專利名稱：用作pde4同工酶的抑制劑的醚衍生物的制作方法
1.0參考有關(guān)的申請參考同時待審的國際專利申請和基于其的美國申請，系列號PCT/IB98/00315，兩者均于1998年3月10日提交(代理人登記號PC9762A)，并且在1998年10月15日公布為WO 98/45268；要求1997年4月4日提交的申請系列號60/043403(代理人登記號PC9762)的優(yōu)先權(quán)，現(xiàn)已放棄；它公開了作為PDE4D同工酶的抑制劑的具有生物活性的煙酰胺衍生物，并且因此適用于炎癥、呼吸和變應(yīng)性疾病和病癥的治療。上述申請中沒有向相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員公開有關(guān)本發(fā)明的新化合物或這些新化合物具有意外高水平的對PDE4D同工酶的抑制選擇性。
還參考同時待審的1999年7月30日提交的申請系列號09/345,185(代理人登記號PC10096A)；要求1998年10月21日提交的申請系列號60/105,120(代理人登記號PC10096)的優(yōu)先權(quán)，它公開了制備N-取代的煙酰胺衍生物的化合物和方法。然而，公開的化合物和方法與本發(fā)明化合物和方法的不同。
還進(jìn)一步參考與本申請同日提交的同時待審的申請，代理人登記號PC11712；PC11848；PC11893；PC11894；PC11895；和PC11897，它們包括了其他種類的用作PDE4D同工酶的抑制劑的煙酰胺衍生物。所述同時待審申請的全部公開在此全文引入作為參考。
2.0發(fā)明背景3′，5′-環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)包括一大類的酶，此類酶分為至少11個不同家族，它們在結(jié)構(gòu)上、生物化學(xué)上和藥理學(xué)上各不相同。各家族中的酶稱作同功酶，或同工酶。此類酶中總共包括15個以上的基因產(chǎn)物，并且這些基因產(chǎn)物的差別剪接和翻譯后加工導(dǎo)致了進(jìn)一步的多樣性。本發(fā)明主要涉及第四家族PDEs的四種基因產(chǎn)物，即，PDE4A，PDE4B，PDE4C，和PDE4D，和這些基因產(chǎn)物的抑制作用，包括PDE4D的選擇性抑制作用。這些酶總稱為PDE4同工酶家族的同工型和亞型。下文將更加詳細(xì)地討論PDE4同工酶亞型的基因組構(gòu)，分子結(jié)構(gòu)和酶促活性，差別剪接，轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和磷酸化作用，分布和表達(dá)和選擇抑制作用。
所述的PDE4s特征在于第二信使環(huán)核苷酸，3′，5′-環(huán)一磷酸腺苷(cAMP)的選擇性、高親和性水解降解，和對抑制環(huán)戊苯吡酮的選擇性。許多PDE4s的選擇性抑制劑是在近幾年發(fā)現(xiàn)的，并且在不同的疾病模型中已經(jīng)證明了由這種抑制作用產(chǎn)生的有益藥理學(xué)作用。參見，例如，Torphy等，Environ.Health Perspect.102 Suppl.10，79-84，1994；Duplantier等，J.Med.Chem.39 120-125，1996；Schneider等，Pharmacol.Biochem.Behav.50 211-217，1995；Banner和Page，Br.J.Pharmacol.114 93-98，1995；Barnette等，J.Pharmacol.Exp.Ther.273 674-679，1995；Wright等“Differential in vivoand in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633，a selectivephosphodiesterase 4 inhibitor，”Can.J.Physiol.Pharmacol.75 1001-1008，1997；Manabe等“Anti-inflammatory and bronchodilator properties ofKF19514，a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor，”Eur.J.Pharmacol.332 97-107，1997；和Ukita等“Novel，potent，and selective phosphodiesterase-4 inhibitorsas antiasthmatic agentssynthesis and biological activities of a series of 1-pyridyl naphthalene derivatives，”J.Med.Chem.42 1088-1099，1999。所以，所屬領(lǐng)域持續(xù)熱衷于其他PDE4s的選擇性抑制劑的發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明還涉及選擇性PDE4抑制劑在多種炎癥、呼吸和變應(yīng)性疾病和病癥的治療性處理，尤其是在哮喘；慢性阻塞性肺病(COPD)包括慢性支氣管炎，肺氣腫，和支氣管擴張；慢性鼻炎；和慢性鼻竇炎的治療中的用途。然而迄今為止在所屬領(lǐng)域中，用于哮喘和其他阻塞行呼吸道疾病的治療中的一線治療藥是非選擇性PDE抑制劑茶堿，以及己酮可可堿和IBMX，它們分別可以用式(0.0.1)，(0.0.2)，和(0.0.3)表示 茶堿 己酮可可堿(0.0.1) (0.0.2)
IBMX(0.0.3)茶堿，它以PDE類作為其生物化學(xué)靶向之一，除了其良好的特有支氣管擴張活性以外，還影響患有增高肺動脈壓的患者的脈管系統(tǒng)，抑制炎癥細(xì)胞反應(yīng)，和誘導(dǎo)嗜曙紅細(xì)胞的凋亡。茶堿的副作用，最常見的是心率紊亂和惡心，也是通過PDE抑制作用介導(dǎo)的，然而，卻使人們?nèi)ふ夷軌蛲瑫r抑制體外免疫細(xì)胞功能和體內(nèi)變應(yīng)性肺炎的PDE類的更高選擇性抑制劑，并且同時具有改進(jìn)的副作用性能。在患有哮喘和其他阻塞性呼吸道疾病的患者的呼吸道內(nèi)，PDE4是作為藥物發(fā)現(xiàn)的靶向的最重要的PDE同工酶，因為其分布在呼吸道平滑肌和炎癥細(xì)胞中。迄今現(xiàn)有技術(shù)中提出的幾種PDE4抑制劑據(jù)稱具有改進(jìn)的治療指數(shù)，涉及上述非選擇性黃嘌呤類的心血管、胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。
氣流阻塞和呼吸道炎癥是哮喘以及COPD的特征。雖然支氣管哮喘的主要特征在于嗜曙紅細(xì)胞性炎癥，嗜中性粒細(xì)胞似乎在COPD的發(fā)病機理中起重要作用。所以，參與平滑肌松弛并也在嗜曙紅細(xì)胞以及嗜中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的PDE類可能構(gòu)成兩種疾病進(jìn)程的基本要素。涉及的PDE類包括PDE3類以及PDE4類，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的支氣管擴張抑制劑是選擇性PDE3抑制劑和雙重PDE3/4選擇性抑制劑。這些的實例是米爾利酮，一種選擇性PDE3抑制劑，以及扎達(dá)維林和帕拉芬郡，兩者均為雙重PDE3/4選擇性抑制劑，它們分別可以由式(0.0.4)，(0.0.5)，和(0.0.6)表示 米爾利酮扎達(dá)維林(0.0.4) (0.0.5)
帕拉芬郡(0.0.6)然而，帕拉芬郡只有當(dāng)吸入給藥時才產(chǎn)生支氣管擴張作用，而扎達(dá)維林僅僅產(chǎn)生中度和短時支氣管擴張作用。米爾利酮，一種強心劑，誘發(fā)短時支氣管擴張和輕度的抗誘發(fā)支氣管收縮的保護(hù)作用，但具有明顯的副作用，例如，心動過速和血壓過低。不令人滿意的結(jié)果也已經(jīng)在弱選擇性PDE4抑制劑替貝拉特和選擇性PDE5抑制劑苯氮嘌呤酮中得到，它們可以由式(0.0.7)和(0.0.8)表示 替貝拉特 苯氮嘌呤酮(0.0.7) (0.0.8)現(xiàn)有技術(shù)中更加相關(guān)的成功是選擇性PDE4抑制劑的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。
在體內(nèi)，PDE4抑制劑減少嗜曙紅細(xì)胞向變應(yīng)原性刺激的動物的肺內(nèi)的流入量，同時也減弱支氣管收縮作用并提高變應(yīng)原刺激后出現(xiàn)的支氣管反應(yīng)。PDE4抑制劑還抑制免疫細(xì)胞的活性，包括CD4+T-淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞，肥大細(xì)胞，和嗜堿性粒細(xì)胞；縮小肺水腫；抑制興奮性非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)(eNANC)；加強抑制非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)(iNANC)；減少呼吸道平滑肌有絲分裂發(fā)生；和減小支氣管擴張。PDE4抑制劑還抑制多種與COPD的病理生理學(xué)有關(guān)的炎癥細(xì)胞，包括單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，CD8+T-淋巴細(xì)胞，和嗜中性粒細(xì)胞的活性。PDE4抑制劑也減少血管平滑肌有絲分裂發(fā)生，和潛在干擾呼吸道表皮細(xì)胞產(chǎn)生促炎介體的性能。通過中性蛋白酶和酸水解酶從其顆粒的釋放，和反應(yīng)性氧物質(zhì)的生成，嗜中性粒細(xì)胞導(dǎo)致與慢性炎癥有關(guān)的組織破壞，并且進(jìn)一步牽涉病癥例如肺氣腫的病理學(xué)。
