專利名稱：苯基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物， 其中R1是CN、CON(R3)2、-[C(R4)2]nN(R3)2、-C(＝NH)-NH2，所述-C(＝NH)-NH2未取代或者被C(＝O)R3、COOR3、OR3、OCOR3、OCOOR3或常規(guī)氨基保護(hù)基單取代，或者R1是 或 R2是H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het或-[C(R4)2]n-環(huán)烷基，R3是H、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het或-[C(R4)2]n-環(huán)烷基，R4是H或A，W是-C(R3)2-、-[C(R3)2]2-、-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，X是CONR3、CONR3C(R4)2-、-C(R4)2NR3-、-C(R4)2NR3C(R4)2-、-C(R4)2O-或-C(R4)2OC(R4)2-，Y是亞烷基、亞環(huán)烷基、Het-二基或Ar-二基，T是OR3、N(R3)2或具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述基團(tuán)未取代或者被下列基團(tuán)單取代、二取代或三取代Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧，A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有一個或兩個CH2基團(tuán)可被O或S原子和/或-CH＝CH-替代，和/或另外有1-7個H原子可被F替代，Ar是苯基、萘基或聯(lián)苯基，所述各基團(tuán)未被取代或被下列取代基單取代、二取代或三取代Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2NR4、S(O)mA、-[C(R4)2]n-COOR3或O-[C(R4)2]o-COOR3，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述基團(tuán)未取代或者被下列基團(tuán)單取代、二取代或三取代Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het′、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧，Het′是具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述基團(tuán)未取代或者被下列基團(tuán)單取代或二取代Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧，Hal是F、Cl、Br或I，m和n分別彼此獨(dú)立地為0、1或2，o是1、2或3。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值性質(zhì)的新化合物，特別是可用于制備藥物的新化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其鹽具有非常有價(jià)值的藥理性質(zhì)并且被良好地耐受。特別是，它們表現(xiàn)出因子Xa抑制性質(zhì)，因此可用于治療和預(yù)防血栓栓塞性病癥例如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄和間歇性跛行。
本發(fā)明式I化合物還可以是凝血級聯(lián)中的凝血因子因子VIIa、因子IXa和凝血酶的抑制劑。
具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物公開在例如EP 0 540 051B1、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515和WO 00/71516中。用于治療血栓栓塞性病癥的環(huán)胍化合物描述在例如WO 97/08165中。具有因子Xa抑制活性的芳族雜環(huán)化合物公開在例如WO 96/10022中。用作因子Xa抑制劑的取代的N-[(氨基亞氨基甲基)-苯基烷基]氮雜環(huán)基酰胺化合物描述在WO 96/40679中。
本發(fā)明化合物的抗血栓形成和抗凝血作用是由于對激活的凝血蛋白酶—稱為因子Xa的抑制作用或?qū)ζ渌せ畹慕z氨酸蛋白酶例如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制作用所致。
因子Xa是在復(fù)雜的凝血過程中涉及的蛋白酶之一。因子Xa催化凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶。凝血酶將血纖蛋白原裂解成血纖蛋白單體，經(jīng)過交聯(lián)后，血纖蛋白單體對于血栓形成有基本貢獻(xiàn)。凝血酶的激活可導(dǎo)致發(fā)生血栓栓塞性病癥。然而，抑制凝血酶可抑制涉及血栓形成的血纖蛋白形成。對凝血酶的抑制作用可通過例如G.F.Cousins等人在Circulation 1996，94，1705-1712中描述的方法來測定。
因此，抑制因子Xa可阻止凝血酶形成。本發(fā)明式I化合物及其鹽通過抑制因子Xa，并因此抑制血栓形成而干涉凝血過程。
本發(fā)明化合物對因子Xa的抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性可通過常規(guī)體外或體內(nèi)方法來確定。合適的方法描述在例如J.Hauptmann等人的Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中。
對因子Xa的抑制作用可通過例如T.Hara等人在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中描述的方法來進(jìn)行。
與組織因子結(jié)合后，凝血因子VIIa啟動凝血級聯(lián)的外源部分，并使得因子X激活而生成因子Xa。因此，抑制因子VIIa就能阻止因子Xa的形成，并由此防止隨后的凝血酶形成。本發(fā)明化合物對因子VIIa的抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性可通過常規(guī)體外或體內(nèi)方法來確定。測定對因子VIIa的抑制作用的常規(guī)方法描述在例如H.F.Ronning等人的Thrombosis Research 1996，84，73-81中。
凝血因子IXa是在內(nèi)源性凝血級聯(lián)中產(chǎn)生的，并且也涉及因子X激活以生成因子Xa的過程。因此，抑制因子IXa可以以一條不同的途徑阻止因子Xa形成。本發(fā)明化合物對因子IXa的抑制作用以及抗凝血和抗血栓形成活性可通過常規(guī)體外或體內(nèi)方法來確定。合適的方法描述在例如J.Chang等人的Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中。
本發(fā)明化合物還可用于治療腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(胰腺癌的分子病理學(xué))，57-59中描述了組織因子TF/因子VIIa與各種類型癌癥發(fā)展之間的關(guān)系。下列出版物描述了TF-VII和因子Xa抑制劑對于各種類型腫瘤的抗腫瘤作用K.M.Donnelly等人，Thromb.Haemost.1998；791041-1047；E.G.Fischer等人，J.Clin.Invest.1041213-1221(1999)；B.M.Mueller等人，J.Clin.Invest.1011372-1378(1998)；M.E.Bromberg等人，Thromb.Haemost.1999；8288-92。
式I化合物可作為藥物活性組分用于人醫(yī)療和獸醫(yī)療中，特別是用于治療和預(yù)防血栓栓塞性病癥例如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄、間歇性跛行、靜脈血栓形成、肺栓塞、動脈血栓形成、心肌缺血、不穩(wěn)定的心絞痛和基于血栓形成的中風(fēng)。本發(fā)明化合物還可用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化疾病例如冠狀動脈疾病、腦動脈疾病或周圍動脈疾病。本發(fā)明化合物還可用于和其它血栓溶解劑聯(lián)合使用來治療心肌梗塞，以及預(yù)防血栓溶解、經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)和冠狀旁路手術(shù)之后的再閉塞。本發(fā)明化合物還可用于預(yù)防微手術(shù)中的血栓再形成，作為抗凝血劑與人工器官聯(lián)合使用，或用于血液透析。本發(fā)明化合物還可用于清潔患者體內(nèi)的導(dǎo)管和醫(yī)用輔助器，或作為抗凝血劑用于體外保藏血液、血漿和其它體外血液制品。本發(fā)明化合物還可用于其中血液凝固是疾病進(jìn)程的關(guān)鍵因素或代表繼發(fā)病理源的疾病，例如癌癥，包括癌轉(zhuǎn)移，炎性病癥，包括關(guān)節(jié)炎，和糖尿病。
在所述疾病的治療中，本發(fā)明化合物還可以與其它血栓溶解活性化合物例如“組織纖溶酶原激活物”t-PA、改性的t-PA、鏈激酶或尿激酶聯(lián)合使用。本發(fā)明化合物可以與所述其它物質(zhì)同時給藥，或者在其它物質(zhì)之前或之后給藥。特別優(yōu)選與阿司匹林同時給藥，以防止再發(fā)生血凝塊形成。本發(fā)明化合物還可以與抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受體(IIb/IIIa)拮抗劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽，和制備權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的方法，其特征在于a)以下述方式通過用溶劑分解或氫解劑處理將其從一種其官能衍生物中釋放出來i)通過氫解或溶劑分解將脒基從其羥基、噁二唑或噁唑烷酮衍生物中釋放出來，ii)通過用溶劑分解或氫解劑處理用氫置換常規(guī)氨基保護(hù)基，或釋放出通過常規(guī)保護(hù)方法保護(hù)的氨基，或者b)將氰基轉(zhuǎn)化成脒基，或者c)將式II化合物Z-Y-T II其中Z是HNR3-或HNR3C(R4)2-且R3、R4、Y和T如權(quán)利要求1所定義，與式III化合物反應(yīng) 其中R1是可被下列基團(tuán)單取代的-C(＝NH)-NH2C(＝O)R3、COOR3、OR3或常規(guī)氨基保護(hù)基，或者R1是 或 Q是-CO-L或-C(R4)2-L，L是Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，且R2、R3、R4和W如權(quán)利要求1定義，和/或d)將式I的堿或酸轉(zhuǎn)化成一種其鹽。
本發(fā)明還涉及這些化合物的旋光形式(立體異構(gòu)體)、對映體、外消旋體、非對映體和水合物以及溶劑化物。術(shù)語化合物的溶劑化物是指惰性溶劑分子在化合物上的加成物，這種加成物是由于其相互的吸引力而形成的。溶劑化物是例如一水合物或二水合物或醇化物。
術(shù)語可藥用衍生物是指例如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。術(shù)語前藥衍生物是指這樣的式I化合物，它們已經(jīng)用例如烷基或?；⑻腔蚬央男揎椷^，并且在生物體內(nèi)迅速裂解以生成有效的本發(fā)明化合物。這些前藥衍生物包括本發(fā)明化合物的生物可降解聚合物衍生物，例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中描述的那些。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明式I化合物的混合物，例如兩種非對映體的比例為例如1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。這些混合物特別優(yōu)選是立體異構(gòu)化合物的混合物。
本發(fā)明還特別涉及被-COA、-COOA、-OH或常規(guī)氨基保護(hù)基取代的式I的-C(＝NH)-NH2-化合物。
對于所有出現(xiàn)一次以上的基團(tuán)例如A，它們的含義彼此之間是獨(dú)立的。
在上下文中，除非另有說明，否則基團(tuán)或參數(shù)W、X、Y、T、R1和R2如式I下面所定義。
A是烷基，是非支鏈(直鏈)或支鏈的，并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子。A優(yōu)選為甲基，以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，和戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，以及優(yōu)選是例如三氟甲基。A非常特別優(yōu)選是具有1-6個碳原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或三氟甲基。
環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
亞烷基優(yōu)選為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基，以及支鏈亞烷基。
-COR3(酰基)優(yōu)選為甲?；?、乙酰基、丙酰基，以及丁酰基、戊酰基、己酰基或例如苯甲?；?br> Ph是苯基，Me是甲基，Et是乙基，BOC是叔丁氧基羰基。Hal優(yōu)選為F、Cl或Br，但是也可以是I。
如果R1是CON(R3)2或-[C(R4)2]nN(R3)2，則CONH2、NH2或CH2NH2是優(yōu)選的。
R1特別優(yōu)選是CN、CONH2、CONA2、NH2、CH2NH2、CH2CH2NH2，未取代或者被OH、OCOA或OCOOA單取代的-C(＝NH)-NH2，或者是 或 其中A優(yōu)選為具有1、2、3或4個碳原子的烷基。
R2優(yōu)選為H或F。
R3優(yōu)選為H、A或-(CH2)n-Ar，特別優(yōu)選為例如H、具有1-6個碳原子的烷基、苯基或芐基。
W優(yōu)選為-C(R3)2-、-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，特別優(yōu)選為例如-OCHR3或-NHCHR3，其中R3是H，具有1、2、3、4、5或6個碳原子，且其中有3個H原子可被F替代的烷基，或苯基、芐基或噻吩基，所述基團(tuán)分別未取代或者被F、甲基或乙基單取代或二取代。
X優(yōu)選為CONH或CONH(CH2)2-，特別優(yōu)選為CONH或CONHCH2，以及CH2O-或CH2OCH2-。
Y優(yōu)選為亞烷基或Ar-二基，特別優(yōu)選為亞甲基、亞乙基、亞丙基或未取代或被F、乙氧基羰基甲氧基或羧基甲氧基單取代的1，4-亞苯基，或者是吡啶二基，優(yōu)選吡啶-2，5-二基。
T優(yōu)選為N(R3′)2，或具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未取代或者被A和/或羰基氧單取代或二取代，其中R3′是H或A。
T特別優(yōu)選為例如二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基。
Ar是例如苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4、-[C(R4)2]n-COOR3或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代、二取代或三取代。
Ar優(yōu)選為未取代的苯基、萘基或聯(lián)苯基，還優(yōu)選為分別被下列基團(tuán)單取代、二取代或三取代的苯基、萘基或聯(lián)苯基A、氟、氯、溴、碘、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙?；?、丙?；?、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、芐氧基、磺酰氨基(sulfonamido)、甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、丁基磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙氧基羰基甲氧基或氨基羰基。
Ar特別優(yōu)選是例如苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、羧基甲氧基或乙氧基羰基甲氧基單取代或二取代。
Het優(yōu)選為例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，以及優(yōu)選是1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優(yōu)選是1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環(huán)基還可以是部分或完全氫化的。因此，Het可以是例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，以及優(yōu)選是2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亞甲二氧基)-苯基或3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚三烯(benzodioxepin)-6-或-7-基，還優(yōu)選是2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
Het非常特別優(yōu)選是具有1-2個N或O原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未取代或者被羰基氧單取代或二取代，例如嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基或2-己內(nèi)酰胺-1-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷(oxazinan)-3-基或2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基。
