7.13(4H，m)，7.18-7.25(2H，m)，7.39-7.57(8H，m)，7.65-7.73(1H，m)，8.46(1H，d，J＝4.3Hz)，10.31(1H，s)APCI-MS(m/z)624(M+H)+實施例129N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(2，2，3，3-四氟代丙氧基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例121相同的方法，從叔丁基2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(2，2，3，3-四氟代丙氧基)-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.92-3.00(2H，m)，3.29-3.40(2H，m)，4.59(2H，t，J＝13.4Hz)，5.52(1H，t，J＝5.7Hz)，6.51(2H，d，J＝8.8Hz)，6.68(1H，tt，J＝51.9和5.6Hz)，7.06(2H，d，J=8.7Hz)，7.19-7.32(4H，m)，7.39-7.55(6H，m)，7.70(1H，td，J＝7.8和1.8Hz)，8.50(1H，d，J＝4.8Hz)，9.81(1H，s)APCI-MS(m/z)524(M+H)+實施例1302′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基-4-基4-甲基苯磺酸酯以與實施例120相同的方法，從4′-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，2.37(3H，s)，2.84-2.91(2H，m)，3.85-3.92(2H，m)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12-7.22(4H，m)，7.33-7.71(13H，m)，8.43-8.46(1H，m)，10.21(1H，s)APCI-MS(m/z)663(M+)實施例1312′-[(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基-4-基4-甲基苯磺酸酯以與實施例121相同的方法，從2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基-4-基4-甲基苯磺酸酯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.37(3H，s)，2.93-3.00(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，5.53-5.59(1H，m)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17-7.53(12H，m)，7.62-7.69(3H，m)，8.49-8.51(1H，m)，9.72(1H，s)APCI-MS(m/z)564(M+H)+實施例132在氮氣氛下，向4′-(芐基氧基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(1.24g)和N，N-二甲基甲酰胺(0.0158ml)在甲苯(13ml)中的混合物中滴加入亞硫酰氯(0.939ml)，將該混合物于100℃攪拌2小時。使生成的混合物冷卻至室溫，然后真空蒸發(fā)溶劑。與甲苯共沸2次以除去過量的亞硫酰氯。使殘留物溶于四氫呋喃(25ml)中，用冷浴使該溶液冷卻至5℃。于5℃、氮氣氛下，將4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.28g)中滴加到上述溶液中，然后滴加入二異丙基乙胺(0.85ml)。使該溶液溫熱至室溫并攪拌15分鐘，減壓除去溶劑。使得到的殘留物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(從己烷-乙酸乙酯3∶1-3∶2)。真空濃縮洗脫液，得到4-芐基氧基-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯(2.31g)，為白色無定形物質。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.85-2.92(2H，m)，3.85-3.92(2H，m)，5.09(2H，s)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz)，7.11(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17-7.25(2H，m)，7.3 1-7.53(13H，m)，7.68(1H，td，J＝7.6和1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝4.7Hz)，10.28(1H，s)APCI-MS(m/z)600(M+H)+實施例1334′-芐基氧基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例121相同的方法，從4-芐基氧基-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.93-3.00(2H，m)，3.29-3.40(2H，m)，5.10(1H，s)，5.53(1H，t，J＝5.7Hz)，6.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19-7.54(15H，m)，7.70(1H，td，7.6和1.7Hz)，8.51(1H，d，J＝4.9Hz)，9.78(1H，s)APCI-MS(m/z)500(M+H)+實施例134向4-芐基氧基-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯(11.5g)的甲醇(115ml)溶液中加入10％披鈀碳(50％濕重，2.3g)。將該混合物在中壓氫氣下還原并劇烈攪拌17小時。過濾除去催化劑，用甲醇洗滌，然后真空蒸發(fā)濾液。殘留物經硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(從己烷-乙酸乙酯1∶1至只用乙酸乙酯)。真空濃縮洗脫液，得到2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-羥基-1，1′-聯苯(8.53g)，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.85-2.92(2H，m)，3.85-3.92(2H，m)，6.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.10(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17-7.29(4H，m)，7.40-7.56(6H，m)，7.68(1H，td，J＝7.6和1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝4.0Hz)，9.47(1H，brs)，10.28(1H，s)APCI-MS(m/z)510(M+H)+實施例135在氮氣氛下，向溶于N，N-二甲基甲酰胺(6.0ml)中的2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-羥基-1，1′-聯苯(300mg)溶液中加入碳酸鉀(309mg)，將該混合物于65℃攪拌30分鐘。加入2-(二甲基氨基)乙基氯鹽酸鹽(255mg)后，將該混合物于65℃攪拌5小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋。將該溶液用水洗滌3次，再用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠層析，用二氯甲烷-甲醇(從只用二氯甲烷至二氯甲烷-甲醇100∶8)洗脫。真空濃縮洗脫液，得到2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，1′-聯苯(139mg)，為白色無定形物質。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，2.18(6H，s)，2.59(2H，t，J＝5.8Hz)，2.85-2.92(2H，m)，3.85-3.92(2H，m)，4.03(2H，t，J＝5.8Hz)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.10(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17-7.25(2H，m)，7.34-7.52(8H，m)，7.63-7.74(1H，m)，8.45(1H，d，J＝4.8Hz)，10.25(1H，s)APCI-MS(m/z)581(M+H)+實施例1364′-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例121相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20(6H，s)，2.61(2H，t，J＝5.8Hz)，2.92-2.99(2H，m)，3.32-3.40(2H，m)，4.04(2H，m，J＝5.8Hz)，5.48-5.54(1H，m)，6.50(2H，d，J＝8.9Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19-7.49(10H，m)，7.70(1H，td，J＝7.6和1.9Hz)，8.49-8.52(1H，m)，9.75(1H，s)APCI-MS(m/z)481(M+H)+實施例1372-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(2-甲氧基乙氧基)-1，1′-聯苯以與實施例135相同的方法，獲得標題化合物從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-羥基-1，1′-聯苯1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41(9H，s)，2.84-2.92(2H，m)，3.28(3H，s)，3.61-3.65(2H，m)，3.84-3.92(2H，m)，4.06-4.10(2H，m)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.25(2H，m)，7.35-7.58(8H，m)，7.68(1H，td，J＝7.6和1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝4.0Hz)，10.26(1H，s)APCI-MS(m/z)568(M+H)+實施例1384′-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例121相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(2-甲氧基乙氧基)-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.92-3.00(2H，m)，3.19-3.42(2H，m)，3.29(3H，s)，3.62-3.66(2H，m)，4.06-4.11(2H，m)，5.52(2H，t，J＝5.7Hz)，6.51(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.50(10H，m)，7.70(1H，td，J＝7.6和1.9Hz)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，9.77(1H，s)APCI-MS(m/z)468(M+H)+實施例139在氮氣氛下，向溶于N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中的2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-羥基-1，1′-聯苯(4.0g)溶液中加入碳酸鉀(1.30g)，將該混合物于65℃攪拌1小時。使該溶液冷卻至室溫后，滴加入溴代乙酸乙酯(2.61ml)，將該混合物攪拌4小時。將得到的反應混合物傾入飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯提取。用水洗滌提取物3次，再用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(從己烷-乙酸乙酯3∶1至1∶2)洗脫。真空濃縮洗脫液，得到({2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基-4-基}氧基)乙酸乙酯(1.91g)，為白色無定形物質。標題化合物1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32(9H，s)，2.85-2.92(2H，m)，3.85-3.92(2H，m)，4.14(1H，q，J＝7.1Hz)，4.77(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.25(2H，m)，7.35-7.56(8H，m)，7.69(1H，td，J＝7.7和1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝4.8Hz)，10.28(1H，s)APCI-MS(m/z)596(M+H)+實施例140({2′-[(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基-4-基}氧基)乙酸乙酯以與實施例121相同的方法，從({2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基-4-基}氧基)乙酸乙酯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，2.92-3.00(2H，m)，3.32-3.40(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.77(2H，s)，5.49-5.54(1H，m)，6.51(2H，d，J＝8.9Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19-7.25(3H，m)，7.28-7.50(7H，m)，7.70(1H，td，J＝7.7和1.9Hz)，8.49-8.52(1H，m)，9.77(1H，s)APCI-MS(m/z)496(M+H)+實施例141用1分鐘向溶于四氫呋喃(4.0ml)中的2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-羥基-1，1′-聯苯(400mg)和三苯膦(309mg)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.186ml)。攪拌20分鐘后，加入3-二甲基氨基-1-丙醇(0.242ml)的四氫呋喃(5.0ml)。將該混合物攪拌過夜，然后真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。得到的殘留物經硅膠層析，用二氯甲烷-甲醇(從二氯甲烷-甲醇100∶1至10∶1)。真空濃縮洗脫液，得到2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1，1′-聯苯(210mg)，為白色無定形物質。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，1.75-1.89(2H，m)，2.14(6H，s)，2.32-2.39(2H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.86-4.10(4H，m)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19-7.25(2H，m)，7.34-7.60(8H，m)，7.67-7.76(1H，m)，8.48-9.51(1H，m)，10.25(1H，s)APCI-MS(m/z)595(M+H)+實施例1424′-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例121相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.89(2H，m)，2.13(6H，s)，2.34(2H，t，J＝7.1Hz)，2.92-3.00(2H，m)，3.29-3.39(2H，m)，3.95-4.01(2H，m)，5.52(1H，t，J＝5.7Hz)，6.51(2H，d，J＝8.89Hz)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19-7.54(10H，m)，7.70(1H，td，J＝7.7和1.8Hz)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，9.76(1H，s)APCI-MS(m/z)495(M+H)+實施例143將({2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基-4-基}氧基)乙酸乙酯(1.90g)溶于四氫呋喃-甲醇(1∶1)(38ml)中，用冰浴將該混合物冷卻至5℃。于5℃滴加入1N氫氧化鋰水溶液(9.57ml)。攪拌2小時后，用5％硫酸氫鉀水溶液將該溶液的pH調節(jié)至4.0，減壓除去溶劑。生成的含水懸浮液用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)提取，然后用鹽水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。通過刮痕對燒瓶誘導殘留物結晶，用乙醚洗滌生成的結晶，真空干燥，得到({2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基-4-基}氧基)乙酸(1.56g)，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.85-2.92(2H，m)，3.85-3.92(2H，m)，4.64(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.11(2H，d，J＝8.7Hz)，7.18-7.25(2H，m)，7.35-7.56(8H，m)，7.69(1H，td，J＝7.6和1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝4.1Hz)，10.30(1H，s)APCI-MS(m/z)566(M+H)+實施例144在氮氣氛下，向({2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基-4-基}氧基)乙酸(200mg)和HOBT·H2O(70.1mg)在二氯甲烷(4.0ml)中的混合物中逐份滴加入WSC·HCl(101mg)。攪拌20分鐘后，滴加入28％氨水溶液，將該混合物攪拌2小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用水洗滌3次，然后用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脫。真空濃縮洗脫液，得到4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯(187mg)，為白色晶體。實施例1454′-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例121相同的方法，從4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.93-3.00(2H，m)，3.29-3.39(2H，m)，4.42(2H，s)，5.49-5.54(1H，m)，6.51(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19-7.52(12H，m)，7.70(1H，td，J＝7.6和1.8Hz)，8.51(1H，d，J＝4.0Hz)，9.80(1H，s)APCI-MS(m/z)467(M+H)+實施例1462-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-1，1′-聯苯以與實施例144相同的方法，從({2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基-4-基}氧基)乙酸獲得標題化合物。實施例1474′-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例121相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.65(3H，d，J＝4.6Hz)，2.92-3.00(2H，m)，3.29-3.39(2H，m)，4.45(2H，s)，5.52(1H，t，J＝5.7Hz)，6.51(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.54(10H，m)，7.70(1H，td，J＝7.6和1.8Hz)，8.02(1H，d，J＝4.6Hz)，8.51(1H，d，J＝4.0Hz)，9.79(1H，s)APCI-MS(m/z)481(M+H)+實施例1484-(2-苯胺基-2-氧代乙氧基)-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯以與實施例144相同的方法，從({2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基-4-基}氧基)乙酸獲得標題化合物。實施例1494′-(2-苯胺基-2-氧代乙氧基)-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例121相同的方法，從4-(2-苯胺基-2-氧代乙氧基)-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.93-3.00(2H，m)，3.33-3.44(2H，m)，4.70(2H，s)，5.51(1H，t，J＝5.6Hz)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.7Hz)，7.08(1H，d，J＝7.3Hz)，7.20-7.50(12H，m)，7.61-7.66(1H，m)，7.70(1H，td，J＝7.6和1.7Hz)，8.51(1H，d，J＝4.2Hz)，9.79(1H，s)，10.07(1H，s)APCI-MS(m/z)543(M+H)+實施例150將溶于二氯甲烷(4.0ml)中的({2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基-4-基}氧基)乙酸(200mg)、甲磺酰胺(40.2mg)、WSC·HCl(101mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(64.5mg)溶液攪拌3天。用5％硫酸氫鉀水溶液將該反應混合物的pH調節(jié)至3.0，將該混合物用乙酸乙酯提取。用水洗滌提取物2次，再用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。通過刮痕對燒瓶誘導殘留物結晶，用乙醚洗滌生成的結晶，真空干燥，得到2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙氧基}-1，1′-聯苯基(190mg)，為米色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.85-2.92(2H，m)，3.24(3H，s)，3.85-3.92(2H，m)，4.69(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19-7.26(2H，m)，7.35-7.56(9H，m)，7.70(1H，td，J＝7.6和1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝4.0Hz)，10.31(1H，s)(-)APCI-MS(m/z)643(M-H)-實施例1512-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-{2-[(甲基磺?；?氨基]-2-氧代乙氧基}-1，1′-聯苯基(190mg)溶于三氟乙酸(0.95ml)。攪拌該溶液5小時后，減壓除去三氟乙酸。使殘留物溶于乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液將該溶液的pH調節(jié)至4.0。用鹽水洗滌分離的有機層兩次，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。得到的殘留物經硅膠層析，二氯甲烷-甲醇(從只用二氯甲烷至10∶1)洗脫。真空濃縮洗脫液，得到4′-{2-[(甲基磺?；?氨基]-2-氧代乙氧基}-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(131mg)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.91(s，3H)，2.94-3.00(m，2H)，3.17(1H，brs)，3.30-3.38(2H，m)，4.41(2H，s)，6.51(2H，d，J＝8.8Hz)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.53(10H，m)，7.70(1H，td，J＝7.6和1.8Hz)，8.51(1H，d，J＝4.0Hz)，9.78(1H，s)APCI-MS(m/z)545(M+H)+實施例1522-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-{2-氧代-2-[(苯基磺?；?氨基]乙氧基}-1，1′-聯苯基以與實施例150相同的方法，從({2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基-4-基}氧基)乙酸獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，2.85-2.92(2H，m)，3.85-3.92(2H，m)，4.58(2H，s)，6.80(2H，d，J＝8.7Hz)，7.11(2H，d，J＝8.7Hz)，7.18-7.25(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz)，7.40-7.65(10H，m)，7.69(1H，td，J＝7.7和1.8Hz)，7.87-7.91(1H，m)，8.46(1H，d，J＝4.8Hz)，10.30(1H，s)APCI-MS(m/z)706(M+)實施例1534′-{2-氧代-2-[(苯基磺酰基)氨基]乙氧基}-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例151相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-{2-氧代-2-[(苯基磺?；?氨基]乙氧基}-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.93-3.00(2H，m)，3.17(3H，s)，3.32-3.40(2H，m)，4.52(2H，s)，6.52(2H，d，J＝8.9Hz)，6.78(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.61(14H，m)，7.71(1H，td，J＝7.6和1.8Hz)，7.87(2H，dd，J＝1.8和8.2Hz)，8.51(1H，d，J＝4.1Hz)，9.79(1H，s)(-)APCI-MS(m/z)605(M-1)-實施例154向溶于乙酸(4.0ml)中的2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-甲氧基-1，1′-聯苯基(265mg)溶液中滴加入47％氫溴酸水溶液(0.589ml)。將該混合物回流過夜。在該反應物冷卻至室溫后，減壓除去溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘留物，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。得到的殘留物經硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(從己烷-乙酸乙酯2∶1至1∶2)洗脫。真空濃縮洗脫液，通過對燒瓶刮痕誘導殘留物結晶。生成的結晶用二異丙基醚洗滌，真空干燥得到4′-羥基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(54mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.93-3.00(2H，m)，3.30-3.39(2H，m)，5.49-5.55(10H，m)，7.70(1H，td，J＝7.6和1.8Hz)，8.51(1H，d，J＝4.5Hz)，9.45(1H，s)，9.70(1H，s)APCI-MS(m/z)410(M+H)+實施例155向({2′-[(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基-4-基}氧基)乙酸乙酯(120mg)溶于四氫呋喃(4.8ml)中滴加入硼氫化鋰(10.5mg)，然后滴加入甲醇(0.024ml)。于室溫下攪拌1.5小時后，滴加入1NHCl水溶液(3.0ml)，將該混合物攪拌30分鐘。用飽和的碳酸氫鈉溶液將該混合物的pH調節(jié)至7.0，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于乙酸乙酯和用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。得到的殘留物經硅膠層析，乙酸乙酯-乙醇(從只用乙酸乙酯至乙酸乙酯-乙醇25∶1)。真空濃縮洗脫液，通過對燒瓶刮痕誘導殘留物結晶。生成的結晶用二異丙基醚洗滌，真空干燥得到4′-(2-羥基乙氧基)-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(28mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.92-3.00(2H，m)，3.28-3.38(2H，m)，3.66-3.73(2H，m)，3.95-4.00(2H，m)，4.85(2H，t，J＝5.5Hz)，5.51(2H，t，J＝5.7Hz)，6.51(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19-7.54(10H，m)，7.70(1H，td，J＝7.6和1.8Hz)，8.51(1H，d，J＝4.7Hz)，9.77(1H，s)APCI-MS(m/z)454(M+H)+實施例156使4-氨基-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯(400mg)溶于二氯甲烷(8.0ml)，在氮氣氛下，用冰浴將該混合物冷卻至5℃。于5℃，將三乙胺(1.10ml)滴加到上述溶液中，然后滴加入氯代甲酸甲酯(0.607ml)。將該混合物于5℃攪拌1小時，將水和二氯甲烷傾入該反應混合物中。用5％硫酸氫鉀水溶液將該混合物的pH調節(jié)至5.0。用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(從己烷-乙酸乙酯3∶1至1∶2)洗脫。真空濃縮洗脫液，得到2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-[(甲氧基羰基)氨基]-1，1′-聯苯(317mg)，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(1H，s)，2.85-2.92(2H，m)，3.65(3H，s)，3.85-3.92(2H，m)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.25(2H，m)，7.34-7.56(2H，m)，7.68(1H，td，J＝7.7和1.8Hz)，8.45(1H，d，J＝4.0Hz)，9.68(1H，s)，10.27(1H，s)APCI-MS(m/z)567(M+H)+實施例1572′-[(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基-4-基氨基甲酸甲酯以與實施例151相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-[(甲氧基羰基)氨基]-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.93-3.00(2H，m)，3.29-3.39(2H，m)，3.66(3H，s)，5.52(1H，t，J＝5.8Hz)，6.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19-7.54(12H，m)，7.70(1H，td，J＝7.7和1.8Hz)，8.51(1H，d，J＝4.7Hz)，9.69(1H，s)，9.78(1H，s)APCI-MS(m/z)467(M+H)+實施例158將4-氨基-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基(400mg)溶于二氯甲烷(8.0ml)中，在氮氣氛下，用冰浴將該混合物冷卻至5℃。于5℃，將三乙胺(1.14ml)分批加入到上述溶液中，然后滴加入甲磺酰氯(0.675ml)。使該混合物溫熱至室溫并攪拌1小時。將水和乙酸乙酯傾入該反應混合物中后，用5％硫酸氫鉀水溶液將該混合物的pH調節(jié)至4.0。用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(從己烷-乙酸乙酯3∶1至1∶2)洗脫。真空濃縮洗脫液，得到4-[雙(甲基磺?；?氨基]-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯基(285mg)，為淡黃色無定形物質。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(1H，s)，2.85-2.92(2H，m)，3.51(6H，s)，3.85-3.92(2H，m)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.25(2H，m)，7.42-7.66(10H，m)，7.69(1H，dt，J＝7.6和1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝4.7Hz)，10.29(1H，s)APCI-MS(m/z)665(M+H)+實施例1594′-[雙(甲基磺?；?氨基]-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例151相同的方法，從4-[雙(甲基磺?；?氨基]-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.92-2.99(2H，m)，3.29-3.39(2H，m)，3.52(6H，s)，5.53(1H，t，J＝5.6Hz)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(1H，d，J＝8.7Hz)，7.19-7.25(1H，m)，7.70(1H，td，J＝7.7和1.8Hz)，8.51(1H，d，J＝4.0Hz)，9.75(1H，s)APCI-MS(m/z)565(M+H)+實施例160向溶于四氫呋喃(0.95ml)和甲醇(0.95ml)中的4′-[雙(甲基磺?；?氨基]-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(190mg)溶液中滴加入1N氫氧化鈉水溶液(0.668ml)。將該混合物攪拌2小時，真空蒸發(fā)。使殘留物溶于乙酸乙酯，該溶液用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。通過刮痕對燒瓶誘導殘留物結晶，生成的結晶用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得到4′-[(甲基磺?；?氨基]-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(104mg)，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.93-3.00(2H，m)，2.96(3H，s)，3.29-3.39(2H，m)，5.52(1H，t，J＝5.7Hz)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.32(5H，m)，7.38-7.56(7H，m)，7.70(1H，td，J＝7.6和1.9Hz)，8.51(1H，d，J＝4.0Hz)，9.75(1H，s)，9.80(1H，s)APCI-MS(m/z)487(M+H)+實施例1614-[雙(芐基磺?；?氨基]-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯以與實施例158相同的方法，從4-氨基-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(1H，s)，2.84-2.92(2H，m)，3.85-3.93(2H，m)，5.01(4H，s)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14-7.20(4H，m)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(10H，s)，7.42-7.62(6H，m)，7.66(1H，td，J＝7.6和1.9Hz)，8.44-8.47(1H，m)，10.28(1H，s)(-)APCI-MS(m/z)815(M-H)+實施例1624′-[雙(芐基磺?；?氨基]-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例151相同的方法，從4-[雙(芐基磺酰基)氨基]-2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.93-3.00(2H，m)，3.23-3.35(2H，m)，5.01(4H，s)，5.57(1H，t，J＝5.4Hz)，6.54(2H，d，J＝8.8Hz)，6.70(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19-7.25(2H，m)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(10H，s)，7.43-7.58(4H，m)，7.69(1H，td，J＝7.6和1.8Hz)，8.50(1H，d，J＝4.0Hz)，9.73(1H，s)APCI-MS(m/z)717(M+H)+實施例1634′-[(芐基磺?；?氨基]-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例160相同的方法，從4′-[雙(甲基磺酰基)氨基]-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.89-2.96(2H，m)，3.23-3.32(2H，m)，4.41(2H，s)，5.49(1H，t，J＝5.9Hz)，6.48(2H，d，J＝8.9Hz)7.15-7.57(17H.m)，7.69(1H，td，J＝7.6和1.9Hz)，8.50(1H，d，J＝4.0Hz)，9.74(1H，s)，9.89(1H，brs)APCI-MS(m/z)563(M+H)+制備50乙基2-(4-硝基苯胺基)-3-(2-吡啶基)丙酸以與制備33相同的方法，從2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯二鹽酸鹽獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10(3H，t，J＝7.1Hz)，3.15-3.29(2H，m)，4.08(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65-4.77(1H，m)，6.68(2H，d，J＝9.3Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.34(1H，d，J＝7.7Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，7.72(1H，td，J＝7.7和1.7Hz)，7.98(2H，d，J=9.2Hz)，8.49(1H，d，J＝4.8Hz)APCI-MS(m/z)316(M+H)+制備51在氮氣氛下，向2-(4-硝基苯胺基)-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(10.5g)的四氫呋喃(210ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9.45g)，接著加入4-(二甲基氨基)吡啶(404mg)。將該溶液回流16小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，減壓除去溶劑。使殘留物溶于乙酸乙酯中，該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。
殘留物經硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(從己烷-乙酸乙酯10∶1至2∶1)洗脫。真空濃縮洗脫液，得到一固體。用二異丙基醚洗滌該固體，得到2-[(叔丁氧基羰基)-4-硝基苯胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(11.7g)，為固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40(9H，s)，3.42-3.46(2H，m)，4.19(2H，qd，J＝7.1和2.8Hz)，5.03-5.10(1H，m)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18-7.21(2H，m)，7.67(1H，td，J＝7.6和1.7Hz)，8.08(2H，d，J＝9.0Hz)，8.34-8.36(1H，m)APCI-MS(m/z)416(M+H)+制備52向溶于乙醇(40ml)和水(5.3ml)中的2-[(叔丁氧基羰基)-4-硝基苯胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(1.32g)溶液中加入鐵粉(888mg)，接著加入氯化銨(170mg)。將該混合物回流50分鐘，然后冷卻至室溫。通過硅藻土過濾該反應混合物，用乙醇洗滌，真空蒸發(fā)濾液。
使得到的殘留物溶于乙酸乙酯中，該溶液用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到2-[4-氨基(叔丁氧基羰基)苯胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(1.22g)，為黃色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(9H，s)，1.40(3H，s)，3.23-3.27(2H，m)，4.05-4.11(2H，m)，4.74-4.87(1H，m)，5.01(2H，s)，7.17-7.27(2H，m)，7.68-7.76(1H，m)，8.43(1H，d，J＝4.4Hz)APCI-MS(m/z)385(M+)實施例164在氮氣氛下，向4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(828mg)、2-[4-氨基(叔丁氧基羰基)苯胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(1.20g)、HOBT·H2O(620mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(60mg)在四氫呋喃(24ml)中的混合物中滴加入WSC(0.851ml)。將該溶液于65℃攪拌23小時，然后冷卻至室溫。真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，然后真空蒸發(fā)。
得到的殘留物經硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(從己烷-乙酸乙酯5∶1至2∶1)洗脫。真空濃縮洗脫液，得到2-[(叔丁氧基羰基)-4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(1.39g)，為黃色無定形物質。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.35(9H，brs)，3.33(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.79-4.86(1H，m)，6.70(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17-7.25(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.7Hz)，7.50-7.78(9H，m)，8.42(1H，d，J＝4.6Hz)，10.34(1H，s)APCI-MS(m/z)634(M+H)+實施例165在氮氣氛下，向2-[(叔丁氧基羰基)-4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(200mg)的乙酸乙酯(4.0ml)溶液中滴加入4N氯化氫的二氧六環(huán)(1.25ml)溶液。攪拌過夜后，用飽和碳酸氫鈉水溶液，將該溶液的pH調節(jié)至8.0。分離的有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到一固體。用乙醚洗滌該固體，真空干燥，得到3-(2-吡啶基)-2-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯胺基]丙酸乙酯(158mg)，為固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(3H，t，J＝7.1Hz)，3.15(2H，d，J＝7.1Hz)，4.01(2H，q，J＝7.1Hz)，4.34-4.45(1H，m)，5.97(1H，d，J＝9.2Hz)，6.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.22(1H，m)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，7.45-7.67(6H，m)，7.70-7.77(3H，m)，8.49(1H，dd，J＝4.8和0.9Hz)，9.94(1H，s)APCI-MS(m/z)534(M+H)+實施例166在氮氣氛下，向溶于四氫呋喃-乙醇(1∶1)(20ml)中的2-[(叔丁氧基羰基)-4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(969mg)溶液中分批加入硼氫化鋰(99.9mg)。將該混合物回流1小時，然后冷卻至室溫。將該混合物傾入飽和氯化銨水溶液中，減壓除去溶劑。用乙酸乙酯提取生成的懸浮液，該溶液用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。