迄今發(fā)現(xiàn)具有治療優(yōu)越性的選擇性PDE4抑制劑包括SB-207,499，稱作ARIFLO_，它由式(0.1.9)表示 SB-207,499(0.1.9)SB-207,499，在5、10和15mg b.i.d.的劑量下經(jīng)口給藥，能夠在包括大量患者的研究中的第2周產(chǎn)生比安慰劑明顯增高的低谷FEV1(1秒內(nèi)用力呼氣量)。另一種有效的選擇性PDE4抑制劑，CDP840，被證明在以15和30mg的劑量經(jīng)口給藥9.5天后在一組患有支氣管哮喘的患者中抑制對吸入的變應(yīng)原的后期反應(yīng)。CDP840可以表示為式(0.0.9) CDP840(0.0.9)PDE類也在阻塞性肺病，包括COPD的潛在治療中得到研究。在在患有COPD患者的大型的SB-207,499研究中，接受15mg b.i.d.組的患者經(jīng)歷了低谷FEV1的進(jìn)行性改善，在第6周與160mL的安慰劑相比達(dá)到最大平均差，它代表了11％改進(jìn)率。參見Compton等，“The efficacy ofAriflo(SB207499)，a second generation，oral PDE4 inhibitor，in patients withCOPD，”Am.J.Respir.Crit.Care Med.159，1999?；加袊?yán)重COPD的患者已經(jīng)觀察到患有肺高血壓，并且通過選擇性PDE3抑制劑米爾利酮和依諾西酮的口服給藥達(dá)到在臨床條件下降低平均肺動脈壓。依諾西酮也被證實減小因代償失調(diào)的COPD住院的患者的呼吸道阻力，參見Leeman等，Chest91 662-6，1987。利用莫大吡酮的選擇性PDE3抑制作用和苯氮嘌呤酮的選擇性PDE5抑制作用，已經(jīng)證明PDE3和5的聯(lián)合抑制作用具有肺動脈環(huán)的松弛作用，其廣義上相當(dāng)于肺動脈平滑肌中發(fā)現(xiàn)的PDE同工酶的模式。參見Rabe等，Am.J.Physiol.266(LCMP 10)L536-L543，1994.。米爾利酮和苯氮嘌呤酮的結(jié)構(gòu)分別如上式(0.0.4)和(0.0.8)所示。依諾西酮和莫大吡酮可以分別表示為式(0.0.10)和(0.0.11) 依諾西酮 Motapizone(0.0.10) (0.0.11)PDE4抑制劑對多種炎癥細(xì)胞反應(yīng)的影響可以用作進(jìn)一步研究中定制和選擇抑制劑的基礎(chǔ)。這些影響包括cAMP的升高和嗜曙紅細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中超氧化物生成、脫粒、趨化性和腫瘤壞死因子α(TNFα)釋放。PDE4抑制劑可以誘發(fā)嘔吐，即，惡心和嘔吐，這被認(rèn)為是一種副作用。當(dāng)PDE4抑制劑首先對CNS適應(yīng)征例如抑郁研究時，當(dāng)環(huán)戊苯吡酮和旦布茶堿用于臨床試驗時該嘔吐副作用變得很明顯。環(huán)戊苯吡酮和旦布茶堿可以分別表示為式(0.0.12)和(0.0.13) 環(huán)戊苯吡酮旦布茶堿(0.0.12) (0.0.13)PDE4抑制劑可以潛在引起嘔吐的機理不確定，但PDE4抑制劑Ro-20-1724的研究提示，惡心和嘔吐至少部分是通過大腦中的嘔吐中心介導(dǎo)的。胃腸道副作用可以由局部作用引起，例如，環(huán)戊苯吡酮是胃腔壁細(xì)胞分泌酸的有效刺激物，并且導(dǎo)致酸過量，通過產(chǎn)生局部刺激，可能加劇胃腸道紊亂。Ro-20-1724可以表示為式(0.0.14) Ro-20-1724(0.0.14)努力減小或消除上述有時與PDE4抑制劑有關(guān)的副作用包括創(chuàng)造不能滲透中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制劑，且通過吸入而不是口服施用PDE4抑制劑。
至于PDE4亞型A，B，C，和D，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PDE4C對所有抑制劑不敏感；然而，對于亞型A，B，和D，仍然沒有抑制劑特異性的明確證據(jù)，其確定為IC50值存在10倍差異。雖然大多數(shù)抑制劑，尤其是RS-25,344，對于PDE4D非常有效，但這不相當(dāng)于選擇性。RS-25,344可以表示為式(0.0.15) RS-25,344(0.0.15)另一方面，在細(xì)胞類型的范圍內(nèi)對cAMP的升高具有立體選擇性影響，如上式(0.0.9)所示的CDP840的研究結(jié)果已經(jīng)證實，及其低活性對映異構(gòu)體CT-1731，它表示為式(0.0.16)
CT-1731(0.0.16)已經(jīng)證明，有時環(huán)戊苯吡酮具有與腦膜內(nèi)高親和性結(jié)合位點相互作用的能力，并且隨后該領(lǐng)域確定這個高親和性環(huán)戊苯吡酮結(jié)合位點(Sr)，它區(qū)別于催化位點(Sc)，存在于截短的重組PDE4A和全長度重組PDE4B中。最近，在全部四中PDE4亞型上鑒別出Sr。參見Hughes等，Drug DiscoveryToday 2(3)89-101，1997。Sr的存在似乎對某些抑制劑例如環(huán)戊苯吡酮和RS-25,344抑制PDE4同工酶的催化活性的能力具有深刻影響。
抑制劑結(jié)合上殘基的沖突也明顯。PDE4B的催化區(qū)域內(nèi)一個氨基酸代替(丙氨酸代替天冬氨酸)被證實環(huán)戊苯吡酮的抑制作用非常關(guān)鍵，并且這似乎是一類作用，因為有關(guān)的抑制劑RP-73,401和Ro-20-1724也對突變酶失去效力。然而，抑制劑對Sc或Sr的結(jié)合的作用，也就是cAMP的升高和細(xì)胞反應(yīng)的抑制，目前還不完全清楚。
在豚鼠研究中發(fā)現(xiàn)RP-73,401在下面情況下具有活性(1)抗原誘發(fā)的肺嗜曙紅細(xì)胞血癥和嗜曙紅細(xì)胞過氧化物酶(EPO)的抑制作用，Banner，K.H.，“The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison withother anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways，”Pulm.Pharmacol.8 37-42，1995；(2)抗原誘導(dǎo)的支氣管肺泡灌洗(BAL)嗜曙紅細(xì)胞血癥，Raeburn等，“Anti-inflammatory and bronchodilator properties ofRP73401，a novel and selective phosphodiesterase Type IV inhibitor，”Br.J.Pharmacol.113 1423-1431，1994；(3)抗原誘發(fā)的呼吸道嗜曙紅細(xì)胞血癥和血小板活化因子-(PAF)-和臭氧誘發(fā)的呼吸道超反應(yīng)性(AHR)，Karlsson等，“Anti-inflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitorRP73401，”Int.Arch.Allergy Immunol.107 425-426，1995；和(4)IL-5誘發(fā)的肋膜嗜曙紅細(xì)胞血癥。RP-73,401，piclamilast的開發(fā)，已經(jīng)停止。Piclamilast可以表示為式(0.0.17)
Piclamilast(RP-73,401)(0.0.17)有關(guān)系列的化合物表示為RPR-132294和RPR-132703，大鼠研究已經(jīng)證明在抗原誘發(fā)的支氣管痙攣的抑制作用中具有活性；Escott等，“Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4(PDE4)inhibitors and analysisof the therapeutic ratio in rats and dogs，”Br.J.Pharmacol.123(Proc.Suppl.)40P，1998；和Thurairatnam等，“Biological activity and side effect profile of RPR-132294 and RPR-132703 novel PDE4 inhibitors，”XVthEFMC Int.Symp.Med.Chem.，1998。RPR-132294的結(jié)構(gòu)可以表示為式(0.0.18) RPR-132294(0.0.18)另一個已經(jīng)停止研發(fā)的化合物是WAY-PDA-641，filaminast，它在狗的研究中，被發(fā)現(xiàn)在seratonin誘發(fā)的支氣管收縮中具有活性。Filaminast可以表示為式(0.0.19) Filaminast(WAY-PDA-641)(0.0.19)