Het′優(yōu)選是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，以及優(yōu)選是1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優(yōu)選是1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環(huán)基還可以是部分或完全氫化的。因此，Het′還可以是例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，以及優(yōu)選是2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或6-基、2，3-(2-氧代亞甲二氧基)-苯基或3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚三烯-6-或-7-基，還優(yōu)選是2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
m優(yōu)選為2，或者是0或1。
n優(yōu)選為1，或者是0或2。
式I化合物可具有一個或多個手性中心，因此可以以不同的立體異構(gòu)形式存在。式I包括所有這些形式。
因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個所述基團(tuán)具有一種上述優(yōu)選含義的式I化合物。某些優(yōu)選的化合物組可通過下述亞式Ia-Im表示，亞式Ia-Im與式I一致，并且未詳細(xì)指明的基團(tuán)如式I中所定義，但是其中在Ia中，R2是H；在Ib中，R1是未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2，或者是 或 在Ic中，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代；在Id中，Het是具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未取代或者被A和/或羰基氧單取代或二取代；在Ie中，W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-；在If中，W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代，n是0或1；在Ig中，W是-OCHR3-或-NHCHR3-，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，
Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代，n是0或1；在Ih中，X是CONH或CONH(CH2)2-；在Ii中，Y是亞烷基或Ar-二基，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代；在Ij中，T是N(R3′)2或具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未取代或者被A和/或羰基氧單取代或二取代，R3′是H或A；在Ik中，R1是未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2，或者是 或 R2是H，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，R4是H或A，W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，X是CONH或CONH(CH2)2，Y是亞烷基或Ar-二基，T是N(R3′)2或具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未取代或者被A和/或羰基氧單取代或二取代，R3′是H或A，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代，A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有1-7個H原子可被氟替代，n是0或1，
在I1中，R1是未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2，或者是 或 R2是H，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，R4是H或A，W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，X是CONH或CONH(CH2)2，Y是亞烷基或Ar-二基，T是二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代，A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有1-7個H原子可被氟替代，n是0或1；在Im中，R1是CN、NH2、CONA2、CH2NH2、CH2CH2NH2、-C(＝NH)-NH2，所述-C(＝NH)-NH2未取代或者被OH、COOR3、OCOA或OCOOA單取代，或者R1是 或
R2是H或F，R3是H、A或-(CH2)n-Ar或噻吩基，R4是H或A，W是-C(R3)2-、-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，X是CONH、CONH(CH2)、CONH(CH2)2、CH2O-或CH2OCH2，Y是亞烷基、Ar-二基或吡啶二基，T是二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-己內(nèi)酰胺-1-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基或2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、CF3、A、OA、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基或羧基甲氧基取代，A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有1-7個H原子可被氟替代，n是0或1；及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
此外，式I化合物以及制備它們的原料可通過如在文獻(xiàn)中描述的自身已知的方法(例如在標(biāo)準(zhǔn)教科書如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中描述的方法)于已知且適于所述反應(yīng)的精確反應(yīng)條件下制得。本發(fā)明可使用自身已知的，但是在本文中沒有更詳細(xì)提及的方法變型。
如果需要的話，原料還可以在原位形成，這樣就不用將其從反應(yīng)混合物中分離出來，而是立即將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式I化合物。
式I化合物可優(yōu)選通過用溶劑分解或氫解劑處理將其從一種其官能衍生物中釋放出來來獲得。
用于進(jìn)行溶劑分解和氫解的優(yōu)選原料是這樣的化合物，它們與式I一致，但是含有相應(yīng)的保護(hù)的氨基和/或羥基來代替一個或多個游離氨基和/或羥基，優(yōu)選攜帶氨基保護(hù)基來代替鍵合在N原子上的H原子的那些化合物，特別是攜帶R′-N基團(tuán)來代替NH基團(tuán)，其中R′是氨基保護(hù)基的那些化合物，和/或攜帶羥基保護(hù)基來代替羥基的H原子的那些化合物，例如與式I一致，但是攜帶-COOR″來代替-COOH，其中R″是羥基保護(hù)基的那些化合物。
優(yōu)選的原料還是可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的脒基化合物的噁二唑衍生物。
通過例如在催化劑(例如阮內(nèi)鎳)存在下用氫處理，可將脒基從其噁二唑衍生物中釋放出來。合適的溶劑是下述溶劑，特別是醇，例如甲醇或乙醇，有機(jī)酸例如乙酸或丙酸，或其混合物。氫解一般在約0-100℃的溫度和約1-200巴的壓力下，優(yōu)選在20-30℃的溫度(室溫)和1-10巴的壓力下進(jìn)行。
噁二唑基團(tuán)是通過例如將氰基化合物與羥基胺化合物反應(yīng)，并與光氣、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N’-羰基二咪唑或乙酸酐反應(yīng)而引入的。
原料分子中還可以存在多個相同或不同的保護(hù)的氨基和/或羥基。如果所存在的保護(hù)基彼此不同，在很多情況下，可選擇性地將它們裂解掉。
術(shù)語“氨基保護(hù)基”是通常所了解的術(shù)語，并且是指適于保護(hù)(阻斷)氨基不受化學(xué)反應(yīng)的影響，但是當(dāng)在分子別處進(jìn)行的所需化學(xué)反應(yīng)完成后易于被除去的基團(tuán)。典型的氨基保護(hù)基特別是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因?yàn)榘被Ｗo(hù)基在所需反應(yīng)(或反應(yīng)順序)結(jié)束后除去，所以它們的大小和類型并不重要；然而，它們優(yōu)選具有1-20個、特別是1-8個碳原子。術(shù)語“酰基”應(yīng)當(dāng)在本發(fā)明方法中作最廣義的理解。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸的?；?，特別是烷氧基羰基、芳氧基羰基和尤其是芳烷氧基羰基。這樣的酰基的實(shí)例是鏈烷?；?，例如乙?；?、丙?；投□；?，芳烷?；绫交阴；?；芳?；绫郊柞；图妆郊柞；环佳趸溚轷；鏟OA；烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基例如CBZ(芐氧羰基)、4-甲氧基芐氧基羰基和FMOC；和芳基磺?；鏜tr。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是BOC和Mtr，以及CBZ、Fmoc、芐基和乙?；?。
術(shù)語“羥基保護(hù)基”也是通常所了解的術(shù)語，并且是指適于保護(hù)羥基不受化學(xué)反應(yīng)的影響，但是當(dāng)在分子別處進(jìn)行的所需化學(xué)反應(yīng)完成后易于被除去的基團(tuán)。典型的羥基保護(hù)基是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或?；?，以及烷基。因?yàn)榱u基保護(hù)基在所需化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)順序結(jié)束后除去，所以它們的性質(zhì)和大小并不重要；它們優(yōu)選具有1-20個、特別是1-10個碳原子。羥基保護(hù)基的實(shí)例特別是芐基、4-甲氧基芐基、對硝基芐基、對甲苯磺酰基、叔丁基和乙?；渲衅S基和叔丁基是特別優(yōu)選的。
根據(jù)所用的保護(hù)基，例如使用強(qiáng)酸，有利地使用TFA或高氯酸，但是也可以使用其它無機(jī)強(qiáng)酸例如鹽酸或硫酸，強(qiáng)的有機(jī)羧酸例如三氯乙酸，或磺酸例如苯磺酸或?qū)妆交撬釋⑹絀化合物從其官能衍生物中釋放出來。也可以存在另外的惰性溶劑，但不總是必需的。合適的惰性溶劑優(yōu)選是有機(jī)溶劑，例如羧酸如乙酸，醚例如四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷，酰胺例如DMF，鹵代烴例如二氯甲烷，以及醇例如甲醇、乙醇或異丙醇，和水。上述溶劑的混合物也是合適的。優(yōu)選使用過量TFA，不用加入另外的溶劑，高氯酸優(yōu)選以乙酸與70％高氯酸的比例為9∶1的混合物形式使用。裂解的反應(yīng)溫度有利地為約0-約50℃，優(yōu)選為15-30℃(室溫)。
BOC、O-but和Mtr基團(tuán)可例如優(yōu)選用在二氯甲烷中的TFA或使用約3-5N HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液于15-30℃裂解掉，F(xiàn)MOC基團(tuán)可用約5-50％二甲基胺、二乙基胺或哌啶在DMF中的溶液于15-30℃裂解掉。
可氫解除去的保護(hù)基(例如CBZ、芐基或?qū)㈦呋鶑钠鋰f二唑衍生物中釋放出來)可通過例如在催化劑(例如貴金屬催化劑如鈀，有利起見在載體例如碳上)存在下用氫處理來裂解掉。合適的溶劑是上述的那些，特別是例如醇如甲醇或乙醇，或酰胺例如DMF。氫解一般在約0-100℃的溫度和約1-200巴的壓力，優(yōu)選在20-30℃的溫度和1-10巴的壓力下進(jìn)行。CBZ的氫解可在例如5-10％Pd/C存在下在甲醇中，或者使用甲酸銨(代替氫)，在Pd/C存在下在甲醇/DMF中于20-30℃良好地進(jìn)行。
合適的惰性溶劑的實(shí)例是烴例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二氧雜環(huán)己烷；二醇醚例如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮或丁酮；酰胺例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈例如乙腈；亞砜例如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸例如甲酸或乙酸；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯例如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
通過與例如羥基胺反應(yīng)，然后在催化劑例如Pd/C存在下用氫還原來將氰基轉(zhuǎn)化成脒基。為了制備式I脒化合物，還可以將氨加成到腈上。該加成反應(yīng)優(yōu)選以自身已知的方式分多步進(jìn)行a)使用H2S將腈轉(zhuǎn)化成硫代酰胺，使用烷化劑例如CH3I將硫代酰胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的S-烷基亞氨酸硫代酯(S-alkylimidothioester)，將硫代酯與NH3反應(yīng)以生成脒，b)使用醇例如乙醇在HCl存在下將腈轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的亞氨酸酯(imidoester)，用氨處理亞氨酸酯(Pinner合成)，或c)將腈與二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰反應(yīng)，然后將產(chǎn)物水解。酯可例如用乙酸或用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二氧雜環(huán)己烷中于0-100℃的溫度下皂化。
可以通過常規(guī)方式，使用酰氯或酸酐將游離氨基?；?，或者使用未取代或取代的烷基鹵將游離氨基烷基化，或者將游離氨基與CH3-C(＝NH)-Oet有利地在惰性溶劑例如二氯甲烷或THF中和/或在堿例如三乙胺或吡啶存在下于-60℃-+30℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
如果需要的話，原料還可以在原位形成，這樣就不用將其從反應(yīng)混合物中分離出來，而是立即將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式I化合物。
其中R1是保護(hù)形式的式I化合物可優(yōu)選通過將式II化合物與式III化合物反應(yīng)來獲得。該反應(yīng)一般在惰性溶劑中，在酸結(jié)合劑，優(yōu)選堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽存在下，或者在另外的堿金屬或堿土金屬優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫的弱酸鹽存在下來進(jìn)行。加入有機(jī)堿例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也是有利的。根據(jù)所用的條件，反應(yīng)時間為幾分鐘-14天，反應(yīng)溫度為約0℃-150℃，通常是20℃-130℃。
合適的惰性溶劑的實(shí)例是水；烴例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二氧雜環(huán)己烷；二醇醚例如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮或丁酮；酰胺例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈例如乙腈；亞砜例如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸例如甲酸或乙酸；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯例如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
式II或III原料化合物一般是已知的。然而，如果它們是新的，它們可通過自身已知的方法制得。
在式III化合物中，L優(yōu)選為Cl、Br、I或反應(yīng)修飾的OH例如活化酯、咪唑化物(imidazolide)或具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。
可用酸將式I堿轉(zhuǎn)化成相關(guān)的酸加成鹽，例如將等當(dāng)量的該堿與酸在惰性溶劑例如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。適用于該反應(yīng)的酸特別是能生成生理可接受鹽的那些。因此，可使用無機(jī)酸例如硫酸、硝酸、氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸、磷酸例如正磷酸或氨基磺酸，以及有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸以及十二烷基硫酸。與非生理可接受酸形成的鹽例如苦味酸鹽可用于分離和/或純化式I化合物。
另一方面，使用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可將式I化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的銨鹽。還可以使用生理可接受有機(jī)堿例如乙醇胺。
某些原料化合物是新的。因此，本發(fā)明還涉及式I-I中間體化合物及其鹽
其中R1是NO2、CN、NHA、NHCOA、NACF3、NH2或(CH2)nNH2，R2和R3分別彼此獨(dú)立地為H、Hal、A、OA或CF3，A是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，Het2是具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述基團(tuán)未取代或者被下列基團(tuán)單取代、二取代或三取代Hal、A、OA、CN、COOA、CONH2、NHCOA、NHSO2A、S(O)mA和/或羰基氧，n是0、1、2或3。