得到的殘留物經硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(從己烷-乙酸乙酯3∶1至僅用乙酸乙酯)洗脫。真空濃縮洗脫液，得到2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-羥基-1-(2-吡啶基甲基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯(318mg)，為白色無定形物質。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(s，9H)，2.79-3.00(m，2H)，3.40-3.59(m，2H)，4.32-4.48(m，1H)，4.88(t，1H，J＝5.2Hz)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，7.19-7.27(m，2H)，7.40(d，2H，J＝8.7Hz)，7.50-7.78(m，9H)，8.47(d，1H，J＝4.7Hz)，10.35(s，1H)APCI-MS(m/z)590(M+H)+實施例167N-(4-{[2-羥基-1-(2-吡啶基甲基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例121相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-羥基-1-(2-吡啶基甲基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76-2.87(1H，m)，2.94-3.04(1H，m)，3.32-3.47(2H，m)，3.64-3.79(1H，m)，4.74(1H，t，J＝5.7Hz)，5.29(1H，d，J＝8.5Hz)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12-7.21(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46-7.78(9H，m)，8.49(1H，d，J＝3.9Hz)，9.89(1H，s)APCI-MS(m/z)492(M+H)+制備53在氮氣氛下，向溶于1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(9ml)中的4-氟代-3-甲基硝基苯(3.0g)和三乙胺(4.04ml)溶液中加入2-(2-氨基乙基)吡啶(2.77ml)。于120℃攪拌3小時后，將該反應混合物冷卻至室溫，傾入水中。過濾收集得到的固體，用水洗滌，真空干燥，得到2-[2-(2-甲基-4-硝基苯胺基)乙基]吡啶(4.67mg)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(3H，s)，3.13-3.19(2H，m)，3.58-3.67(2H，m)，5.78(1H，brs)，6.53(1H，d，J＝9.0Hz)，7.17-7.23(1H，m)，7.65(1H，td，J＝7.7和1.8Hz)，7.94(1H，dd，J＝2.6和0.7Hz)，8.04(1H，dd，J＝9.0和2.6Hz)，8.55-8.58(1H，m)APCI-MS(m/z)258(M+H)+制備54向溶于98％甲酸(10ml)中的2-[2-(2-甲基-4-硝基苯胺基)乙基]吡啶(2.0g)溶液中滴加入乙酸酐(4.0ml)。將該混合物于60℃攪拌1.5小時，然后冷卻至室溫。減壓除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯稀釋。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到白色固體。用異丙基醇洗滌該固體，真空干燥，得到2-甲基-4-硝基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]甲酰胺(1.98g)，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.21和2.33(總3H，s)，2.93-3.13(2H，m)，4.13-4.22(2H，m)，7.06-7.33(3H，m)，7.55-7.65(1H，m)，8.01-8.15(2H，m)，8.13和8.30(總1H，s)，8.40-8.56(1H，m)APCI-MS(m/z)286(M+H)+制備55于80℃、氮氣氛下，向2-甲基-4-硝基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]甲酰胺(1.70g)、氯化鐵(III)(19.3mg)和活性炭(1.70g)在乙醇(34ml)中的懸浮液中滴加入一水合肼(1.16ml)。于80℃攪拌1.5小時后，使該反應混合物冷卻至室溫。通過硅藻土過濾生成的懸浮液，用乙醇洗滌。真空蒸發(fā)濾液，殘留物用乙酸乙酯稀釋。該溶液用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到白色固體。用乙醚洗滌該固體，真空干燥，得到4-氨基-2-甲基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]甲酰胺(1.02g)，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.88和2.01(總3H，s)，2.84-2.91(2H，m)，3.79-3.87(2H，m)，5.08和5.19(總2H，s)，6.36-6.47(2H，s)，6.76-6.80(1H，m)，7.17-7.31(2H，m)，7.64-7.76(2H，m)，7.94和8.12(總1H，s)，8.43-8.51(1H，m)APCI-MS(m/z)256(M+H)+實施例168在氮氣氛下，向4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(1.04g)、4-氨基-2-甲基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]甲酰胺(1.00g)、HOBT·H2O(689mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(50mg)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物中分批加入WSC·HCl(1.13g)。攪拌該溶液3天。將該反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。用水洗滌提取物3次，再用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(從己烷-乙酸乙酯1∶2至只用乙酸乙酯)洗脫。真空濃縮洗脫液，得到N-(4-{甲?；鵞2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-3-甲基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.55g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05和2.14(總3H，s)，2.90-3.06(2H，m)，3.95-4.08(2H，m)，6.84-7.22(6H，m)，7.42-7.82(8H，m)，8.03和8.20(總1H，s)，8.43-8.56(1H，m)APCI-MS(m/z)504(M+H)+實施例169于室溫下，向溶于甲醇中的N-(4-{甲?；鵞2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-3-甲基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.50g)溶液中滴加入濃鹽酸(2.48ml)。于50℃攪拌3.5小時后，使該反應混合物冷卻至室溫。減壓除去溶劑和使殘留物溶于乙酸乙酯，該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到白色固體。用乙醚洗滌該固體，真空干燥，得到N-(3-甲基-4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.26g)，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7.0Hz)，3.40(2H，t，J＝7.0Hz)，6.52(1H，d，J＝8.6Hz)，7.10-7.18(2H，m)，7.28(1H，dd，J＝7.4和5.0Hz)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46-7.65(6H，m)，7.74-7.82(3H，m)，8.54(1H，d，J＝4.0Hz)，9.88(1H，s)APCI-MS(m/z)476(M+H)+制備56在氮氣氛下，向溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的3-氯代-4-氟代硝基苯(3.0g)和三乙胺(3.58ml)溶液中加入2-(2-氨基乙基)吡啶(2.46ml)，將該混合物攪拌4小時。將該反應混合物傾入水中，過濾收集產生的的沉淀，用水洗滌，真空干燥，得到2-[2-(2-氯代-4-硝基苯胺基)乙基]吡啶(4.69mg)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.13-3.20(2H，m)，3.63-3.77(2H，m)，5.78(1H，brs)，6.21(1H，brs)，6.63(1H，d，J＝9.1Hz)，7.12-7.23(1H，m)，7.65(1H，td，J＝7.7和1.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝9.1和2.5Hz)，8.18(1H，d，J＝2.5Hz)，8.57-8.60(1H，m)APCI-MS(m/z)278(M+H)+制備57向溶于98％甲酸(10ml)中的2-[2-(2-氯代-4-硝基苯胺基)乙基]吡啶(2.0g)溶液中滴加入乙酸酐(4.0ml)。將該溶液在攪拌下回流12小時，然后冷卻至室溫。減壓除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯稀釋。該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到淡黃色固體。用異丙基醇洗滌該固體，真空干燥，得到2-氯代-4-硝基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]甲酰胺(1.79g)，為淡黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.94-3.13(2H，m)，4.19-4.29(2H，m)，7.07-7.22(2H，m)，7.27和7.41(總1H，d，J＝8.7Hz)，7.54-7.63(1H，m)，8.08-8.24(2H，m)，8.33-8.53(2H，m)APCI-MS(m/z)306(M+H)+制備58于80℃、氮氣氛下，向2-氯代-4-硝基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]甲酰胺(1.81g)、氯化鐵(III)(19.2mg)和活性炭(1.80g)在乙醇(64ml)中的懸浮液中滴加入一水合肼(1.15ml)。于80℃攪拌1.5小時后，使該反應混合物冷卻至室溫。通過硅藻土過濾生成的懸浮液，用乙醇洗滌。真空蒸發(fā)濾液，用乙酸乙酯稀釋。該溶液用水和鹽水洗滌和經硫酸鎂干燥。在氮氣氛下，將4N氯化氫的二氧六環(huán)(2.96ml)溶液滴加入上述溶液中，攪拌該懸浮液10分鐘。過濾收集產生的沉淀，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得到4-氨基-2-氯代苯基[2-(2-吡啶基)乙基]甲酰胺二鹽酸鹽(1.64g)，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.22-3.29(2H，m)，4.01-4.06(2H)，m，6.83(1H，dd，J＝8.5和2.4Hz)，7.01和7.04(總1H，d，J＝2.4Hz)，7.17-7.29(2H，m)，7.86-8.04(2H，m)，7.98和8.37(總1H，s)，8.47(1H，td，J＝7.9和1.6Hz)，8.77-8.79(1H，m)APCI-MS(m/z)276(M+H)+實施例170在氮氣氛下，向4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(1.19g)、4-氨基-2-氯代苯基[2-(2-吡啶基)乙基]甲酰胺二鹽酸鹽(1.55g)、HOBT·H2O(785mg)、WSC(1.22ml)和4-(二甲基氨基)吡啶(77.5mg)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物中滴加入三乙胺(0.623ml)。將該溶液于120℃攪拌2天。將該反應混合物冷卻至室溫，傾入水中，用乙酸乙酯提取。用水洗滌提取物3次，再用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠層析，乙酸乙酯-甲醇(從只用乙酸乙酯至乙酸乙酯-甲醇30∶1)洗滌。真空濃縮洗脫液，得到N-(3-氯代-4-{甲?；鵞2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(188mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.89-3.06(2H，m)，3.99-4.11(2H，m)，7.07-7.82(14H，m)，8.05-8.16(1H，m)，8.42-8.56(1H，m)APCI-MS(m/z)524(M+H)+實施例171N-(3-氯代-4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例169相同的方法，從N-(3-氯代-4-{甲?；鵞2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.02(2H，t，J＝6.9Hz)，3.45(2H，t，J＝6.9Hz)，5.49(1H，brs)，6.71(1H，d，J＝8.9Hz)，7.20-7.26(2H，m)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48-7.78(10H，m)，8.52(1H，dd，J＝4.8和0.8Hz)，10.12(1H，s)APCI-MS(m/z)496(M+H)+制備592-甲基-N1-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，4-苯二胺以與制備55相同的方法，從2-[2-(2-甲基-4-硝基苯胺基)乙基]吡啶獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95(3H，s)，2.96-3.03(2H，m)，3.23-3.30(2H，m)，4.18(2H，s)，4.23(1H，s)，6.29-6.41(3H，m)，7.18-7.25(1H，m)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.71(1H，td，J＝7.6和1.9Hz)，8.49-8.52(1H，m)APCI-MS(m/z)228(M+H)+實施例1724′-甲氧基-N-(3-甲基-4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例120相同的方法，從2-甲基-N1-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，4-苯二胺獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.01(3H，s)，2.98-3.05(2H，m)，3.33-3.43(2H，m)，3.75(3H，s)，4.88(1H，t，J＝5.4Hz)，6.51(1H，d，J＝9.3Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15-7.55(10H，m)，7.71(1H，td，J＝7.6和1.8Hz)，8.52(1H，d，J＝4.1Hz)，9.75(1H，s)APCI-MS(m/z)438(M+H)+制備602-氯代-N1-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，4-苯二胺以與制備55相同的方法，從2-[2-(2-氯代-4-硝基苯胺基)乙基]吡啶獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.95-3.06(2H，m)，3.30-3.42(2H，m)，4.54-4.62(3H，m)，6.46(1H，dd，J＝8.6和2.4Hz)，6.55-6.60(2H，m)，7.19-7.35(2H，m)，7.67-7.75(1H，m)，8.51(1H，d，J＝4.4Hz)APCI-MS(m/z)248(M+H)+實施例173N-(3-氯代-4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-甲氧基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例120相同的方法，從2-氯代-N1-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，4-苯二胺獲得標題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.98-3.05(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.75(3H，s)，5.35(1H，t，J＝5.7Hz)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21-7.56(10H，m)，7.72(1H，td，J＝7.7和1.7Hz)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，9.99(1H，s)APCI-MS(m/z)458(M+H)+實施例174于室溫下，向N-(4-氨基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.697g)、{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙酸(0.494g)和HOBT(0.317g)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入WSC·HCl(0.450g)，接著加入三乙胺(0.41ml)。將該反應混合物于50℃攪拌12小時，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到6-{2-氧代-2-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯胺基]乙基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(0.809g)，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.46(9H，s)，3.72(2H，s)，7.01(1H，d，J＝7.0Hz)，7.41-7.76(14H，m)，9.69(1H，s)，10.12(1H，s)，10.26(1H，s)實施例175向6-{2-氧代-2-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯胺基]乙基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(0.792g)在二氯甲烷(30ml)溶液中滴加入三氟乙酸(3.0ml)。攪拌該反應混合物15小時，用10％碳酸鉀水溶液猝滅，用二氯甲烷提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。使殘留物從乙酸乙酯-二異丙基醚中結晶，得到N-(4-{[(6-氨基-2-吡啶基)乙酰基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.412g)，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.54(2H，s)，5.89(2H，s)，6.31(2H，d，J＝7.6Hz)，6.46(2H，d，J＝6.9Hz)，7.28-7.76(13H，m)，10.15(1H，s)，10.26(1H，s)制備61于室溫下，向4′-乙基-1，1′-聯苯基-2-羧酸(1.001g)、1，4-苯二胺(1.493g)和HOBT(0.758g)的N，N-二甲基甲酰胺(35ml)溶液中加入WSC·HCl(0.949g)，接著加入三乙胺(0.541g)。將該混合物于40℃攪拌12小時。減壓除去N，N-二甲基甲酰胺，然后將乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)加入到該殘留物中。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿∶甲醇(19∶1)洗脫，得到N-(4-氨基苯基)-4′-乙基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.400g)，為黃色泡沫狀固體。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，6.54(2H，d，J＝8.8Hz)，6.69(1H，brs)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.37-7.54(5H，m)，7.87(1H，d，J＝7.3Hz)。實施例176向N-(4-氨基苯基)-4′-乙基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(99mg)，2-吡啶基乙酸鹽酸鹽(54mg)和HOBT(53mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入WSC·HCl(67mg)，接著于室溫下加入三乙胺(77mg)。將該混合物于40℃攪拌18小時。減壓除去N，N-二甲基甲酰胺，然后將乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)加入到該殘留物中。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿∶甲醇(19∶1)洗脫，得到4′-乙基-N-{4-[(2-吡啶基乙?；?氨基]苯基}-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(64mg)，為橙色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，3.84(2H，s)，6.85(1H，brs)，7.02(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23-7.31(3H，m)，7.36-7.53(8H，m)，7.70(1H，dt，J＝2.0Hz和7.6Hz)，7.90(1H，d，J＝6.0Hz)，8.60(1H，d，J＝4.0Hz)，9.75(1H，brs)。制備624′-乙?；?N-(4-氨基苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與制備61相同的方法，從4′-乙?；?1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為深綠色泡沫狀固體。1H-NMR(CDCl3)δ2.61(3H，s)，6.56(2H，d，J＝8.9Hz)，6.81(1H，brs)，6.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.38-7.60(5H，m)，7.79(1H，d，J＝7.3Hz)，8.01(2H，d，J＝8.6Hz)。實施例177于室溫下，向4′-乙酰基-N-(4-氨基苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(228mg)、{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙酸(174mg)和HOBT(116mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入WSC·HCl(146mg)，接著加入三乙胺(84mg)。將該混合物于40℃攪拌14小時。減壓除去N，N-二甲基甲酰胺，然后加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿∶甲醇(39∶1)洗脫，得到6-[2-(4-{[(4′-乙?；?1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯胺基)-2-氧代乙基]-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(390mg)，為棕色焦油。1H-NMR(CDCl3)δ1.55(9H，s)，2.60(3H，s)，3.72(2H，s)，6.93-8.01(17H，m)，9.00(1H，brs)。實施例178于室溫下，向6-[2-(4-{[(4′-乙酰基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯胺基)-2-氧代乙基]-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(390mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(1.48g)，攪拌該反應混合物18小時。將該混合物用10％碳酸鉀水溶液堿化，用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿∶甲醇(19∶1)洗脫。使得到的固體從乙酸乙酯-二異丙基醚中重結晶，得到4′-乙?；?N-(4-{[(6-氨基-2-吡啶基)乙?；鵠氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(122mg)，為淡黃色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.56(3H，s)，3.53(2H，s)，5.89(2H，brs)，6.31(1H，d，J＝7.6Hz)，6.45(1H，d，J＝6.6Hz)，7.28-7.34(1H，m)，7.43-7.68(10H，m)，7.96(2H，d，J＝8.6Hz)，10.14(1H，brs)，10.26(1H，brs)。ESI-MS(m/z)487(M+Na)+實施例1792-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-乙基-1，1′-聯苯以與實施例51相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和4′-乙基-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為淡黃色泡沫狀固體。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，1.37(9H，s)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，3.03(2H，t，J＝7.2Hz)，3.96(2H，t，J＝7.2Hz)，6.92-7.64(15H，m)，7.84-7.92(1H，m)，8.47(1H，d，J＝4.0Hz)。實施例1804′-乙基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例59相同的方法，從2-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-4′-乙基-1，1′-聯苯獲得標題化合物，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，3.05(2H，t，J＝6.6Hz)，3.48(2H，t，J＝6.6Hz)，6.49(2H，d，J＝8.9Hz)，6.69(1H，brs)，6.87(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12-7.16(2H，m)，7.26-7.29(2H，m)，7.37-7.63(6H，m)，7.86-7.89(1H，m)，8.54-8.56(1H，m)。FAB-MS(m/z)422(M+H)+實施例1814-{[(3′-乙?；?1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯以與實施例51相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和3′-乙?；?1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為橙色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.57(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7.3Hz)，3.97(2H，t，J＝7.4Hz)，6.90-7.68(12H，m)，7.81(2H，d，J＝8.0Hz)，7.94(1H，d，J＝7.6Hz)，8.08(1H，s)，8.46(1H，d，J＝4.3Hz)實施例1823′-乙?；?N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例59相同的方法，從4-{[(3′-乙?；?1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯獲得標題化合物，為淺棕色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ2.57(3H，s)，3.05(2H，t，J＝6.6Hz)，3.48(2H，t，J＝6.6Hz)，6.50(2H，d，J＝8.9Hz)，6.75(1H，brs)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12-7.17(2H，m)，7.44-7.64(5H，m)，7.70(1H，d，J＝7.9Hz)，7.80(1H，d，J＝7.6Hz)，7.97(1H，d，J＝7.9Hz)，8.09(1H，brs)，8.55(1H，d，J＝4.0Hz)。ESI-MS(m/z)458(M+Na)+實施例1833′-(1-羥基乙基)-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例30相同的方法，從3′-乙酰基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得標題化合物，為白色晶體。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(3H，d，J＝6.6Hz)，3.04(2H，t，J＝6.6Hz)，3.47(2H，t，J＝6.6Hz)，4.86(1H，q，J＝6.3Hz)，6.49(2H，d，J＝8.9Hz)，6.69(1H，brs)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，7.13-7.16(2H，m)，7.41-7.63(8H，m)，7.83-7.86(1H，m)，8.53-8.55(1H，m)。ESI-MS(m/z)438(M+H)+實施例1844-{[(3′-異丙基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯以與實施例51相同的方法，從4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯和3′-異丙基-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.16(6H，d，J＝6.9Hz)，1.36(9H，s)，2.84-2.93(1H，m)，2.99(2H，t，J＝7.4Hz)，3.95(2H，t，J＝7.4Hz)，6.87(1H，brs)，6.98-7.15(6H，m)，7.26-7.31(3H，m)，7.36-7.60(5H，m)，7.92(1H，d，J＝7.3Hz)，8.47(1H，d，J＝4.9Hz)實施例1853′-異丙基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例59相同的方法，從4-{[(3′-異丙基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯獲得標題化合物，為白色晶體。1H-NMR(CDCl3)δ1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，2.84-2.95(1H，m)，3.04(2H，t，J＝6.6Hz)，3.47(2H，t，J＝6.6Hz)，6.48(2H，d，J＝8.9Hz)，6.67(1H，brs)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12-7.16(2H，m)，7.24-7.63(8H，m)，7.88-7.91(1H，m)，8.54-8.56(1H，m)。ESI-MS(m/z)436(M+H)+實施例1862-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基(4-{[(4′-乙基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯以與實施例76相同的方法，從4-氨基苯基(2-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基)氨基甲酸叔丁酯和4′-乙基-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為淺棕色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，1.42(18H，s)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，3.00(2H，t，J＝7.6Hz)，3.89(2H，t，J＝7.9Hz)，6.77-7.70(16H，m)，7.91(1H，d，J＝7.6Hz)。實施例187N-(4-{[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′乙基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例77相同的方法，從2-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基(4-{[(4′-乙基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯獲得標題化合物，為淺棕色泡沫狀固體。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，3.41(2H，t，J＝6.6Hz)，4.52(2H，brs)，6.35(1H，d，J＝8.2Hz)，6.37-6.51(3H，m)，6.86(2H，d，J＝8.9Hz)，7.26-7.50(8H，m)，7.88(1H，d，J＝7.3Hz)。實施例1882-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基(4-{[(4′-甲基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯以與實施例76相同的方法，從4-氨基苯基(2-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基)氨基甲酸叔丁酯和4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為淡黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.41(18H，s)，2.40(3H，s)，3.01(2H，t，J＝7.6Hz)，3.89(2H，t，J＝7.6Hz)，6.77-7.90(16H，m)。實施例189N-(4-{[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例77相同的方法，從2-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基(4-{[(4′-甲基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯獲得標題化合物，為淡黃色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ2.39(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.41(2H，t，J＝6.6Hz)，4.46(2H，brs)，6.36(1H，d，J＝8.3Hz)，6.48-6.51(3H，m)，6.73(1H，brs)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，7.22-7.52(8H，m)，7.85(1H，dd，J＝1.3和7.3Hz)。ESI-MS(m/z)423(M+H)+實施例1902-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基(4-{[(4′-甲氧基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯以與實施例76相同的方法，從4-氨基苯基(2-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基)氨基甲酸叔丁酯和4′-甲氧基-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為黃色油狀物。實施例191N-(4-{[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-甲氧基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例77相同的方法，從2-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基(4-{[(4′-甲氧基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯獲得標題化合物，為淡黃色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，3.41(2H，t，J＝6.6Hz)，3.83(3H，s)，4.50(2H，brs)，6.35(1H，d，J＝8.2Hz)，6.50(3H，d，J＝8.9Hz)，6.78(1H，brs)，6.93-6.98(4H，m)，7.32-7.52(6H，m)，7.83(1H，d，J＝7.3Hz)。ESI-MS(m/z)439(M+H)+實施例1926-{2-[4-{[(4′-乙?；?1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}(叔丁氧基羰基)苯胺基]乙基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯以與實施例76相同的方法，從4-氨基苯基(2-{6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基)氨基甲酸叔丁酯和4′-乙?；?1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.42(18H，s)，2.61(3H，s)，3.07(2H，t，J＝7.9Hz)，3.95(2H，t，J＝7.9Hz)，7.03-7.88(12H，m)，8.04(3H，d，J＝8.6Hz)，8.30(1H，d，J＝8.2Hz)。實施例1934′-乙酰基-N-(4-{[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例77相同的方法，從6-{2-[4-{[(4′-乙?；?1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}(叔丁氧基羰基)苯胺基]乙基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯獲得標題化合物，為淡黃色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ2.60(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.6Hz)，3.41(2H，t，J＝6.6Hz)，5.16(2H，brs)，6.39(1H，d，J＝8.3Hz)，6.47-6.50(3H，m)，6.91(1H，brs)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.35-7.59(6H，m)，7.76(1H，d，7.3Hz)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)。ESI-MS(m/z)451(M+H)+實施例194于室溫下，向[2-(甲?；被?-1，3-噻唑-4-基]乙酸(583mg)和HOBT(528mg)的N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液中加入WSC·HCl(661mg)，接著加入N-(4-氨基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.12g)和三乙胺(0.52ml)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。將生成的溶液于50℃攪拌3.5小時。將該反應混合物用水猝滅，用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿∶甲醇∶三乙胺(10∶1∶0.1)洗脫，得到N-[4-({[2-(甲?；被?-1，3-噻唑-4-基]乙?；鶀氨基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(484mg)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.66(2H，s)，6.99(1H，s)，7.4-7.8(12H，m)，8.44(1H，s)，10.08(1H，s)，10.27(1H，s)，12.21(1H，brs)FAB-MS(m/z)525(M+H)+實施例195于室溫下，向N-[4-({[2-(甲?；被?-1，3-噻唑-4-基]乙酰基}氨基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(155mg)在甲醇(5ml)中的懸浮液中加入6N-HCl(0.5ml)。該反應混合物在攪拌下回流15分鐘，得到澄清的橙色溶液。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(10ml)和10％碳酸鉀水溶液(10ml)，分離的有機層經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。使獲得的泡沫狀固體從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-(4-{[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙?；鵠氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(130mg)，為橙色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.51(2H，s)，6.40(1H，s)，7.41-7.64(10H，m)，7.75(2H，d，J＝8.2Hz)，10.07(1H，brs)，10.27(1H，brs)。EI-MS(m/z)496(M+)實施例196于室溫下，向N-(4-氨基苯基)-4′-乙基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.240g)、[2-(甲?；被?-1，3-噻唑-4-基]乙酸(0.141g)和HOBT(0.123g)的四氫呋喃(15ml)溶液中加入WSC·HCl(0.174g)，接著加入三乙胺(0.16ml)。攪拌該反應混合物12小時，用水猝滅，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿∶甲醇(9∶1)洗脫，得到4′-乙基-N-[4-({[2-(甲?；被?-1，3-噻唑-4-基]乙?；鶀氨基)苯基]-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.251g)，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，3.67(2H，s)，7.00-7.54(13H，m)，8.45(1H，s)，10.07(1H，s)，10.13(1H，s)，12.20(1H，brs)實施例197向4′-乙基-N-[4-({[2-(甲?；被?-1，3-噻唑-4-基]乙?；鶀氨基)苯基]-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(76mg)的甲醇(5ml)中加入6N HCl(0.3ml)。將該反應混合物于70℃攪拌15小時，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯和10％碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。使殘留物從乙酸乙酯-二異丙基醚，得到N-(4-{[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙?；鵠氨基}苯基)-4′-乙基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(52mg)，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(3H，t，J＝7.6Hz)，2.58(2H，q，J＝7.6Hz)，3.43(2H，s)，6.29(1H，s)，6.88(2H，s)，7.20(2H，d，J＝8.2Hz)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.41-7.55(9H，m)，10.00(1H，s)，10.13(1H，s)實施例1984′-乙?；?N-[4-({[2-(甲酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙?；鶀氨基)苯基]-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例194相同的方法，從4′-乙酰基-N-(4-氨基苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺和[2-(甲?；被?-1，3-噻唑-4-基]乙酸獲得標題化合物，為橙色焦油。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.57(3H，s)，3.79(2H，s)，7.00(1H，s)，7.43-7.72(10H，m)，7.96(2H，d，J＝8.2Hz)，8.46(1H，brs)，10.07(1H，brs)，10.27(1H，brs)，12.21(1H，brs)。實施例1994′-乙?；?N-(4-{[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙酰基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例195相同的方法，從4′-乙?；?N-[4-({[2-(甲?；被?-1，3-噻唑-4-基]乙酰基}氨基)苯基]-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得標題化合物，為黃色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.56(3H，s)，3.43(2H，s)，6.29(1H，s)，6.88(2H，s)，7.42-7.62(10H，m)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)，10.0(1H，brs)，10.26(1H，brs)。ESI-MS(m/z)493(M+Na)+實施例200N-{4-[(1，3-噻唑-4-基乙?；?氨基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例194相同的方法，從N-(4-氨基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺和(1，3-噻唑-4-基)乙酸獲得標題化合物，為黃色固體。1H-NMR(CD3OD)δ3.90(2H，s)，7.3-7.7(14H，m)，8.0-8.1(2H，m)，8.96(1H，s)。ESI-MS(m/z)504(M+Na)+，482(M+H)+實施例2014′-乙基-N-{4-[(1，3-噻唑-4-基乙?；?氨基]苯基}-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例194相同的方法，從N-(4-氨基苯基)-4′-乙基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺和(1，3-噻唑-4-基)乙酸獲得標題化合物，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，2.68(2H，q，J＝7.6Hz)，6.9-7.9(14H，m)，8.85(1H，s)，8.98(1H，s)。FAB-MS(m/z)442(M+H)+實施例202于室溫下，向N-(4-氨基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(276mg)、{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸(211mg)和HOBT(142 mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入WSC·HCl(178mg)，接著加入三乙胺(104mg)。將該混合物于40℃攪拌12小時。減壓除去N，N-二甲基甲酰胺，然后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿∶甲醇(39∶1)洗脫，得到甲基(4-{2-氧代-2-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(305mg)，為淺棕色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.60(9H，s)，3.61(3H，s)，3.71(2H，s)，6.72(1H，s)，6.93(1H，brs)，7.09-7.15(2H，m)，7.38-7.69(9H，m)，7.80(1H，d，J＝6.0Hz)，9.21(1H，brs)。實施例203于室溫下，向甲基(4-{2-氧代-2-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯胺基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(301mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三氟乙酸(0.89g)，攪拌該反應混合物13小時。