該領(lǐng)域現(xiàn)已提出在Sr具有高親和性的PDE4抑制劑可能與嘔吐有關(guān)并且增強胃酸分泌。RS-23,544，RP-73,401，和CP-80,633引起嘔吐且在Sr具有高親和性。CDP840和SB-207,499在Sr具有比較低的親和性，但CDP840在Sc具有比SB-207,499明顯增高的效價。已經(jīng)證明CDP840在哮喘的治療中具有顯著的晚期反應(yīng)的抑制作用而沒有任何惡心或頭痛的副作用。已被證實具有惡心和嘔吐的副作用的另一PDE4抑制劑是BRL-61,063，也稱作cipamfylline，它在下文中進(jìn)一步說明。CDP840的研發(fā)現(xiàn)已停止，而CP-80,633，atizoram，現(xiàn)已進(jìn)展到臨床研究。CP-80,633和BRL-61,063可以分別表示為式(0.0.20)和(0.1.12) Atizoram(CP-80,633) Cipamfylline(BRL-61,063)(0.0.20) (0.1.12)研發(fā)中的另一化合物是LAS-31025，arofylline，在豚鼠研究中，發(fā)現(xiàn)它在抗原誘發(fā)的支氣管收縮中具有活性；Beleta，B.J.，“Charaeterization ofLAS31025a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma，”Third Int.Conf.On Cyclic Nucleotide PhosphodiesteraseFrom Genes to Therapies，Glasgow，UK，1996，Abstract 73。LAS-31025，arofylline，可以表示為式(0.0.21) Arofylline(LAS-31025)(0.0.21)
許多PDE4抑制劑正在研發(fā)中。例如，V-11294A對LPS刺激的離體TNF釋放和PHA誘發(fā)的淋巴細(xì)胞增殖的作用現(xiàn)已在隨機的、雙盲的安慰劑對照研究中證實，發(fā)現(xiàn)其300mg的口服劑量有效降低TNF水平和淋巴細(xì)胞增殖作用；Landells等，”O(jiān)ral administration of the phosphodiesterase(PDE)4 inhibitor，V11294A inhibits ex-vivo agonist induced cell activation，”Eur.Resp.J.12(Suppl.28)362s，1998；和Gale等，“Pharmacodynamic-pharmacokinetic(PD/PK)profile of the phosphodiesterase(PDE)4 inhibitor，V11294A，in human volunteers，”Am.J.Respir.Crit.Care Med.159 A611，1999。
化合物D4418在單一高劑量、隨機的、安慰劑對照I期研究中施用給健康志愿者；Montana等，“Activity of D4418，a novel phosphodiesterase4(PDE4)inhibitor，effects in cellular and animal models of asthma andearlyclinical studies，″Am.J.Respir.Crit.Care Med.159 A108，1999。D4418是中等有效的PDE4抑制劑且IC50為200nM。它具有良好的口服吸收作用；200mg劑量產(chǎn)生1.4g/ml的血漿Cmax。D4418現(xiàn)已停止研發(fā)，因為其中等效價，并且已經(jīng)被臨床前研發(fā)候選物D4396替代。
V-11294A和D4418可以分別表示為式(0.0.22)和(0.0.23) V-11294AD4418(0.0.22)(0.0.23)另一種化合物，CI-1018，已經(jīng)在54名對象中評估且在高達(dá)400mg的劑量下沒有副作用；Pruniaux等，“The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018 inhibits antigeh-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats-comparison with rolipram，”Inflammation S-04-6，1999。CI-1018被證實具有良好的口服生物利用度(57％在大鼠中)和良好的口服效價并且在同樣物種中具有5mg/kg的ED50。CI-1018是較弱的PDE4抑制劑，在U937細(xì)胞中具有1.1μM的IC50。CI-1018也被鑒定如同，或在結(jié)構(gòu)上密切相關(guān)于，PD-168787，它在大鼠研究中被證實具有抑制抗原誘發(fā)的嗜曙紅細(xì)胞血癥的活性；Pascal等，“Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-1-phenyl-3，4，6，7-tetrahydro-[1，4]-diazepino[6，7，1-hi]indolinesnovel PDE4inhibitors，”215thACS，Dallas，USA，MEDI 50，1998。CI-1018和PD-168787的推斷結(jié)構(gòu)屬于二氮雜庚因酮類，其核可以表示為式(0.0.24) (0.0.24)上述化合物也在動物模型中進(jìn)行了評估，證明其PDE4抑制活性。例如，V-11294A，在豚鼠研究中，發(fā)現(xiàn)具有抑制抗原誘發(fā)的支氣管收縮的活性；Cavalla等，“Activity of V11294A，a novel phosphodiesterase4(PDE4)inhibitor，in cellular and animal models of asthma，”Amer.J.Respir.Crit.Care Med，155 A660，1997。D4418，在豚鼠研究中，發(fā)現(xiàn)具有抑制抗原誘發(fā)的早期和后期支氣管收縮和BAL嗜曙紅細(xì)胞血癥的活性；Montana，等，同上。CI-1018，在大鼠研究中，發(fā)現(xiàn)具有抑制抗原誘發(fā)的嗜曙紅細(xì)胞血癥的活性；Burnouf，等，“Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4inhibitor，CI-1018，”215thACS Nat.Meeting，MEDI 008，1998。
其他正在研發(fā)中的化合物包括CDC-3052，D-22888，YM-58997，和roflumilast，它們可以分別表示為式(0.0.27)，(0.0.28)，(0.0.29)和(0.0.30)
CDC-3052D-22888(0.0.27)(0.0.28) YM-58977Roflumilast(0.0.29)(0.0.30)CDC-3052已經(jīng)停止研發(fā)，但成功之處在于是非常有效的PDE4抑制劑，例如由式(0.0.31)表示的化合物，并且是由式(0.0.32)表示的抗炎化合物CDC-801 CDC-801(0.0.31)(0.0.32)式(0.0.32)的化合物據(jù)報導(dǎo)作為PDE4和TNF生成的抑制劑分別具有42pM和130nM的IC50值；Muller等，“N-Phthaloyl beta-aryl-betaamino-derivativesPotent TNF-alpha and PDE4 inhibitors，”217thAmerican ChemicalSociety，Annheim，Germany，MEDI 200，1999；和Muller等，“酞胺哌啶酮analogs and PDE4 inhibition，”Bioorg.Med.Chem.Letts.8 2669-2674，1998。
CDC-801得自一系列基于酞胺哌啶酮的化合物并且主要開發(fā)用來提高酞胺哌啶酮的TNF-α抑制活性用于自身免疫疾病的治療。酞胺哌啶酮可以表示為式(0.0.33) 酞胺哌啶酮(0.0.33)CDC-801也被研究用于節(jié)段性回腸炎的治療，這是一種病因不明的通常涉及末代回腸的慢性肉芽腫性炎性疾病，并且形成瘢痕和腸壁變厚，這經(jīng)常導(dǎo)致腸阻塞和瘺管和膿腫形成。節(jié)段性回腸炎在治療后具有高復(fù)發(fā)率。
YM-58997對PDE4具有1.2nM的IC50值；Takayama等，“Syntheticstudies on selective Type IV phosphodiesterase(PDE IV)inhibitors，”214thAmerican Chemical Society，Las Vegas，USA，MEDI 245，1997。YM-58997具有1，8-萘啶-2-酮結(jié)構(gòu)，如同YM-976。