在式I-I化合物中，A優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基。Het2優(yōu)選為哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基(azepamyl)、吡嗪基、3，4，5，6-四氫吡啶基、吡啶基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷基、1，3-噁嗪烷基或噁唑烷基。
本發(fā)明還涉及選自下列的中間體化合物及其鹽1-(3-氟-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-3-氟苯基)哌啶-2-酮，4-(4-硝基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，4-(4-氨基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，1-(4-硝基苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮，1-(4-氨基苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮，1-(3-氟-4-硝基苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮，1-(4-氨基-3-氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮，1-(2-甲基-4-硝基苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮，1-(4-硝基苯基)-1H-吡嗪-2-酮，1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮，
1-(2，5-二甲基-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)哌啶-2-酮，2，2，2-三氟-N-甲基-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，1-(4-甲基氨基苯基)哌啶-2-酮，1-(3-甲基-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-2-酮，5′-硝基-3，4，5，6-四氫-1，2′-聯(lián)吡啶-2-酮，5′-氨基-3，4，5，6-四氫-1，2′-聯(lián)吡啶-2-酮，2-(4-硝基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-氨基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮，1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮，3-(2-甲基-4-硝基苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮，3-(4-氨基-2-甲基苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮，1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(4-氨基-2-氯苯基)吡咯烷-2-酮，1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡咯烷-2，5-二酮，1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-2，5-二酮，5，5，-二甲基-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(4-氨基苯基)-5，5-二甲基吡咯烷-2-酮，3-(2-甲基-4-硝基苯基)噁唑烷-2-酮，3-(4-氨基-2-甲基苯基)噁唑烷-2-酮，1-(2-氟-4-硝基苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮，1-(4-氨基-2-氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮，
4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)芐腈，1-(4-氨基甲基苯基)-1H-吡啶-2-酮，1-(4-氨基甲基苯基)哌啶-2-酮，1-(2-乙基-5-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(5-氨基-2-乙基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(4-氨基苯基)哌啶-2，6-二酮。
由于其分子結(jié)構(gòu)，本發(fā)明式I化合物可以是手性的，并且可以以不同的對映體形式存在。因此，它們可以以外消旋或旋光形式存在。
因?yàn)楸景l(fā)明化合物的外消旋體或立體異構(gòu)體的藥理活性可能不同，所以使用對映體可能是合乎需要的。在這些情況下，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)或物理手段將終產(chǎn)物或甚至是中間體化合物分離成對映體形式的化合物，或者在合成中使用本身是對映體形式的化合物。
對于外消旋形式的胺，可通過與旋光性拆分劑反應(yīng)而由混合物形成非對映體。合適的拆分劑的實(shí)例是旋光性酸例如R和S形式的酒石酸、二乙?；剖帷⒍郊柞；剖?、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、合適的N-保護(hù)的氨基酸(例如N-苯甲?；彼峄騈-苯磺酰基脯氨酸)或各種旋光性樟腦磺酸。借助于旋光性拆分劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纖維素或其它碳水化合物衍生物或固定在硅膠上的手性衍生的異丁烯酸酯聚合物)進(jìn)行對映體色譜拆分也是有利的。對于這種拆分，合適的洗脫劑是含水或含醇的溶劑混合物例如己烷/異丙醇/乙腈，它們的比例為例如82∶15∶3。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理可接受鹽在制備藥物制劑，特別是通過非化學(xué)方法制備藥物制劑中的應(yīng)用?？梢耘c至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或輔助劑一起，并且如果需要的話與一種或多種另外的活性組分聯(lián)合將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成合適的劑型。
本發(fā)明還涉及藥物，其中包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及如果需要的話賦形劑和/或輔助劑。
這些制劑可作為藥物在人醫(yī)療或獸醫(yī)療中使用。合適的賦形劑是適于經(jīng)腸(例如口服)、非胃腸道或局部給藥，并且不與本發(fā)明新化合物反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如水、植物油、苯甲醇類、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉或凡士林。適于口服給藥的劑型特別是片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊、粉劑、粒劑、糖漿劑、汁液劑或滴劑，適于直腸給藥的劑型是栓劑，適于非胃腸道給藥的劑型是溶液，優(yōu)選以油為基質(zhì)的溶液或水溶液，以及懸浮液、乳劑或植入劑，適于局部給藥的劑型是膏劑、霜劑或粉劑，或者還可以作為鼻用氣霧劑使用。還可以將本發(fā)明新化合物冷凍干燥，并將所得凍干物用于例如制備注射劑。所述制劑可以是滅菌的和/或包含輔助劑例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑和矯味劑和/或多種另外的活性組分例如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理可接受鹽可用于治療或預(yù)防血栓栓塞性病癥例如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
一般情況下，本發(fā)明化合物優(yōu)選以每個劑量單位約1-500mg、特別是5-100mg的劑量給藥。日劑量優(yōu)選為約0.02-10mg/kg體重。然而，對于每名患者，具體劑量取決于多種因素例如所用的特定化合物的效力、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間和方法、排泄速度、聯(lián)合用的藥物以及所治療的特定疾病的嚴(yán)重程度?？诜o藥是優(yōu)選的。
本發(fā)明還涉及藥物，其中包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和至少一種另外的藥物活性組分。
本發(fā)明還涉及藥盒，所述藥盒由下列組分的獨(dú)立的包裝構(gòu)成(a)有效量的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的另外的藥物活性組分。
本發(fā)明藥盒包括合適的容器例如盒子、獨(dú)立的瓶、包或安瓿。本發(fā)明藥盒可例如包括獨(dú)立的安瓿，每個安瓿包含溶解或凍干形式的有效量的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和有效量的另外的藥物活性組分。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物與至少一種另外的活性組分聯(lián)合在制備用于治療下列病癥的藥物中的應(yīng)用血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
在上下文中，所有溫度都是以℃給出的。在下列實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”是指，根據(jù)終產(chǎn)物的組成，如果需要的話加入水，并且如果需要的話將pH調(diào)節(jié)至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離各相，用硫酸鈉將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，通過硅膠色譜和/或通過結(jié)晶純化產(chǎn)物。Rf值是指在硅膠上的值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1。質(zhì)譜(MS)EI(電子碰撞電離)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+ESI(電子噴霧電離)(M+H)+實(shí)施例1如下述反應(yīng)方案所示制備2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)戊酰胺
1.將380g(1.17mol)碳酸銫加到200g(1.135mol)3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯酚在2.5升乙腈內(nèi)的溶液中。然后加入190ml(1.15mol)2-溴戊酸乙酯在0.5升乙腈中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時，然后過濾，將濾液蒸發(fā)，獲得了2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酸乙酯，為淡黃色油狀物；ESI305。
2.將2.1升1N氫氧化鈉溶液加到347g(1.14mol)2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酸乙酯在1.4升甲醇內(nèi)的溶液中，將該混合物在室溫?cái)嚢? 4小時。用1升水將該混合物稀釋，用叔丁基甲基醚萃取2次(每次1升)。用濃鹽酸將水相酸化至pH2，并用叔丁基甲基醚萃取2次(每次1升)。將合并的有機(jī)相蒸發(fā)，將殘余物用100ml甲苯重結(jié)晶獲得了2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酸，為無色晶體，熔點(diǎn)為98-100℃。
3.將3.50g(12.7mmol)2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酸溶解在10ml亞硫酰氯中，將該混合物在油浴中加熱2小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將殘余物置于甲苯中，再將該溶液蒸發(fā)，獲得了2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酰氯，為淡黃色固體。
4.將200mg在聚苯乙烯上的4-二甲基氨基吡啶加到100mg(0.339mmol)2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酰氯和60.4mg(0.339mmol)4-嗎啉-4-基苯胺在6ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中，并將該混合物在室溫?cái)嚢?8小時。將該反應(yīng)混合物過濾，將濾液蒸發(fā)，獲得了N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酰胺，為無色固體，ESI 437。
5.將200mg用水潤濕的阮內(nèi)鎳和0.25ml乙酸加到140mg(0.321mmol)N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]戊酰胺在6ml甲醇內(nèi)的溶液中，將該混合物在大氣壓下于室溫氫化18小時。將該反應(yīng)混合物過濾，將殘余物蒸發(fā)，獲得了2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)戊酰胺乙酸鹽，ESI 397；IC50(Xa)＝3×10-7M；IC50(VIIa)＝4.9×10-7M。
以類似方法獲得了下述化合物
2-(3-脒基-苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙酰胺二乙酸鹽，ESI 431；IC50(Xa)＝9.0×10-8M；IC50(VIIa)＝6.0×10-8M。
實(shí)施例2如下述反應(yīng)方案所示制備2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙酰胺 1.將14.3g(44.0mmol)碳酸銫加到8.6g(40.2mmol)N-(3-氰基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺在200ml乙腈內(nèi)的溶液中。然后加入7.2ml(44.4mmol)2-溴-2-苯基乙酸甲酯。將該反應(yīng)混合物在油浴中于攪拌下加熱3小時，然后過濾，將濾液蒸發(fā)，通過硅膠柱色譜純化殘余物，用二氯甲烷/石油醚洗脫，獲得了(3-氰基苯基氨基)-2-苯基乙酸甲酯，為無色油狀物；ESI 267。
2.將50ml 1N氫氧化鈉溶液加到9.5g(35.6mmol)(3-氰基苯基氨基)-2-苯基乙酸甲酯在150ml甲醇內(nèi)的溶液中，將該混合物在室溫?cái)嚢?1小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，用25％HCl將殘余物酸化至pH1，過濾出所得沉淀，獲得了(3-氰基苯基氨基)-2-苯基乙酸，為無色晶體，熔點(diǎn)為159-162℃。
3.將87μl(0.793mmol)4-甲基嗎啉加到200mg(0.793mmol)(3-氰基苯基氨基)-2-苯基乙酸、141mg(0.793mmol)4-嗎啉-4-基苯胺、152mg(0.793mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECI)和121mg(0.793mmol)羥基苯并三唑水合物(HOBt)在3ml DMF內(nèi)的溶液中，將該混合物在室溫?cái)嚢?8小時。將該反應(yīng)混合物置于水中，過濾出沉淀，獲得了2-(3-氰基苯基氨基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙酰胺，為無色固體；ESI 413。
4.將149mg(2.15mmol)羥基胺鹽酸鹽、0.30ml(2.15mmol)三乙胺和幾粒0.3nM分子篩加到295mg(0.715mmol)2-(3-氰基苯基氨基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙酰胺在5ml甲醇內(nèi)的溶液中，將該混合物在70℃加熱18小時。將該反應(yīng)混合物過濾，將濾液蒸發(fā)，將殘余物置于水中。過濾出所得沉淀，獲得了2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙酰胺，為無色固體；ESI 446。
5.將500mg用水潤濕的阮內(nèi)鎳和0.1ml乙酸加到150mg(0.337mmol)2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙酰胺在5ml甲醇內(nèi)的溶液中，將該混合物在大氣壓下于室溫氫化18小時。將該反應(yīng)混合物過濾，將殘余物蒸發(fā)，獲得了2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙酰胺三乙酸鹽，ESI 430；IC50(Xa)＝3.4×10-8M；IC50(VIIa)＝2.2×10-8M。
以類似方法獲得了下述化合物2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-二甲基氨基苯基)-4-甲基-戊酰胺二乙酸鹽，ESI 368；IC50(Xa)＝1.6×10-7M；
IC50(VIIa)＝2.1×10-8M。
實(shí)施例3如下述反應(yīng)方案所示制備2-(3-脒基-苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺 1.將11.5g(33.5mmol)碳酸銫和7.67g(35.2mmol)2-溴-2-苯基乙酸甲酯加到5.90g(33.5mmol)3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯酚在50ml乙腈內(nèi)的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時，然后過濾，將濾液蒸發(fā)，獲得了[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-2-苯基乙酸甲酯，為淡黃色油狀物；ESI 325。