將該混合物用10％碳酸鉀水溶液堿化，用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。使殘留物從乙酸乙酯-二異丙基醚中重結晶，得到N-[4-({[2-(甲基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙?；鶀氨基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(58mg)，為淡黃色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.31(3H，s)，3.48(2H，s)，6.36(1H，s)，7.41-7.64(10H，m)，7.75(2H，d，J＝8.2Hz)，10.03(1H，brs)，10.26(1H，s)。ESI-MS(m/z)511(M+H)+實施例204N-(4-{[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酰基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例194相同的方法，從N-(4-氨基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺和(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸獲得標題化合物，為淺棕色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62(3H，s)，3.72(2H，s)，7.25(1H，s)，7.41-7.64(10H，m)，7.75(2H，d，J＝8.2Hz)，10.10(1H，brs)，10.26(1H，brs)。ESI-MS(m/z)518(M+Na)+制備63向1，3-噻唑-2-甲醛(1.043g)的四氫呋喃(30ml)溶液中加入N-(4-氨基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(3.12g)和硫酸鎂(2.108g)。攪拌該反應混合物24小時并過濾。真空濃縮濾液，殘留物從乙酸乙酯中重結晶，得到N-{4-[(1，3-噻唑-2-基亞甲基)氨基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(3.162g)，為黃色固體。實施例205于0℃，向N-{4-[(1，3-噻唑-2-基亞甲基)氨基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.289g)的甲醇(15ml)中加入NaBH4(0.024g)。將該反應混合物溫熱至室溫并攪拌15小時。將該反應混合物用水猝滅，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。使殘留物從乙酸乙酯-二異丙基醚，得到N-{4-[(1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.209g)，為淡黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.53(2H，d，J＝9.4Hz)，3.35(2H，s)，6.51(2H，d，J＝8.9Hz)，7.19(2H，d，J＝8.9Hz)，7.17-7.76(11H，m)，9.95(1H，s)實施例206向N-(4-氨基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(100mg)和N-[4-(氯代甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(268mg)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的懸浮液中加入碘化鉀(233mg)和碳酸銫，將該混合物于60℃攪拌48小時。減壓除去N，N-二甲基甲酰胺，然后加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿∶甲醇(9∶1)洗脫，得到N-[4-({[2-(乙?；被?-1，3-噻唑-4-基]甲基}氨基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(143mg)，為棕色固體。1H-NMR(CDCl3)δ2.24(3H，s)，4.25(2H，s)，6.51(2H，d，J＝8.9Hz)，6.73(1H，s)，6.81(1H，brs)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，7.40-7.83(8H，m)。實施例207向N-[4-({[2-(乙?；被?-1，3-噻唑-4-基]甲基}氨基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(143mg)的甲醇(5ml)中加入6N-HCl(0.5ml)于室溫下。該反應混合物在攪拌下回流14小時，得到澄清的橙色溶液。減壓除去甲醇，然后加入乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經制備性硅膠薄層層析，氯仿∶甲醇(10∶1)展開，得到N-(4-{[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(17mg)，為橙色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ4.03(2H，s)，5.21(2H，brs)，6.49(2H，d，J＝8.9Hz)，6.65(1H，s)，6.83(1H，brs)，6.94(2H，d，J＝8.9Hz)，7.41-7.81(8H，m)。ESI-MS(m/z)469(M+H)+實施例2082-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基(4-{[(4′-乙基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯以與實施例74相同的方法，從N-4-氨基苯基-N-(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯和4′-乙基-1，1′-聯苯基-2-羧酸叔丁基酯獲得標題化合物，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，1.51(18H，s)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，2.93(2H，t，J＝6.6Hz)，3.38(2H，t，J＝6.6Hz)，6.47(2H，d，J＝8.9Hz)，6.69(1H，s)，6.74(1H，s)，6.86(2H，d，8.9Hz)，7.25-7.88(8H，m)實施例209N-(4-{[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-4′-乙基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例75相同的方法，從2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基(4-{[(4′-乙基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯獲得標題化合物，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.62(4H，m)，3.20(2H，q，J＝7.0Hz)，5.42(1H，t，J＝5.8Hz)，6.20(1H，s)，6.48(2H，d，J＝8.9Hz)，6.83(2H，s)，7.19-7.54(8H，m)，9.76(1H，s)實施例2102-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基(4-{[(4′-甲基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯以與實施例74相同的方法，從N-4-氨基苯基-N-(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯和4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為黃色油狀物。實施例211N-(4-{[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例75相同的方法，從2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基(4-{[(4′-甲基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯獲得標題化合物，為黃色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ2.38(3H，s)，2.78(2H，t，J＝6.6Hz)，3.34(2H，t，J＝6.6Hz)，5.04(2H，br s)，6.15(1H，s)，6.48(2H，d，J＝6.9Hz)，6.79(1H，s)，6.89(2H，d，J＝6.9Hz)，7.21-7.85(8H，m)實施例2122-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基(4-{[(4′-甲氧基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯以與實施例74相同的方法，從N-4-氨基苯基-N-(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯和4′-甲氧基-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為黃色泡沫物。實施例213N-(4-{[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-4′-甲氧基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例75相同的方法，從2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基(4-{[(4′-甲氧基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯，為黃色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ2.78(2H，d，J＝6.6Hz)，3.34(2H，d，J＝6.6Hz)，3.82(3H，s)，6.14(1H，s)，6.83(1H，s)，6.93-6.97(4H，m)，7.36-7.83(6H，m)實施例2142-({4-[(叔丁氧基羰基)(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)氨基]苯胺基}羰基)-4′-氯代-1，1′-聯苯以與實施例74相同的方法，從N-4-氨基苯基-N-(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)氨基甲酸酯和4′-氯代-1，1′-聯苯基-2-羧酸叔丁基酯獲得標題化合物，為棕色焦油。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(9H，s)，1.49(9H，s)，2.92(2H，t，J＝7.9Hz)，3.88(2H，t，J＝7.9Hz)，6.76(1H，s)，7.03-7.08(3H，m)，7.18(2H，d，J＝8.9Hz)，7.33-7.54(7H，m)，7.80(1H，d，J＝7.6Hz)。實施例215N-(4-{[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-4′-氯代-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例75相同的方法，從2-({4-[(叔丁氧基羰基)(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)氨基]苯胺基}羰基)-4′-氯代-1，1′-聯苯獲得標題化合物，為黃色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ2.80(2H，d，J＝6.6Hz)，3.36(2H，d，J＝6.6Hz)，4.95(2H，brs)，6.17(1H，s)，6.51(2H，d，J＝8.9Hz)，6.78(1H，brs)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.37-7.55(7H，m)，7.76-7.79(1H，m)。ESI-MS(m/z)449(M+H)+制備64于室溫、氫氣壓下，將2-[(4-硝基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑(0.382g)的甲醇(20ml)溶液在10％披鈀碳上氫化2小時。將該反應物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮濾液，得到4-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)苯胺(0.317g)。該產物無須進一步純化而用于下一步驟。實施例216于室溫下，向4-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)苯胺(0.237g)、4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(0.306g)和HOBT(0.171g)的四氫呋喃(15ml)溶液中加入WSC·HCl(0.242g)，接著加入三乙胺(0.21ml)。將該反應混合物于50℃攪拌18小時，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯和水中，用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿∶甲醇(39∶1)洗脫，得到N-[4-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.339g)，為淡黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ5.32(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz)，7.35-7.79(10H，m)制備65于室溫下，向對-硝基苯酚(0.768g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸銫(2.569g)，將該混合物攪拌1小時。將N-{4-(氯代甲基)-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(1.002g)加入到該反應混合物，將該混合物于50℃加熱8小時。使該反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯和水中，用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到N-{4-[(4-硝基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(0.597g)，為淡黃色油狀物。制備66于室溫、氫氣壓下，將N-{4-[(4-硝基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(0.259g)的甲醇(20ml)溶液在10％披鈀碳上氫化2小時。將該反應物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮濾液，得到N-{4-[(4-氨基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(0.219g)。該產物無須進一步純化而用于下一步驟。實施例217于室溫下，向N-{4-[(4-氨基苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(0.219g)、4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(0.221g)和HOBT(0.123g)的四氫呋喃(15ml)溶液中加入WSC·HCl(0.175g)，接著加入三乙胺(0.15ml)。攪拌該反應混合物12小時，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯和水中，用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿∶甲醇(39∶1)洗脫，得到N-(4-{[2-(乙?；被?-1，3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.284g)，為淡粉紅色固體。實施例218向N-(4-{[2-(乙?；被?-1，3-噻唑-4-基]甲氧基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.263g)的甲醇(20ml)和四氫呋喃(5ml)溶液中加入濃HCl(1ml)，和將該混合物回流6小時。使該反應混合物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)。使殘留物溶于乙酸乙酯，四氫呋喃和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合液中。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿∶甲醇(39∶1)洗脫，得到N-{4-[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.167g)，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.79(s，2H)，6.59(s，1H)，6.91(d，2H，J＝9.2Hz)，7.02(brs，1H)，7.41(d，2H，J＝8.9Hz)，7.49-7.64(m，6H)，7.75(d，2H，J＝7.9Hz)，10.19(s，1H)實施例219向N-(4-羥基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(120mg)和2-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基4-甲基苯磺酸酯(140mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中一次性加入為固體的碳酸鉀(100mg)。該反應混合物加熱至50℃，在氬氣氛下攪拌12小時。減壓除去溶劑，然后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到甲基(4-{2-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(58mg)，為無色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(9H，s)，3.09(2H，t，J＝6.6Hz)，3.52(3H，s)，4.23(2H，t，J＝6.6Hz)，6.61(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.9Hz)，6.87(1H，brs)，7.05(2H，d，J＝8.9Hz)，7.40-7.80(8H，m)。實施例220于室溫下，向甲基(4-{2-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(58mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三氟乙酸(0.30g)，攪拌該反應混合物18小時。將該混合物用10％碳酸鉀水溶液堿化，用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到N-(4-{2-[2-(甲基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙氧基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(46mg)，為無色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ2.95(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.9Hz)，4.19(2H，t，J＝6.9Hz)，6.22(1H，s)，6.78-6.82(3H，m)，7.05(2H，d，J＝8.9Hz)，7.41-7.81(8H，m)。ESI-MS(m/z)498(M+H)+制備672-(1，3-噻唑-4-基)乙基4-甲基苯磺酸酯以與制備37相同的方法，從2-(1，3-噻唑-4-基)乙醇獲得標題化合物，為黃色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.44(3H，s)，3.18(2H，t，J＝6.6Hz)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，7.06(1H，dd，J＝1.0，2.0Hz)，7.29-7.73(4H，AaBb)，8.67(1H，d，J＝2.0Hz)。實施例221N-{4-[2-(1，3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例219相同的方法，從N-(4-羥基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺和2-(1，3-噻唑-4-基)乙基4-甲基苯磺酸酯獲得標題化合物，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ3.27(2H，t，J＝6.4Hz)，4.27(2H，t，J＝6.6Hz)，6.8-7.8(14H，m)，8.03(1H，s)。ESI-MS(m/z)491(M+Na)+，469(M+H)+實施例222于室溫下，向N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(0.323g)、4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(0.329g)和HOBT(0.201g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入WSC·HCl(0.285g)，接著加入三乙胺(0.26ml)。將該反應混合物于50℃攪拌15小時，用水猝滅，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到N-(4-{2-[2-(乙?；被?-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.41g)，為淺棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23(3H，s)，2.76-2.84(4H，m)，6.10(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.9Hz)，7.53-7.67(9H，m)，7.78(2H，d，J＝8.2Hz)，10.23(1H，s)，10.27(1H，s)ESI-MS(m/z)510(M++H)+實施例223向N-(4-{2-[2-(乙?；被?-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.410g)的甲醇(20ml)溶液中加入濃HCl(5ml)，將該混合物回流6小時。使該反應混合物冷卻至室溫，真空蒸發(fā)。使殘留物溶于乙酸乙酯，四氫呋喃和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合液中。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到N-{4-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.314g)，為淺棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.75-2.82(4H，m)，6.10(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.9Hz)，7.52-7.67(9H，m)，7.76(2H，d，J＝8.2Hz)，10.27(1H，s)ESI-MS(m/z)468(M+H)+實施例224N-{4-[2-(2-乙?；被?1，3-噻唑-4-基)乙烯基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例222相同的方法，從N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得標題化合物，為淺棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.25(3H，s)，6.54(1H，s)，6.86(1H，d，J＝15.8Hz)，7.05(1H，d，J＝15.8Hz)，7.42(2H，d，J＝8.9Hz)，7.53-7.67(9H，m)，7.78(2H，d，J＝8.2Hz)，10.28(1H，s)，10.41(1H，s)ESI-MS(m/z)508(M+H)+實施例225N-{4-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙烯基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺以與實施例223相同的方法，從N-{4-[2-(2-乙?；被?1，3-噻唑-4-基)乙烯基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得標題化合物，為淺棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.56(1H，s)，6.85(1H，d，J＝15.8Hz)，7.04(1H，d，J＝15.8Hz)，7.41(2H，d，J＝8.9Hz)，7.51-7.65(9H，m)，7.75(2H，d，J＝8.2Hz)，10.41(1H，s)ESI-MS(m/z)466(M+H)+制備68于90-100℃，將1，2-二氟代-4-硝基苯(3.18g)、三乙胺(6.06g)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物攪拌7小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5)洗脫。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中再結晶，得到N-(2-氟代-4-硝基苯基)-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]胺(5.43g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.90-3.04(5H，m)，3.82(2H，t，J＝7.37Hz)，6.91(1H，d，J＝9.14Hz)，6.97(1H，d，J＝1.93Hz)，7.18-7.30(2H，m)，7.64-7.72(1H，m)，7.85-7.95(2H，m)，8.48(1H，d，J＝4.79Hz)實施例226于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將N-(2-氟代-4-硝基苯基)-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]胺(940mg)在甲醇(30ml)中的混合物在10％披鈀碳(400mg)上氫化3小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于四氫呋喃(30ml)和三乙胺(696mg)。于室溫、攪拌下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(971mg)的四氫呋喃(5ml)溶液加入到上述溶液中。于室溫下攪拌得到的混合物6小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(7∶3)。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中再結晶，得到N-(3-氟代-4-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.9g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.88Hz)，3.43(2H，t，J＝6.88Hz)，6.88-6.97(1H，m)，7.15-7.25(3H，m)，7.35-7.70(8H，m)，7.77(2H，d，J＝8.32Hz)，8.46(1H，d，J＝4.14Hz)，10.35(1H，s)制備69以與制備68相同的方法，從2-氟代-5-硝基甲苯和2-(2-甲基氨基乙基)吡啶獲得N-甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.35(3H，s)，2.89(3H，s)，2.99(2H，t，J＝7.00Hz)，3.50(2H，t，J＝7.00Hz)，7.04-7.25(3H，m)，7.62-7.66(1H，m)，7.95-7.98(2H，m)，7.84-8.47(1H，m)實施例227以與實施例226相同的方法，從N-甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]胺獲得N-(3-甲基-4-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05(3H，s)，2.62(3H，s)，2.85(2H，t，J＝7.00Hz)，3.17(2H，t，J＝7.00Hz)，7.02(1H，d，J=8.86Hz)，7.17-7.32(4H，m)，7.47-7.65(7H，m)，7.74(2H，d，J＝8.34Hz)，8.45(1H，d，J＝4.04Hz)，10.16(1H，s)實施例228于60-65℃，將N-(4-氟代-3-硝基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(4.04g)、2-(2-甲基氨基乙基)吡啶(2.72g)和三乙胺(3.03g)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物攪拌4.5小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(5∶5-7∶3)。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-(4-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(4.43g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.94(2H，t，J＝6.72Hz)，3.40(3H，s)，3.44(2H，t，J＝6.72Hz)，7.17-7.25(3H，m)，7.51-7.70(8H，m)，7.78(2H，d，J＝8.26Hz)，8.04(1H，d，J＝2.98Hz)，8.45(1H，d，J＝4.00Hz)，10.58(1H，s)實施例229于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將N-(4-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-3-硝基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(2.6g)在甲醇(80ml)中的混合物在10％披鈀碳(500mg)上氫化9小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，得到N-(3-氨基-4-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(2.3g)。粗品N-(3-氨基-4-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.3g)經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(7∶3-8∶2)洗脫。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到純的N-(3-氨基-4-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.885mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.56(3H，s)，2.86(2H，t，J＝7.50Hz)，3.11(2H，t，J＝7.50Hz)，4.71(2H，s)，6.68-6.69(1H，m)，6.87(1H，d J＝8.46Hz)，7.00(1H，d，J＝2.28Hz)，7.22-7.26(2H，m)，7.50-7.78(7H，m)，7.76(2H，d，J＝8.32Hz)，8.45(1H，d，J＝4.02Hz)，10.07(1H，s)實施例230將N-(3-氨基-4-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(491mg)、乙酰氯(157mg)和三乙胺(303mg)在四氫呋喃(20ml)中的混合物于室溫下攪拌5小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(7∶3-10∶0)洗脫。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-(3-(乙?；被?-4-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(396mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.98(3H，s)，2.58(3H，s)，2.86(2H，t，J＝7.06Hz)，3.18(2H，t，J＝7.06Hz)，7.15-7.36(4H，m)，7.40-7.74(6H，m)，7.76(2H，d，J＝8.16Hz)，8.21(1H，s)，8.49(1H，d，J＝4.26Hz)，8.81(1H，s)，10.36(1H，s)制備70以與制備68相同的方法，從2-氯代-5-硝基苯乙酮和2-(2-氨基乙基)吡啶獲得1-(5-硝基-2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)乙酮。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.63(3H，s)，3.10(2H，t，J＝6.78Hz)，3.72-3.81(2H，m)，6.99(1H，d，J＝9.50Hz)，7.23-7.29(1H，m)，7.35(1H，d，J＝7.77Hz)，7.70-7.78(1H，m)，8.19(1H，dd，J＝2.50Hz，9.50Hz)，8.52-8.55(1H，m)，8.65(1H，d，J＝2.68Hz)，9.66-9.68(1H，m)制備71于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將1-(5-硝基-2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)乙酮(1.71g)在甲醇(50ml)和四氫呋喃(50ml)中的混合物在10％披鈀碳(600mg)上氫化6小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，用二異丙基醚洗滌殘留物，得到1-(5-氨基-2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)乙酮(1.51g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.42(3H，s)，3.00(2H，t，J＝6.88Hz)，3.43-3.53(2H，m)，4.42(2H，s)，6.65(1H，d，J＝8.87Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.60Hz，8.87Hz)，7.07(1H，d，J＝2.60Hz)，7.19-7.32(2H，m)，7.66-7.75(1H，m)，8.16(1H，t，J＝5.55Hz)，8.49-8.53(1H，m)實施例231將1-(5-氨基-2-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)乙酮(1.51g)、4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(1.57g)、HOBT·H2O(0.88g)和WSC·HCl(1.24g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物于室溫下攪拌15小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(5∶5-7∶3)。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-(3-乙?；?4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.99g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.41(3H，s)，3.04(2H，d，J＝6.78Hz)，3.53-3.60(2H，m)，6.80(1H，d，J＝9.20Hz)，7.20-7.27(1H，m)，7.32(1H，d，J＝7.78Hz)，7.50-7.80(10H，m)，7.92(1H，d，J＝2.38Hz)，8.51-8.53(1H，m)，10.01(1H，s)實施例232將3′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(1.065g)、叔丁基4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸酯(1.316g)、HOBT·H2O(594mg)和WSC·HCl(840mg)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)于室溫下攪拌15小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物和三氟乙酸(10ml)的混合物于室溫下攪拌2小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中，用20％碳酸鉀水溶液將其調節(jié)至pH8.0。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(7∶3-9∶1)。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-3′-(三氟甲基)-1 ，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.14g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，d，J＝7.37Hz)，3.29-3.39(2H，m)，5.54(1H，t，J＝5.75Hz)，6.50(2H，d，J＝8.82Hz)，7.15-7.32(4H，m)，7.47-7.76(9H，m)，8.51(1H，d，J＝3.99Hz)，9.90(1H，s)實施例233以與實施例232相同的方法，從3′-甲氧基-1，1′-聯苯基-2-羧酸和4-氨基苯基(2-(2-吡啶基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯獲得3′-甲氧基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，d，J＝7.33Hz)，3.28-3.35(2H，m)，3.70(3H，s)，5.52(1H，t，J＝5.78Hz)，6.50(2H，d，J＝8.83Hz)，6.56-6.60(1H，m)，6.86-6.89(2H，m)，7.01-7.52(5H，m)，7.66-7.93(1H，m)，8.51(1H，d，J＝4.80Hz)，9.82(1H，s)實施例234以與實施例232相同的方法，從3′-氯代-1，1′-聯苯基-2-羧酸和4-氨基苯基(2-(2-吡啶基)乙基)氨基甲酸叔丁酯獲得的3′-氯代-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，d，J＝7.40Hz)，3.29-3.38(2H，m)，5.54(1H，m)，6.52(2H，d，J＝8.82Hz)，7.20(2H，d，J＝8.82Hz)，7.24-6.74(11H，m)，8.49-8.52(1H，m)，9.56(1H，s)制備72將6-(羥基甲基)-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(0.66g)和叔丁醇鉀(396mg)在四氫呋喃(20ml)中的混合物于室溫下攪拌1小時。將2-氯代-5-硝基吡啶(467mg)加入到上述溶液中，于室溫下攪拌得到的混合物20小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(8∶2)。真空蒸發(fā)該流分，得到6-{[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]甲基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(0.37g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.56(9H，s)，5.44(2H，s)，7.08-7.13(1H，m)，7.16(1H，d，J＝9.13Hz)，7.71-7.87(2H，m)，8.52(1H，dd，J＝2.90Hz，9.13Hz)，9.07(1H，d，J＝2.90Hz)，9.81(1H，s)實施例235將6-{[(5-硝基-2-吡啶基)氧基]甲基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(370mg)，鐵粉(320mg)和氯化銨(36mg)在乙醇(30ml)和水(6ml)中的混合物在攪拌下回流2.5小時。過濾除去不溶性物質后，真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于乙酸乙酯和水。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于四氫呋喃(20ml)和三乙胺(216mg)。于室溫下，向上述溶液中加入4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(304mg)的四氫呋喃(10ml)溶液并攪拌2小時。將生成的混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(6∶4)洗脫。真空蒸發(fā)該流分，得到2-({6-({6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}甲氧基)-3-吡啶基]氨基}羰基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯(0.64g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.57(9H，s)，5.26(2H，s)，6.91(1H，d，J＝8.92Hz)，7.00-7.08(1H，m)，7.44-7.99(11H，m)，8.54(1H，d，J＝2.62Hz)，9.79(1H，s)，10.40(1H，s)實施例236將2-({6-({6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}甲氧基)-3-吡啶基]氨基}羰基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基(540mg)、苯甲醚(413mg)和三氟乙酸(1.07g)在二氯甲烷(10ml)中于室溫下攪拌2小時。真空蒸發(fā)反應混合物，使殘留物溶于乙酸乙酯和水的混合液中，用5％碳酸鉀水溶液將其調節(jié)至pH9.0。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(6∶4-9∶1)。蒸發(fā)流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{6-[(6-氨基-2-吡啶基)甲氧基]-3-吡啶基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(71mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.12(2H，s)，5.96(2H，s)，6.35(1H，d，J＝8.14Hz)，6.50(1H，d，J＝7.12Hz)，6.87(1H，d，J＝8.86Hz)，7.30-7.37(1H，m)，7.51-7.86(9H，m)，8.25(1H，d，J＝2.44Hz)，10.38(1H，s)實施例237將N-{6-[(6-氨基-2-吡啶基)甲氧基]-3-吡啶基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(300mg)和乙酸酐(1ml)在乙酸乙酯(20ml)中的混合物在攪拌下回流5小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中，用5％碳酸鉀水溶液將其調節(jié)至pH9.0，于室溫下攪拌0.5小時。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5-7∶3)洗脫。蒸發(fā)流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-(6-{[6-(乙酰基氨基)-2-吡啶基]甲氧基}-3-吡啶基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(180mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.09(3H，s)，5.29(2H，s)，6.90(1H，d，J＝8.84Hz)，7.12(1H，d，J＝7.38Hz)，7.51-7.88(9H，m)，8.01(2H，d，J＝8.20Hz)，8.25(1H，d，J＝2.36Hz)，10.40(1H，s)，10.56(1H，s)制備73將2-氯代-5-硝基吡啶(3.13g)，2-(2-氨基乙基)吡啶(2.93g)和三乙胺(3.03g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物于室溫下攪拌20小時。將該反應混合物傾入水中，過濾收集沉淀。使沉淀物溶于乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物中，用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。真空濃縮溶劑，過濾收集沉淀，得到5-硝基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2-吡啶胺(4.42g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.04(2H，t，J＝7.39Hz)，3.98-4.09(2H，m)，6.56(1H，d，J＝9.38Hz)，7.20-7.27(2H，m)，7.67-7.75(1H，m)，8.09(1H，d，J＝7.55Hz)，8.20-8.25(1H，m)，8.51-8.53(1H，m)，8.93(1H，d，J＝2.72Hz)實施例238于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將5-硝基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2-吡啶胺(733mg)在甲醇(30ml)和四氫呋喃(20ml)中的混合物在10％披鈀碳(300mg)上氫化3小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑。于室溫下，將殘留物、4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(846mg)、HOBT·H2O(446mg)和WSC·HCl(630mg)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中攪拌15小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(7∶3-10∶0)。