Roflumilast已經(jīng)研究用于治療COPD和哮喘兩者，并且在哮喘的體外豚鼠標(biāo)準(zhǔn)模型中具有3.5nM的IC50值。roflumilast和表面活性劑在成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)的治療中的應(yīng)用也已公開。
AWD-12,281，它現(xiàn)在被稱作loteprednol，被證明在變應(yīng)性鼻炎的大鼠模型中具有活性，在下面有關(guān)變應(yīng)性鼻炎部分中進(jìn)一步說明并且利用PDE4抑制劑治療它。AWD-12,281可以表示為式(0.0.34) 氯替潑諾(AWD-12,281)(0.0.34)
結(jié)構(gòu)上與CDP840有關(guān)的化合物，如上式(0.0.9)所示，包括L-826,141，它據(jù)報導(dǎo)在支氣管炎的大鼠模型中具有活性；Gordon等，“Anti-inflammatory effects of a PDE4 inhibitor in a rat model of chronic bronchitis，”Am.J.Respir.Crit.Care Med.159 A33，1999。另一種此類化合物與那些Perrier等報告的結(jié)構(gòu)有關(guān)，“Substituted furans as inhibitors of the PDE4enzyme，”Bioorg.Med.Chem.Letts.9 323-326，1999，并且表示為式(0.0.35) CDP840(0.0.9) (0.0.35)發(fā)現(xiàn)是非常有效的PDE4抑制劑的其他化合物是那些由式(0.0.36)，(0.0.37)和(0.0.38)表示的化合物 (0.0.36)(0.0.37)(0.0.38)已經(jīng)獲得了在一個分子中結(jié)合PDE4和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制活性的化合物；Groneberg等，“Dual inhibition of phosphodiesterase 4 andmatrix metalloproteinases by an(arylsulfonyl)hydroxamic acid template，”J.Med.Chem.42(4)541-544，1999。此類化合物的兩個實例表示為式(0.0.39)和(0.0.40)
(0.0.39) (0.0.40)利用豚鼠巨噬細(xì)胞PDE4試驗式(0.1.36)和(0.1.37)的化合物各自的IC50值是1nM和30nM。
稱作KF19514和KF17625的化合物被證實在豚鼠研究中具有抑制下列疾病的活性組胺誘導(dǎo)的和抗原誘發(fā)的支氣管收縮；PAF誘發(fā)的肺嗜曙紅細(xì)胞血癥和抗原誘發(fā)的BAL嗜曙紅細(xì)胞血癥；乙酰膽堿(ACh)誘發(fā)的AHR；PAF誘發(fā)的BAL嗜曙紅細(xì)胞血癥和嗜中性粒細(xì)胞血癥，和AHR；抗原誘發(fā)的支氣管痙攣；和過敏性支氣管收縮；Fujimura等，“Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigs in vivo，”Eur.J.Pharmacol.327 57-63，1997；Manabe等，同上.；Manabe等，“KF19514，a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor，inhibits PAF-induced lunginflammatory responses by inhaled administration in guinea-pigs，”Int.Arch.Allergy Immunol.114 389-399，1997；Suzuki等，“New bronchodilators.3.imidazo[4，5-c][1，8]naphthyridin-4(5H)-ones，”J.Med.Chem.35 4866-4874，1992；Matsuura等，“Substituted 1，8-naphthyridin-2(1H)-ones as selectivephosphodiesterase IV inhibitors，”Biol.Pharm.Bull.17(4)498-503，1994；和Manabe等，“Pharmacological properties of a new bronchodilator，KF17625，”Jpn.J.Pharmacol.58(Suppl.1)238P，1992。KF19514和KF17625可以表示為式(0.0.41)和(0.0.42)
KF19514 KF17625(0.0.41) (0.0.42)一系列二氫化茚二酮類化合物中報告的功效和無嘔吐現(xiàn)象提示，副作用例如嘔吐與PDE4酶的親和力相對于對高親和性環(huán)戊苯吡酮結(jié)合位點(HARBS)的比例有關(guān)的假說是錯誤的。此類二氫化茚二酮化合物可以表示為式(0.0.43)和(0.0.44) R＝芐氧基 (0.0.43)R＝[1，4′]-哌啶基-1′-羰氧基 (0.0.44)此后獲得的PDE4抑制劑屬于多種其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的種類。這些種類多種多樣如菲啶和萘啶。一類PDE4抑制劑是木酚素例如T-440，它被證實具有抑制下列疾病的活性抗原，組胺，LTD4，U-46619，Ach，神經(jīng)激肽A和內(nèi)皮素-1誘發(fā)的早期支氣管收縮；變應(yīng)原誘發(fā)的早期和晚期支氣管收縮和BAL嗜曙紅細(xì)胞血癥；和臭氧誘發(fā)的AHR和呼吸道上皮損傷。此類化合物的PDE4抑制功效的最優(yōu)化導(dǎo)致T-2585的發(fā)現(xiàn)，迄今公開的一種最有效的PDE4抑制劑，對豚鼠肺PDE4具有0.13nM的IC50值。T-440和T-2585可以表示為式(0.0.45)和(0.0.46)
T-440 T-2585(0.0.45) (0.0.46)另一類的PDE4抑制劑由苯并呋喃和苯并噻吩組成。特別是，呋喃和苯并二氫吡喃環(huán)已經(jīng)用作環(huán)戊苯吡酮藥效團(tuán)的環(huán)戊基醚的替代物。此類化合物的一個實例是顯然在結(jié)構(gòu)上與BAY 19-8004有關(guān)的化合物，并且它可以表示為式(0.0.47) (0.0.47)另一類苯并呋喃型化合物報告具有2.5nM的IC50值，并且可以表示為式(0.0.48) (0.0.48)
具有相關(guān)結(jié)構(gòu)的化合物，然而不是苯并呋喃類，特征在于稠合的dioxicin環(huán)且據(jù)報導(dǎo)在100nM下產(chǎn)生幾乎完全的犬科氣管PDE4抑制作用。這種化合物可以表示為式(0.0.49) (0.0.49)喹啉類和喹諾酮類是其他類的PDE4抑制劑結(jié)構(gòu)，而且它們用作環(huán)戊苯吡酮的兒茶酚部分的替代物。這種化合物和相似結(jié)構(gòu)的兩種化合物可以表示為式(0.0.50)，(0.0.51)和(0.0.52) (0.0.50) (0.0.51)(0.0.52)嘌呤類，黃嘌呤類和喋啶類代表其他種類的迄今現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述過屬于PDE4抑制劑的化合物。上述化合物V-11294A并且表示為式(0.0.22)，是一種嘌呤?，F(xiàn)有技術(shù)中公開了一種PDE4抑制劑是黃嘌呤化合物，該類化合物屬于茶堿類；Montana等，“PDE4 inhibitors，new xanthineahalogues，”Bioorg.Med.Chem.Letts.8 2925-2930，1998。黃嘌呤化合物可以表示為式(0.0.54) (0.0.54)
一種有效的屬于喋啶喋啶類化合物的PDE4抑制劑被證實對PDE4具有16nM的IC50值，其衍生自腫瘤細(xì)胞并在微摩爾濃度下抑制腫瘤細(xì)胞的生長；Merz等，“Synthesis of 7-Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidino pteridine and novel derivatives free of positional isomers.Potentinhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of malignant tumor cellgrowth，”J.Med.Chem.41(24)4733-4743，1998。喋啶PDE4抑制劑可以表示為式(0.0.55) (0.0.55)三嗪類代表另一類的迄今現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述過屬于PDE4抑制劑的化合物。兩種此類三嗪已經(jīng)描述在豚鼠呼吸道模型中表現(xiàn)出支氣管擴張活性且是有效的弛緩藥。這些化合物，它們可以表示為下式(0.0.56)和(0.0.57)，也是中等有效的PDE4抑制劑，分別具有150和140nM的IC50值 (0.0.56)(0.0.57)一種具有接近于式(0.0.56)和(0.0.57)的化合物的推斷結(jié)構(gòu)的三嗪是UCB-29936，它在膿毒性休克的鼠科模型中被證實具有活性；Danhaive等，“UCB-29936，a selective phosphodiesterase Type IV inhibitortherapeuticpotential in endotoxic shock，”Am.J.Respir.Crit.Care.Med.159 A611，1999。