2.將30ml 1N氫氧化鈉溶液加到10.1g(31.0mmol)[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-2-苯基乙酸甲酯在30ml甲醇內(nèi)的溶液中，將該混合物在80℃加熱3小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，加入1N HCl，用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，將殘余物用乙醚重結(jié)晶，獲得了[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-2-苯基乙酸，為無色晶體；ESI 311。
3.將35μl(0.322mmol)4-甲基嗎啉加到100mg(0.322mmol)[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-2-苯基乙酸、61.3mg(0.322mmol)1-(4-氨基苯基)-哌啶-2-酮(通過使用阮內(nèi)鎳作為催化劑氫化而由1-(4-硝基苯基)-哌啶-2-酮制得的)、61.7mg(0.322mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECI)和49.3mg(0.322mmol)羥基苯并三唑水合物(HOBt)在3ml DMF內(nèi)的溶液中，將該混合物在室溫?cái)嚢?8小時。將該反應(yīng)混合物置于碳酸鈉水溶液中，過濾出沉淀，獲得了2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，為無色固體；ESI 483。
4.將200mg用水潤濕的阮內(nèi)鎳和0.2ml乙酸加到122mg(0.253mmol)2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺在5ml甲醇內(nèi)的溶液中，將該混合物在大氣壓下于室溫氫化18小時。將該反應(yīng)混合物過濾，將殘余物蒸發(fā)，獲得了2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽(EMD 388547)，ESI 443；IC50(Xa)＝3.2×10-8M；IC50(VIIa)＝1.4×10-8M；以類似方法獲得了下述化合物2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 429；IC50(Xa)＝6.5×10-8M；IC50(VIIa)＝3.9×10-8M；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 409；IC50(Xa)＝7.0×10-8M；IC50(VIIa)＝3.3×10-8M；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 395；
IC50(Xa)＝1.3×10-7M；IC50(VIIa)＝8.3×10-8M；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1 H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(4-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-(N-羥基脒基)苯氧基)-N-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代-2H-哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[5-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)芐基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)芐基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)丁基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代-2H-噠嗪-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基芐基)-2-苯基乙酰胺，ESI 403；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2-苯基乙酰胺，ESI397；
2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺，ESI381；2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基苯基)-2-苯基乙酰胺，ESI 389。
用[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基氨基]-2-苯基乙酸和1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮，2-(嗎啉-4-基)乙基胺，4-二甲基氨基芐基胺，3-(嗎啉-4-基)丙基胺，3-(哌啶-1-基)丙基胺進(jìn)行類似反應(yīng)，然后氫化，獲得了2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-二甲基氨基芐基)-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺。
用[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-2-戊酸和2-(嗎啉-4-基)乙基胺，4-二甲基氨基芐基胺，3-(嗎啉-4-基)丙基胺，3-(哌啶-1-基)丙基胺進(jìn)行類似反應(yīng)，然后氫化，獲得了2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]戊酰胺，ESI 349；2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基芐基)戊酰胺，ESI 369；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]戊酰胺，ESI 363；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]戊酰胺，ESI 347。
實(shí)施例4按照類似于實(shí)施例1-3的方法，將(3-氰基苯氧基)-2-苯基乙酸和1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮，2-(嗎啉-4-基)乙基胺，
4-二甲基氨基芐基胺，3-(嗎啉-4-基)丙基胺，3-(哌啶-1-基)丙基胺進(jìn)行反應(yīng)，然后用氫氧化鈉水溶液水解，獲得了2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 444；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基芐基)-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺。
實(shí)施例5按照類似于實(shí)施例1的方法獲得了下列化合物2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基芐基)戊酰胺二乙酸鹽，ESI 411；2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基芐基)-2-苯基乙酰胺二乙酸鹽，ESI 445；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 445；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 443；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 457；(2R)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 409；2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 461；2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 475；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 437；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 423；
2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 427；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺乙酸鹽，ESI 367；2-(2-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 443；2-(4-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 443；3-(3-脒基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，ESI 365；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 461；3-(3-脒基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，ESI379；(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 427；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 471；2-(3-脒基苯基甲基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 407；2-(3-脒基苯基甲基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 421；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]戊酰胺二乙酸鹽，ESI 410；(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 423；(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 423；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺乙酸鹽，ESI 437；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺乙酸鹽，ESI 423；(2R)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 409；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺乙酸鹽，ESI 381；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺乙酸鹽，ESI 395；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁酰胺乙酸鹽，ESI 395；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁酰胺乙酸鹽，ESI 409；(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 437；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 405；2-(3-脒基苯氧基)-N-[2，5-二甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 437；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 443；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 409；2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 423；2-(3-脒基苯氧基)-N-(2-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1，2′-聯(lián)吡啶-5′-基)戊酰胺二乙酸鹽，ESI 410
2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 457；2-(3-脒基苯氧基)-N-(2-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1，2′-聯(lián)吡啶-5′-基)-2-苯基乙酰胺二乙酸鹽，ESI 444；2-[(3-N-甲氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 467；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 413；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 447；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]己酰胺乙酸鹽，ESI 423；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]丁酰胺乙酸鹽，ESI 381；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-甲基丁酰胺乙酸鹽，ESI 409；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-乙基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 423；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 441；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 475；2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI423；3-(3-脒基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺乙酸鹽，ESI 441；3-(3-脒基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺乙酸鹽，ESI 455；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 439；2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 497；
2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 457；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-三氟甲基-4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 491；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 443；2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[3-三氟甲基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊酰胺，ESI 517；2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊酰胺，ESI 483；2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[3-甲氧基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊酰胺，ESI 479；2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊酰胺，ESI 449；3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 477；3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 443；3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁酰胺乙酸鹽，ESI 429。
實(shí)施例5a依據(jù)下述反應(yīng)方案制備1-{4-[2-(3-脒基苯氧基)戊基氨基]苯基}哌啶-2-酮二乙酸鹽，ESI 395
按照類似方法制得了下列化合物1-{4-[2-(3-脒基苯氧基)戊基氨基]-2-甲基苯基}哌啶-2-酮二乙酸鹽，ESI 409；1-{4-[2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基乙氧基]苯基}哌啶-2-酮乙酸鹽，ESI 430。
實(shí)施例5b依據(jù)下述反應(yīng)方案制備2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(2-氧代哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 409 實(shí)施例5c依據(jù)下述反應(yīng)方案制備2-[(3-N-乙氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 481
按照類似方法制得了下列化合物2-[(3-N-甲氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 501；2-[(3-N-乙氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 515。