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{6-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基-3-吡啶基}-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(771mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.45Hz)，3.50-3.60(2H，m)，6.41(1H，d，J＝9.02Hz)，6.43-6.49(1H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.26(1H，d，J＝8.10Hz)，7.39-7.69(10H，m)，8.03(1H，d，J＝2.45Hz)，8.50(1H，d，J＝5.10Hz)，9.91(1H，s)制備74于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將5-硝基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2-吡啶胺(710mg)的甲醇(40ml)和四氫呋喃(10ml)在10％披鈀碳(230mg)上氫化3小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，得到N2-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，5-吡啶二胺(621mg)。實施例239于室溫下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(826mg)的四氫呋喃(5ml)溶液加入到N2-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，5-吡啶二胺(621mg)和三乙胺(586mg)的四氫呋喃(20ml)溶液中，于室溫下攪拌4小時。將該反應混合物傾入乙酸乙酯和水中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(7∶3-10∶0)。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{6-[2-(2-吡啶基)乙基]氨基-3-吡啶基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(601mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.96(2H，t，J＝7.42Hz)，3.44-3.60(2H，m)，6.42(1H，d，J＝9.00Hz)，6.47-6.50(1H，m)，7.18-7.28(2H，m)，7.44-7.73(8H，m)，7.78(2H，d，J＝8.32Hz)，8.05(1H，d，J＝2.42Hz)，8.49(1H，d，J＝4.04Hz)，10.01(1H，s)制備75以與制備73相同的方法，從2-氯代-3-甲基-5-硝基吡啶和2-(2-氨基乙基)吡啶獲得3-甲基-5-硝基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2-吡啶胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.12(3H，s)，3.06(2H，t，J＝7.76Hz)，3.79-4.05(2H，m)，7.19-7.29(2H，m)，7.55(1H，t，J＝5.59Hz)，7.67-7.75(1H，m)，8.00-8.02(1H，m)，8.50(1H，m)，8.84(1H，d，J＝2.69Hz)實施例240以與實施例238相同的方法，從3-甲基-5-硝基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2-吡啶胺獲得N-(5-甲基-6-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-3-吡啶基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.03(3H，s)，3.38-3.53(4H，m)，6.82(1H，d，J＝9.10Hz)，7.50-7.75(10H，m)，7.72(2H，d，J＝8.26Hz)，8.22(1H，d，J＝2.52Hz)，10.19(1H，s)制備76以與制備73相同的方法，從2-氯代-4-甲基-5-硝基吡啶和2-(2-氨基乙基)吡啶獲得4-甲基-5-硝基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2-吡啶胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.50(3H，s)，3.01(2H，t，J＝7.26Hz)，3.68-3.77(2H，m)，6.37(1H，s)，7.19-7.30(2H，m)，7.66-7.75(1H，m)，7.90-7.96(1H，m)，8.51(1H，d，J＝4.81Hz)，8.83(1H，s)實施例241于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將4-甲基-5-硝基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2-吡啶胺(517mg)在甲醇(30ml)和四氫呋喃(20ml)中的混合物在10％披鈀碳(300mg)上氫化3小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于四氫呋喃(20ml)和三乙胺(404mg)中，于室溫、攪拌下，將上述溶液加入到4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(570mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中。于室溫下攪拌得到的混合物15小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(7∶3-10∶0)。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-(4-甲基-6-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-3-吡啶基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(311mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.85(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.30Hz)，3.50-3.60(2H，m)，6.28(1H，s)，6.43(1H，t，J＝5.62Hz)，7.20-7.28(2H，m)，7.51-7.72(8H，m)，7.82(2H，d，J＝8.26Hz)，8.50(1H，d.J＝4.00Hz)，9.53(1H，s)APCI-MS(m/z)477(M+H)+制備77于50℃，將5-硝基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2-吡啶胺(1.22g)和N-氯代琥珀酰亞胺(835mg)在二氯甲烷(20ml)中的混合物攪拌7小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(6∶4-7∶3)。真空蒸發(fā)該流分，得到3-氯代-5-硝基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2-吡啶胺(0.71g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.34(2H，t，J＝6.28Hz)，3.90-3.99(2H，m)，7.82-7.84(2H，m)，8.14(1H，t，J＝5.63Hz)，8.34-8.41(2H，m)，8.76-8.81(2H，m)實施例242將3-氯代-5-硝基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2-吡啶胺(418mg)、鐵粉(450mg)和氯化銨(51mg)在乙醇(30ml)和水(6ml)中的混合物在攪拌下回流2.5小時。過濾除去不溶性物質后和真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于乙酸乙酯和水中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于四氫呋喃(20ml)和三乙胺(303mg)。于室溫下，向上述溶液中加入4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(427mg)的四氫呋喃(5ml)溶液并攪拌3小時。將生成的混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(7∶3)。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-(5-氯代-6-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-3-吡啶基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(425mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.01(2H，t，J＝7.38Hz)，3.60-3.73(2H，m)，6.50(1H，t，J＝5.60Hz)，7.220-7.28(2H，m)，7.54-7.80(10H，m)，8.08(1H，d，J＝2.24Hz)，8.50(1H，d，J＝4.00Hz)，10.23(1H，s)APCI-MS(m/z)497(M+H)+制備78以與制備73相同的方法，從2-氯代-5-硝基吡啶和2-(2-甲基氨基乙基)吡啶獲得N-甲基-5-硝基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2-吡啶胺1H-NMR(DMSO-d6)δ3.08(2H，t，J＝7.12Hz)，3.19(3H，s)，4.02(2H，t，J＝7.12Hz)，6.72(1H，d，J＝9.58Hz)，7.19-7.31(2H，m)，7.65-7.73(1H，m)，7.82(1H，dd，J＝2.86Hz，9.58Hz)，8.56(1H，m)，8.94(1H，d，J＝2.73Hz)制備79以與制備74相同的方法，從N-甲基-5-硝基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-2-吡啶胺獲得N2-甲基-N2-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，5-吡啶二胺。實施例243以與實施例239相同的方法，從N2-甲基-N2-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，5-吡啶二胺獲得N-(6-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-3-吡啶基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.90(3H，s)，2.94(2H，t，J＝6.98Hz)，3.82(2H，t，J＝6.98Hz)，7.78(2H，d，J＝8.34Hz)，8.16(1H，d，J＝2.52Hz)，8.50(1H，d，J＝4.66Hz)，10.10(1H，s)制備80將2-氯代-5-硝基吡啶(4.76g)滴加到2-羥基乙基吡啶(4.43g)和叔丁醇鉀(4.04g)的四氫呋喃(60ml)溶液中，于5-20℃之間的溫度下，在冰冷卻下攪拌，于室溫下攪拌得到的混合物3小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5)洗脫。真空濃縮流分，過濾收集沉淀，得到5-硝基-2-[2-(2-吡啶基)乙氧基]吡啶(2.42g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.24(2H，t，J＝6.68Hz)，4.80(2H，t，J＝6.68Hz)，6.98(1H，d，J＝9.16Hz)，7.24-7.28(1H，m)，7.35(1H，d，J＝7.78Hz)，7.69-7.77(1H，m)，8.42-8.52(2H，m)，9.09(1H，d，J＝2.86Hz)實施例244將5-硝基-2-[2-(2-吡啶基)乙氧基]吡啶(490mg)、鐵粉(600mg)和氯化銨(68mg)在乙醇(30ml)和水(6ml)中的混合物在攪拌下回流2.5小時。過濾除去不溶性物質后，真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于乙酸乙酯和水。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑。于室溫下，將殘留物和4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(565mg)、HOBT·H2O(297mg)和WSC·HCl(420mg)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中攪拌15小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(5∶5-7∶3)。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-3-吡啶基}-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(488mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.17(2H，t，J＝6.74Hz)，4.58(2H，t，J＝6.74Hz)，6.71(1H，d，J＝8.86Hz)，7.20-7.78(12H，m)，8.25(1H，d，J＝2.46Hz)，8.50(1H，d，J＝4.00Hz)，10.26(1H，s)實施例245以與實施例239相同的方法，從N2-(2-吡啶基)甲基-2，5-吡啶二胺獲得N-{6-[(2-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.52(2H，d，J＝6.04Hz)，6.52(1H，d，J＝8.88Hz)，7.04-7.21(1H，m)，7.22-7.30(2H，m)，7.48-7.79(10H，m)，8.00(1H，d，J＝2.40Hz)，8.49(1H，d，J＝4.00Hz)，10.02(1H，s)制備81將5-硝基-2-[2-(2-吡啶基)乙氧基]吡啶(736mg)、鐵粉(900mg)和氯化銨(101mg)在乙醇(40ml)和水(8ml)中的混合物在攪拌下回流2.5小時。過濾除去不溶性物質后，真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于乙酸乙酯和水。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-3-吡啶胺(664mg)。實施例246于室溫下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(854mg)的四氫呋喃(5ml)溶液加入到6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-3-吡啶胺(665mg)和三乙胺(606mg)的四氫呋喃(20ml)溶液中，于室溫下攪拌4小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(5∶5-6∶4)。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-3-吡啶基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(723mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.17(2H，t，J＝6.76Hz)，4.59(2H，t，J＝6.76Hz)，7.51-7.82(10H，m)，8.29(1H，d，J＝2.48Hz)，8.49-8.52(1H，m)，10.37(1H，s)制備82以與制備80相同的方法，從2-氯代-5-硝基吡啶和2-吡啶丙醇獲得5-硝基-2-[3-(2-吡啶基)丙氧基]吡啶。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.21(2H，m)，2.89(2H，t，J＝7.20Hz)，4.44(2H，t，J＝6.54Hz)，7.02(2H，d，J＝8.88Hz)，7.17-7.24(1H，m)，7.61-7.74(1H，m)，8.44-8.50(2H，m)，9.07(1H，d，J＝2.56Hz)制備83將5-硝基-2-[3-(2-吡啶基)丙氧基]吡啶(778mg)、鐵粉(900mg)和氯化銨(101mg)在乙醇(40ml)和水(8ml)中的混合物在攪拌下回流2.5小時。過濾除去不溶性物質后，真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于乙酸乙酯和水中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到6-[3-(2-吡啶基)丙氧基]-3-吡啶胺(688mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.14(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.27Hz)，4.20(2H，t，J＝7.27Hz)，4.74(2H，s)，6.54(1H，d，J＝8.30Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.91Hz，6.66Hz)，7.18-7.28(2H，m)，8.10(1H，d，J＝2.96Hz)，8.46-8.49(1H，m)，8.52(1H，d，J＝4.80Hz)實施例247以與實施例246相同的方法，從6-[3-(2-吡啶基)丙氧基]-3-吡啶胺獲得N-{6-[3-(2-吡啶基)丙氧基]-3-吡啶基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.17(2H，m)，2.86(2H，t，J＝6.54Hz)，4.22(2H，t，J＝6.54Hz)，6.76(1H，d，J＝8.86Hz)，7.16-7.28(2H，m)，7.51-7.82(10H，m)，8.23(1H，d，J＝2.58Hz)，8.46-8.48(1H，m)，10.35(1H，s)實施例248以與實施例246相同的方法，從6-(2-吡啶基)甲氧基-3-吡啶胺獲得N-[6-(2-吡啶基甲氧基)-3-吡啶基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.39(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8.86Hz)，7.29-7.90(12H，m)，8.27(1H，d，J＝2.42Hz)，8.55(1H，d，J＝4.10Hz)，10.41(1H，s)制備84于100℃，將2-乙炔基吡啶(2.06g)、2-氯代-5-硝基吡啶(3.17g)、乙酸鉀(2.94g)和四(三苯膦)鈀(0)(2.31g)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物攪拌4小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。分離的有機層用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌，和經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5)洗脫。真空蒸發(fā)該流分。用二異丙基醚研磨殘留物，過濾收集粉狀物，得到5-硝基-2-(2-吡啶基乙炔基)吡啶(0.75g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.31-7.41(1H，m)，7.72(1H，d，J＝7.77Hz)，7.81-7.99(2H，m)，8.59-8.67(2H，m)，9.38(1H，d，J＝2.64Hz)制備85于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將5-硝基-2-(2-吡啶基乙炔基)吡啶(451mg)在甲醇(40ml)和四氫呋喃(20ml)中的混合物在10％披鈀碳(200mg)上攪拌4小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，得到6-[2-(2-吡啶基)乙基]-3-吡啶胺(0.4g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88-3.16(4H，m)，5.26(2H，s)，6.78-6.89(2H，m)，7.14-7.22(2H，m)，7.60-7.79(1H，m)，7.85(1H，s)，7.48(1H，d，J＝3.10Hz)實施例249于室溫下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(570mg)在四氫呋喃(5ml)中的混合物加入到6-[2-(2-吡啶基)乙基]-3-吡啶胺(399mg)和三乙胺(404mg)在四氫呋喃(20ml)中的混合物中。于室溫下攪拌該混合物2小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。有機層用5％鹽酸和5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5)洗脫。蒸發(fā)流分，殘留物過濾收集，得到N-{6-[2-(2-吡啶基)乙基]-3-吡啶基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.38g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.11-3.66(4H，m)，6.70(1H，d，J＝9.10Hz)，7.42-7.83(13H，m)，8.19(1H，d，J＝2.42Hz)，10.18(1H，s)制備86于室溫下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(2.85g)的四氫呋喃(5ml)溶液加入到6-氨基煙酸乙酯(1.66g)和三乙胺(2.02g)在四氫呋喃(40ml)中的混合物中。于室溫下攪拌該混合物5小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中，用10％鹽酸、5％碳酸鉀水溶液和鹽水順序洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到6-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)煙酸乙酯(1.483g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.10Hz)，4.30(2H，q，J＝7.10Hz)，7.24-7.30(2H，m)，7.38(2H，d，J＝7.46Hz)，7.49-7.56(2H，m)，7.73-7.84(4H，m)，8.40(1H，dd，J＝2.30Hz，8.40Hz)，8.80(1H，d，J＝1.76Hz)實施例250將6-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)煙酸乙酯(622mg)和2-(氨基甲基)吡啶(491mg)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物于室溫下攪拌48小時。使該反應混合物溶于乙酸乙酯和水的混合液中，用10％鹽酸調節(jié)至pH1.0。用5％碳酸鉀水溶液將水層調節(jié)至pH8.5，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-(2-吡啶基甲基)-6-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)煙酰胺(154mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.39(2H，d，J＝6.00Hz)，6.96(1H，d，J＝7.83Hz)，7.21-7.42(1H，m)，7.43-7.91(10H，m)，7.69(2H，d，J＝8.46Hz)，8.46(1H，d，J＝4.13Hz)，8.86-8.92(1H，m)實施例251以與實施例244相同的方法，從5-硝基-2-[2-(2-吡啶基)乙氧基]吡啶和3′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸獲得N-{4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基}-3′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.16(2H，d，J＝6.60Hz)，4.30(2H，t，J＝6.60Hz)，6.84(2H，d，J＝9.00Hz)，7.20-7.40(4H，m)，7.50-6.75(9H，m)，8.51(1H，d，J＝4.02Hz)，10.15(1H，s)制備87將2-羥基乙基吡啶(8.6g)和叔丁醇鉀(7.85g)的四氫呋喃(80ml)溶液于室溫下攪拌2小時。將1-氟代-4-硝基苯(7.0g)加入到上述混合物中，于室溫下攪拌得到的混合物3小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(4∶6-6∶4)。真空蒸發(fā)該流分，得到2-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]吡啶(4.47g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.24(2H，t，J＝6.62Hz)，4.53(2H，t，J＝6.62Hz)，7.12-7.28(3H，m)，7.38(1H，d，J＝7.77Hz)，7.70-7.78(1H，m)，8.14-8.21(2H，m)，8.50-8.54(1H，m)實施例252于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將2-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]吡啶(733mg)在甲醇(30ml)中的混合物在10％披鈀碳(400mg)上氫化3小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑。于室溫下，將殘留物和4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(846mg)、HOBT·H2O(446mg)和WSC·HCl(630mg)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中攪拌15小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(4∶6)。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.93g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.16(2H，t，J＝6.70Hz)，4.31(2H，t，J＝6.54Hz)，6.85(2H，d，J＝9.02Hz)，7.23-7.26(1H，m)，7.33-7.96(12H，m)，8.51(1H，d，J＝4.04Hz)，10.11(1H，s)APCI-MS(m/z)479(M+H)+實施例253于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將2-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]吡啶(1.22g)在甲醇(40ml)中的混合物在10％披鈀碳(400mg)上氫化3小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于四氫呋喃(20ml)和三乙胺(1.01g)中，于室溫、攪拌下，向上述溶液中加入4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(1.42g)的四氫呋喃(10ml)溶液。于室溫下攪拌得到的混合物15小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(6∶4)洗脫。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.368g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.16(2H，t，J＝6.54Hz)，4.30(2H，t，J＝6.54Hz)，6.84(2H，d，J＝9.02Hz)，7.22-7.26(1H，m)，7.33-7.78(12H，m)，8.51(1H，d，J＝4.00Hz)，10.19(1H，s)實施例254將2-羥基乙基吡啶(443mg)和叔丁醇鉀(404mg)的四氫呋喃(30ml)溶液于室溫下攪拌1小時。將N-(4-氟代-3-硝基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.22g)加入到上面的混合物中，于室溫下攪拌得到的混合物15小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(5∶5-7∶3)。真空蒸發(fā)該流分，得到N-{3-硝基-4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.374g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.18(2H，t，J＝6.56Hz)，4.49(2H，t，J＝6.56Hz)，7.23-7.39(3H，m)，7.54-7.78(10H，m)，8.11(1H，d，J＝2.58Hz)，8.49-8.51(1H，m)，10.58(1H，s)實施例255于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將N-{3-硝基-4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(370mg)在甲醇(30ml)中的混合物在10％披鈀碳(150mg)上氫化3小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物和三乙胺(221mg)溶于四氫呋喃(20ml)中。于室溫、攪拌下，將乙酰氯(115mg)加入到上述溶液中。于室溫下攪拌得到的混合物6小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(6∶4)洗脫。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{3-(乙?；被?-4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(67mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.04(3H，s)，3.20(2H，t，J＝6.60Hz)，4.330(2H，t，J＝6.60Hz)，6.98(2H，d，J＝8.88Hz)，7.22-7.30(2H，m)，7.38-7.77(9H，m)，8.07(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.02Hz)，8.84(1H，s)，10.25(1H，s)制備88以與制備87相同的方法，從1，2-二氟代-4-硝基苯和2-羥基乙基吡啶獲得2-[2-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]吡啶。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.03(2H，t，J＝6.87Hz)，3.79(2H，t，J＝6.87Hz)，6.80-6.93(1H，m)，7.19-7.30(2H，m)，7.64-7.69(1H，m)，7.86-7.95(2H，m)，8.46-8.49(1H，m)實施例256以與實施例253相同的方法，從2-[2-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]吡啶獲得N-{3-氟代-4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.18(2H，t，J＝6.68Hz)，4.38(2H，t，J＝6.68Hz)，7.13-7.27(3H，m)，7.34-7.78(11H，m)，8.51(1H，d，J＝4.70Hz)，10.38(1H，s)實施例257將[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]乙酸(600mg)、三乙胺(150mg)和二苯基膦?；B氮化物(454mg)的苯(20ml)溶液在攪拌下回流1小時。2-氨基吡啶(169mg)加入到上述溶液中，該反應混合物在攪拌下回流2小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5-8∶2)洗脫。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-[4-({[(2-吡啶基氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(248mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.34(2H，d，J＝5.76Hz)，6.89-6.96(1H，m)，7.22(2H，d，J＝8.36Hz)，7.35(2H，d，J＝8.42Hz)，7.47-7.65(9H，m)，7.76(2H，d，J＝8.32Hz)，8.16(1H，d，J＝3.60Hz)，8.58(1H，m)，9.31(1H，s)，10.36(1H，s)實施例258以與實施例257相同的方法，從4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸和2-氨基吡啶獲得N-(4-{[(2-吡啶基氨基)羰基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.00-7.03(1H，m)，7.45-7.79(14H，m)，8.26(1H，m)，9.41(1H，s)，10.28(1H，s)，10.46(1H，s)實施例259以與實施例1相同的方法，獲得N-(4-{2-氧代-2-[(2-吡啶基甲基)氨基]乙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.45(2H，s)，4.34(2H，d，J＝5.88Hz)，7.17-7.27(4H，m)，7.28-7.78(11H，m)，8.49(1H，d，J＝4.66Hz)，8.59(1H，m)，10.33(1H，s)APCI-MS(m/z)；490(M+H)+實施例260以與實施例1相同的方法，獲得N-(4-{2-氧代-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]乙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.46(2H，s)，4.29(2H，d，J＝5.94Hz)，7.17-7.21(4H，m)，7.46(2H，d，J＝8.46Hz)，7.48-7.66(6H，m)，7.76(2H，d，J＝8.30Hz)，8.47(2H，d，J＝5.94Hz)，8.59(1H，t，J＝5.94Hz)，10.34(1H，s)APCI-MS(m/z)；490(M+H)+實施例261以與實施例1相同的方法，獲得N-(4-{2-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.40(3H，s)，3.63(2H，s)，6.95(1H，d，J＝5.36Hz)，7.24(2H，d，J＝8.40Hz)，7.47(2H，d，J＝8.40Hz)，7.47-7.65(7H，m)，7.76(2H，d，J＝8.22Hz)，7.85(1H，d，J＝6.40Hz)，10.35(1H，s)，10.58(1H，s)實施例262以與實施例1相同的方法，獲得N-{4-[2-氧代-2-(2-喹啉基氨基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.73(2H，s)，7.29(2H，d，J＝8.44Hz)，7.47-7.93(14H，m)，8.28-8.37(1H，m)，10.37(1H，s)，11.01(1H，s)實施例263以與實施例1相同的方法，獲得N-{4-[2-(1-異喹啉基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.78(2H，s)，7.31(2H，d，J＝8.40Hz)，7.49-7.79(13H，m)，7.88-7.99(2H，m)，8.31(1H，d，J＝5.70Hz)，10.37(1H，s)，11.64(1H，s)實施例264以與實施例1相同的方法，獲得N-{4-[2-氧代-2-(1，3-噻唑-2-基氨基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.70(2H，s)，7.19-7.25(3H，m)，7.46-7.65(9H，m)，7.76(2H，d，J＝8.26Hz)，10.37(1H，s)，12.31(1H，s)實施例265以與實施例1相同的方法，獲得N-(4-{2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.54(3H，s)，3.68(2H，s)，7.18-7.28(3H，m)，7.46-7.66(11H，m)，7.76(2H，d，J＝8.24Hz)，10.34(1H，s)，10.80(1H，s)實施例266以與實施例1相同的方法，獲得N-{4-[2-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.71(2H，s)，7.05-7.09(2H，m)，7.28(2H，d，J＝8.40Hz)，7.41-7.65(10H，m)，7.76(2H，d，J＝8.24Hz)，10.37(1H，s)，11.72(1H，s)，12.00(1H，s)實施例267以與實施例1相同的方法，獲得N-(4-{2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22(3H，t，J＝7.14Hz)，3.62(2H，s)，3.95(2H，q，J＝7.14Hz)，6.15(1H，d，J＝1.80Hz)，7.23(2H，d，J＝8.40Hz)，7.33(1H，d，J＝1.80Hz)，7.46-7.66(8H，m)，7.76(2H，d，J＝8.30Hz)，10.01(1H，s)，10.34(1H，s)APCI-MS(m/z)；493(M+H)+制備89以與制備1相同的方法，從4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸和3-(4-氨基苯基)-2-丙烯酸甲酯獲得(2E)-3-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]-2-丙烯酸甲酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.71(3H，s)，6.54(1H，d，J＝16.03Hz)，7.36-7.78(13H，m)，10.59(1H，s)制備90以與制備2相同的方法，從(2E)-3-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]-2-丙烯酸甲酯獲得(2E)-3-(4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基)-2-丙烯酸。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.43(1H，d，J＝15.98Hz)，7.48-7.78(13H，m)，10.57(1H，s)，12.28(1H，br.s)實施例268以與實施例1相同的方法獲得，從(2E)-3-(4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基)-2-丙烯酸和2-氨基吡啶獲得N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(2-吡啶基氨基)-1-丙烯基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.96(1H，d，J＝15.68Hz)，7.08-7.14(1H，m)，7.52-7.85(12H，m)，8.25(1H，d，J＝8.30Hz)，8.34(1H，d，J＝3.73Hz)，10.59(1H，s)，10.64(1H，s)實施例269于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將N-{4-[(1E)-3-氧代-3-(2-吡啶基氨基)-1-丙烯基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(260mg)在甲醇(20ml)在10％披鈀碳(100mg)上氫化5小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{4-[3-氧代-3-(2-吡啶基氨基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(154mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.67-2.71(2H，m)，2.81-2.85(2H，m)，7.04-7.65(11H，m)，8.09(1H，d，J＝8.26Hz)，8.29(1H，d，J＝4.32Hz)，10.30(1H，s)，10.47(1H，s)制備91以與制備1相同的方法，從4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸和4-(4-氨基苯基)丁酸甲酯獲得4-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸甲酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.86(2H，m)，2.28(2H，t，J＝7.40Hz)，2.49-2.56(2H，m)，3.57(3H，s)，7.09(2H，d，J＝8.36Hz)，7.45(2H，d，J＝8.36Hz)，7.47-7.66(6H，m)，7.75(2H，d，J＝8.38Hz)，10.30(1H，s)制備92以與制備2相同的方法，從4-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸甲酯獲得4-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.83(2H，m)，2.20(2H，t，J＝7.36Hz)，2.49-2.57(2H，m)，7.09(2H，d，J＝8.38Hz)，7.45(2H，d，J＝8.38Hz)，7.47-7.66(6H，m)，7.76(2H，d，J＝8.38Hz)，12.05(1H，s)實施例270以與實施例1相同的方法獲得，從4-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸和2-氨基吡啶獲得N-{4-[4-氧代-4-(2-吡啶基氨基)丁基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.81-1.88(2H，m)，2.37-2.40(2H，m)，2.43-2.59(2H，m)，7.04-7.14(3H，m)，7.42-7.78(11H，m)，8.09(1H，d，J＝8.32Hz)，8.29(1H，d，J＝3.80Hz)，10.30(1H，s)，10.43(1H，s)制備93以與制備1相同的方法，從4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸和3-氨基苯基乙酸甲酯獲得[3-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]乙酸甲酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.60(3H，s)，3.62(2H，s)，6.96(1H，d，J＝7.52Hz)，7.19-7.27(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.32Hz)，7.43-7.66(6H，m)，7.76(2H，d，J＝8.32Hz)，10.39(1H，s)制備94以與制備2相同的方法，從[3-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]乙酸甲酯獲得[3-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]乙酸。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.54(2H，s)，6.96(1H，d，J＝7.52Hz)，7.18-7.25(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.36Hz)，7.49-7.66(7H，m)，7.76(2H，d，J＝8.32Hz)，10.39(1H，s)實施例271以與實施例1相同的方法，從[3-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]乙酸和2-氨基吡啶獲得N-{3-[2-氧代-2-(2-吡啶基氨基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.68(2H，s)，7.03-7.26(3H，m)，7.40(1H，d，J＝8.32Hz)，7.49-7.95(10H，m)，8.06(1H，d，J＝8.36Hz)，8.31(1H，d，J＝3.82Hz)，10.41(1H，s)，10.71(1H，s)制備95以與制備1相同的方法，從4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸和4-氨基-N-(叔丁氧基羰基)苯基丙氨酸酯獲得N-(叔丁氧基羰基)-4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基丙氨酸甲酯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(9H，s)，2.72-2.98(2H，m)，3.60(3H，s)，4.07-4.18(1H，m)，7.13(2H，d，J＝8.38Hz)，7.25(1H，d，J＝8.06Hz)，7.43(2H，d，J＝8.38Hz)，7.48-7.65(5H，m)，7.75(2H，d，J＝8.36Hz)，10.31(1H，s)制備96以與制備2相同的方法，從N-(叔丁氧基羰基)-4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基丙氨酸甲酯獲得N-(叔丁氧基羰基)-4-({[4′-(三氟甲，基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基丙氨酸。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(9H，s)，2.71-3.02(2H，m)，4.05-4.07(1H，m)，7.06(1H，d，J＝8.30Hz)，7.16(2H，d，J＝8.32Hz)，7.45(2H，d，J＝8.32Hz)，7.47-7.66(5H，m)，7.75(2H，d，J＝8.36Hz)，10.33(1H，s)，12.54(1H，br.s)實施例272以與實施例1相同的方法，從N-(叔丁氧基羰基)-4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基丙氨酸和2-氨基吡啶獲得2-[(4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氧代-3-(2-吡啶基氨基)丙基}苯胺基)羰基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(9H，s)，2.74-2.76(1H，m)，2.95-3.04(1H，m)，4.39(1H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.27(2H，d，J＝8.34Hz)，7.43(2H，d，J＝8.34Hz)，7.50-7.82(8H，m)，8.08(1H，d，J＝8.28Hz)，8.33(1H，d，J＝3.96Hz)，10.31(1H，s)，10.61(1H，s)實施例273將2-[(4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氧代-3-(2-吡啶基氨基)丙基}苯胺基)羰基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯(0.64g)和4N氯化氫-二氧六環(huán)溶液(3ml)的甲醇(20ml)于室溫下攪拌1.5小時。真空蒸發(fā)反應混合物。使殘留物溶于乙酸乙酯和水的混合液中，用20％碳酸鉀水溶液調節(jié)至pH8.0。