所屬領(lǐng)域努力還提高PDE4抑制劑對上述A至D亞型的選擇性。目前PDE4同工酶的四種已知同工型(亞型)包括7個剪接變體，也在上文描述。PDE4D同工型mRNA表達(dá)在炎癥細(xì)胞例如嗜中性粒細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞中，并且現(xiàn)有技術(shù)提示PDE4的D-選擇性抑制劑產(chǎn)生良好的臨床功效和降低的副作用。對PDE4D同工型的抑制作用具有選擇性的煙酰胺衍生物已被公開；WO 98/45268；以及據(jù)報導(dǎo)萘啶衍生物是PDE4D選擇性抑制劑；WO 98/18796。這些化合物可以分別表示為式(0.0.58)和(0.0.59) (0.0.58) (0.0.59)現(xiàn)有技術(shù)中公開的另一種煙酰胺化合物可以用于CNS疾病例如多發(fā)性硬化的治療中；GB-2327675；和現(xiàn)有技術(shù)中描述了是PDE4抑制劑的環(huán)戊苯吡酮衍生物，它是以等同親和力同時結(jié)合人PDE4B2B上的催化位點和HARB位點；Tian等，“Dual inhibition of human Type 4 phosphodiesteraseisostates by(R，R)-(+/-)-methyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-1-pyrrolidine carboxylate，”Biochemistry 37(19)6894-6904，1998。煙酰胺衍生物和環(huán)戊苯吡酮衍生物可以分別表示為式(0.0.60)和(0.0.61) (0.0.60) (0.0.61)
有關(guān)于選擇性PDE4同工酶的其他背景信息可以參見現(xiàn)有技術(shù)中可以利用的公開出版物，例如，Norman，“PDE4 inhibitors 1999，”Exp.Opin.Ther.Patents 9(8)1101-1118，1999(Ashley Publications Ltd.)；和Dyke和Montana，“The therapeutic potential of PDE4 inhibitors，”Exp.Opin.Invest.Drugs8(9)1301-1325，1999(Ashley Publications Ltd.)。
3.0現(xiàn)有技術(shù)狀況的說明WO 98/45268(Marfat等)，公布于1998年10月15日，公開了具有作為PDE4D同工酶的選擇性抑制劑活性的煙酰胺衍生物。這些選擇性抑制劑表示為式(0.1.1) (0.1.1)US 4,861,891(Saccomano等)，授權(quán)于1989年8月29日，公開了具有鈣依賴性c-AMP磷酸二酯酶抑制劑作用并用作抗抑郁藥的式(0.1.2)的煙酰胺化合物 (0.1.2)該專利中公開的典型化合物的煙酰胺核直接結(jié)合R1基團(tuán)，其定義為1-哌啶基，1-(3-吲哚基)乙基，C1-C4烷基，苯基，1-(1-苯基乙基)，或選擇性被甲基，甲氧基，氯或氟一取代的芐基。R2取代基是雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基或 其中Y是H，F(xiàn)或Cl；和X是H，F(xiàn)，Cl，OCH3，CF3，CN，COOH，-C(＝O)(C1-C4)烷氧基，NH(CH3)C(＝O)-(甲基氨基甲?；?或N(CH3)2C(＝O)-(二甲基氨基甲酰基)。
US 4,692,185(Michaely等)公開了除草劑例如式(0.1.3)的那些 (0.1.3)其中R是(C1-C4)烷基，(C1-C4)鹵代烷基，或鹵素。
EP 550 900(Jeschke等)公開了式(0.1.4)的除草劑和植物殺線蟲劑(nematicide) (0.1.4)其中n是0-3；R1選自多種基團(tuán)，但通常是H，6-CH3，或5-Cl；R2是烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基，芳基或芳烷基；R1和R2是鹵素，CN，NO2，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷硫基，鹵代烷硫基，烷基磺酰基，鹵代烷基磺酰基，芳基，芳氧基，或芳硫基；和R4是烷基。
EP 500 989(Mollner等)公開式(0.1.5)的ACE抑制劑
(0.1.5)其中n是0-3；R是OH，SH，COOH，NH2，鹵素，OR4，SR4，COOR4，NHR4或N(R4)2，其中R4是低級烷基，選擇性取代的芳基，或酰基；R1是OH，低級烷氧基，選擇性取代的芳基低級烷氧基，芳氧基，或二取代的氨基；R2是低級烷基或氨基低級烷基；和R1和R2是鹵素，NO2，低級烷基，鹵代低級烷基，芳基低級烷基，或芳基。公開的具體實例包括例如式(0.1.6)的化合物 (0.1.6)FR 2.140.772(Aries)公開了據(jù)稱具有作為鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)定劑、退熱劑、抗炎劑和抗風(fēng)濕藥用途的式(0.1.7)的化合物 (0.1.7)其中R是1或2取代基，選自低級烷基，三鹵代甲基，烷氧基，和鹵素；R′是H或烷基；和R″是氫或烷基。
JP 07 304775(Otsuka等)公開了萘啶和吡啶并吡嗪衍生物，其具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)痛、退熱、抗變應(yīng)性和抗抑郁作用。還公開了式(0.1.8)的中間體 (0.1.8)其中X可以是CH，和R和R′分別是低級烷基。
對于上述專利和公開的專利申請的內(nèi)容，應(yīng)理解只有WO98/45268(Marfat等)的內(nèi)容涉及到PDE4同工酶的抑制作用?，F(xiàn)有技術(shù)的狀況也包括了有關(guān)化合物的信息，這些化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上完全不同于本發(fā)明的式(1.0.0)，但另一方面，它們具有類似于式(1.0.0)的化合物的生物活性。公開所述信息的代表性專利和公開的專利申請下面進(jìn)一步說明。
US 5,552,438；US 5,602,157；和US 5,614,540(均屬于Christensen)，它們皆共享同一優(yōu)先權(quán)日1992年4月2日，涉及稱作ARIFLO_的治療劑，它們是式(0.1.9)的化合物且按照下述命名 ARIFLO_順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基-氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)-庚烷-1-甲酸(0.1.9)式(0.1.9)的化合物屬于US 5,552,438的范圍內(nèi)，它公開了一類式(0.1.10)的化合物
(0.1.10)其中R1＝-(CR4R5)rR6，其中r＝0和R6＝C3-6環(huán)烷基；X＝Y(jié)R2其中Y＝O和R2＝-CH3；X2＝O；X3＝H；和X4＝部分式(0.1.10.1)的部分 (0.1.10.1)其中X5＝H；s＝0；R1和R2＝CN；和Z＝C(O)OR14，其中R14＝H。US 5,602,157和US 5,614,540的內(nèi)容不同于US 5,552,438并且彼此定義R3基團(tuán)，在ARIFLO_化合物其情形中，是CN。公開的ARIFLO_化合物的一個優(yōu)選鹽形式是三(羥基甲基)銨甲烷鹽。
US 5,863,926(Christensen等)公開了ARIFLO_化合物的類似物，例如，式(0.1.11)的化合物 (0.1.11)WO 99/18793(Webb等)公開了一種制備ARIFLO_的方法和有關(guān)化合物的化合物。WO 95/00139(Barnette等)要求保護(hù)一種化合物，它具有約0.1或更高的IC50比，該比值是將PDE IV催化形式以高親和性結(jié)合環(huán)戊苯吡酮的IC50，除以該形式以低親和力結(jié)合環(huán)戊苯吡酮的IC50；但從屬權(quán)利要求限制了在1993年6月21日之前未知是PDE4抑制劑的化合物的保護(hù)范圍。
WO 99/20625(Eggleston)公開了用于PDE4和TNF介導(dǎo)的疾病的治療中的式(0.1.12)的cipamfylline的晶體多晶型 Cipamfylline(0.1.12)WO 99/20280(Griswold等)公開了一種治療瘙癢癥的方法，該方法包括施用有效量的PDE4抑制劑，例如，式(0.1.13)的化合物 (0.1.13)US 5,922,557(Pon)公開了CHO-K1細(xì)胞系，它穩(wěn)定表達(dá)高水平的全長度低-Km cAMP特異性PDE4A酶，因此它被用來測試有效的PDE4酶抑制劑并且比較其在升高全細(xì)胞標(biāo)本中的cAMP的效價的等級和其在破裂細(xì)胞標(biāo)本中抑制磷酸二酯酶的性能。該專利進(jìn)一步稱發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)中描述的可溶性酶抑制試驗不能反映出該抑制劑體內(nèi)作用的行為。由此公開了一種反映抑制劑體內(nèi)作用的行為的改進(jìn)的可溶性酶全細(xì)胞試驗。它還公開了存在至少四種不同的PDE4同工型或亞型，而且各亞型被證實使剪接變體的數(shù)量增多，它們本身對于抑制劑可以具有不同的細(xì)胞定位和親和力。