實(shí)施例6按照類似于實(shí)施例2的方法制得了下列化合物2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺二乙酸鹽，ESI 422；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺二乙酸鹽，ESI 442；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺二乙酸鹽，ESI 408；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺二乙酸鹽，ESI 428；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺乙酸鹽，ESI 460；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺乙酸鹽，ESI 366；(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 456；(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 456；(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺二乙酸鹽，ESI 442；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]己酰胺乙酸鹽，ESI 422；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺二乙酸鹽，ESI 474；(2S)-2-(2-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 442；
(2R)-2-(2-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 442；(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 460；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺乙酸鹽，ESI 460；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺乙酸鹽，ESI 478；(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI 436；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺二乙酸鹽，ESI 408；(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺乙酸鹽，ESI 422；(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺乙酸鹽，ESI 436；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺乙酸鹽，ESI 478；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺乙酸鹽，ESI 488；(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI 440；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-三氟-3-甲基丁酰胺乙酸鹽，ESI 462；(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)芐基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 456；(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 468；2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 536；2-(3-脒基-4-氟苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺二乙酸鹽，ESI 460。
實(shí)施例6a依據(jù)下述反應(yīng)方案制備2-(3-脒基苯基氨基)-N-甲基-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 456 實(shí)施例7按照類似于實(shí)施例4的方法制得了下列化合物
2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI410；2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 443；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1 H-吡啶-1-基)芐基]-2-苯基乙酰胺，ESI 454；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 457；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 458；2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 461；3-(3-氨基羰基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，ESI366；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 440；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 458；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(4-氧代-4H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 458；2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，ESI 367；(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 457；(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 457；(2R)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 443；(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 443；2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 475；
2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，ESI 449；2-(4-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 444；2-(2-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 444；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 462；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 475；(2S)-2-(2-氨基羰基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 443；(2R)-2-(2-氨基羰基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 443；2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 472；(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 439；2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 409；2-(3-氨基羰基-4-氟苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 461；2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 537。
實(shí)施例7a依據(jù)下述反應(yīng)方案制備2-(3-N，N-二乙基氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 500
實(shí)施例7b依據(jù)下述反應(yīng)方案制備2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 445
實(shí)施例8按照類似于實(shí)施例2的方法制得了下列化合物2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 458；
2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 459；2-[3-(N-羥基脒基)苯基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，ESI 381；2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，ESI 382；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 425；(2R)-[2-(3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 472；2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺，ESI 526；2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 490；2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，ESI 464；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 439；(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 476；3-[3-(N-羥基脒基)苯基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，ESI 395；(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI 438；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 439；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 422；(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 458；(2R)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI 439；
2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 424；2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI 452；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 421；(2R)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI 452；(2R)-2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 425；(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 425；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI 439；2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-4-三氟丁酰胺，ESI 478；(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)芐基]-2-苯基乙酰胺，ESI 472；(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 484 2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁酰胺，ESI 411；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，ESI 397；
2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 552；3-[3-(N-羥基脒基)苯基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺，ESI 457；3-[3-(N-羥基脒基)苯基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺，ESI 471；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 561；2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 561；實(shí)施例8a按照下述反應(yīng)方案制備1-{4-[2-(3-(N-羥基脒基)苯氧基)-2-苯基乙氧基]苯基}哌啶-2-酮，ESI 446
實(shí)施例8b按照下述反應(yīng)方案制備2-[3-(N-乙氧基羰基氧基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 483
按照類似方法制得了下列化合物2-[3-(N-乙氧基羰基氧基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 497；(2S)-2-[3-(N-乙氧基羰基氧基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI 494。
實(shí)施例9按照下述反應(yīng)方案制備2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺
1.將6.5g(47.0mmol)碳酸鉀和597mg(3.10mmol)碘化亞銅(I)加到5.70g(31.3mmol)3-溴芐腈和5.30g(31.3mmol)2-氟-d1-α-苯基甘氨酸在30ml N，N-二甲基乙酰胺內(nèi)的溶液中，將該混合物在90℃攪拌48小時。然后將該反應(yīng)混合物倒入80ml 1N Hcl中，并用乙醚萃取2次。用1N NaOH將合并的有機(jī)相萃取2次(每次50ml)。將兩份堿性水相合并，用25％HCl酸化，并用乙醚萃取2次(每次80ml)。將這兩份有機(jī)相合并，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，獲得了(3-氰基苯基氨基)-2-氟苯基乙酸，為淡黃色固體；ESI 270。
2.將225μl(2.22mmol)4-甲基嗎啉加到600mg(2.22mmol)(3-氰基苯基氨基)-2-氟苯基乙酸、453mg(2.22mmol)1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮、426mg(2.22mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECl)和300mg(2.22mmol)羥基苯并三唑水合物(HOBt)在1ml DMF內(nèi)的溶液中，將該混合物在室溫?cái)嚢?4小時。將該反應(yīng)混合物置于水中，過濾出沉淀，獲得了2-(3-氰基苯基氨基)-2-(2-氟苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，為無色固體；ESI 456。
3.將300mg用水潤濕的阮內(nèi)鎳和2.0ml氨的甲醇溶液加到660mg(1.45mmol)2-(3-氰基苯基氨基)-2-(2-氟苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺在6ml甲醇內(nèi)的溶液中，將該混合物在60℃和5巴壓力下氫化18小時。將該反應(yīng)混合物過濾，將濾液蒸發(fā)，獲得了2-(3-氰基苯基氨基)-2-(2-氟苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺為無色固體，ESI 460；4.將1.87ml 0.1N Hcl在2-異丙醇中的溶液加到86mg(0.187mmol)2-(3-氰基苯基氨基)-2-(2-氟苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺中，將該混合物于室溫靜置2小時。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，然后冷凍干燥，獲得了2-(3-氰基苯基氨基)-2-(2-氟苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺鹽酸鹽，為無色固體，ESI 460。