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到N-(4-(2-氨基-3-氧代-3-(2-吡啶基氨基)丙基)苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(480mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.60-2.71(1H，m)，2.96-3.04(1H，m)，3.57-3.66(1H，m)，7.07-7.19(3H，m)，7.46-7.83(13H，m)，8.12(1H，d，J＝8.30Hz)，8.30(1H，d，J＝3.86Hz)，10.31(1H，s)實施例274于室溫下，將乙酰氯(56mg)的四氫呋喃(3ml)溶液加入到N-{4-[2-氨基-3-氧代-3-(2-吡啶基氨基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(300mg)和三乙胺(120mg)在四氫呋喃(10ml)中的混合物中，于室溫下攪拌得到的混合物2小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{4-[2-(乙酰基氨基)-3-氧代-3-(2-吡啶基氨基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(211mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78(3H，s)，2.69-2.80(1H，m)，2.99-3.04(1H，m)，4.74(1H，m)，7.08-7.14(1H，m)，7.25(2H，d，J＝8.40Hz)，7.42(2H，d，J＝8.40Hz)，7.50-7.82(6H，m)，7.76(2H，d，J＝8.36Hz)，8.07(1H，d，J＝8.26Hz)，8.20(1H，d，J＝8.02Hz)，8.32(1H，d，J＝3.56Hz)，10.31(1H，s)，10.86(1H，s)制備97將[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]乙酸(998mg)、1，2-亞苯基二胺(405mg)、HOBT·H2O(372mg)和WSC·HCl(525mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)混合物于室溫下攪拌15小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。有機層用3N鹽酸、5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚中重結晶，得到N-{4-[2-(2-氨基苯胺基)-2’-氧代乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.0g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.58(2H，s)，4.81(2H，s)，6.52-6.53(1H，m)，6.71(1H，d，J＝6.62Hz)，6.73-6.89(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝1.34Hz，7.83Hz)，7.25(2H，d，J＝8.44Hz)，7.45-7.65(8H，m)，7.76(2H，J＝8.32Hz)，9.32(1H，s)，10.34(1H，s)實施例275將N-{4-[2-(2-氨基苯胺基)-2-氧代乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(344mg)和濃鹽酸(2ml)在乙醇(20ml)中的混合物在攪拌下回流3小時。真空蒸發(fā)反應混合物，使殘留物溶于乙酸乙酯和水的混合液中，用20％碳酸鉀水溶液調節(jié)至pH8.0。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚重結晶，得到N-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(300mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.35(2H，s)，7.09-7.13(2H，m)，7.24(2H，d，J＝8.48Hz)，7.44-7.60(10H，m)，7.62(2H，d，J＝6.04Hz)，10.35(1H，s)，12.21(1H，br.s)制備98于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將(2E)-3-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]-2-丙烯酸甲酯(1.9g)在甲醇(60ml)和四氫呋喃(20ml)中的混合物在10％披鈀碳(0.6g)上氫化5小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚重結晶，得到3-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]丙酸甲酯(1.57g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.59(2H，t，J＝7.14Hz)，2.75(2H，d，J＝7.14Hz)，3.57(3H，s)，7.12(2H，d，J＝8.40Hz)，7.42(2H，d，J＝8.40Hz)，7.49-7.66(5H，m)，7.76(2H，d，J＝8.34Hz)，10.31(1H，s)制備99以與制備2相同的方法，從3-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]丙酸甲酯獲得3-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]丙酸。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.49(2H，t，J＝7.42Hz)，2.76(2H，d，J＝7.42Hz)，7.13(2H，d，J＝8.38Hz)，7.43(2H，d，J＝8.38Hz)，7.50-7.66(5H，m)，7.75(2H，d，J＝8.32Hz)，10.31(1H，s)，12.11(1H，br.s)制備100以與制備97相同的方法，從3-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]丙酸和1，2-亞苯基二胺獲得N-{4-[3-(2-氨基苯胺基)-3-氧代丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.55-2.63(2H，m)，2.82-2.89(2H，m)，4.78(2H，s)，6.49-6.56(1H，m)，6.70(1H，d，J＝6.80Hz)，6.85-6.92(1H，m)，7.10-7.14(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.58Hz)，7.42-7.65(8H，m)，7.76(2H，d，J＝8.32Hz)，9.10(1H，s)，10.30(1H，s)實施例276以與實施例275相同的方法，從N-{4-[3-(2-氨基苯胺基)-3-氧代丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得N-{4-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.07(4H，s)，7.09-7.18(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.58Hz)，7.41-7.65(10H，m)，7.75(2H，d，J＝8.32Hz)，10.31(1H，s)，12.20(1H，s)制備101以與制備97相同的方法，從(2E)-3-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]-2-丙烯酸和1，2-亞苯基二胺獲得N-{4-[(1E)-3-(2-氨基苯胺基)-3-氧代-1-丙烯基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.92(2H，s)，6.54-6.62(1H，m)，6.75(1H，d，J＝6.88Hz)，6.85-6.96(2H，m)，7.34(1H，d，J＝7.72Hz)，7.46-7.66(11H，m)，7.77(2H，d，J＝8.31Hz)，9.37(1H，s)，10.57(1H，s)實施例277以與實施例275相同的方法，從N-{4-[(1E)-3-(2-氨基苯胺基)-3-氧代-1-丙烯基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得N-{4-[(E)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙烯基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.08-7.20(3H，m)，7.45-7.71(13H，m)，7.72(2H，d，J＝8.36Hz)，10.53(1H，s)，12.57(1H，s)制備102以與制備97相同的方法，從4-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸和1，2-亞苯基二胺獲得N-{4-[4-(2-氨基苯胺基)-4-氧代丁基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.86-1.89(2H，m)，2.31(2H，t，J＝7.38Hz)，2.57(2H，t，J＝7.38Hz)，4.81(2H，s)，6.50-6.57(1H，m)，6.71(1H，d，J＝6.74Hz)，6.85-6.92(1H，m)，7.11-7.15(3H，m)，7.43-7.66(8H，m)，7.76(2H，d，J＝8.32Hz)，9.10(1H，s)，10.30(1H，s)實施例278以與實施例275相同的方法，從N-{4-[4-(2-氨基苯胺基)-4-氧代丁基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺獲得N-(4-(3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙基)苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.08(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.40Hz)，2.80(2H，t，J＝7.40Hz)，7.06-7.16(3H，m)，7.44-7.66(11H，m)，7.76(2H，d，J＝8.32Hz)，10.31(1H，s)，12.16(1H，s)制備103將4-[(1R)-1-氨基乙基]苯胺鹽酸鹽(406mg)、2-吡啶羧酸(271mg)HOBT·H2O(327mg)和WSC·HCl(462mg)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物于室溫下攪拌15小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到N-[(1R)-1-(4-硝基苯基)乙基]-2-吡啶甲酰胺(0.55g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.57(3H，d J＝7.10Hz)，5.21-5.26(1H，m)，6.60-6.68(1H，m)，7.70(2H，d，J＝8.73Hz)，7.96-8.02(3H，m)，8.21(2H，d，J＝8.73Hz)，8.70(1H，d，J＝5.92Hz)，9.33(1H，d，J＝8.17Hz)制備104于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將N-[(1R)-1-(4-硝基苯基)乙基]-2-吡啶甲酰胺(0.55g)在甲醇(50ml)中的混合物在10％披鈀碳(0.1g)上氫化4小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，得到N-[(1R)-1-(4-氨基苯基)乙基]-2-吡啶甲酰胺(0.49g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.46(3H，d，J＝6.95Hz)，4.98(2H，s)，4.98-5.09(1H，m)，6.52(2H，d，J＝8.38Hz)，7.08(2H，d，J＝8.38Hz)，7.55-7.66(1H，m)，7.94-8.05(2H，m)，8.62-8.70(2H，m)實施例279于室溫、攪拌下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(570mg)的四氫呋喃(5ml)溶液加入到N-[(1R)-1-(4-氨基苯基)乙基]-2-吡啶甲酰胺(482mg)和三乙胺(404mg)的四氫呋喃(20ml)溶液中。于室溫下攪拌得到的混合物2小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中，用6N鹽酸調節(jié)至pH1.0。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚重結晶，得到N-{(1R)-1-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]乙基}-2-吡啶甲酰胺(713mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.51(3H，d，J＝6.98Hz)，5.05-5.20(1H，m)，7.34(2H，d，J＝8.54Hz)，7.48(2H，d，J＝8.48Hz)，7.53-7.65(7H，m)，7.76(2H，d，J＝8.32Hz)，7.94-8.04(2H，m)，8.66(1H，d，J＝4.74Hz)，8.96(1H，d，J＝8.44Hz)，10.37(1H，s)制備105以與制備103相同的方法，從4-[(1S)-1-氨基乙基]苯胺鹽酸鹽和2-吡啶羧酸獲得N-[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]-2-吡啶甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58(3H，d，J＝7.09Hz)，5.22-5.37(1H，m)，7.62-7.73(3H，m)，7.97-8.03(2H，m)，8.18-8.23(2H，m)，8.68-8.71(1H，m)，9.33(1H，d，J＝8.18Hz)制備106以與制備104相同的方法，從N-[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]-2-吡啶甲酰胺獲得N-[(1S)-1-(4-氨基苯基)乙基]-2-吡啶甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.47(3H，d，J＝6.58Hz)，3.36(2H，s)，4.95-5.09(1H，m)，6.53(2H，d，J＝8.40Hz)，7.08(2H，d，J＝8.40Hz)，7.57-7.62(1H，m)，7.94-8.05(2H，m)，8.61-8.70(2H，m)實施例280以與實施例279相同的方法，從N-[(1S)-1-(4-氨基苯基)乙基]-2-吡啶甲酰胺獲得N-{(1S)-1-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]乙基}-2-吡啶甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50(3H，d，J＝6.98Hz)，5.08-5.13(1H，m)，7.34(2H，d，J＝8.52Hz)，7.48(2H，d，J＝8.52Hz)，7.45-7.65(8H，m)，7.76(2H，d，J＝8.32Hz)，7.99-8.02(1H，m)，8.66(1H，d，J＝4.72Hz)，8.96(1H，d，J＝8.42Hz)，10.36(1H，s)實施例281于室溫下，將4′-甲氧基-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(300mg)的四氫呋喃(5ml)溶液加入到N-{6-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-吡啶基}乙酰胺(319mg)和三乙胺(246mg)的四氫呋喃(20ml)溶液中，于室溫下攪拌4小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(5∶5-7∶3)洗脫。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚重結晶，得到N-(4-{2-[6-(乙酰基氨基)-2-吡啶基]乙基}苯基)-4′-甲氧基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(538mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.08(3H，s)，2.91(3H，s)，3.74(3H，s)，6.91-6.95(3H，m)，7.11(2H，d，J＝8.46Hz)，7.33-7.68(9H，m)，7.90(1H，d，J＝8.14Hz)，10.13(1H，s)，10.41(1H，s)實施例282將N-(4-{2-[6-(乙?；被?-2-吡啶基]乙基}苯基)-4′-甲氧基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(420mg)和6N鹽酸(10ml)的甲醇(10ml)中的混合物在攪拌下回流2小時。真空蒸發(fā)反應混合物。使殘留物溶于乙酸乙酯和水的混合液中，用20％碳酸鉀水溶液調節(jié)至pH8.0。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚重結晶，得到N-{4-[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙基]苯基}-4′-甲氧基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(300mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.67-2.88(4H，m)，3.74(3H，s)，5.81(2H，s)，6.25(1H，d，J＝7.82Hz)，6.29(1H，d，J＝8.78Hz)，6.93(2H，d，J＝6.84Hz)，7.11(2H，d，J＝8.44Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.30-7.53(9H，m)，10.13(1H，s)制備107將6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶羧酸(596mg)和HOBT·H2O(372mg)和WSC·HCl(525mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物于室溫下攪拌1小時。向生成的混合物中加入4-硝基芐基胺鹽酸鹽(519mg)和三乙胺(333mg)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物，于室溫下攪拌15小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到6-{[(4-硝基芐基)氨基]羰基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(1.1g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48(9H，s)，4.66(2H，d，J＝6.29Hz)，7.60(2H，d，J＝8.76Hz)，7.90-8.00(3H，m)，8.23(2H，d，J＝8.76Hz)，8.94(1H，m)，9.62(1H，s)制備108于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將6-{[(4-硝基芐基)氨基]羰基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(931mg)的甲醇(30ml)中的混合物在10％披鈀碳(0.4g)上氫化5小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，得到6-{[(4-氨基芐基)氨基]羰基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(860mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.55(9H，s)，4.33(2H，d，J＝5.89Hz)，5.03(2H，s)，6.53(2H，d，J＝8.33Hz)，7.00(2H，d，J＝8.33Hz)，7.61-7.68(1H，m)，7.87-7.96(2H，m)，8.03(1H，m)，9.78(1H，s)實施例283于室溫、攪拌下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(856mg)的四氫呋喃(5ml)溶液加入到6-{[(4-氨基芐基)氨基]羰基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(856mg)和三乙胺(303mg)的四氫呋喃(20ml)溶液中。于室溫下攪拌得到的混合物2小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5)洗脫。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯中結晶，得到2-[(4-{[({6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}苯胺基)羰基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯(1.25g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.47(9H，s)，4.45(2H，d，J＝4.54Hz)，7.26(2H，d，J＝8.46Hz)，7.48-7.70(9H，m)，7.75(2H，d，J＝8.32Hz)，7.89-7.98(2H，m)，8.58(1H，m)，9.71(1H，s)，10.38(1H，s)實施例284將2-[(4-{[({6-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}羰基)氨基]甲基}苯胺基)羰基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯(1.08g)和4N氯化氫-二氧六環(huán)溶液(5.5ml)在甲醇(20ml)中的混合物于室溫下攪拌6小時。真空蒸發(fā)反應混合物。使殘留物溶于乙酸乙酯和水的混合液中，用20％碳酸鉀水溶液調節(jié)至pH8.0。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5-7∶3)洗脫。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚重結晶，得到6-氨基-N-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)芐基]-2-吡啶甲酰胺(265mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.41(2H，d，J＝6.14Hz)，6.12(2H，s)，6.63(1H，d，J＝7.78Hz)，7.18(1H，d，J＝7.42Hz)，7.23(2H，d，J＝8.60Hz)，7.46-7.65(11H，m)，7.75(2H，d，J＝8.30Hz)，8.57(1H，t，J＝6.14Hz)，10.36(1H，s)實施例285將6-氨基-N-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)芐基]-2-吡啶甲酰胺(298mg)和乙酸酐(1ml)的乙酸乙酯(20ml)中的混合物在攪拌下回流3小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5-7∶3)洗脫。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚重結晶，得到6-(乙酰基氨基)-N-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)芐基]-2-吡啶甲酰胺(142mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10(3H，s)，4.46(2H，d，J＝5.96Hz)，7.26(2H，d，J＝8.34Hz)，7.48(2H，d，J＝8.34Hz)，7.50-7.77(9H，m)，7.78-7.90(1H，m)，8.20(1H，d，J＝8.28Hz)，8.47(1H，t，J＝5.96Hz)，10.36(1H，s)，10.50(1H，s)實施例286于室溫、攪拌下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(854mg)的四氫呋喃(5ml)溶液加入到N-(4-氨基芐基)-N-(2-吡啶基)胺(598mg)和三乙胺(606mg)的四氫呋喃(20ml)溶液中。于室溫下攪拌得到的混合物6小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠(30g)層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5)洗脫。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚重結晶，得到N-{4-[(2-吡啶基氨基)甲基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(220mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.39(2H，d，J＝5.98Hz)，6.40-6.50(2H，m)，6.94(1H，t，J＝5.98Hz)，7.23(2H，d，J＝8.44Hz)，7.45(2H，d，J＝8.44Hz)，7.31-7.65(7H，m)，7.75(2H，d，J＝8.30Hz)，7.94(1H，d，J＝3.98Hz)，10.31(1H，s)制備109于室溫、攪拌下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(2.84g)的四氫呋喃(5ml)溶液加入到4-乙炔基苯胺(1.17g)和三乙胺(2.02g)的四氫呋喃(50ml)溶液中。于室溫下攪拌得到的混合物6小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚重結晶，得到N-(4-乙炔基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(3.15g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.53(0.5H，d，J＝2.20Hz)，5.98(0.5H，d，J＝2.20Hz)，7.40(2H，d，J＝8.56Hz)，7.51-7.77(8H，m)，7.91(2H，d，J＝8.90Hz)，10.55(1H，s)實施例287將N-(4-乙炔基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(731mg)、2-氯代嘧啶(252mg)、乙酸鉀(294mg)和四(三苯膦)鈀(0)(2.31g)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)于100℃攪拌6小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠(30g)層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5)洗脫。蒸發(fā)流分，得到N-[4-(2-嘧啶基乙炔基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(430mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.07-7.79(12H，m)，7.96(1H，s)，8.83(1H，d，J＝4.94Hz)，10.69(1H，s)實施例288于室溫及氫氣壓下，在攪拌下，將N-[4-(2-嘧啶基乙炔基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(430mg)的甲醇(30ml)中的混合物在10％披鈀碳(150mg)上氫化4小時。在除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠(25g)層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5-7∶3)洗脫。真空蒸發(fā)該流分和用二異丙基醚研磨殘留物，得到N-{4-[2-(2-嘧啶基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(100mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.02-3.18(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.34Hz)，7.24-7.65(8H，m)，7.41(2H，d，J＝8.34Hz)，7.76(2H，d，J＝8.28Hz)，8.72(1H，d，J＝1.92Hz)，10.28(1H，s)制備110于室溫、攪拌下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(2.84g)的四氫呋喃(5ml)溶液加入到2-(4-氨基苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽(2.32g)和三乙胺(3.03g)的四氫呋喃(30ml)溶液中。于室溫下攪拌得到的混合物6小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物從二異丙基醚中結晶，得到2-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]丙酸甲酯(1.83g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(3H，d，J＝7.10Hz)，3.57(3H，s)，3.73(1H，q，J＝7.10Hz)，7.18(2H，d，J＝8.50Hz)，7.46-7.65(8H，m)，7.76(2H，d，J＝8.30Hz)，10.39(1H，s)制備111以與制備2相同的方法，從2-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]丙酸甲酯獲得2-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]丙酸。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(3H，d，J＝7.14Hz)，3.61(1H，q，J＝7.14Hz)，7.20(2H，d，J＝8.50Hz)，7.48(2H，d，J＝8.46Hz)，7.50-7.66(6H，m)，7.76(2H，d，J＝8.32Hz)，10.36(1H，s)，12.25(1H，s)實施例289以與制備97相同的方法，從2-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]丙酸和2-氨基吡啶獲得N-{4-[1-甲基-2-氧代-2-(2-吡啶基氨基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(3H，d，J＝6.96Hz)，3.97(1H，q，J＝6.96Hz)，7.07-7.10(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.50Hz)，7.47(2H，d，J＝8.52Hz)，7.50-7.64(7H，m)，7.75(2H，d，J＝8.30Hz)，8.05(1H，d，J＝8.26Hz)，8.28(1H，dd，J＝1.02Hz，4.96Hz)，10.35(1H，s)，10.55(1H，s)實施例290于60-65℃、在氮氣壓下，將N-{4-[2-氧代-2-(2-吡啶基氨基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.165g)的四氫呋喃(12ml)溶液攪拌下滴加到氫化鋰鋁(186mg)在四氫呋喃(50ml)中的混合物中。該反應混合物在攪拌下回流2小時。將生成的化合物傾入到乙酸乙酯和水的混合物中。用5％碳酸鉀水溶液和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠(30g)層析，用乙酸乙酯和正己烷(5∶5)洗脫。真空蒸發(fā)該流分，使殘留物從乙酸乙酯和二異丙基醚重結晶，得到N-{4-[2-(2-吡啶基氨基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.64g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76(2H，t，J＝7.64Hz)，3.34-3.46(2H，m)，6.42-6.51(3H，m)，7.11(2H，d，J＝7.16Hz)，7.30-7.66(9H，m)，7.76(2H，d，J＝8.32Hz)，7.98(1H，d，J＝1.92Hz)，10.31(1H，s)制備112于室溫、攪拌下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(5.69g)的乙酸乙酯(5ml)溶液加入到3-氨基苯甲酸(3.02g)和N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(6ml)的乙酸乙酯(100ml)溶液中。于室溫下攪拌得到的混合物6小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。有機層用水和鹽水洗滌和經硫酸鎂干燥。真空濃縮溶劑，過濾收集沉淀，得到3-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸(7.0g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.37-8.21(11H，m)，8.22(1H，s)，10.55(1H，s)，12.95(1H，s)實施例291以與制備97相同的方法，從3-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸和2-(氨基甲基)吡啶獲得N-(3-{[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.55(2H，d，J＝5.86Hz)，7.28-7.43(3H，m)，7.53-7.78(11H，m)，8.10(1H，s)，8.49-8.52(1H，m)，9.05(1H，t，J＝5.86Hz)，10.53(1H，s)實施例292以與制備97相同的方法，從3-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸和2-(氨基乙基)吡啶獲得N-[3-({[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}羰基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.98(2H，t，J＝7.60Hz)，3.55-3.65(2H，m)，7.24-7.35(3H，m)，7.46-7.78(11H，m)，8.04(1H，s)，8.49-8.52(2H，m)，10.51(1H，s)實施例293在冰冷卻下，將WSC(0.17g)加入到4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸(0.39g)、2-吡啶甲醇(0.11ml)、HOBT·H2O(0.17g)和4-二甲基氨基吡啶(6mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，于室溫下攪拌該混合物18小時。
將該反應混合物傾入到乙酸乙酯中，將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌。有機層經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物從乙醚中結晶，得到2-吡啶基甲基4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸酯(0.23g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.39(2H，s)，7.32-7.39(1H，m)，7.46-7.80(11H，m)，7.84(1H，dt，J＝1.8Hz，7.7Hz)，7.97(2H，d，J＝8.7Hz)，8.57(1H，dd，J＝0.7Hz，4.8Hz)，10.75(1H，s)(-)APCI-MS475(M+H)-制備113在冰冷卻下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(3.5g)加入到(4-氨基苯基)甲醇(1.5g)和吡啶(1.0ml)的二氯甲烷(60ml)溶液中，將該混合物在冰冷卻下攪拌3小時。
將該反應混合物傾入乙酸乙酯中，將該混合物用水洗滌。有機層經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物從二異丙基醚中結晶，得到N-[4-(羥基甲基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(4.07g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.43(2H，d，J＝5.6Hz)，5.09(1H，t，J＝5.6Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44-7.66(6H，m)，7.47(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，10.29(1H，s)實施例294在冰冷卻下，將WSC(0.17g)加入到N-[4-(羥基甲基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.37g)、吡啶甲酸(0.14g)、HOBT·H2O(0.17g)和4-二甲基氨基吡啶(6mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，于室溫下攪拌該混合物20小時。
將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和四氫呋喃中，將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌。有機層經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物從乙酸乙酯中結晶，得到4-{[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基氨基}芐基2-吡啶羧酸酯(0.27g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.31(2H，s)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54-7.69(9H，m)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，7.94-8.12(2H，m)，8.69-8.74(1H，m)，10.45(1H，s)(+)ESI-MS499(M+Na)+實施例295以與實施例10相同的方法，獲得N-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，3.12(2H，t，J＝6.6Hz)，4.28(2H，t，J＝6.6Hz)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27(1H，d，J＝7.9Hz)，7.41(2H，d，J＝9.0Hz)，7.47-7.66(7H，m)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，8.37(1H，d，J＝1.9Hz)，10.19(1H，s)(+)APCI-MS491(M+H)+制備114于室溫下，將4-硝基芐基溴(25.0g)、2-吡啶甲醇(11.2ml)和1N氫氧化鈉(116ml)的四氫呋喃(375ml)中的混合物攪拌24小時。濃縮除去溶劑，向殘留物中加入乙酸乙酯和水的混合液。將該混合物用6N鹽酸調節(jié)至pH1。用20％碳酸鉀水溶液將分離的水層調節(jié)至pH8，用乙酸乙酯提取。用水洗滌提取物，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到2-{[(4-硝基芐基)氧基]甲基}吡啶(9.55g)，為油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.68(2H，s)，4.78(2H，s)，7.29-7.36(1H，m)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，dt，J＝1.7Hz，7.8Hz)，8.24(2H，d，J＝8.8Hz)，8.52-8.55(1H，m)制備115以與制備16相同的方法獲得4-[(2-吡啶基甲氧基)甲基]苯胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.39(2H，s)，4.52(2H，s)，5.07(2H，s)，6.54(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27-7.31(1H，m)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.79(1H，dt，J＝1.7Hz，7.8Hz)，8.48-8.53(1H，m)實施例296以與實施例10相同的方法獲得N-{4-[(2-吡啶基甲氧基)甲基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.53(2H，s)，4.58(2H，s)，7.26-7.32(3H，m)，7.43-7.67(9H，m)，7.72-7.84(3H，m)，8.52(1H，d，J＝4.2Hz)，10.39(1H，s)(-)APCI-MS461(M+H)-制備116在冰冷卻下，將4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(4.3g)的乙腈(8.7ml)溶液滴加到1，4-亞苯基二胺(2.4g)和三乙胺(3.2ml)的乙腈(72ml)溶液中，將該混合物在冰冷卻下攪拌4小時。濃縮除去溶劑，向殘留物中加入乙酸乙酯和水的混合液。將該混合物用1N鹽酸調節(jié)至pH7。分離的有機層用水洗滌，經硫酸鎂干燥。向有機層中加入甲磺酸(1.5ml)，于室溫下攪拌該混合物2小時。過濾收集分離的結晶，從甲醇、四氫呋喃和乙酸乙酯的混合物中重結晶，得到N-(4-氨基苯基)-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺甲磺酸酯(6.37g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，2.34(3H，s)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.42-7.58(4H，m)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，9.68(2H，s)，10.41(1H，s)實施例297于120℃，將N-(4-氨基苯基)-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺甲磺酸酯(1.99g)，2-(2-吡啶基)乙醇(1.68ml)和阮內鎳(0.2ml，Kawaken FineChemicals Co，Ltd NDT-65)在二氧六環(huán)(20ml)中的混合物攪拌45小時。濾除阮內鎳，真空蒸發(fā)濾液。向殘留物中加入乙酸乙酯和水的混合液，用20％碳鉀水溶液將該混合物調節(jié)至pH9。用水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯、二異丙基醚(1∶1 v/v)洗脫，得到4′-甲基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.29g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.30(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.4Hz)，3.34(2H，td，J＝7.4Hz，5.8Hz)，5.51(1H，t，J＝5.8Hz)，6.50(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.6(15H，m)，7.65-7.8(1H，m)，8.52(1H，d，J＝4.9Hz)，9.80(1H，s)(+)APCI-MS408(M+H)+制備117在冰冷卻下，將4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(6.9g)的乙腈(14ml)溶液滴加到1，4-亞苯基二胺(3.9g)和三乙胺(5.0ml)的乙腈(117ml)溶液中，將該混合物在冰冷卻下攪拌4小時。濃縮除去溶劑，向殘留物中加入乙酸乙酯和水的溶液。將該混合物用1N鹽酸調節(jié)至pH7.5。分離的有機層用水洗滌，經硫酸鎂干燥。向有機層中加入4N甲醇制氯化氫(9ml)，于室溫下攪拌該混合物2小時。過濾收集分離的結晶，從甲醇，四氫呋喃和乙酸乙酯的混合物中重結晶，得到N-(4-氨基苯基)-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺鹽酸鹽(8.92g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，7.17(2H，d，J＝7.9Hz)，7.25-7.36(4H，m)，7.41-7.58(4H，m)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，10.19(2H，br.s)，10.41(1H，s)實施例298于90℃，將N-(4-氨基苯基)-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺鹽酸鹽(5.0g)和2-乙烯基吡啶(1.6ml)在n-丙醇(50ml)中的混合物攪拌30小時。真空蒸發(fā)反應混合物。向殘留物中加入乙酸乙酯、四氫呋喃和水的混合物，用20％碳酸鉀水溶液將該混合物調節(jié)至pH9。用水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯和二異丙基醚(1∶1 v/v)洗脫，得到4′-甲基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(2.14g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.30(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.4Hz)，3.34(2H，td，J＝7.4和5.8Hz)，5.51(1H，t，J＝5.8Hz)，6.50(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.6(15H，m)，7.65-7.8(1H，m)，8.52(1H，d，J＝4.9Hz)，9.80(1H，s)(+)APCI-MS408(M+H)+實施例299以與實施例10相同的方法獲得N-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.09(1H，s)，7.52-7.72(11H，m)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，8.18(1H，s)，10.54(1H，s)(+)APCI-MS408(M+H)+實施例300以與實施例10相同的方法獲得N-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.11(2H，s)，6.88(1H，s)，7.14(1H，s)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46-7.65(8H，m)，7.70-7.77(3H，m)，10.41(1H，s)(+)APCI-MS422(M+H)+實施例301以與實施例10相同的方法獲得N-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.2Hz)，4.16(2H，t，J＝7.2Hz)，6.84(1H，s)，7.04-7.13(3H，m)，7.39-7.66(9H，m)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，10.52(1H，s)(+)APCI-MS436(M+H)+實施例302以與實施例10相同的方法獲得N-{6-[(6-甲基-2-吡啶基)甲氧基]-3-吡啶基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.47(3H，s)，5.33(2H，s)，6.91(1H，d，J＝8.9Hz)，7.14-7.22(2H，m)，7.50-7.80(9H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.5Hz，8.9Hz)，8.25(1H，d，J＝2.5Hz)，10.40(1H，s)(+)APCI-MS464(M+H)+實施例303以與實施例56相同的方法獲得N-[4-(2-吡啶基甲基)苯基]-2-[4-(三氟甲基)芐基]苯甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.04(2H，s)，4.21(2H，s)，7.16-7.74(15H，m)，8.48(1H，d，J＝4.3Hz)，10.31(1H，s)(+)APCI-MS447(M+H)+實施例304以與實施例101相同的方法，獲得N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-2-[4-(三氟甲基)芐基]苯甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.99(2H，t，J＝7.2Hz)，3.29-3.43(2H，m)，4.22(2H，s)，5.56(1H，t，J＝5.8Hz)，6.57(2H，d，J＝8.9Hz)，7.18-7.27(1H，m)，7.28-7.49(9H，m)，7.59(2H，d，J＝8.1Hz)，7.71(1H，dt，J＝1.9Hz，7.6Hz)，8.49-8.54(1H，m)，9.96(1H，s)(+)APCI-MS476(M+H)+實施例305以與實施例101相同的方法，獲得N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-2-[3-(三氟甲基)芐基]苯甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.98(2H，t，J＝7.2Hz)，3.30-3.42(2H，m)，4.23(2H，s)，5.56(1H，t，J＝5.7Hz)，6.