對于上述專利和公開的專利申請的內(nèi)容，應(yīng)理解所述的化合物具有如同式(1.0.0)的化合物的生物活性。然而同時，該領(lǐng)域技術(shù)人員將觀察到，現(xiàn)有技術(shù)公開的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不但彼此不同，而且與本發(fā)明的新化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)也不同?，F(xiàn)有技術(shù)狀況還包括有關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)上不同于式(1.0.0)的化合物的信息，此外，它們不具有與式(1.0.0)的化合物相似的PDE4抑制活性?，F(xiàn)有技術(shù)中公開的此類化合物常常具有類似于式(1.0.0)的化合物的治療效用，即，在炎癥、呼吸道和變應(yīng)性疾病和病癥的治療中有這種治療效用。特別是適合于某些酶的抑制劑和所謂白三烯途徑中的受體的拮抗劑。尤其是在白三烯LTB4和LTD4的情形中。所以，公開此類其他信息的代表性專利和公布的專利申請如下所述。
花生四烯酸在環(huán)氧合酶-1和5-脂氧合酶的作用下代謝。5-脂氧合酶途徑導(dǎo)致白三烯(LTs)的生成，白三烯類通過其對嗜中性粒細(xì)胞聚集，脫粒和趨化性；血管滲透性；平滑肌收縮性；和淋巴細(xì)胞的作用造成炎性反應(yīng)。半胱氨酰白三烯類LTC4，LTD4，和LTE4，在哮喘的發(fā)病機理中起重要作用。白三烯途徑的構(gòu)成如下圖所示，它們是治療干涉的靶標(biāo) 所以，能夠干涉5-脂氧合酶途徑的任意步驟的化合物提供了治療性處理的機會。一種此類藥物的實例是5-脂氧合酶抑制劑，棄白通，稱作ZYFLO_的治療劑，它可以表示為式(0.1.14)
ZYFLO_棄白通(0.1.14)另一種此類藥物是LTD4受體拮抗劑扎魯司特，稱作ACCOLATE_的治療劑，它可以表示為式(0.1.15) ACCOLATE_扎魯司特(0.1.15)另一種此類LTD4受體拮抗劑是孟魯司特，稱作SINGULAIR_的治療劑，它可以表示為式(0.1.16) SINGULAIR_孟魯司特(0.1.16)另一類的上述治療劑是LTB4受體，并且該受體的拮抗劑實例是BIIL-260，一種可以表示為式(0.1.17)的治療劑
BIIL-260(0.1.17)是LTB4受體拮抗劑的治療劑的另一實例是CGS-25019c，它可以表示為式(0.1.18) CGS-25019c(0.1.18)現(xiàn)有技術(shù)的上述內(nèi)容沒有公開或提示該領(lǐng)域技術(shù)人員本發(fā)明的新化合物或其PDE4抑制活性以及在炎癥、呼吸道和變應(yīng)性疾病和病癥的治療中的治療效用和治療指數(shù)上獲得的顯著改進(jìn)。
4.0發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的化合物，其具有作為磷酸二酯酶所謂“IV型”同功酶(“PDE4同工酶”)的抑制劑的生物活性。本發(fā)明的新化合物的實施方案具有PDE4同工酶的非選擇性抑制劑的活性。所述新化合物的其他實施方案具有PDE4同工酶底物特異性，尤其是對D亞型。具有非選擇性或D-選擇性PDE4抑制劑活性的所述新化合物一般適用于多種炎癥、變應(yīng)性和呼吸道疾病和病癥的治療中，并且它們在阻塞性呼吸道疾病，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的治療性處理中產(chǎn)生非常顯著的改善。
本發(fā)明涉及式(1.0.0)的化合物
(1.0.0)-其中--j是0或1；前提條件是當(dāng)j是0時，n必須是2；-k是0或1；-m是1，2，或3；-n是1或2；-W1和W2各自獨立地為-O-；-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；或-N(R3)-其中R3具有下文所定義的相同含義；-Y是＝C(R1a)-，其中R1a具有下文所定義的相同含義；或-[N→(O)k]-其中k是0或1；-其中---R1a選自-H；-F；-Cl；-CN；-NO2；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)炔基；氟化-(C1-C3)烷基；氟化-(C1-C3)烷氧基；-OR16；and-C(＝O)NR22aR22b；-其中----R22a和R22b各自獨立地為-H；-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；環(huán)丙基；環(huán)丁基；或環(huán)戊基；-RA和RB各自獨立地選自下列基團(tuán)-H；-F；-CF3；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)環(huán)烷基；苯基；和芐基；其中所述環(huán)烷基，苯基，和芐基部分各自獨立地被0-3個取代基R10所取代；-其中---R10選自下列基團(tuán)苯基；吡啶基；-F；-Cl；-CF3；氧代(＝O)；-OR16；-NO2；-CN；-C(＝O)OR16；-O-C(＝O)R16；-C(＝O)NR16R17；-O-C(＝O)NR16R17；-NR16R17；-NR16C(＝O)R17；-NR16C(＝O)OR17；-NR16S(＝O)2R17；和-S(＝O)2NR16R17；其中所述苯基或吡啶基被0-3個R11所取代；-其中----R11是-F；-Cl；-CF3；-CN；-NO2；-OH；-(C1-C3)烷氧基；-(C1-C3)烷基；或-NR16R17；-以及-----R16和R17各自獨立地選自下列基團(tuán)-H；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)烯基；-(C3-C6)環(huán)烷基；苯基；芐基；和吡啶基；其中所述烷基，烯基，環(huán)烷基，苯基，芐基，或吡啶基被0-3個選自-F，-Cl，-CF3，-CN，和-(C1-C3)烷基的取代基取代；-或--RA和RB一起，但是僅在m是1的情況下，形成式(1.2.0)的螺環(huán)部分 (1.2.0)-其中---r和s獨立地為0 to 4，條件為r+s的和至少是1，但不大于5；-和---XA選自-CH2-，-CH(R11)-，或C(R11)2-，其中每個R11彼此獨立地進(jìn)行選擇，且每個具有上文定義的相同含義；-NR15-，其中R15具有下文定義的相同含義；-O-；和-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；-和-部分式(1.2.0)的所述螺環(huán)部分的除定義XA外的任何一個或多個碳原子被0-3個取代基R14所取代，其中R14具有下文定義的相同含義；其氮原子被0或1個取代基R15所取代，其中R15具有下文定義的相同含義；以及其硫原子被0或2個氧原子所取代；-RC和RD具有與上文RA和RB定義的相同含義，只是它們中的一個是-H，以及它們彼此獨立以及與RA和RB無關(guān)地進(jìn)行選擇；-R1和R2可以單獨或一起出現(xiàn)在含有下文所定義的部分J2的含義的任何環(huán)上；以及R1和R2各自獨立地選自下列基團(tuán)-H；-F；-Cl；-CN；-NO2；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)炔基；氟化-(C1-C3)烷基；-OR16；和-C(＝O)NR22aR22b；其中R16，R22a，和R22b具有上文定義的相同含義；-R3是-H；-(C1-C3)烷基；苯基；芐基；或-OR16，其中R16具有上文定義的相同含義；-R4，R5和R6可以單獨或一起出現(xiàn)在含有下文所定義的部分J1的含義的任何環(huán)上；以及R4，R5和R6各自獨立地選自下列基團(tuán)-(a) -H；-F；-Cl；-(C2-C4)炔基；-R16；-OR16；-S(＝O)pR16；-C(＝O)R16；-C(＝O)OR16；-OC(＝O)R16；-CN；-NO2；-C(＝O)NR16R17；-OC(＝O)NR16R17；-NR22aC(＝O)NR16R17；-NR22aC(＝NR12)NR16R17；-NR22aC(＝NCN)NR16R17；-NR22aC(＝N-NO2)NR16R17；-C(＝NR22a)NR16R17；-CH2C(＝NR22a)NR16R17；-OC(＝NR22a)NR16R17；-OC(＝N-NO2)NR16R17；-NR16R17；-CH2NR16R17；-NR22aC(＝O)R16；-NR22aC(＝O)OR16；＝NOR16；-NR22aS(＝O)nR17-S(＝O)pNR16R17；和-CH2C(＝NR22a)