按照類似方法制得了下列化合物2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 430；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 447；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，ESI352；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，ESI 353；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI396；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 443；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，ESI 443；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺，ESI 497；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 429；(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 429；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-甲基苯基)乙酰胺，ESI 443；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 461；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-甲基苯基)乙酰胺，ESI 457；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 461；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 410；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，ESI 435；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺，ESI 465；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 447；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 443；(2S)-2-(2-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 429；2-(2-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，ESI338；2-(2-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 430；2-(4-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 430；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺，ESI 447；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 458；(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 457；(2R)-2-(2-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 429；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 457；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-環(huán)己基乙酰胺，ESI 435；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-環(huán)己基乙酰胺，ESI 449；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI 423；(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 443；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 425；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，ESI 395；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI 409；(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI 423；(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI 427；(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI 423；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[2，5-二甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 457；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 465；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 475；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2，4-二氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 479；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2，4-二氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 465；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 429；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，ESI 423；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-甲基-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 443；2-(3-氨基乙基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 443；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 447；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-三氟-3-甲基丁酰胺鹽酸鹽，ESI 449；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)芐基]-2-苯基乙酰胺，ESI 443；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 455；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 451；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 415；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 433；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-乙基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 443；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 485；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 479；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 461；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 523；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 469；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 485；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 497；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 459；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 487；2-(3-氨基甲基-4-氟苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 447；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 487；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 467；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，ESI 477；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 523；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 497；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺鹽酸鹽，ESI 456；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 448；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺鹽酸鹽，ESI 428；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 476；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺鹽酸鹽，ESI 442；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 448；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 462；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺鹽酸鹽，ESI 428；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 443；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 445；(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 431；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)丙酰胺鹽酸鹽，ESI 460；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)丙酰胺鹽酸鹽，ESI 446；3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 481；3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 463；3-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 482；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)丙酰胺鹽酸鹽，ESI 446；3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)丙酰胺鹽酸鹽，ESI 480；3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺三氟乙酸鹽，ESI 443；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺雙三氟乙酸鹽，ESI 463；2-(3-氨基甲基-4-氟苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 487；2-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基氨基]-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，ESI 563；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 487；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 449；3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 477；3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 449；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 488；3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 461；3-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 462；2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 450；3-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺鹽酸鹽，ESI 478。
實(shí)施例9a按照下述反應(yīng)方案制備(2S)-2-(3-氨基乙基苯基氨基)-N-[4-
(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，ESI 443 實(shí)施例10按照類似于實(shí)施例3的方法獲得了下述化合物2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺二甲酸鹽，ESI 444。
實(shí)施例10a按照下述反應(yīng)方案制備2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-羧基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺

按照類似方法制得了下列化合物2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 545；2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 511；3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-羧基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺乙酸鹽，ESI 483；3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-羧基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，ESI 517。
11.制備中間體的實(shí)施例11.1 1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮 11.2 1-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)哌啶-2-酮
11.3 1-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-2-酮 11.4 1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-2-酮 11.5 1-(4-氨基甲基苯基)哌啶-2-酮
11.6 2-(4-氨基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮 11.7 1-(3-氨基-6-乙基苯基)吡咯烷-2-酮
11.8 2-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮 11.9 1-(4-氨基-3-氯苯基)吡咯烷-2-酮
11.11 1-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮 11.12 3-(4-氨基-2-甲基苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮
11.13 4-(4-氨基苯基)嗎啉-3-酮 11.14 1-(4-氨基苯基)吡啶-2-酮 11.15 1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮
11.16 1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-4-酮 11.17 1-(4-氨基苯基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-酮 11.18 1-(3-氨基苯基)哌啶-2-酮
11.19 1-(4-氨基苯基)-2-己內(nèi)酰胺 11.20 1-(4-氨基-3-氟苯基)哌啶-2-酮 11.21 1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-2-酮
11.22 1-(4-氨基-2-氟)-2-己內(nèi)酰胺 11.23 2-(2-氟苯基)-3-(3-氰基苯基)丙酸 下列實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A瓶裝注射劑用2N鹽酸將100g式I活性組分和5g磷酸氫二鈉在3升雙蒸餾水中的溶液調(diào)節(jié)至pH6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移到注射瓶中，在無菌條件下冷凍干燥，并在無菌條件下密封。每個注射瓶含有5mg活性組分。
實(shí)施例B栓劑將20g式I活性組分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模子中，并讓其冷卻。每粒栓劑含有20mg活性組分。
實(shí)施例C溶液制備1g式I活性組分、9.38g NaH2PO4.2H2O、28.48gNa2HPO4.12H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml雙蒸餾水中的溶液。將pH調(diào)節(jié)至6.8，把溶液補(bǔ)足至1升，通過輻照進(jìn)行滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。
實(shí)施例D膏劑將500mg式I活性組分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑將1kg式I活性組分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓制成片劑，使每片含有10mg活性組分。
實(shí)施例F包衣片劑按照類似于實(shí)施例E的方法壓制成片，然后通過常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和染料的包衣將所得片劑包衣。
實(shí)施例G膠囊將2kg式I活性組分以常規(guī)方式填充到硬明膠膠囊中，使得每粒膠囊含有20mg活性組分。