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19-7.27(1H，m)，7.28-7.62(11H，m)，7.65-7.76(1H，m)，8.49-8.54(1H，m)，9.98(1H，s)(+)APCI-MS476(M+H)+實施例306以與實施例101相同的方法，獲得2-[3，5-雙(三氟甲基)芐基]-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)苯甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.99(2H，t，J＝7.2Hz)，3.30-3.43(2H，m)，4.34(2H，s)，5.56(1H，t，J＝5.6Hz)，6.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝5.0Hz，6.6Hz)，7.28-7.52(7H，m)，7.71(1H，dt，J＝1.7Hz，7.6Hz)，7.87-7.94(3H，m)，8.52(1H，d，J＝4.1Hz)，10.02(1H，s)(+)APCI-MS544(M+H)+制備118將2-(1，3-噻唑-4-基)乙胺(1.269g)、1-氟代-4-硝基苯(1.397g)和三乙胺(1.00g)在1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(15ml)中的混合物加熱至50℃11小時。使該反應混合物冷卻至室溫，傾入水中，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到4-[2-(4-硝基苯胺基)乙基]-1，3-噻唑(1.374g)，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ3.17(2H，t，J＝6.4Hz)，3.60(2H，q，J＝6.1Hz)，6.53-8.09(4H，AaBb)，7.08(1H，d，J＝2.0Hz)，8.80(1H，s)制備119向4-[2-(4-硝基苯胺基)乙基]-1，3-噻唑(1.945g)和4-(N，N二甲基氨基)吡啶(286mg)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.214g)，將該混合物加熱至50℃11小時。使該反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯和水中，用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到4-硝基苯基[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(2.501g)，為暗橙色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，3.14(2H，t，J＝6.8Hz)，4.11(2H，t，J＝7.1Hz)，7.01(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26-8.16(4H，AaBb)，8.69(1H，d，J＝2.0Hz)制備120于室溫、氫氣壓下，將4-硝基苯基[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(2.501g)的甲醇(50ml)溶液在10％披鈀碳上氫化2小時。將該反應混合物通過短的硅藻土柱過濾，真空濃縮濾液，得到4-氨基苯基[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(75mg)，為橙色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，3.07(2H，t，J＝7.4Hz)，3.93(2H，t，J＝7.4Hz)，6.71(2H，d，J＝8.6Hz)，6.9(2H，br.s)，7.00(1H，br.s)，8.7(1H，d，J＝2.0Hz)實施例307于室溫下，向4′-氯代-1，1′-聯苯基-2-羧酸(164mg)的甲苯(5ml)溶液中加入亞硫酰氯(168mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，將該混合物于80℃攪拌2小時。真空蒸發(fā)該混合物，使殘留物溶于四氫呋喃(2ml)中。將得到的酸氯的四氫呋喃溶液加入到4-氨基苯基(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯(205mg)和三乙胺(130mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中，于相同的溫度下攪拌該混合物30分鐘。將該混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到4-{[(4′-氯代-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(332mg)，為橙色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，3.06(2H，t，J＝7.2Hz)，3.97(2H，t，J＝7.2Hz)，6.95-7.02(4H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.39-7.57(7H，m)，7.81(1H，d，J＝7.2Hz)，8.69(1H，d，J＝2.0Hz)實施例308向4-{[(4′-氯代-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(313mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(0.68ml)。攪拌該反應混合物15小時，用10％碳酸鉀水溶液猝滅，用二氯甲烷提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。使殘留物從乙酸乙酯-二異丙基醚重結晶，得到4′-氯代-N-(4-{[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(161mg)，為淡紫色固體。1H-NMR(CDCl3)δ3.11(2H，t，J＝6.6Hz)，3.47(2H，t，J＝6.4Hz)，4.05(1H，br.s)，6.53(2H，d，J＝8.9Hz)，6.74(1H，br.s)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.02(1H，d，J＝2.0Hz)，7.37-7.55(7H，m)，7.78(1H，d，J＝7.2Hz)，8.77(1H，d，J＝2.0Hz)ESI-MS(m/z)434(M+H)+制備121將2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙胺(6.823g)、1-氟代-4-硝基苯(8.123g)和三乙胺(5.829g)在1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(50ml)中的混合物于50℃加熱16小時。使該反應混合物冷卻至室溫，傾入水中，用乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到N-[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]-4-硝基苯胺(7.764g)，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ2.78(3H，s)，3.05(2H，t，J＝6.3Hz)，3.54(2H，t，J＝6.3Hz)，6.54(2H，d，J＝8.9Hz)，6.83(1H，s)，8.09(2H，d，J＝9.2Hz)制備122向N-[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]-4-硝基苯胺(7.764g)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(1.081mg)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(8.366g)并于50℃加熱12小時。使該反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯和水中，用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(10.63g)，為暗橙色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.60(3H，s)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，4.08(2H，t，J＝7.0Hz)，6.76(1H，s)，7.31(2H，d，J＝9.2Hz)，8.14(2H，d，J＝9.2Hz)制備123于室溫、氫氣壓下，將2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(10.63g)的甲醇(100ml)溶液在10％披鈀碳上氫化4.5小時。將該反應混合物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮濾液。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿∶甲醇(19∶1)洗脫，得到4-氨基苯基[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(9.295g)，為黃色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.64(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.6Hz)，3.63(2H，br.s)，3.90(2H，t，J＝7.6Hz)，6.67(2H，d，J＝7.9Hz)，6.78(1H，s)，6.90(2H，d，J＝7.9Hz)實施例309向4′-甲氧基-1，1′-聯苯基-2-羧酸(205.4mg)的甲苯(2ml)溶液中加入亞硫酰氯(214.2mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，將該混合物于80℃攪拌2小時。真空蒸發(fā)該混合物，使殘留物溶于四氫呋喃(2ml)中。于室溫下，將得到的酸氯的四氫呋喃溶液加入到4-氨基苯基[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(250mg)和三乙胺(151.8mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中，將該混合物于室溫下攪拌30分鐘。將該混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到4-{[(4′-甲氧基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(404mg)，為黃色泡沫物。實施例310向4-{[(4′-甲氧基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(400mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(1.98ml)。攪拌該反應混合物15小時，用10％碳酸鉀水溶液猝滅，用二氯甲烷提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。使殘留物從乙酸乙酯-己烷中重結晶，得到4′-甲氧基-N-(4-{[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(224.6mg)，為淡黃色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ2.70(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.42(2H，t，J＝6.6Hz)，3.84(3H，s)，6.51(2H，d，J＝8.6Hz)，6.75(1H，s)，6.77(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26-7.52(3H，m)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.84(1H，dd，J＝7.3Hz，1.6Hz)。ESI-MS(m/z)444(M+H)+實施例311以與實施例309相同的方法，獲得4-{[(4′-氯代-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯，為淡黃色泡沫物。實施例312以與實施例310相同的方法，獲得4′-氯代-N-(4-{[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為淡黃色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ2.70(3H，s)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.43(2H，t，J＝6.3Hz)，6.53(2H，d，J＝8.9Hz)，6.73(1H，s)，6.77(1H，s)，7.37-7.54(7H，m)，7.78(1H，dd，J＝6.9Hz，1.6Hz)ESI-MS(m/z)448(M+H)+實施例313于室溫下，向N-(4-氨基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.792g)、4-嘧啶基乙酸(0.307g)和HOBT(0.360g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入WSC·HCl(0.511g)，接著加入三乙胺(0.47ml)。將該反應混合物于50℃攪拌12小時，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。使殘留物從乙酸乙酯-二異丙基醚中重結晶，得到N-{4-[(4-嘧啶基乙?；?氨基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.732g)，為黃棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.86(2H，s)，7.43-7.76(13H，m)，8.74(1H，d，J＝5.3Hz)，9.10(1H，s)，10.25(1H，s)，10.29(1H，s)實施例314于室溫下，向2-(1，3-噻唑-4-基)乙胺(94mg)，4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸(0.273g)和HOBT(0.119g)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入WSC·HCl(0.169g)，接著加入三乙胺(0.15ml)。將該反應混合物于50℃攪拌12小時，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯和水中，用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到N-[4-({[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}羰基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.254g)，為白色固體。1H-MR(DMSO-d6)δ3.01(2H，t，J＝7.3Hz)，3.57(2H，q，J＝7.1Hz)，7.40(1H，s)，7.41-7.78(12H，m)，8.47(1H，t，J＝5.6Hz)，9.04(1H，d，J＝2.0Hz)，10.58(1H，s)ESI-MS(m/z)496(M+H)+實施例315于室溫下，向4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸(241mg)，6-(2-氨基乙基)-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯(154mg)和HOBT·H2O(119mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入WSC·HCl(149mg)，接著加入三乙胺(85mg)。將該反應混合物于45℃攪拌11小時，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯和水中，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿∶甲醇(19∶1)洗脫，得到6-(2-{[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲?；鵠氨基}乙基)-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(373mg)，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.52(9Hs)，2.94(2H，t，J＝6.8Hz)，3.76(2H，q，J＝6.1Hz)，6.82(1H，d，J＝7.3Hz)，6.90(1H，br.s)，7.23-7.30(2H，m)，7.41-7.66(11H，m)，7.72-7.77(2H，m)實施例316于0℃，通過注射器向6-(2-{[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲?；鵠氨基}乙基)-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯(373mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(1.05g)。將該反應混合物溫熱至室溫并攪拌16小時。用10％碳酸鉀水溶液猝滅該反應。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到N-[4-({[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙基]氨基}羰基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(215mg)，為無色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ2.90(2H，t，J＝6.5Hz)，3.59(2H，q，J＝5.6Hz)，6.60(1H，d，J＝7.0Hz)，6.72(1H，d，J＝8.9Hz)，7.52-7.77(13H，m)，8.50(1H，t，J＝5.3Hz)，10.59(1H，s)ESI-MS(m/z)527(M+Na)+，505(M+H)+實施例317于室溫下，向4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.256g)、4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲酸(0.391g)和HOBT·H2O(0.171g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入WSC·HCl(0.242g)，接著加入三乙胺(0.22ml)。將該反應混合物于50℃攪拌12小時，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯和水中，用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶7)洗脫，得到4-(2-{[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲?；鵠氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯(0.630g)，為淡黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.80(2H，t，J＝7.2Hz)，3.50(2H，dd，J＝6.9Hz，5.9Hz)，6.78(1H，s)，7.52-7.77(13H，m)，8.41(1H，t，J＝5.4Hz)，10.57(1H，s)，11.38(1H，s)實施例318向4-(2-{[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯甲?；鵠氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯(0.618g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三氟乙酸(1.6ml)。攪拌該反應混合物15小時，用10％碳酸鉀水溶液猝滅，用二氯甲烷提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。使殘留物從乙酸乙酯-二異丙基醚重結晶，得到N-[4-({[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}羰基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.201g)，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ2.65(2H，t，J＝7.4Hz)，3.46(2H，dd，J＝6.9Hz，5.9Hz)，6.19(1H，s)，6.86(2H，br.s)，7.51-7.79(12H，m)，8.41(1H，t，J＝5.6Hz)，10.58(1H，s)ESI-MS(m/z)511(M+H)+實施例319于室溫下，向N-(4-氨基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.140g)和2-乙烯基吡嗪(50mg)的甲氧基乙醇(4ml)溶液中加入乙酸(20μl)，將該混合物回流2天。使該反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯(1∶2)洗脫。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，得到N-(4-{[2-(2-吡嗪基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(39mg)，為淺棕色固體。1H-NMR(CDCl3)δ3.09(2H，t，J＝6.6Hz)，3.54(2H，t，J＝6.6Hz)，6.53(2H，d，J＝8.9Hz)，6.74(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，7.40-7.81(10H，m)，8.44(1H，d，J＝2.6Hz)，8.46(1H，d，J＝1.6Hz)，8.52(1H，dd，J＝2.6Hz，1.6Hz)ESI-MS(m/z)463(M+H)+制備124于室溫、氫氣壓下，將6-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(51.0g)的甲醇(1000ml)溶液在10％披鈀碳(25.0g)上氫化3小時。將該反應物通過硅藻土墊過濾，真空濃縮濾液。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯(2∶1至1∶1)洗脫。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，得到6-{2-[4-(甲基氨基)苯氧基]乙基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯，為黃色固體(2.22g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.79(3H，s)，3.08(2H，t，J＝6.7Hz)，4.23(2H，t，J＝6.7Hz)，6.55(2H，d，J＝8.6Hz)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz)，6.90(1H，d，J＝7.2Hz)，7.22(1H，br.s)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝8.2Hz)ESI-MS(m/z)366(M+Na)+，344(M+H)+實施例320向4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(500mg)的甲苯(5ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.273ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，將該混合物于100℃攪拌4小時。使生成的混合物冷卻至室溫，然后真空蒸發(fā)溶劑。與甲苯共沸2次以除去過量的亞硫酰氯。使殘留物溶于四氫呋喃(2ml)中，于室溫下，將該溶液加入到6-{2-[4-(甲基氨基)苯氧基]乙基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(645mg)和三乙胺(285mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中。于室溫下攪拌反應混合物4小時。將該混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到6-{2-[4-(甲基{[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯氧基]乙基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(1.056g)，為棕色油狀物。實施例321于室溫下，向6-{2-[4-(甲基{[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯氧基]乙基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(1.05g)在二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(4.8ml)。攪拌該反應混合物12小時，用10％碳酸鉀水溶液猝滅，用二氯甲烷提取。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷和乙酸乙酯(3∶7至1∶4)洗脫。蒸發(fā)含有目標化合物的流分，得到N-{4-[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-N-甲基-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.602g)，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ3.17(2H，t，J＝6.3Hz)，3.19(3H，s)，4.17(2H，t，J＝6.0Hz)，6.12(2H，d，J＝8.9Hz)，6.44(2H，d，J＝8.9Hz)，6.60-6.87(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.3Hz)，7.24-7.39(3H，m)，7.53-7.71(5H，m)ESI-MS(m/z)493(M+H)+制備125于室溫、氮氣下，向2-氟代苯甲醛(6.21g)和3-(三氟甲基)苯酚(8.11g)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液中滴加入碳酸鉀(6.91g)，將該混合物于150℃攪拌40小時。將該混合物冷卻至室溫并傾入到乙酸乙酯和冰水中。用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲醛(12.26g)，為黃色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.05-8.0(8H，m)，10.35(1H，s)ESI-MS(m/z)289(M+Na)+制備126于室溫下，向2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲醛(12.1g)和2-甲基-2-丁烯(15.96g)的叔丁醇(60ml)和丙酮(60ml)溶液中加入磷酸二氫鈉(16.44g)的水(80ml)溶液。于室溫下，向該混合物中分批加入氯化鈉(6.17g)，于室溫下攪拌反應混合物20小時。向將該混合物中加入10％硫代硫酸鈉溶液(100ml)。將該混合物攪拌15分鐘，真空蒸發(fā)以除去有機溶劑。向水層中加入乙酸乙酯，通過加入6N HCl將該混合物調節(jié)至pH2。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酸(12.35g)，為黃色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.1-7.25(3H，m)，7.3-7.45(2H，m)，7.5-7.7(2H，m)，7.85-7.95(1H，m)，12.98(1H，br)ESI-MS(m/z)305(M+Na)+實施例322以與實施例56相同的方法，獲得2-(2-吡啶基)乙基[4-({2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲?；鶀氨基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯，為淺棕色無定形粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，2.87(2H，t，J＝7.7Hz)，3.89(2H，t，J＝7.7Hz)，7.1-7.75(15H，m)，8.45(1H，d，J＝4.0Hz)，10.42(1H，s)ESI-MS(m/z)600(M+Na)+，578(M+H)+實施例323以與實施例59相同的方法，獲得N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲酰胺，為淡黃色無定形粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，3.35(2H，td，J＝7.0和5.8Hz)，5.55(1H，t，J＝5.8Hz)，6.52(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.75(15H，m)，8.50(1H，d，J＝4.0Hz)，9.95(1H，s)ESI-MS(m/z)500(M+Na)+，478(M+H)+實施例324于室溫下，向N-{4-[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(478mg)的乙腈(30ml)和甲醇(30ml)溶液中滴加入碳酸氫鈉(177mg)的水(10ml)溶液，接著加入OXONE_(615mg)的水溶液(5ml)。于室溫下攪拌生成的懸浮液20小時，用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)洗脫，得到N-{4-[2-(6-氨基-1-氧(oxido)-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(189mg)，為白色無定形粉末。1H-NMR(DMSO-d6)d3.17(2H，d，J＝6.7Hz)，4.28(2H，d，J＝6.7Hz)，6.6-6.75(2H，m)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.0-7.15(1H，m)，7.41(2H，d，J＝9.0Hz)，7.5-7.75(6H，m)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，10.19(1H，s)APCI-MS(m/z)494(M-H)+實施例325于5℃，向N-{4-[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.432g)的甲醇(20ml)溶液中加入10％HCl的甲醇(3ml)溶液，于相同的溫度下攪拌該混合物30分鐘。向該溶液中滴加入二異丙基醚(40ml)，將該混合物溫熱至室溫，于室溫下攪拌2小時。過濾收集沉淀，用甲醇∶二異丙基醚(1∶3)洗滌，和真空干燥，得到N-{4-[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺鹽酸鹽(1.10g)，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.15(2H，d，J＝6.2Hz)，4.28(2H，d，J＝6.2Hz)，6.75-6.9(4H，m)，7.35-7.9(11H，m)，10.21(1H，s)，14.10(3H，m)APCI-MS(m/z)478(M+H)+(游離)實施例326于室溫下，向4-[(2-碘代苯甲?；?氨基]苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(2.72g)和4-(二羥基硼基)-1，1′-聯苯(1.19g)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入三乙胺(2.53g)和四(三苯膦)鈀(289mg)，在氮氣下，將該混合物于150℃攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫并傾入乙酸乙酯和水的混合液中。用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗滌，得到粗品2-(2-吡啶基)乙基{4-[(1，1′4′，1″-三聯苯-2-基羰基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁基酯(1.24g)，為淺棕色無定形粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，3.29(2H，t，J＝7.0Hz)，6.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.7(20H，m)，8.45-8.55(1H，m)，10.23(1H，s)ESI-MS(m/z)592(M+Na)+，570(M+H)+實施例327以與實施例59相同的方法，獲得N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′4′，1″-三聯苯基-2-甲酰胺，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，3.29(2H，td，J＝7.0和5.8Hz)，5.51(1H，t，J＝5.8Hz)，6.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.7(20H，m)，845-8.55(1H，m)，9.88(1H，s)ESI-MS(m/z)492(M+Na)+，470(M+H)+制備127于5℃，向4′-羥基-1，1′-聯苯基-2-羧酸(1.21g)和三乙胺(2.02g)的二氯甲烷(40ml)溶液中滴加入甲磺酰氯(1.43g)的二氯甲烷(20ml)溶液，于相同的溫度、氮氣下攪拌該混合物4小時。向將該混合物中加入水中，用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)，得到粗品4′-甲磺酰基氧基-1，1′-聯苯基-2-羧酸甲磺酸酯(1.81g)，為黃色油狀物。粗產物可無須純化而用于下一步驟。實施例328于室溫下，向粗品4′-甲磺酰基氧基-1，1′-聯苯基-2-羧酸甲磺酸酯(1.80g)和4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]甲酰胺(938mg)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入三乙胺(983mg)，在氮氣下，將該混合物于80℃攪拌6小時。將該混合物冷卻至室溫并傾入乙酸乙酯和水的混合液中。用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到2′-{[(4-{甲?；鵞2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)氨基]羰基}-1，1′-聯苯基-4-基甲磺酸酯(1.29g)，為淺棕色無定形粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.89(2H，d，J＝8.1Hz)，3.32(3H，s)，4.07(2H，t，J＝8.1Hz)，7.2-7.75(15H，m)，8.30(1H，s)，8.46(1H，d，J＝4.9Hz)，10.34(1H，s)ESI-MS(m/z)538(M+Na)+，516(M+H)+實施例329向2′-{[(4-{甲酰基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)氨基]羰基}-1，1′-聯苯基-4-基甲磺酸酯(1.26g)的甲醇(13ml)溶液中加入濃HCl(1.0ml)，將該混合物于室溫下攪拌18小時。將該混合物傾入到乙酸乙酯和冰水中，通過加入50％碳酸鉀水溶液將其調節(jié)至pH8。用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，從乙酸乙酯中重結晶，得到2′-{[(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)氨基]羰基}-1，1′-聯苯基-4-基甲磺酸酯(763mg)，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，d，J＝7.0Hz)，3.36(3H，s)，3.38(2H，dd，J＝7.0和5.7Hz)，4.07(2H，t，J＝5.7Hz)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.6(10H，m)，7.65-7.75(1H，m)，8.50(1H，d，J＝4.7Hz)，9.78(1H，s)ESI-MS(m/z)510(M+Na)+，488(M+H)+制備128以與制備21相同的方法，獲得2-氟代-4-硝基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]苯胺，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.05(2H，t，J＝6.9Hz)，3.63(2H，td，J＝6.9和6.7Hz)，6.8-6.95(1H，m)，7.15-7.3(2H，m)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，7.65-7.8(1H，m)，7.9-8.05(2H，m)，8.5-8.6(1H，m)ESI-MS(m/z)284(M+Na)+制備129以與制備16相同的方法，獲得2-氟代-N1-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，4-苯二胺，為棕色無定形粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.1Hz)，3.28(2H，td，J＝7.1和6.2Hz)，4.52(1H，t，J＝6.2Hz)，4.55(2H，brs)，6.25-6.4(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝8.5和8.5Hz)，7.15-7.3(2H，m)，7.65-7.75(1H，m)，8.49(1H，d，J＝4.8Hz)APCI-MS(m/z)232(M+H)+實施例330以與制備19相同的方法，獲得N-(3-氟代-4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.99(2H，t，J＝7.0Hz)，3.40(2H，td，J＝7.0和4.7Hz)，5.36(1H，t，J＝4.7Hz)，6.69(1H，dd，J＝9.5和9.5Hz)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.4(3H，m)，7.5-7.8(9H，m)，8.51(1H，d，J＝3.9Hz)，10.13(1H，s)APCI-MS(m/z)480(M+H)+實施例331以與實施例59相同的方法，獲得N-(3-氟代-4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-甲氧基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.00(2H，t，J＝7.0Hz)，338(2H，td，J＝7.0和5.4Hz)，3.75(3H，s)，5.34(1H，t，J＝5.4Hz)，6.69(1H，dd，J＝9.1和9.1Hz)，6.94(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.2-7.6(10H，m)，7.71(1H，ddd，J＝7.7和7.6和1.8Hz)，8.51(1H，d，J＝4.4Hz)，10.01(1H，s)APCI-MS(m/z)442(M+H)+實施例332以與實施例59相同的方法，獲得N-(3-氟代-4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酰胺，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.01(2H，t，J＝7.3Hz)，3.42(2H，td，J＝7.3和5.6Hz)，5.41(1H，t，J＝5.6Hz)，6.75(1H，dd，J＝9.4和9.4Hz)，7.0-7.8(13H，m)，8.51(1H，d，J＝4.8Hz)，10.19(1H，s)ESI-MS(m/z)517(M+Na)+，495(M+H)+制備130向1-溴代-2-甲氧基-4-硝基苯(11.60g)和2-(2-吡啶基)乙胺(12.2g)的混合物中加入N，N-二異丙基乙胺(19.4g)，將該混合物于160℃攪拌20小時。將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯∶四氫呋喃(2∶1)提取。過濾除去不溶性物質后，用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脫，得到N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]胺(2.76g)，為棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.04(2H，t，J＝7.7Hz)，3.60(2H，td，J＝7.7和5.6Hz)，3.89(3H，s)，6.18(1H，t，J＝5.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.8和4.8Hz)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，d，J＝2.5Hz)，7.7-7.8(1H，m)，7.83(1H，dd，J＝9.0和2.4Hz)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)APCI-MS(m/z)274(M+H)+制備131以與制備16相同的方法，獲得2-甲氧基-N1-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，4-苯二胺，為棕色無定形粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.2Hz)，3.30(2H，td，J＝7.2和6.1Hz)，3.66(3H，s)，4.14(1H，t，J＝6.1Hz)，4.32(2H，brs)，6.07(1H，dd，J＝8.2和2.3Hz)，6.21(1H，d，J＝2.3Hz)，6.37(1H，d，J＝8.2Hz)，7.15-7.3(2H，m)，7.65-7.8(1H，m)，8.50(1H，d，J＝4.8Hz)APCI-MS(m/z)244(M+H)+實施例333以與制備19相同的方法，獲得N-(3-甲氧基-4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.99(2H，t，J＝7.2Hz)，3.38(2H，td，J＝7.2和5.5Hz)，3.68(3H，s)，4.84(1H，t，J＝5.5Hz)，6.50(1H，d，J＝8.5Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.5和2.1Hz)，7.02(1H，d，J＝2.1Hz)，7.2-7.35(2H，m)，7.45-7.8(9H，m)，8.51(1H，d，J＝4.0Hz)，9.96(1H，s)ESI-MS(m/z)514(M+Na)+，492(M+H)+實施例334于室溫下，向N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(923mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(534mg)和V-70(31mg)，在氮氣下，將該混合物回流6小時。將該混合物冷卻至室溫并傾入水中。分離的有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，從乙酸乙酯中重結晶，得到N-(3-溴代-4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(471mg)，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.02(2H，t，J＝6.7Hz)，3.44(2H，td，J＝6.7和5.4Hz)，5.25(1H，t，J＝5.4Hz)，6.69(1H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.35(3H，m)，7.5-7.8(7H，m)，8.52(1H，d，J＝4.0Hz)，10.11(1H，s)APCI-MS(m/z)542，540(M+H)+制備132以與制備19相同的方法，獲得N-(2-甲基-4-硝基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74(3H，s)，6.64(1H，d，J＝8.6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.4-7.7(7H，m)，7.8-7.95(3H，m)負性ESI-MS(m/z)399(M-H)-制備133以與制備16相同的方法，獲得N-(4-氨基-2-甲基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為棕色無定形粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.83(3H，s)，4.90(2H，brs，6.3-6.4(2H，m)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45-7.7(6H，m)，7.79(2H，m)，9.32(1H，s)ESI-MS(m/z)393(M+Na)+，371(M+H)+實施例335于室溫下，向N-(4-氨基-2-甲基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(3.70g)和2-乙烯基吡啶(1.16g)的2-甲氧基乙醇(15ml)溶液中加入甲磺酸(1.06g)，將該混合物于160℃攪拌17小時。將該混合物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，從乙酸乙酯中重結晶，得到N-(2-甲基-4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.96g)，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.86(3H，s)，2.95(2H，t，J＝7.4Hz)，3.30(2H，td，J＝7.4和5.7Hz)，5.53(1H，t，J＝5.7Hz)，6.35-6.45(1H，m)，6.85-6.9(1H，m)，7.2-7.35(2H，m)，7.5-7.9(10H，m)，8.5-8.55(1H，m)，9.36(1H，s)ESI-MS(m/z)498(M+Na)+，476(M+H)+實施例336于室溫下，向N-(4-氨基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.78g)溶液中加入在2-甲氧基乙醇(20ml)中的2-乙烯基吡啶(630mg)，將該混合物于160℃攪拌16小時。將該混合物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.73g)，為白色結晶，用乙酸乙酯∶甲醇(5∶1)洗脫，得到N-(4-{雙[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(265mg)。