NR16R17；-其中---p是0，1，或2；和R22a，R16，和R17具有上文定義的相同含義；-(b)-(C1-C4)烷基；和-(C1-C4)烷氧基，當(dāng)一個或多個R4，R5，或R6具有上文(a)下的-OR16的含義以及R16定義為-(C1-C4)烷基時；其中所述烷基和烷氧基各自獨立地被下列取代基取代0-3個取代基-F或-Cl；或0或1個取代基(C1-C2)烷氧基羰基-；(C1-C2)烷基羰基-；或(C1-C2)烷基羰基氧-；-和--(c)芳基或雜環(huán)基部分，選自苯基；芐基；呋喃基；四氫呋喃基；氧雜環(huán)丁烷基；噻吩基；四氫噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑基；噁唑烷基；異噁唑基；異噁唑烷基；噻唑基；噻唑烷基；異噻唑基；異噻唑烷基；吡唑基；吡唑烷基；噁二唑基；噻二唑基；咪唑基；咪唑烷基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；噠嗪基；哌啶基；哌嗪基；三唑基；三嗪基；四唑基；吡喃基；氮雜環(huán)丁烷基；嗎啉基，對噻嗪基；吲哚基；二氫吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氫苯并呋喃基；2-H-苯并吡喃基；苯并二氫吡喃基；苯并噻吩基；1-H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并異噁唑基；苯并噻唑基；喹啉基；異喹啉基；2，3-二氮雜萘基；喹唑啉基；喹喔啉基；和嘌呤基；其中所述芳基和雜環(huán)基部分各自獨立地被0-2個取代基R14取代；-其中---R14選自-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)環(huán)烷基；苯基；芐基；吡啶基；和喹啉基；其中所述烷基，環(huán)烷基，苯基，芐基，吡啶基，或喹啉基0，1，或2個取代基-F，-Cl，-CH3，-OR16，-NO2，-CN，或-NR16R17取代；且所述R14基進(jìn)一步選自-F；-Cl；-CF3；氧代(＝O)；-OR16；-NO2；-CN；-C(＝O)OR16；-O-C(＝O)R16；-C(＝O)NR16R17；-O-C(＝O)NR16R17； -NR16R17；-NR16C(＝O)R17；-NR16C(＝O)OR17；-NR16S(＝O)2R17；或-S(＝O)2NR16R17；其中R16和R17具有上文定義的相同含義；-且其中----R15獨立地選自下列基團(tuán)-H；-NR16R17；-C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C4)烷基-OR16；-C(＝O)OR16；-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR16；-C(＝O)NR16R17；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)烯基；-(CH2)u-(C3-C7)環(huán)烷基，其中u是0，1或2；苯基；芐基；吡啶基；和喹啉基；其中所述烷基，烯基，烷氧基，環(huán)烷基，苯基，芐基，吡啶基或喹啉基被0-3個取代基R12所取代；其中R16和R17具有上文定義的相同含義；且-其中-----R12獨立地選自下列基團(tuán)-F；-Cl；-CO2R18；-OR16；-CN；-C(＝O)NR18R19；-NR18R19；-NR18C(＝O)R19；-NR18C(＝O)OR19；-NR18S(＝O)pR19；-S(＝O)pNR18R19，其中p是1或2；-(C1-C4)烷基；和-(C1-C4)烷氧基，在R12具有上述-OR16的含義且R16定義為-(C1-C4)烷基時；其中所述烷基和烷氧基各自獨立地被0-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自-F；-Cl；-(C1-C2)烷氧基羰基；-(C1-C2)烷基羰基；和-(C1-C2)烷基羰基氧；其中R16具有上文所定義的相同含義；以及-其中------R18和R19各自獨立地選自-H；-(C1-C4)烷基；和苯基；其中所述烷基或苯基被0-3個-F；或-Cl所取代；-或當(dāng)J1是苯基時--(d)R5和R6一起形成選自下列部分式(1.3.1)至(1.3.15)
(1.3.1) (1.3.2) (1.3.3)(1.3.4) (1.3.5) (1.3.6)(1.3.7) (1.3.8)(1.3.9) (1.3.10) (1.3.11) (1.3.12) (1.3.13) (1.3.14) (1.3.15)-其中---R20和R21各自獨立地選自-H；-F；-Cl；-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-OCH3；和-OCF3；--R23和R24各自獨立地為-H；-CH3；-OCH3；-CH2CH3；-OCH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3； -CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；或不存在，在這種情況下虛線---表示雙鍵；-J1是包含飽和或不飽和碳環(huán)體系的部分，所述體系是3-至7-元單環(huán)，或7-至12-元稠合多環(huán)；條件是J1不是不連續(xù)的或受限制的二芳基部分，如在下文J2下所定義的那樣；以及其中所述碳環(huán)體系的一個碳原子任選可被選自N，O，和S的雜原子所取代；其中任選的是，其第二個碳原子，且進(jìn)一步任選的是其第三個碳原子可被N所取代；-其中-定義J1的所述部分在其任何環(huán)上被R4，R5和R6所取代，其中R5和R6具有上文所定義的相同含義；-J2是包含飽和或不飽和碳環(huán)體系的部分，所述體系是3-至7-元單環(huán)，或7-至12-元稠合多環(huán)；條件是J2不是不連續(xù)的或受限制的二芳基部分；以及其中所述碳環(huán)體系的一個碳原子任選可被選自N，O，和S的雜原子所取代；其中任選其第二個碳原子，且進(jìn)一步任選其第三個碳原子可被N所取代；-其中-定義J2的所述部分在其任何環(huán)上被R1和R2所取代，其中R1和R2具有上文所定義的相同含義；-D獨立地選自下列基團(tuán)-(a)部分式(1.1.1)至(1.1.9) (1.1.1) (1.1.2) (1.1.3)(1.1.4) (1.1.5)(1.1.6)(1.1.7) (1.1.8) (1.1.9)-其中---“*”表示每個部分式(1.1.1)至(1.1.9)與式(1.0.0)的其余部分的連接點；--q是1，2，或3，條件是其中q是2或3，在至少一種情況下或兩種情況下R9分別為-H；--v 0或1；--W3是-O-；-N(R9)-，其中R9具有下文所定義的相同含義；或-OC(＝O)-；--R7獨立地選自下列基團(tuán)--(1)-H；
--(2) -(C1-C6)烷基；-(C2-C6)烯基；或-(C2-C6)炔基；其中所述烷基，烯基或炔基被0-3個取代基R10所取代，其中R10具有上文所定義的相同含義；--(3) -(CH2)u-(C3-C7)環(huán)烷基，其中u是0，1或2；且其中所述(C3-C7)環(huán)烷基進(jìn)一步被0-3個取代基R10所取代，其中R10具有上文所定義的相同含義；-和---(4)苯基或芐基，其中所述苯基或芐基獨立地被0-3個取代基R10所取代，其中R10具有上文所定義的相同含義；--R8獨立地選自下列基團(tuán)--(1)苯基；四唑-5-基；1，2，4-三唑-3-基；1，2，4-三唑-3-酮-5-基；1，2，3-三唑-5-基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；咪唑啉-2-酮-4-基；1，3，4-噁二唑基；1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基；1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基；1，2，4-噁二唑-5-基；1，2，4-噁二唑-3-酮-5-基；1，2，5-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；嗎啉基；對噻嗪基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；吡咯基；吡唑基；琥珀酰亞氨基；戊二酰亞氨基；吡咯烷酮基；2-哌啶酮基；2-吡啶酮基；4-吡啶酮基；噠嗪-3-酮基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；-和---(2)吲哚基；二氫吲哚基；異二氫吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氫苯并呋喃基；1，3-二氫異苯并呋喃基；2H-1-苯并吡喃基；2-H-苯并吡喃基；苯并二氫吡喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并異噁唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；苯并三嗪基；2，3-二氮雜萘基；1，8-二氮雜