實(shí)施例H安瓿劑將1kg式I活性組分在60升雙蒸餾水中的溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移到安瓿內(nèi)，在無菌條件下冷凍干燥，并在無菌條件下密封。每個安瓿含有10mg活性組分。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物， 其中R1是CN、CON(R3)2、-[C(R4)2]nN(R3)2、-C(＝NH)-NH2，所述-C(＝NH)-NH2未取代或者被C(＝O)R3、COOR3、OR3、OCOR3、OCOOR3或常規(guī)氨基保護(hù)基單取代，或者R1是 或 R2是H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het或-[C(R4)2]n-環(huán)烷基，R3是H、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het或-[C(R4)2]n-環(huán)烷基，R4是H或A，W是-C(R3)2-、-[C(R3)2]2-、-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，X是CONR3、CONR3C(R4)2-、-C(R4)2NR3-、-C(R4)2NR3C(R4)2-、-C(R4)2O-或-C(R4)2OC(R4)2-，Y是亞烷基、亞環(huán)烷基、Het-二基或Ar-二基，T是OR3、N(R3)2或具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述基團(tuán)未取代或者被下列基團(tuán)單取代、二取代或三取代Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧，A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有一個或兩個CH2基團(tuán)可被O或S原子和/或-CH＝CH-替代，和/或，另外，有1-7個H原子可被F替代，Ar是苯基、萘基或聯(lián)苯基，所述基團(tuán)各自未取代或被下列取代基單取代、二取代或三取代Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2NR4、S(O)mA、-[C(R4)2]n-COOR3或O-[C(R4)2]o-COOR3，Het是具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述基團(tuán)未取代或者被下列基團(tuán)單取代、二取代或三取代Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het′、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧，Het′是具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述基團(tuán)未取代或者被下列基團(tuán)單取代或二取代Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧，Hal是F、Cl、Br或I，m和n分別彼此獨(dú)立地為0、1或2，o是1、2或3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R2是H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1是未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2，或者是 或
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Het是具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未取代或者被A和/或羰基氧單取代或二取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代，n是0或1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中W是-OCHR3-或-NHCHR3-，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代，n是0或1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中X是CONH或CONH(CH2)2-。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Y是亞烷基或Ar-二基，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中T是N(R3′)2具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未取代或者被A和/或羰基氧單取代或二取代，R3′是H或A。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1是未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2，或者是 或 R2是H，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，R4是H或A，W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，X是CONH或CONH(CH2)2，Y是亞烷基或Ar-二基，T是N(R3′)2或具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未取代或者被A和/或羰基氧單取代或二取代，R3′是H或A，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代，A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有1-7個H原子可被氟替代，n是0或1。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1是未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2，或者是 或 R2是H，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，R4是H或A，W是-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，X是CONH或CONH(CH2)2，Y是亞烷基或Ar-二基，T是二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、A、OR4或O-[C(R4)2]o-COOR3單取代或二取代，A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有1-7個H原子可被F替代，n是0或1。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1是CN、NH2、CONA2、CH2NH2、CH2CH2NH2、-C(＝NH)-NH2，所述-C(＝NH)-NH2未取代或者被OH、COOR3、OCOA或OCOOA單取代，或者R1是 或 R2是H或F，R3是H、A或-(CH2)n-Ar或噻吩基，R4是H或A，W是-C(R3)2-、-OC(R3)2-或-NR3C(R3)2-，X是CONH、CONH(CH2)、CONH(CH2)2、CH2O-或CH2OCH2，Y是亞烷基、Ar-二基或吡啶二基，T是二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基、2-己內(nèi)酰胺-1-基、2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基或2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮-2-基，Ar是苯基，所述苯基未取代或者被Hal、CF3、A、OA、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基或羧基甲氧基單取代或二取代，A是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有1-7個H原子可被F替代，n是0或1。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-二甲基氨基苯基)-4-甲基戊酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(4-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-(N-羥基脒基)苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代-2H-哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[5-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)芐基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)芐基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)丁基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代-2H-噠嗪-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基芐基)-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基苯基)-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-(4-二甲基氨基芐基)-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基芐基)戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]戊酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-(4-二甲基氨基芐基)-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基芐基)戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(4-嗎啉-4-基芐基)-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺；(2R)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，2-(2-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(4-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，3-(3-脒基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，3-(3-脒基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基甲基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯基甲基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]戊酰胺，(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]戊酰胺，(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，(2R)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁酰胺，(2S)-2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2，5-二甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(2-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1，2′-聯(lián)吡啶-5′-基)戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[2-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-(2-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1，2′-聯(lián)吡啶-5′-基)-2-苯基乙酰胺，2-[(3-N-甲氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]己酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]丁酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-甲基丁酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-乙基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺乙酸鹽，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，3-(3-脒基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺，3-(3-脒基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊酰胺，1-{4-[2-(3-脒基苯氧基)戊基氨基]苯基}哌啶-2-酮，1-{4-[2-(3-脒基苯氧基)戊基氨基]-2-甲基苯基}哌啶-2-酮，1-{4-[2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基乙氧基]苯基}哌啶-2-酮，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-(2-氧代哌啶-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺，2-[(3-N-乙氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-[(3-N-甲氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-[(3-N-乙氧基羰基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]己酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，(2S)-2-(2-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2R)-2-(2-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺，(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-]-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，(2R)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-三氟-3-甲基丁酰胺，(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)芐基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-脒基苯基氨基)-N-[4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯基氨基)-N-甲基-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-]-基)苯基]戊酰胺，2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-]-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)芐基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，3-(3-氨基羰基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(4-氧代-4H-吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2R)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，2-(4-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(2-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[2-氟-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(2-氨基羰基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2R)-2-(2-氨基羰基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-氨基羰基-4-氟苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-N，N-二乙基氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基羰基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，(2R)-[2-(3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，3-[3-(N-羥基脒基)苯基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1-基)苯基]戊酰胺，(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2R)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]戊酰胺，(2R)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，(2R)-2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-3-甲基-4-三氟丁酰胺，(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)芐基