N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.4Hz)，3.34(2H，td，J＝7.4和5.8Hz)，5.54(1H，t，J＝5.8Hz)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，6.85-6.9(1H，m)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝7.4Hz)，7.45-7.8(10H，m)，8.50(1H，d，J＝4.0Hz)，9.92(1H，s)APCI-MS(m/z)462(M+H)+N-(4-{雙[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δ2.90(4H，t，J＝7.8Hz)，3.58(4H，t，J＝7.8Hz)，6.71(2H，d，J＝8.9Hz)，7.2-7.2(6H，m)，7.5-7.85(10H，m)，8.52(2H，d，J＝4.1Hz)，10.03(1H，s)APCI-MS(m/z)567(M+H)+實施例337以與實施例336相同的方法，獲得N-(4-{[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.45(3H，s)，2.91(2H，t，J＝6.9Hz)，3.31(2H，td，J＝6.9和5.7Hz)，5.54(1H，t，J＝5.7Hz)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.4和2.7Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45-7.6(6H，m)，7.64(2H，d，J＝8.3Hz)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，9.92(1H，s)APCI-MS(m/z)476(M+H)+制備134于室溫下，向4-硝基苯胺(6.91g)和2-乙烯基吡啶(6.31g)在2-丙醇(21ml)中的懸浮液中滴加入濃HCl(4.2ml)，將該混合物回流24小時。冷卻后，向該生成的溶液中滴加入乙酸乙酯(62ml)，將該混合物于室溫下攪拌40分鐘。過濾收集沉淀物(N-(4-硝基苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]胺鹽酸鹽)，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥。使粗品鹽酸鹽溶于水(54ml)中，將5N氫氧化鈉水溶液(15ml)加入到該溶液中。將該混合物于室溫下攪拌3小時，過濾收集沉淀，用水、二異丙基醚洗滌，真空下用五氧化二磷干燥，得到N-(4-硝基苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]胺(10.79g)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.02(2H，t，J＝7.4Hz)，3.54(2H，td，J＝7.4和5.3Hz)，6.6-6.7(2H，m)，7.2-7.45(3H，m)，7.65-7.8(1H，m)，7.95-8.05(2H，m)，8.5-8.55(1H，m)ESI-MS(m/z)266(M+Na)+，244(M+H)+制備135于室溫下，將甲酸(8.11g)滴加到乙酸酐(8.99g)中，將該混合物于50℃攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至室溫，加入四氫呋喃(21ml)。向該溶液中分批加入N-(4-硝基苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]胺(10.71g)，將該混合物于60℃攪拌18小時。真空蒸發(fā)該混合物，用二異丙基醚研磨，得到4-硝基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]甲酰胺(11.27g)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.1Hz)，4.26(2H，t，J＝7.1Hz)，7.15-7.25(2H，m)，7.5-7.8(3H，m)，8.24(2H，d，J＝9.0Hz)，8.45(1H，d，J＝4.7Hz)，8.71(1H，s)ESI-MS(m/z)294(M+Na)+，272(M+H)+制備136將鐵粉(6.86g)和氯化銨(2.19g)在甲醇(83ml)和水(28ml)中的懸浮液加熱至90℃。向該懸浮液中分批加入4-硝基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]甲酰胺(11.15g)，將該混合物于90℃攪拌20小時。將該混合物冷卻至室溫，通過硅藻土濾除不溶性物質，用甲醇洗滌。真空蒸發(fā)濾液以除去甲醇，向殘留物中加入乙酸乙酯(90ml)。通過加入5N氫氧化鈉水溶液將該混合物調節(jié)至pH8。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。使殘留物從乙酸乙酯∶二異丙基醚(1∶1)中重結晶，用相同的溶劑洗滌，真空干燥，得到4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]甲酰胺(7.07g)，為淺棕色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.87(2H，t，J＝7.3Hz)，3.95(2H，t，J＝7.3Hz)，5.19(2H，brs)，6.5-6.6(3H，m)，6.85-6.95(2H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.6-7.75(1H，m)，8.11(1H，s)，8.45-8.55(1H，m)ESI-MS(m/z)264(M+Na)+，242(M+H)+實施例338于5℃，向4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]甲酰胺(7.0g)、三乙胺(3.23g)和4，4，-二甲基氨基吡啶(71mg)的四氫呋喃(55ml)溶液中滴加入4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(6.69g)的四氫呋喃(14ml)溶液。將該混合物于室溫下攪拌19小時并傾入乙酸乙酯和水的混合液中。用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。使殘留物從乙酸乙酯∶二異丙基醚(1∶1)中結晶，得到N-(4-{甲?；鵞2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(11.9g)，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.29(3H，s)，3.44(2H，t，J＝7.1Hz)，3.67(2H，t，J＝7.1Hz)，7.1-7.6(12H，m)，7.85-8.0(2H，m)，8.35-8.5(1H，m)，8.78(1H，d，J＝5.5Hz)，10.24(1H，s)ESI-MS(m/z)458(M+Na)+，436(M+H)+實施例339于室溫下，向N-(4-{甲?；鵞2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(11.8g)在甲醇(59ml)中的懸浮液中加入濃HCl(11.3ml)，將生成的溶液于室溫下攪拌40小時。形成沉淀，用乙酸乙酯(59ml)稀釋懸浮液。過濾收集沉淀，用甲醇∶乙酸乙酯(1∶1)洗滌，真空干燥。使粗產物從甲醇∶二異丙基醚(1∶1)中重結晶，得到4′-甲基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺二鹽酸鹽(10.69g)，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.29(3H，s)，3.44(2H，t，J＝7.1Hz)，3.67(2H，t，J＝7.1Hz)，7.1-7.6(12H，.m)，7.85-8.0(2H，m)，8.35-8.5(1H，m)，8.78(1H，dJ＝5.5Hz)，10.24(1H，s)ESI-MS(m/z)430(M+Na)+，408(M+H)+實施例340于室溫下，向4′-甲基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺二鹽酸鹽(10.68g)在水(86ml)、乙酸乙酯(48ml)和四氫呋喃(24ml)的混合液中的懸浮液中滴加入5N氫氧化鈉水溶液(9.5ml)，將該混合物于室溫下攪拌3小時。過濾收集沉淀，用水、二異丙基醚洗滌，真空干燥。使粗產物從甲醇∶四氫呋喃∶二異丙基醚(1∶1∶2)中重結晶，得到4′-甲基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(7.70g)，為淡黃色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.29(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，3.34(2H，td，J＝7.0和5.8Hz)，5.58(1H，t，J＝5.8Hz)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.5(12H，m)，7.65-7.75(1H，m)，8.45-8.55(1H，m)，9.79(1H，s)ESI-MS(m/z)430(M+Na)+，408(M+H)+制備137于室溫下，向4-硝基苯胺鹽酸鹽(19.22g)在2-丙醇(60ml)中的懸浮液中加入2-乙烯基吡啶(13.9g)，將該混合物回流24小時。冷卻后，向該生成的溶液中滴加入乙酸乙酯(240ml)，將該混合物于室溫下攪拌40分鐘。過濾收集沉淀物(N-(4-硝基苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]胺鹽酸鹽)，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥。粗品鹽酸鹽溶于水(110ml)中，將5N氫氧化鈉水溶液(32ml)加入到該溶液中。將該混合物于室溫下攪拌3小時，過濾收集沉淀，用水、二異丙基醚洗滌，在五氧化二磷上真空干燥，得到N-(4-硝基苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]胺(20.90g)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.02(2H，t，J＝7.4Hz)，3.54(2H，td，J＝7.4和5.3Hz)，6.6-6.7(2H，m)，7.2-7.45(3H，m)，7.65-7.8(1H，m)，7.95-8.05(2H，m)，8.5-8.55(1H，m)ESI-MS(m/z)266(M+Na)+，244(M+H)+制備138于室溫下，向N-(4-硝基苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]胺(4.87g)的乙酸(50ml)溶液中加入乙酸酐(4.08g)和4-二甲基氨基吡啶(244mg)，將該混合物回流8小時。真空蒸發(fā)該混合物，殘留物用乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。用二異丙基醚研磨殘留物，得到N-(4-硝基苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]乙酰胺(4.46g)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68(3H，s)，2.97(2H，t，J＝7.1Hz)，4.25(2H，td，J＝7.1Hz)，7.1-7.8(6H，m)，8.2-8.3(3H，m)，8.4-8.5(1H，m)ESI-MS(m/z)308(M+Na)+，286(M+H)+制備139向N-(4-硝基苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]乙酰胺(4.44g)的四氫呋喃(30ml)和甲醇(30ml)溶液中加入10％披鈀碳(50％濕重)(1g)，于室溫、大氣壓下，將該混合物氫化6小時。過濾除去催化劑，真空蒸發(fā)濾液。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脫，得到N-(4-氨基苯基)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]乙酰胺(3.23g)，為淺棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68(3H，s)，2.88(2H，t，J＝7.6Hz)，3.84(2H，td，J＝7.6Hz)，5.24(2H，br.s)，6.5-6.6(2H，m)，6.8-6.9(2H，m)，7.15-7.3(2H，m)，7.6-7.75(1H，m)，8.4-8.5(1H，m)ESI-MS(m/z)278(M+Na)+，256(M+H)+實施例341以與實施例338相同的方法，獲得N-(4-{乙酰基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72(3H，s)，2.29(3H，s)，2.85-2.95(2H，m)，3.9-4.0(2H，m)，7.2-7.7(15H，m)，8.44(1H，d，J＝4.2Hz)，10.42(1H，s)ESI-MS(m/z)472(M+Na)+，450(M+H)+實施例342于室溫下，向N-(4-{乙?；鵞2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(5.10g)的懸浮液中加入濃HCl(4.7ml)，使生成的溶液回流8小時。將該混合物傾入到乙酸乙酯和冰水中，通過加入50％碳酸鉀水溶液調節(jié)至pH8。用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，從乙醇∶二異丙基醚(1∶2)中重結晶，得到4′-甲基-N-(4-((2-(2-吡啶基)乙基)氨基)苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.46g)，為淡黃色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.29(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，3.34(2H，td，J＝7.0和5.8Hz)，5.58(1H，t，J＝5.8Hz)，6.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.5(12H，m)，7.65-7.75(1H，m)，8.45-8.55(1H，m)，9.79(1H，s)ESI-MS(m/z)430(M+Na)+，408(M+H)+制備140以與制備21相同的方法，獲得N-(4-硝基苯基)-N-[2-(3-吡啶基)乙基]胺，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.88(2H，t，J＝7.1Hz)，3.46(2H，td，J＝7.1和6.9Hz)，6.68(2H，d，J＝9.3Hz)，7.25-7.4(2H，m)，7.71(1H，d，J＝7.9Hz)，7.98(2H，d，J＝9.3Hz)，8.45-8.5(1H，m)，8.50(1H，d，J＝2.1Hz)APCI-MS(m/z)244(M+H)+制備141以與制備16相同的方法，獲得N1-[2-(3-吡啶基)乙基]-1，4-苯二胺，為棕色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.80(2H，t，J＝7.1Hz)，3.15(2H，td，J＝7.1和6.1Hz)，4.23(2H，brs)，4.75(1H，t，J＝6.1Hz)，6.4-6.5(4H，m)，7.31(1H，dd，J＝7.8和4.7Hz)，7.65-7.75(1H，m)，8.40(1H，dd，J＝4.7和1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝1.8Hz)APCI-MS(m/z)214(M+H)+實施例343以與實施例56相同的方法，獲得N-(4-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.82(2H，t，J＝7.1Hz)，3.23(2H，td，J＝7.1和5.8Hz)，5.55(1H，t，J＝5.8Hz)，6.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，dd，J＝5.1和4.8Hz)，7.45-7.8(7H，m)，8.41(1H，dd，J＝4.8和1.7Hz)，8.48(1H，d，J＝1.7Hz)，9.91(1H，s)APCI-MS(m/z)462(M+H)+實施例344以與實施例336相同的方法，獲得N-(4-{[2-(4-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為淺棕色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.82(2H，t，J＝7.2Hz)，3.25(2H，td，J＝7.2和5.6Hz)，5.57(1H，t，J＝5.7Hz)，6.51(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29(2H，dJ＝5.8Hz)，7.45-7.8(8H，m)，8.45(2H，d，J＝5.8Hz)，9.92(1H，s)APCI-MS(m/z)462(M+H)+制備142將4-硝基苯胺(13.81g)和2-吡啶基乙酸甲酯(22.70g)的混合物于150℃攪拌20小時。將該混合物冷卻至室溫，殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到N-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)乙酰胺(12.12g)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.93(2H，s)，7.25-7.35(1H，m)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，7.7-7.9(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.5-8.55(1H，m)，10.87(1H，s)APCI-MS(m/z)258(M+H)+制備143于室溫下，向氫化鈉(60％的油分散液)(400mg)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的懸浮液中滴加入N-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)乙酰胺(2.57g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液，將該混合物于室溫下攪拌1小時。向該混合物中加入甲基碘(1.70g)，將該混合物于室溫下攪拌4小時。將該混合物傾入到乙酸乙酯和冰水中，用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，從乙醇∶二異丙基醚(2∶1)中重結晶，得到N-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)丙酰胺(1.87g)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44(3H，d，J＝7.1Hz)，3.93(2H，d，J＝7.1Hz)，7.25-7.35(1H，m)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，7.7-7.9(3H，m)，8.2-8.3(2H，m)，8.5-8.55(1H，m)，10.87(1H，s)APCI-MS(m/z)272(M+H)+制備144以與制備139相同的方法，獲得N-(4-氨基苯基)-2-(2-吡啶基)丙酰胺，為淺棕色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44(3H，d，J＝7.1Hz)，3.93(2H，d，J＝7.1Hz)，4.83(2H，brs)，6.47(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24(2H，d，J＝8.7Hz)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz，7.7-7.85(1H，m)，8.45-8.55(1H，m)，9.71(1H，s)APCI-MS(m/z)242(M+H)+實施例345以與制備19相同的方法，獲得N-(4-{[2-(2-吡啶基)丙烷酰基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44(3H，d，J＝7.1Hz)，3.93(2H，d，J＝7.1Hz)，7.25-7.8(15H，m)，8.48(1H，d，J＝4.8Hz)，10.19(1H，s)，10.28(1H，s)APCI-MS(m/z)490(M+H)+制備145以與制備142相同的方法，獲得N-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)乙酰胺，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.39(3H，s)，4.01(2H，s)，7.32(1H，dd，J＝7.4和4.9Hz)，7.43(4H，d，J＝7.8Hz)，7.80(1H，ddd，J＝7.8和7.7和1.8Hz)，8.05(1H，d，J＝1.1Hz)，8.15(1H，s)，8.55(1H，d，J＝4.9Hz)，10.14(1H，s)APCI-MS(m/z)272(M+H)+制備146以與制備139相同的方法，獲得N-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-(2-吡啶基)乙酰胺，為淺棕色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.01(3H，s)，3.77(2H，s)，4.87(2H，brs)，6.3-6.45(2H，m)，6.91(1H，d，J＝8.2Hz)，7.2-7.3(1H，m)，7.39(1H，d，J＝7.8Hz)，7.7-7.85(1H，m)，8.50(1H，d，J＝4.8Hz)，9.28(1H，s)APCI-MS(m/z)242(M+H)+實施例346以與制備19相同的方法，獲得N-{3-甲基-4-[(2-吡啶基乙酰基)氨基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.13(3H，s)，3.85(2H，s)，7.3-7.8(14H，m)，8.52(1H，d，J＝4.0Hz)，9.61(1H，s)，10.26(1H，s)APCI-MS(m/z)490(M+H)+實施例347將N-(4-氨基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(712mg)和2-溴代吡啶(1.58g)的混合物于150℃攪拌8小時。將該混合物冷卻至室溫，殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到N-(4-(2-吡啶基氨基)苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(418mg)，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ6.69(1H，dd，J＝8.4和5.3Hz)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45-7.7(9H，m)，7.77(2H，d，J＝8.3Hz)，8.10(1H，d，J＝3.6Hz)，8.93(1H，s)，10.18(1H，s)APCI-MS(m/z)434(M+H)+制備147于室溫下，向叔丁醇鉀(4.49g)在1，3-二甲基咪唑烷酮(80ml)中的懸浮液中滴加入2-[甲基(2-吡啶基)氨基]乙醇(6.09g)的1，3-二甲基咪唑烷酮(40ml)溶液，在氮氣下，將該混合物于室溫下攪拌1小時。向將該混合物中加入4-氟代-1-硝基苯(5.64g)，將該混合物回流6小時。將該混合物傾入到乙酸乙酯和冰水中。用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-2-吡啶胺(5.60g)，為黃色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.07(3H，s)，3.95(2H，t，J＝5.8Hz)，4.30(2H，t，＝5.8Hz)，6.57(1H，dd，J＝8.6和5.0Hz)，6.65(1H，d，J＝8.6Hz)，7.1-7.2(2H，m)，7.45-7.55(1H，m)，8.05-8.10(1H，m)，8.15-8.25(2H，m)ESI-MS(m/z)296(M+Na)+，274(M+H)+制備148以與制備139相同的方法，獲得N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-N-甲基-N-(2-吡啶基)胺，為淺棕色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.05(3H，s)，3.83(2H，t，J＝5.8Hz)，3.98(2H，t，＝5.8Hz)，4.58(2H，brs)，6.45-6.7(6H，m)，7.45-7.6(1H，m)，8.05-8.15(1H，m)ESI-MS(m/z)266(M+Na)+，244(M+H)+實施例348以與制備19相同的方法，獲得N-(4-{2-[甲基(2-吡啶基)氨基]乙氧基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.06(3H，s)，3.88(2H，t，J＝5.5Hz)，4.08(2H，t，J＝5.5Hz)，6.57(1H，dd，J＝8.6和4.9Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，7.39(2H，d，J＝9.0Hz)，7.45-7.7(7H，m)，7.74(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05-8.15(1H，m)，10.17(1H，s)APCI-MS(m/z)492(M+H)+實施例349以與制備19相同的方法，獲得4′-甲基-N-(4-{2-[甲基(2-吡啶基)氨基]乙氧基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，3.06(3H，s)，3.88(2H，t，J＝6.2Hz)，4.08(2H，t，J＝6.2Hz)，6.56(1H，dd，J＝8.6和5.1Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.4-7.6597H，m)，8.0-8.1(1H，m)，10.05(1H，s)APCI-MS(m/z)438(M+H)+制備149于室溫下，向2-(4-氨基苯基)乙醇(6.86g)和咪唑(3.40g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中滴加入叔丁基二甲基氯代硅烷(7.54g)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液，將該混合物于室溫下攪拌24小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和冰水中，用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯胺(11.34g)，為油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ-0.04(6H，s)，0.82(9H，s)，2.55(2H，t，J＝7.1Hz)，3.64(2H，t，J＝7.1Hz)，4.82(2H，brs)，6.46(2H，d，J＝8.2Hz)，6.84(2H，d，J＝8.2Hz)APCI-MS(m/z)252(M+H)+制備150于5℃，向4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯胺(5.02g)和三乙胺(2.43g)的二氯甲烷(60ml)溶液中滴加入4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(6.26g)的二氯甲烷(40ml)溶液，將該混合物于室溫下攪拌20小時。加入水(40ml)，用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到N-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(7.12g)，為黃色無定形粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ-0.06(6H，s)，0.80(9H，s)，2.66(2H，t，J＝6.7Hz)，3.72(2H，t，J＝6.7Hz)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.8(8H，m)，10.23(1H，S)APCI-MS(m/z)500(M+H)+制備151于室溫下，向粗品N-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(7.5g)的四氫呋喃(50ml)和甲醇(50ml)溶液中加入6N HCl(25ml)，將該混合物于室溫下攪拌22小時。真空蒸發(fā)該混合物，殘留物用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脫，得到N-[4-(2-羥基乙基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(3.96g)，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.65(2H，t，J＝7.1Hz)，3.55(2H，t，J＝7.1Hz)，4.59(1H，br)，6.80(2H，d，J＝8.0Hz)，7.10(2H，d，J＝8.0Hz)，7.5-7.8(8H，m)，10.27(1H，s)APCI-MS(m/z)386(M+H)+實施例350于室溫下，向N-[4-(2-羥基乙基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(771mg)、2-羥基吡啶(190mg)和三苯膦(525mg)的四氫呋喃(40ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(348mg)，將該混合物攪拌24小時。真空蒸發(fā)該混合物，殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脫，得到N-{4-[2-(2-吡啶基氧基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(625mg)，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.86(2H，t，J＝7.7Hz)，4.05(2H，t，J＝7.7Hz)，6.11(1H，dd，J＝6.7和6.7Hz)，6.37(2H，d，J＝9.2Hz)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，7.3-7.8(9H，m)，10.30(1H，S)APCI-MS(m/z)463(M+H)+實施例351于室溫下，向N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]硫基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.90g)和四丁基銨硫酸氫鹽(270mg)的乙酸乙酯(60ml)和水(20ml)溶液中滴加入OXONE_(2.44g)的水溶液(15ml)，將該混合物于室溫下攪拌16小時。加入10％硫代硫酸鈉溶液(20ml)后，用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到砜化合物，N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]磺?；鶀苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(425mg)，為棕色無定形固體，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫，得到亞砜化合物，N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]亞磺酰基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.42g)，為淺棕色無定形固體。
N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]亞磺?；鶀苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δ2.95-3.1(2H，m)，3.6-3.75(2H，m)，7.15-7.3(2H，m)，7.45-7.85(13H，m)，8.41(1H，d，J＝4.7Hz)，10.85(1H，s)APCI-MS(m/z)511(M+H)+N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]磺酰基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δ2.8-3.0(2H，m)，3.1-3.3(2H，m)，7.2-7.35(2H，m)，7.5-7.8(13H，m)，8.46(1H，d，J＝4.0Hz)，10.67(1H，s)APCI-MS(m/z)495(M+H)+制備152于-60℃、氮氣下，向二異丙基胺(11.1g)的四氫呋喃(80ml)溶液中滴加入正丁基鋰(1.59M的己烷溶液)(69.1ml)，于相同的溫度下攪拌該混合物30分鐘。于-60℃，用50分鐘向將該混合物中滴加入2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-甲基吡啶(18.63g)的四氫呋喃(200ml)溶液。向其中小心加入5mol/L環(huán)氧乙烷的甲苯(40ml)溶液，將該混合物逐漸溫熱至室溫。用飽和氯化銨水溶液將該混合物猝滅，將其傾入到乙酸乙酯和水的混合液中。通過加入6N HCl將該混合物調節(jié)至pH2。分離的有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，得到3-[6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-吡啶基]-1-丙醇(17.34g)，為橙色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.95(2H，m)，2.80(2H，t，J＝7.9Hz)，3.42(2H，td，J＝7.9和5.2Hz)，4.49(1H，t，J＝5.2Hz)，5.79(2H，s)，7.18(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29(1H，d，J＝7.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.8和7.2Hz)APCI-MS(m/z)231(M+H)+實施例352以與實施例350相同的方法，獲得N-(4-{3-[6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-吡啶基]丙氧基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為淺棕色無定形粉末。APCI-MS(m/z)570(M+H)+實施例353于室溫下，向N-(4-{3-[6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-吡啶基]丙氧基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(960mg)在乙醇(20ml)和水(5ml)的混合液中的溶液中加入羥胺鹽酸鹽(1.17g)和三乙胺(341mg)。將該混合物回流20小時并蒸發(fā)至干。殘留物用乙酸乙酯提取，有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析和制備性HPLC純化，得到N-{4-[3-(6-氨基-2-吡啶基)丙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(248mg)，為淺棕色無定形粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.9-2.15(2H，m)，2.55(2H，t，J＝7.0Hz)，3.93(2H，t，J＝7.0Hz)，5.78(2H，brs)，6.24(1H，d，J＝7.9Hz)，6.34(1H，d，J＝7.1Hz)，6.84(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(1H，d，J＝7.9和7.1Hz)，7.40(2H，d，J＝9.0Hz)，7.5-7.7(8H，m)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，10.18(1H，s)APCI-MS(m/z)492(M+H)+實施例354于-30℃，向2-溴代吡啶(2.40g)的四氫呋喃(100ml)溶液中滴加入正丁基鋰(1.63mol/l的己烷溶液)(9.2ml)，于相同的溫度下攪拌該混合物1小時。向生成的懸浮液中滴加入N-(4-氰基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(3.66g)的四氫呋喃(40ml)。將該混合物逐漸溫熱至0℃，于相同的溫度下攪拌3小時。將該混合物傾入到乙酸乙酯和冰水中，用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脫，得到N-[4-(2-吡啶基羰基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(2.33g)，為淺棕色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.5-7.8(10H，m)，7.85-8.1(5H，m)，8.71(1H，d，J＝4.7Hz)，10.77(1H，s)APCI-MS(m/z)447(M+H)+實施例355于室溫下，向N-[4-(2-吡啶基羰基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(893mg)的乙醇(20ml)溶液中加入硼氫化鈉(38mg)，將該混合物于室溫下攪拌2小時。將該混合物傾入到乙酸乙酯和冰水中，用水和鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，從乙酸乙酯中結晶，得到N-{4-[羥基(2-吡啶基)甲基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(773mg)，為淺棕色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ5.64(1H，d，J＝4.2Hz)，6.00(1H，d，J＝4.2Hz)，7.2-7.9(15H，m)，8.43(1H，d，J＝4.8Hz)，10.32(1H，s)APCI-MS(m/z)449(M+H)+實施例356于室溫下，向4-[2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]苯胺(0.46g)、4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(0.29g)和HOBT(0.16g)的四氫呋喃(25ml)溶液中加入WSC·HCl(0.23g)，接著加入三乙胺(0.2ml)。將該反應混合物于50℃攪拌18小時，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯和水中，用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿∶甲醇(19∶1)洗脫，得到4′-(三氟甲基)-N-{4-[2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]苯基}-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.49g)，為淡黃色固體。實施例357將4′-(三氟甲基)-N-{4-[2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]苯基}-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.402g)和苯甲醚(1.5ml)的三氟乙酸(3ml)溶液回流5小時。將該反應混合物用10％碳酸鉀水溶液堿化，用乙酸乙酯提取。有機層用水和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到N-{4-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.18g)，為淡黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76-2.79(4H，m)，6.70(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.2Hz)，7.42(2H，d，J＝8.9Hz)，7.50-7.76(12H，m)，10.28(1H，s)實施例358以與實施例356相同的方法，獲得4′-(三氟甲基)-N-{4-[2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)乙基]苯基}-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為黃色泡沫物。實施例359以與實施例357相同的方法，獲得N-{4-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為淡黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.85-2.87(4H，m)，6.86(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，10.29(1H，s)實施例360于室溫下，向N-(4-氨基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.792g)，4-嘧啶基乙酸(0.307g)和HOBT(0.360g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入WSC·HCl(0.511g)，接著加入三乙胺(0.47ml)。將該反應混合物于50℃攪拌12小時，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯和水中，用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。使殘留物從乙酸乙酯-二異丙基醚重結晶，得到N-{4-[(4-嘧啶基乙?；?氨基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.732g)，為棕黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.86(2H，s)，7.43-7.76(13H，m)，8.74(1H，d，J＝5.3Hz)，9.10(1H，s)，10.25(1H，s)，10.29(1H，s)實施例361以與實施例194相同的方法，獲得N-{4-[(1H-咪唑-4-基乙?；?氨基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為黃色固體。1H-NMR(CD3OD)δ3.66(2H，s)，6.99(1H，s)，7.2-7.7(16H，m)FAB-MS(m/z)465(M+H)+實施例362以與實施例74相同的方法，獲得2-(1，3-噻唑-4-基)乙基(4-{[(4′-乙基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(158mg)，為澄清油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.38(9H，s)，2.96(2H，q，J＝7.6Hz)，3.04(2H，t，J＝7.3Hz)，3.94(2H，t，J＝7.3Hz)，6.94-7.53(13H，m)，8.70(1H，d，J＝2.0Hz)實施例363以與實施例75相同的方法，獲得N-(4-{[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-4′-乙基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為棕色固體。1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，3.10(2H，t，J＝6.6Hz)，3.46(2H，t，J＝6.6Hz)，6.47-6.89(4H，AaBb)，6.71(1H，brs)，7.01(1H，s)，7.26-7.88(8H，m)，8.77(1H，d，J＝2.0Hz)ESI-MS(m/z)450(M+Na)+，428(M+H)+實施例364以與實施例74相同的方法，獲得2-(1，3-噻唑-4-基)乙基(4-{[(4′-甲基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯，為橙色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.40(3H，s)，3.05(2H，t，J＝7.3Hz)，3.95(2H，t，J＝7.3Hz)，6.95-7.9(13H，m)，8.70(1H，d，J＝2.0Hz)實施例365以與實施例75相同的方法，獲得N-(4-{[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ2.39(3H，s)，3.09(2H，t，J＝6.6Hz)，3.45(2H，t，J＝6.6Hz)，6.49-6.94(4H，AaBb)，6.79(1H，brs)，7.01(1H，brs)，7.22-7.53(8H，m)，7.84(1H，d，J＝7.6Hz)，8.76(1H，d，J＝2.3Hz)ESI-MS(m/z)494(M+H)+實施例366以與實施例74相同的方法，獲得2-(1，3-噻唑-4-基)乙基(4-{[(4′-甲氧基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)3.04(2H，t，J＝7.3Hz)，3.82(3H，s)，3.95(2H，t，J＝7.3Hz)，6.94-7.85(13H，m)，8.69(1H，d，J＝2.0Hz)實施例367以與實施例75相同的方法，獲得N-(4-{[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-4′-甲氧基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ3.10(2H，t，J＝6.6Hz)，3.45(2H，t，J＝6.6Hz)，6.52-7.88(13H，m)，8.77(1H，d，J＝2.0Hz)ESI-MS(m/z)430(M+H)+實施例368以與實施例219相同的方法，獲得N-{4-[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為無色固體。1H-NMR(CDCl3)δ2.80(3H，s)，3.25(2H，t，J＝6.3Hz)，4.24(2H，t，J＝6.3Hz)，7,02(2H，d，J＝8.9Hz)，6.83(1H，brs，7.00(1H，s)，7.06(2H，d，J＝9.2Hz)，7.42-7.82(8H，m)ESI-MS(m/z)505(M+Na)+，483(M+H)+制備153于0℃，向(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(5.08g)的四氫呋喃(35ml)中一次性加入固體四氫硼酸鋰(1.60g)。在氣體發(fā)生停止后，使該反應混合物溫熱至室溫并攪拌2小時。將該反應混合物用水猝滅，用乙酸乙酯提取(兩次)。合并的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙醇(3.402g)，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ2.69(3H，s)，2.95(2H，t，J＝5.8Hz)，3.93(2H，t，J＝5.8Hz)，6.81(1H，s)制備154于0℃，向2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙醇(3.402g)、三乙胺(3.20g)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(300mg)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液中滴加入對-甲苯磺酰氯(6.00g)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液。