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯基氨基]-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，3-[3-(N-羥基脒基)苯基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺，3-[3-(N-羥基脒基)苯基]-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺，1-{4-[2-(3-(N-羥基脒基)苯氧基)-2-苯基乙氧基]苯基}哌啶-2-酮，2-[3-(N-甲氧基羰基氧基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-[3-(N-乙氧基羰基氧基脒基)苯氧基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，(2S)-2-[3-(N-乙氧基羰基氧基脒基)苯基氨基]-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，鹽酸鹽，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-]-基)苯基]戊酰胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-]-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-甲基苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-甲基苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(2-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(2-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，2-(2-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(4-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-]-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2R)-2-(2-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-]-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-環(huán)己基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-環(huán)己基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，(2R)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[2，5-二甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2，4-二氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2，4-二氟苯基)乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-甲基戊酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-甲基-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基乙基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺鹽酸鹽，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-三氟-3-甲基丁酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)芐基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-乙基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氟-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基-4-氟苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-三氟甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-己內(nèi)酰胺-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基丙酰胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代-1，3-噁嗪烷-3-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，(2S)-2-(3-氨基乙基苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-三氟甲基-4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]戊酰胺，乙酸鹽，2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[3-三氟甲基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊酰胺，2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊酰胺，2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[3-甲氧基-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊酰胺，2-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-N-[4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-戊酰胺，3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]丁酰胺，2-(3-脒基-4-氟苯基氨基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)丙酰胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)丙酰胺，3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，3-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)丙酰胺，3-(3-氨基甲基苯基)-N-[3-氯-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)丙酰胺，3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(2，6-二氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，三氟乙酸鹽，ESI 443；2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基-4-氟苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基氨基]-N-[3-氯-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-羧基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-脒基苯氧基)-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-羧基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，3-(3-脒基苯氧基)-N-[3-羧基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-[3-(N-羥基脒基)苯氧基]-N-[3-乙氧基羰基甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]戊酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(3-氧代-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-2-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，3-(3-氨基甲基苯基氨基)-N-[4-(5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，3-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[4-(5，5-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，2-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲基-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，3-(3-氨基甲基苯氧基)-N-[3-甲氧基-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(2-氟苯基)乙酰胺，和它們的可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
16.制備權(quán)利要求1的式I化合物及其可藥用鹽和溶劑化物的方法，其特征在于a)以下述方式通過用溶劑分解或氫解劑處理將其從一種其官能衍生物中釋放出來i)通過氫解或溶劑分解將脒基從其羥基、噁二唑或噁唑烷酮衍生物中釋放出來，ii)通過用溶劑分解或氫解劑處理用氫置換常規(guī)氨基保護(hù)基，或釋放出通過常規(guī)保護(hù)基保護(hù)的氨基，或者b)將氰基轉(zhuǎn)化成脒基，或者c)將式II化合物Z-Y-TII其中Z是HNR3-或HNR3C(R4)2-，且R3、R4、Y和T如權(quán)利要求1所定義，與式III化合物反應(yīng) 其中R1是可被下列基團(tuán)單取代的-C(＝NH)-NH2C(＝O)R3、COOR3、OR3或常規(guī)氨基保護(hù)基，或者R1是 或 Q是-CO-L或-C(R4)2-L，L是Cl、Br、I或游離或反應(yīng)性官能團(tuán)修飾的OH基團(tuán)，且R2、R3、R4和W如權(quán)利要求1定義，和/或d)將式I的堿或酸轉(zhuǎn)化成一種其鹽。
17.用作凝血因子Xa抑制劑的按照權(quán)利要求1-15當(dāng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物。
18.用作凝血因子VIIa抑制劑的按照權(quán)利要求1-15當(dāng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物。
19.藥物，其中包含至少一種按照權(quán)利要求1-15當(dāng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及如果需要的話，賦形劑和/或輔助劑。
20.藥物，其中包含至少一種按照權(quán)利要求1-15當(dāng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和至少一種另外的藥物活性組分。
21.按照權(quán)利要求1-15當(dāng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和/或其生理可接受鹽以及溶劑化物在制備用于治療下列病癥的藥物中的應(yīng)用血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
22.由下列組分的獨(dú)立包裝構(gòu)成的藥盒(a)有效量的按照權(quán)利要求1-15當(dāng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的另外的藥物活性組分。
23.按照權(quán)利要求1-15當(dāng)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物與至少一種另外的藥物活性組分聯(lián)合在制備用于治療下列病癥的藥物中的應(yīng)用血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
24.式I-I中間體化合物及其鹽 其中R1是NO2、CN、NHA、NHCOA、NACF3、NH2或(CH2)nNH2，R2和R3分別彼此獨(dú)立地為H、Hal、A、OA或CF3，A是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，Het2是具有1-4個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，所述基團(tuán)未取代或者被下列基團(tuán)單取代、二取代或三取代Hal、A、OA、CN、COOA、CONH2、NHCOA、NHSO2A、S(O)mA和/或羰基氧，n是0、1、2或3。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中所述化合物選自1-(3-氟-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-3-氟苯基)哌啶-2-酮，4-(4-硝基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，4-(4-氨基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，1-(4-硝基苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮，1-(4-氨基苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮，1-(3-氟-4-硝基苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮，1-(4-氨基-3-氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮，1-(2-甲基-4-硝基苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮，1-(4-氨基-2-甲基苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮，1-(4-硝基苯基)-1H-吡嗪-2-酮，1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮，1-(2，5-二甲基-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)哌啶-2-酮，2，2，2-三氟-N-甲基-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]乙酰胺，1-(4-甲基氨基苯基)哌啶-2-酮，1-(3-甲基-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-2-酮，5′-硝基-3，4，5，6-四氫-1，2′-聯(lián)吡啶-2-酮，5′-氨基-3，4，5，6-四氫-1，2′-聯(lián)吡啶-2-酮，2-(4-硝基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-氨基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮，2-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮，1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-硝基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮，1-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮，3-(2-甲基-4-硝基苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮，3-(4-氨基-2-甲基苯基)-1，3-噁嗪烷-2-酮，1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(4-氨基-2-氯苯基)吡咯烷-2-酮，1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡咯烷-2，5-二酮，1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-2，5-二酮，5，5，-二甲基-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(4-氨基苯基)-5，5-二甲基吡咯烷-2-酮，3-(2-甲基-4-硝基苯基)噁唑烷-2-酮，3-(4-氨基-2-甲基苯基)噁唑烷-2-酮，1-(2-氟-4-硝基苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮，1-(4-氨基-2-氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮，4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)芐腈，1-(4-氨基甲基苯基)-1H-吡啶-2-酮，1-(4-氨基甲基苯基)哌啶-2-酮，1-(2-乙基-5-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(5-氨基-2-乙基苯基)吡咯烷-2-酮，1-(4-氨基苯基)哌啶-2，6-二酮，和它們的鹽。
全文摘要
其中W、X、Y、T、R
文檔編號C07D207/408GK1518541SQ01823061
公開日2004年8月4日 申請日期2001年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月19日
發(fā)明者D·多爾施, W·梅德爾斯基, C·察克拉基迪斯, B·策贊尼, J·格萊茨, C·巴內(nèi)斯, D 多爾施, 弈, 死 纖, 炒, 謁, 露 夠 申請人:默克專利股份公司