于室溫下攪拌反應混合物10小時，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液、1N HCl和鹽水洗滌。分離的有機層經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(3.716g)，為淡黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ2.44(3H，s)，2.61(3H，s)，3.06(2H，t，J＝6.6Hz)，4.33(2H，t，J＝6.6Hz)，6.81(1H，s)，7.30(2H，d，J＝7.9Hz)，7.71(2H，d，J＝8.6Hz)。制備155于室溫下，向2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(3.35g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入固體疊氮化鈉(1.464g)。于室溫下攪拌反應混合物13小時。減壓除去溶劑后，將乙酸乙酯和水加入到該殘留物中。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到4-(2-疊氮基乙基)-2-甲基-1，3-噻唑(1.609g)，為棕色油狀物。1H-MR(CDCl3)δ2.69(3H，s)，3.00(2H，t，J＝6.9Hz)，3.62(2H，t，J＝6.9Hz)，6.86(1H，s)制備156向4-(2-疊氮基乙基)-2-甲基-1，3-噻唑(1.607g)的甲醇(30ml)溶液中加入披鈀碳(10％載體，50％濕重；871mg)，然后裝備氫氣囊。于室溫下攪拌反應混合物4小時，通過短的硅藻土柱過濾，經硫酸鎂干燥，再次過濾，真空濃縮，得到2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙胺(1.359g)，為橙色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ2.69(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.5Hz)，3.04(2H，t，J＝6.5Hz)，6.78(1H，s)制備157以與制備33相同的方法，獲得N-[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]-4-硝基苯胺，為黃色油狀物。1H-MR(CDCl3)δ2.71(3H，s)，3.05(2H，t，J＝6.3Hz)，3.55(2H，t，J＝6.3Hz)，6.54(2H，d，J＝8.9Hz)，6.83(1H，s)，8.07(2H，d，J＝9.2Hz)制備158向N-[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]-4-硝基苯胺(1.367g)的甲醇(30ml)溶液加入披鈀碳(10％載體，50％濕重；1.04g)，然后裝備氫氣囊。于室溫下攪拌反應混合物14小時，通過短的硅藻土柱過濾，經硫酸鎂干燥，再次過濾，真空濃縮，得到N-[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]-1，4-苯二胺(877mg)，為黑色油狀物。1H-MR(CDCl3)δ2.70(3H，s)，3.00(2H，t，J＝6.3Hz)，3.41(2H，t，J＝6.3Hz)，6.54(2H，d，J＝8.6Hz)，6.61(2H，d，J＝8.3Hz)，6.78(1H，s)實施例369于室溫下，向N-[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]-1，4-苯二胺(233mg)、4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-羧酸(150mg)和HOBT(104mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入WSC·HCl(130mg)，接著加入三乙胺(74mg)。將該反應混合物于40℃攪拌13小時，真空濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯和水中，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿∶甲醇(39∶1)洗脫，得到N-(4-{[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(165 mg)，為淺棕色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ2.62(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.9Hz)，3.27(2H，t，J＝6.9Hz)，5.50(1H，brs)，6.49(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(1H，s)，7.19(2H，d，J＝8.9Hz)，7.47-7.65(6H，m)，7.75(2H，d，J＝8.2Hz)，9.90(1H，s)ESI-MS(m/z)503(M+Na)+實施例370以與實施例369相同的方法，獲得4′-乙基-N-(4-{[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為淺棕色結晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.60(2H，q，J＝7.6Hz)，2.63(3H，s)，2.88(2H，t，J＝7.3Hz)，3.27(2H，t，J＝7.3Hz)，5.49(1H，t，J＝5.6Hz)，6.50(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(1H，s)，7.19-7.22(4H，m)，7.35-7.55(6H，m)，9.78(1H，s)ESI-MS(m/z)464(M+Na)+，442(M+H)+實施例371以與實施例369相同的方法，獲得4′-甲基-N-(4-{[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為淺黃綠色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ2.39(3H，s)，2.69(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.42(2H，t，J＝6.6Hz)，6.50(2H，d，J＝8.9Hz)，6.73(1H，brs)，6.77(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22-7.26(2H，m)，7.35-7.53(5H，m)，7.85(1H，d，J＝7.3Hz)ESI-MS(m/z)450(M+Na)+，428(M+H)+制備159以與制備153相同的方法，獲得4-(2-羥基乙基)-1，3-噻唑-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯，為無色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.58(9H，s)，2.87(2H，t，J＝5.9Hz)，3.52(3H，s)，3.90(2H，br.t，J＝5.9Hz)，6.56(1H，s)制備160以與制備154相同的方法，獲得2-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基4-甲基苯磺酸酯，為無色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ1.58(9H，s)，2.42(3H，s)，2.95(2H，d，J＝6.5Hz)，3.37(3H，s)，4.34(2H，t，J＝6.5Hz)，6.53(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz)，7.67(2H，d，J＝8.3Hz)制備161以與制備155相同的方法，獲得4-(2-疊氮基乙基)-1，3-噻唑-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯，為淡黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.58(9H，s)，2.92(2H，t，J＝6.9Hz)，3.53(3H，s)，3.60(2H，t，J＝6.9Hz)，6.61(1H，s)制備162以與制備156相同的方法，獲得4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯，為橙色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.57(9H，s)，2.78(2H，t，J＝6.5Hz)，3.03(2H，t，J＝6.5Hz)，3.53(3H，s)，6.54(1H，s)制備163以與實施例33相同的方法，獲得甲基(4-{2-[(4-硝基苯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.58(9H，s)，2.97(2H，t，J＝6.2Hz)，3.5 1(2H，brs)，3.57(3H，s)，5.44(1H，brs)，6.5 1(2H，d，J＝9.2Hz)，6.60(1H，s)，8.07(2H，d，J＝9.3Hz)制備164以與制備34相同的方法，獲得2-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基(4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯，為淡黃色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.57(9H，s)，2.95(2H，t，J＝6.9Hz)，3.39(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6.9Hz)，6.52(1H，s)，7.31(2H，d，J＝9.2Hz)，8.13(2H，d，J＝9.3Hz)制備165以與制備35相同的方法，獲得4-氨基苯基(2-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯，為淺黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.39(9H，brs)，1.57(9H，s)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，3.47(3H，s)，3.64(2H，brs)，3.87(2H，t，J＝6.6Hz)，6.52(1H，s)，6.61(2H，d，J＝8.6Hz)，6.91(2H，brs)實施例372以與實施例74相同的方法，獲得2-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯，為棕色油狀物。實施例373以與實施例75相同的方法，獲得N-[4-({2-[2-(甲基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}氨基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為淺棕色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ2.81(2H，t，J＝6.6Hz)，2.96(3H，s)，3.35(2H，t，J＝6.6Hz)，5.22(1H，brs)，6.15(1H，s)，6.51(2H，d，J＝8.9Hz)，6.74(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.41-7.70(7H，m)，7.79(1H，d，J＝6.9Hz)ESI-MS(m/z)519(M+Na)+，497(M+H)+實施例374以與實施例74相同的方法，獲得2-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙基(4-{[(4′-甲基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基)氨基甲酸叔丁基酯，為黃色油狀物。ESI-MS(m/z)665(M+Na)+實施例375以與實施例75相同的方法，獲得4′-甲基-N-[4-({2-[2-(甲基氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}氨基)苯基]-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為淺橙色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ2.39(3H，s)，2.81(2H，t，J＝6.3Hz)，2.96(3H，s)，3.35(2H，t，J＝6.3Hz)，5.14(1H，brs)，6.15(1H，s)，6.50(2H，d，J＝8.6Hz)，6.73(1H，brs)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，7.22-7.26(2H，m)，7.36-7.53(5H，m)，7.85(1H，d，J＝7.3Hz)ESI-MS(m/z)443(M+H)+實施例376于室溫下，向4-氨基苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(5.166g)、4′-乙?；?1，1′-聯苯基-2-羧酸(3.964g)和HOBT(2.814g)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液中加入WSC·HCl(3.548g)，接著加入三乙胺(2.02g)。將該混合物于40℃攪拌24小時。減壓除去N，N-二甲基甲酰胺，然后加入乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脫，得到4-乙?；?2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯(5.01g)，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.61(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7.6Hz)，3.96(2H，t，J＝7.6Hz)，7.00-7.20(7H，m)，7.46-7.60(6H，m)，7.80(1H，d，J＝6.3Hz)，8.02(2H，d，J＝8.2Hz)，8.47(1H，d，J＝4.3Hz)實施例377于室溫下，向4-乙?；?2′-[(4-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯胺基)羰基]-1，1′-聯苯(435mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(1.48g)，攪拌該反應混合物18小時。加入10％碳酸鉀水溶液，直至該混合物被堿化，用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。將油性殘留物從乙酸乙酯-二異丙基醚中重結晶，得到4′-乙?；?N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(337mg)，為淺黃綠色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ2.61(3H，s)，3.05(2H，t，J＝6.6Hz)，3.48(2H，t，J＝6.6Hz)，6.51(2H，d，J＝8.9Hz)，6.80(1H，brs)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(2H，d，J＝Hz)，7.44-7.60(6H，m)，7.79(1H，d，J＝Hz)，8.01(2H，d，J＝Hz)，8.54(1H，d，J＝4.0Hz)ESI-MS(m/z)436(M+H)+實施例378于室溫下，向4′-乙?；?N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(337mg)的甲醇(10ml)溶液中加入硼氫化鈉(44mg)，將該混合物攪拌30分鐘。減壓除去甲醇，然后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。使殘留物從乙酸乙酯-二異丙基醚重結晶，得到4′-(1-羥基乙基)-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(292mg)，為白色晶體。1H-NMR(CDCl3)δ1.52(3H，d，J＝6.3Hz)，3.04(2H，t，J＝6.6Hz)，3.47(2H，t，J＝6.6Hz)，4.95(2H，q，J＝6.3Hz)，6.49(2H，d，J＝8.9Hz)，6.70(1H，brs)，6.89(2H，d，J＝8.9Hz)，7.15(2H，d，J＝7.6Hz)，7.39-7.60(8H，m)，7.82-7.85(1H，m)，8.54(1H，d，J＝4.0Hz)。FAB-MS(m/z)438(M+H)+實施例379于室溫下，向4-{[(4′-乙?；?1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.011g)的無水四氫呋喃(50ml)溶液中滴加在二丁基醚(1M溶液，5.0ml)中的溴化甲基鎂，攪拌該反應混合物36小時。將該反應混合物用1N HCl猝滅，然后用10％碳酸鉀水溶液堿化。蒸發(fā)四氫呋喃，殘留物用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1至1∶3)洗脫，得到4-({[4′-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(462mg)，為黃色焦油。1H-NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，1.60(6H，s)，2.99(2H，t，J＝7.6Hz)，3.95(2H，t，J＝7.6Hz)，6.87(1H，brs)，6.98-7.18(6H，m)，7.42-7.61(8H，m)，7.88(1H，d，J＝6.2Hz)，8.48(1H，d，J＝4.0Hz)ESI-MS(m/z)574(M+Na)+實施例380于0℃，向4-({[4′-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)苯基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(345mg)和硼氫化鈉(118mg)在無水四氫呋喃(15ml)中的懸浮液中滴加入三氟乙酸(710mg)。于相同的溫度下，將該混合物攪拌1小時。將該反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅。加入乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)，用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿∶甲醇(19∶1)洗脫，得到黃色油狀物。于室溫下，向得到的油狀物的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三氟乙酸，將該混合物攪拌13小時。然后，加入10％碳酸鉀水溶液，直至該混合物被堿化，用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到棕色的焦油。將得到的焦油從乙酸乙酯-二異丙基醚中重結晶，得到4′-異丙基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(61mg)，為淺棕色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝6.9Hz)，2.91-3.02(1H，m)，3.06(2H，t，J＝6.6Hz)，3.49(2H，t，J＝6.6Hz)，6.47(2H，d，J＝8.9Hz)，6.64(1H，brs)，6.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.13-7.16(2H，m)，7.29-7.62(8H，m)，7.88-7.91(1H，m)，8.54(1H，d，J＝4.0Hz)制備166于室溫下，向4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-羧酸(0.400g)、4-氨基苯酚(0.206g)和HOBT(0.346g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入WSC·HCl(0.434g)，接著加入三乙胺(0.248g)。將該混合物于40℃攪拌4小時。減壓除去N，N-二甲基甲酰胺，然后加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。用鹽水洗滌分離的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿∶甲醇(9∶1)洗脫，得到N-(4-羥基苯基)-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(0.562g)，為淡紫色油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ2.38(3H，s)，6.68(2H，d，J＝8.9Hz)，6.88(1H，brs)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，7.21-7.54(7H，m)，7.82(1H，d，J＝7.3Hz)實施例381于0℃向NaH(60％在油中，70mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的懸浮液中加入固體N-(4-羥基苯基)-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(100mg)。攪拌10分鐘后，于0℃，滴加入2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-吡啶基}乙基4-甲基苯磺酸酯(197mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。于室溫下攪拌反應混合物10小時。將該反應混合物用水猝滅，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮.殘留物經硅膠柱層析純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到6-[2-(4-{[(4′-甲基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}苯氧基)乙基]-2-吡啶基氨基甲酸叔丁基酯(125mg)，為淺棕色油狀物。實施例382以與實施例81相同的方法，獲得N-{4-[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為淺棕色結晶。1H-NMR(CDCl3)δ2.17(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，4.25(2H，t，J＝6.9Hz)，4.41(2H，brs)，6.36(1H，d，J＝8.3Hz)，6.59(1H，d，J＝7.6Hz)，6.78(2H，d，J＝8.9Hz)，6.80(1H，brs)，6.98-7.00(2H，m)，7.01-7.55(6H，m)，7.86(1H，dd，J＝1.5和7.4Hz)ESI-MS(m/z)446(M+Na)+，424(M+H)+實施例383于室溫下，向N-{4-[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(984mg)的乙酸乙酯(30ml)溶液中緩慢加入4N HCl的乙酸乙酯(10ml)溶液。該反應于室溫下攪拌30分鐘，真空濃縮。使殘留物從甲醇-二異丙基醚重結晶，得到N-{4-[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺鹽酸鹽(915mg)，為白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.29(3H，s)，3.15(2H，t，J＝6.3Hz)，4.29(2H，t，J＝6.3Hz)，6.80-6.88(4H，m)，7.17(2H，d，J＝7.9Hz)，7.33(2H，d，J＝7.9Hz)，7.41-7.57(6H，m)，7.82-7.88(1H，m)，10.08(1H，s)ESI-MS(m/z)424(M+H)+為HCl-游離形式實施例384以與制備15相同的方法，獲得N-(4-{[3-(2-吡啶基)丙烷?；鵠氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.75(2H，t，J＝7.16Hz)，3.06(2H，t，J＝7.16Hz)，6.57-7.78(15H，m)，8.49(1H，d，J＝4.06Hz)，9.93(1H，s)，10.27(1H，s)實施例385以與實施例287相同的方法，從N-(4-乙炔基苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺和2-溴代噻唑獲得N-{4-[(1，3-噻唑-2-基)乙炔基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.50-7.91(14H，m)，10.64(1H，s)制備167于室溫、攪拌下，將28％甲醇化鈉-甲醇溶液(12ml)加入到N-[(6-乙?；?2-吡啶基)甲基]乙酰胺(3.85g)和4-硝基苯甲醛(3.02g)的甲醇(60ml)和四氫呋喃(40ml)溶液中，于室溫下攪拌得到的混合物4小時。將水(100ml)加入到該反應混合物中，用6N鹽酸調節(jié)至pH3.0。過濾收集沉淀，用乙酸乙酯和二異丙基醚洗滌并干燥，得到N-({6-[(2E)-3-(4-硝基苯基)-丙烯?；鵠-2-吡啶基}甲基)乙酰胺(2.3g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.97(3H，s)，4.52(2H，d，J＝5.90Hz)，7.61(1H，d，J＝6.63Hz)，7.94(1H，d，J＝16.20Hz)，8.00-8.12(4H，m)，8.31(2H，d，J＝8.59Hz)，8.42(1H，d，J＝16.20Hz)，8.58-8.60(1H，m)制備168于室溫、氫氣壓下，在攪拌下，將N-({6-[(2E)-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯?；鵠-2-吡啶基}甲基)乙酰胺(2.2g)在甲醇(100ml)和四氫呋喃(50ml)中的混合物在10％披鈀碳(1.1g)上氫化10小時。除去催化劑后，真空蒸發(fā)溶劑，得到N-({6-[3-(4-氨基苯基)-1-羥丙基]-2-吡啶基}甲基)乙酰胺(1.8g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95(3H，s)，1.58-1.77(2H，m)，2.45-2.55(2H，m)，4.31(2H，d，J＝5.97Hz)，4.50-4.57(1H，m)，4.81(2H，s)，5.37(1H，d，J＝5.06Hz)，6.48(2H，d，J＝8.23Hz)，6.85(2H，d，J＝8.23Hz)，7.11(1H，d，J＝7.59Hz)，7.66(1H，d，J＝7.65Hz)，7.73-7.76(1H，m)，8.43(1H，t，J＝5.97Hz)實施例386于室溫、攪拌下，將4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰氯(1.71g)的乙酸乙酯(5ml)溶液加入到N-({6-[3-(4-氨基苯基)-1-羥丙基]-2-吡啶基}甲基)乙酰胺(1.8g)和N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(4.4ml)的乙酸乙酯(50ml)溶液中。于室溫下攪拌得到的混合物6小時。將該反應混合物傾入到乙酸乙酯和水的混合液中，有機層用水和鹽水洗滌和經硫酸鎂干燥。真空濃縮溶劑，殘留物經硅膠(50g)層析，用乙酸乙酯和正己烷洗脫(5∶5-7∶3)。真空蒸發(fā)該流分，用二異丙基醚研磨殘留物，得到N-[4-(3-{6-[(乙酰基氨基)甲基]-2-吡啶基}-3-羥丙基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.95g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95(3H，s)，1.76-1.98(2H，m)，2.45-2.57(2H，m)，4.27(2H，d，J＝6.00Hz)，4.64-4.70(1H，m)，7.04-7.12(3H，m)，7.29(1H，d，J＝7.62Hz)，7.39(1H，d，J＝8.42Hz)，7.45-7.75(10H，m)，8.38(1H，t，J＝6.00Hz)，10.24(1H，s)實施例387以與實施例25相同的方法，獲得N-{4-[3-羥基-3-(2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.89(3H，s)，1.89-1.99(2H，m)，2.56-2.66(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.38Hz)，4.29(2H，d，J＝5.98Hz)，7.05-7.14(3H，m)，7.44(2H，d，J＝8.40Hz)，7.49-7.69(7H，m)，7.75(2H，d，J＝8.32Hz)，8.40(1H，t，J＝5.98Hz)，10.29(1H，s)實施例388以與實施例1相同的方法，獲得N-(4-{2-[甲基(2-吡啶基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.27(3H，s)，3.62(2H，s)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25-7.35(1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.7(7H，m)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，7.85-7.95(1H，m)，8.45-8.55(1H，m)，10.30(1H，s)ESI-MS(m/z)512(M+Na)+，490(M+H)+制備169于室溫、氮氣下，向氫化鋰鋁(190mg)在四氫呋喃(100ml)中的懸浮液中滴加入2-[(4-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}苯胺基)羰基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基(2.353g)的四氫呋喃(40ml)溶液，將該混合物回流2小時。將該混合物冷卻至室溫，加入氟化鈉(840mg)，接著加入水(270mg)。將該混合物劇烈攪拌30分鐘，濾除不溶性物質，用四氫呋喃洗滌。真空蒸發(fā)濾液，殘留物經硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫，得到N-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺(1.06g)，為黃色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(3H，s)，3.58(2H，s)，7.17(2H，d，J＝7.5Hz)，7.45(2H，d，J＝7.5Hz)，7.5-7.8(8H，m)，10.30(1H，s)ESI-MS(m/z)385(M+H)+實施例389以與實施例53相同的方法，獲得N-甲基-N-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)芐基]-2-吡啶甲酰胺，為白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.74，2.83(總3H，s)，4.48，4.63(總2H，s)，7.18，7.22(總2H，d，J＝8.5Hz)，7.45-8.05(11H，m)，8.55-8.65(1H，m)，10.38，10.41(總1H，s)ESI-MS(m/z)512(M+Na)+制備170以與制備19相同的方法，獲得N-[4-(氰基甲基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為白色晶體。1H-NMR(DMSO-d6)δ3.96(2H，s)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.8(8H，m)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，10.43(1H，s)APCI-MS(m/z)381(M+H)+制備171以與制備20相同的方法，獲得N-[4-(2-氨基乙基)苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，為淺棕色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.75-2.9(2H，m)，2.9-3.1(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.48(2H，d，J＝8.3Hz)，7.5-7.8(1H，m)，10.38(1H，s)APCI-MS(m/z)385(M+H)+實施例390以與實施例53相同的方法，獲得N-{2-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基}羰基}氨基)苯基]乙基}-2-吡啶甲酰胺，為白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.80(2H，d，J＝7.7Hz)，3.51(2H，d，J＝7.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.5-7.8(9H，m)，7.9-8.1(2H，m)，8.55-8.65(1H，m)，8.79(1H，t，J＝6.7Hz)，10.30(1H，s)APCI-MS(m/z)490(M+H)+實施例391-455將4-硝基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)苯胺載于Wang樹脂用在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(100ml)中的1，1-羰基二咪唑(10eq，10.2g，63.0mmol)和吡啶(5.1ml，63.0mmol)處理Wang樹脂(Nova01-64-0105，2％DVB；0.63mmol/g；10.0g，6.3mmol)。于50℃攪拌1小時后，過濾樹脂，用NMP洗滌3次。將得到的樹脂稀釋于NMP(100ml)中，于50℃，用4-硝基-N-(2-(2-吡啶基)乙基)苯胺(15.3g，63.0mmol)和4，4-二甲基氨基吡啶(15.3g，63.0mmol)在NMP(100ml)中處理1小時。過濾該樹脂，用NMP、甲醇(MeOH)和二氯甲烷(DCM)順序洗滌，真空干燥。載于Check用1，2-二氯乙烷(DCE)(200ml)溶脹干燥的樹脂(100mg)，于50℃，用三氟乙酸(TFA)/水(95/5，500ml)處理1小時，得到15.82mg(0.0335mmol)粗品原料。經制備性HPLC純化，得到10.21mg(0.0216mmol)純的原料胺.M.W.243.26(游離)；471.31(2TFA)裝載量＝0.22-0.33mmol/g硝基的還原和隨后的苯胺與2-碘代苯甲酸的反應用SnCl2(10eq，6.3mmol，1.42g)的NMP/乙醇(EtOH)(12.5ml/5ml)溶液處理樹脂(2500mg，0.63mmol)，將該混合物于50℃振搖3小時。過濾該樹脂，用NMP、MeOH和DCM順序洗滌。使樹脂懸浮于NMP(10ml)中，用2-碘代苯甲酸(5eq，781mg，3.15mmol)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(5eq，1.20g)的NMP(10ml)溶液處理該懸浮液。過濾樹脂，用NMP、MeOH和DCM順序洗滌，真空干燥。Suzuki偶合和酸處理的典型方法向樹脂(50mg，0.0315mmol)、1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(5.0mg，0.0063mmol)和ArB(OH)2(0.1575mmol)的混合物中加入三乙胺(44ml，0.315mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(500ml)。于70℃振搖24小時后，過濾該樹脂用NMP、MeOH和DCM順序洗滌。
于50℃，將洗過的樹脂用150ml DCE和300ml TFA/H2O(95/5)處理1小時。經制備性HPLC純化，得到5.4mg所需產物。
當為ArB(OH)2時，使用下式的化合物 根據上述方法得到以下化合物。







本申請以2000年10月5日在澳大利亞提交的申請?zhí)朠R 0583和2001年7月27日在澳大利亞提交的申請?zhí)朠R 6666為基礎，其內容通過引用結合到本文中。
權利要求
1.一種式(I)的化合物或其鹽 其中Q1為N或CH；R1和R2各自獨立為低級烷基、低級鏈烯基、酰基、氨基、低級烷氧基、低級環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、磺基氧基、巰基或磺基，其中的每一個任選由下列合適的取代基取代氫、鹵素、硝基、氰基或羥基，或R1和R2可以一起形成環(huán)結構，L為不飽和的3-10元雜環(huán)基，它由合適的取代基任選取代；X為單環(huán)亞芳基或單環(huán)雜亞芳基，其中的每一個任選由合適的取代基取代；Y為-(A1)m-(A2)n-(A4)k-其中A1為低級亞烷基或低級亞鏈烯基，其中的每一個任選由合適的取代基取代，A2為-N(R3)-，-CO-N(R3)-，-NH-CO-NH-，-CO-O-，-O-，-O-(CH2)2-N(R3)-，-S-，-SO-或-SO2-，其中R3為氫或合適的取代基，A4為低級亞烷基，低級亞鏈烯基或低級亞炔基，k、m和n各自獨立為0或1；Z為直接的鍵、-CH2-、-NH-或-O-；和R為氫或低級烷基。
2.權利要求1的化合物或其鹽，其中R1和R2各自獨立為氫、低級烷基、低級鏈烯基、羥基(低級)烷基、低級烷?；?、羧基(低級)烷基、任選保護的羧基、低級烷硫基、低級烷基磺酰基、鹵素、三鹵代(低級)烷基、氰基、硝基、芳基、-N(R12)(R13)(其中R12和R13各自獨立為氫、低級烷基或氨基保護基)、羥基、芳氧基、低級烷基磺?；趸⒎蓟酋；趸?、低級環(huán)烷氧基或低級烷氧基，它由合適的取代基任選取代，或R1和R2可一起形成1，3-間二氧雜環(huán)戊烯，L為吡啶基、氮氧化吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基或苯并咪唑基，其中的每一個任選由選自以下的合適的取代基取代低級烷基、芳基(低級)烷基和-(CH2)s-N(R14)(R15)(其中R14和R15各自獨立為氫、低級烷基或氨基保護基和s為0或1)；X為 其中Q2為N或CH，R4為氫、低級烷基、低級烷氧基、低級烷酰基、硝基、任選保護的氨基或鹵素；和Y為-(A1)m-(A2)n-(A4)k-其中A1為低級亞烷基或低級亞鏈烯基，其中的每一個由以下基團任選取代氧代、羥基、羥基(低級)烷基、任選保護的羧基或任選保護的氨基，A2為-N(R3)-，-CO-N(R3)-，-NH-CO-NH-，-CO-O-，-O-，-O-(CH2)2-N(R3)-，-S-，-SO-或-SO2-，其中R3為氫、低級烷基、吡啶基(低級)烷基或氨基保護基，A4為低級亞烷基，低級亞鏈烯基或低級亞炔基，和k、m和n各自獨立為0或1。
3.權利要求2的化合物或其鹽，其中R1和R2各自獨立為氫、低級烷基、低級鏈烯基、羥基(低級)烷基、低級烷?；Ⅳ然?低級)烷基、羧基、低級烷氧基羰基、低級烷硫基、低級烷基磺?；?、鹵素、三鹵代(低級)烷基、氰基、硝基、苯基、氨基、二(低級)烷基氨基、低級烷?；被?、低級烷基磺?；被?、芳基(低級)烷基磺酰基氨基、(低級)烷氧基羰基氨基、雙[(低級)烷基磺?；鵠氨基、雙[芳基(低級)烷基磺?；鵠氨基、羥基、苯氧基、低級烷基磺?；趸?、甲苯磺?；趸?、低級環(huán)烷基氧基或低級烷氧基，其由選自以下的合適的取代基任選取代低級烷氧基、低級烷氧基羰基、羧基、鹵素、羥基、苯基、二(低級)烷基氨基和任選取代的氨基甲?；騌1和R2可一起形成1，3-間二氧雜環(huán)戊烯。
4.權利要求3的化合物或其鹽，其中R1和R2各自獨立為氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、乙烯基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、甲?；⒁阴；?、羧甲基、羧乙基、羧基、甲氧基羰基、甲硫基、乙硫基、異丙硫基、甲磺?；?、異丙基磺?；?、氟、氯、碘、溴、三氟甲基、氰基、硝基、苯基、氨基、二甲基氨基、乙?；被?、甲基磺?；被?、芐基磺?；被⒓籽趸驶被?、雙(甲基磺?；?氨基、雙(芐基磺?；?氨基、羥基、甲基磺?；趸?、甲苯磺?；趸?、環(huán)己基氧基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基羰基甲氧基、羧基甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、四氟丙氧基、羥基乙氧基、苯氧基、芐基氧基、二甲基氨基乙氧基、二甲基氨基丙氧基、氨基甲?；籽趸?、甲基氨基甲?；籽趸?、苯基氨基甲?；籽趸⒓谆酋；被柞；籽趸虮交酋；被柞；籽趸騌1和R2可一起形成1，3-間二氧雜環(huán)戊烯；L為吡啶基、氮氧化吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基或苯并咪唑基，其中的每一個由以下基團任選取代甲基、乙基、氨基、甲基氨基、甲?；被?、乙?；被?、叔丁氧基羰基氨基、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基、三苯甲基、二甲基吡咯基或乙?；被谆籜為 其中Q2為N或CH，R4為氫、甲基、甲氧基、硝基、氨基、乙酰基、乙?；被?、氟、氯或溴；和Y為直接的鍵或選自以下的二價基團-(CH2)q-， -(CH2)z-A3-(CH2)q-， -CH＝CH-，-C≡C-， 和 其中A3為-NH-，-N(CH3)-，-N(CHO)-，-N(CH3CO)-，-N(Boc)-， -O-，-S-，-SO-或-SO2-，其中Boc指叔丁氧基羰基，R5為甲基，、氨基、乙酰基氨基或叔丁氧基羰基氨基，R6為羥基，R7為氫，或R6和R7與它們連接的碳原子一起形成羰基，R8為羥基甲基或乙氧基羰基，R16為氫或甲基，q和r獨立為0-3的整數。
5.一種式(I′)的化合物或其鹽 其中R′為甲基或三氟甲基；Y為-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-NH-(CH2)2-，-O-(CH2)2-，-NH-CO-CH2-，-CO-NH-CH2-或-CO-NH-(CH2)2-；和L為吡啶基或噻唑基，其中的每一個由以下基團任選取代甲基或氨基。
6.權利要求5的化合物或其鹽，其中Y為-(CH2)3-，-NH-(CH2)2-，-O-(CH2)2-，-NH-CO-CH2-或-CO-NH-CH2-；和L為吡啶基氨基吡啶基、噻唑基或氨基噻唑基。
7.權利要求6的化合物或其鹽，它選自1.N-{4-[3-(2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，2.N-{4-[3-(6-氨基-2-吡啶基)丙基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，3.N-[4-({[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯-2-基]羰基}氨基)芐基]-2-吡啶甲酰胺，4.N-(4-{[(4′-甲基-1，1′-聯苯-2-基)羰基]氨基}芐基)-2-吡啶甲酰胺，5.N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，6.N-{4-[(2-吡啶基乙?；?氨基]苯基]-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，7. 4′-甲基-N-(4-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，8.N-{4-[2-(2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，9.N-(4-{[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，10.N-(4-{[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，11.N-{4-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，12.N-{4-[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，13.N-(4-{[2-(1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，13.N-(4-{[(6-氨基-2-吡啶基)乙酰基]氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，14.N-(4-{[2-(6-氨基-2-吡啶基)乙基]氨基}苯基)-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，16.N-(4-{[(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙?；鵠氨基}苯基)-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，17.N-{4-[(1，3-噻唑-4-基乙?；?氨基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，18.N-(4-{[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)乙基]氨基}苯基)-4′-甲基-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺，19.N-{4-[2-(1，3-噻唑-4-基)乙氧基]苯基}-4′-(三氟甲基)-1，1′-聯苯基-2-甲酰胺。
8.用作藥物的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
9.一種藥用組合物，它包括與藥學上可接受的載體混合的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
10.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備作為載脂蛋白B(Apo B)分泌抑制劑的藥物中的用途。
11.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療因Apo B的循環(huán)水平升高引起的疾病或病癥的藥物中的用途。
12.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療下列疾病或病癥的藥物中的用途血脂過多、高脂血癥、高脂蛋白血癥、高α脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、胰腺炎、非-胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)、肥胖癥、冠心病、心肌梗塞、中風、再狹窄或X綜合征。
13.一種在哺乳動物中抑制或降低Apo B分泌的方法，該方法包括給予哺乳動物抑制或減少Apo B分泌的量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
14.一種在哺乳動物中預防或治療因Apo B的循環(huán)水平升高引起的疾病或病癥的方法，該方法包括給予哺乳動物有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
15.權利要求14的方法，其中所述因Apo B的循環(huán)水平升高引起的疾病或病癥選自血脂過多、高脂血癥、高脂蛋白血癥、高α脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、動脈粥樣硬化、胰腺炎、非-胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)、肥胖癥、冠心病、心肌梗塞、中風、再狹窄和X綜合征。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其鹽，其中R
文檔編號C07D277/40GK1478077SQ01819977
公開日2004年2月25日 申請日期2001年9月28日 優(yōu)先權日2000年10月5日
發(fā)明者高杉壽, 寺澤武志, 井上善一, 中村英子, 永好昭, 大竹宏明, 古川喜朗, 三上雅史, 樋上和正, 大坪良, 一, 史, 子, 志, 明, 朗, 正 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社, 大曹株式會社