萘基；喹啉基；異喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑并[3，4-d]嘧啶基；嘧啶并[3，4-d]嘧啶基；咪唑并[3，4-d]嘧啶基；吡啶并吡啶基；蝶啶基；和1H-嘌呤基；-其中-上述(1)或(2)中所述的任何部分在下列方面被任選取代(i)其任意一個或多個碳原子任選被取代基R14所取代，其中R14具有上文所定義的相同含義；(ii)所述部分的不是連接點的任意一個或多個氮原子任選被取代基R15所取代，其中R15具有上文所定義的相同含義，以及其所有的互變異構(gòu)體形式；和(iii)所述部分的不是連接點的任意一個或多個硫原子被0，1，或2個氧原子所取代；--R9選自-H；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)環(huán)烷基；苯基；芐基；吡啶基；-C(＝O)OR16；-C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C2)烷基-OR16；和-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR16；其中R16具有上文所定義的相同含義；和D進(jìn)一步選自-(b)a部分包含選自下列基團(tuán)的-O-P(＝O)(OH)2(磷酸基)；-PH(＝O)OH(次磷酸基)；-P(＝O)(OH)2(膦酸基)；-[P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基](烷基膦酰基)；-P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基)(烷基氧膦基)；-P(＝O)(OH)NH2(磷酰氨基)；-P(＝O)(OH)NH(C1-C4)烷基和-P(＝O)(OH)NHR25(取代的磷酰氨基)；-O-S(＝O)2OH(硫酸基)；-S(＝O)2OH(磺酸基)；-S(＝O)2NHR26或-NHS(＝O)2R26(磺酰氨基)其中R26是-CH3，-CF3，或鄰-甲苯甲酰基；和酰基磺酰氨基，選自-C(＝O)NHS(＝O)2R25；-C(＝O)NHS(＝O)2NH2；-C(＝O)NHS(＝O)2(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2NH(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2N[(C1-C4)烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)NH2；-S(＝O)2NHC(＝O)NH(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)N[(C1-C4)烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)R25；-S(＝O)2NHCN；-S(＝O)2NHC(＝S)NH2；-S(＝O)2NHC(＝S)NH(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝S)N[(C1-C4)烷基]2；和-S(＝O)2NHS(＝O)2R25；-其中---R25是-H；-(C1-C4)烷基；苯基；或-OR18，其中R18具有上文所定義的相同含義；或其可藥用的鹽。
本發(fā)明特別涉及上述的式(1.0.0)的化合物，其中部分D包含作為R7的優(yōu)選定義的下文部分式(1.1.45)至(1.1.47)所述的苯基，芐基，或環(huán)己基；或部分D包含部分式(1.1.4)的R8，其中v是0或1，包含選自下文部分式(1.1.11)至(1.1.44)所述的基團(tuán)
四唑-5-基 1，2，4-三唑-3-基 1，2，4-三唑-3-酮-5-基1，2，3-三唑-5-基(1.1.11) (1.1.12) (1.1.13) (1.1.14) 咪唑-2-基 咪唑-4-基 咪唑啉-2-酮-4-基 1，3，4-噁二唑基(1.1.15)(1.1.16) (1.1.17) (1.1.18) 1，3，4-噁二唑-1，2，4-噁二唑-3-基 1，2，4-噁二唑- 1，2，4-噁二唑-5-基2-酮-5-基 5-酮-3-基(1.1.19)(1.1.20)(1.1.21) (1.1.22) 1，2，4-噁二唑-1，2，5-噻二唑-2-基 1，3，4-噻二唑基 嗎啉-3-基3-酮-5-基(1.1.23) (1.1.24) (1.1.25) (1.1.26) 對噻嗪-3-基 噁唑基 異噁唑基 噻唑基(1.1.27) (1.1.28) (1.1.29) (1.1.30)
異噻唑基 吡咯基 吡唑基 琥珀酰亞氨基(1.1.31) (1.1.32) (1.1.33) (1.1.34) 戊二酰亞氨基 吡咯烷酮基 2-哌啶酮基 2-吡啶酮基(1.1.35) (1.1.36)(1.1.37)(1.1.38) 4-吡啶酮基 噠嗪-3-酮基 吡啶基 嘧啶基(1.1.39) (1.1.40) (1.1.41) (1.1.42) 吡嗪基 噠嗪基苯基 芐基(1.1.43) (1.1.44) (1.1.45) (1.1.46) 環(huán)己基(1.1.47)其中“*”表示每個部分式(1.1.11)至(1.1.47)與式(1.0.0)的其余部分的連接點；其中部分式(1.1.11)至(1.1.44)的每個碳原子被取代基R14任選取代；其中R14和R15具有上文定義的相同含義；以及所有互變異構(gòu)體形式，以及其任選的N-氧化物形式；且進(jìn)一步其中部分式(1.1.45)至(1.1.47)的每個碳原子被取代基R10任選取代；其中R10具有上文所定義的相同含義。
本發(fā)明進(jìn)一步更具體涉及上述的式(1.0.0)的化合物，其中部分D尤其是下文所述的基團(tuán)，選自上述的部分式(1.1.11)至(1.1.47) 四唑-5-基1，2，4-三唑-3-基1，2，4-三唑-3-酮-5-基 1，2，3-三唑-5-基(1.1.11) (1.1.12) (1.1.13) (1.1.14) 咪唑-2-基 咪唑-4-基 咪唑啉-2-酮-4-基1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基(1.1.15) (1.1.16) (1.1.17) (1.1.19) 1，2，4-噁二唑- 1，2，4-噁二唑- 吡唑基 琥珀酰亞胺基5-酮-3-基3-酮-5-基(1.1.21) (1.1.23) (1.1.33) (1.1.34) 戊二酰亞胺基 2-吡啶酮 4-吡啶酮 噠嗪-3-酮基(1.1.35) (1.1.38) (1.1.39) (1.1.40)
吡啶基 嘧啶基 苯基 環(huán)己基(1.1.41)(1.1.42) (1.1.45) (1.1.47)本發(fā)明進(jìn)一步特別涉及上述式(1.0.0)的化合物，其中部分D包含部分式(1.1.4)的R8，其中v是0或1，以及所述部分式(1.1.4)的R8選自部分式(1.4.1)至(1.4.28) 吲哚基 二氫吲哚基 異二氫吲哚基 苯并[b]呋喃基(1.4.1) (1.4.2) (1.4.3) (1.4.4) 2，3-二氫苯并-呋喃 1，3-二氫異苯并-呋 2H-1-苯并吡喃基 苯并二氫吡喃基基 喃基；hthalanyl(1.4.5)(1.4.6) (1.4.7) (1.4.8) 苯并噻吩基 1H-吲唑基 苯并咪唑基 苯并噁唑基(1.4.9) (1.4.10)(1.4.11)(1.4.12)
苯并異噁唑基 苯并噻唑基 2H-1，2-苯并噻嗪基 苯并三唑基(1.4.13) (1.4.14)(1.4.15) (1.4.16) 喹啉基 異喹啉基1，8-二氮雜萘基 2，3-二氮雜萘基(1.4.17) (1.4.18) (1.4.19) (1.4.20) 喹唑啉基 喹喔啉基 1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶并[5，4-d]-嘧啶基 嘧啶基(1.4.21) (1.4.22) (1.4.23)(1.4.24) 咪唑并-[1，2-a]-吡 吡啶并吡啶基蝶啶基1H-嘌呤基啶基(1.4.25) (1.4.26) (1.4.27) (1.4.28)其中“*”表示與式(1.0.0)的其余部分的連接點；其中每個碳原子被取代基R14任選取代；其中R14和R15具有上文定義的相同含義；和所有互變異構(gòu)體形式，和任選的其N-氧化物形式。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(1.0.0)的化合物，其中J1尤其包含選自下列的基團(tuán)苯基；吡咯基；吡咯烷基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；咪唑烷基；噁唑基；異噁唑基；嗎啉基；噻唑基；吲哚基；喹啉基；異喹啉基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；奎寧環(huán)基；和氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷基；單環(huán)-(C3-C7)環(huán)烷基部分；單環(huán)-(C5-C7)環(huán)烯基部分，選自環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，和環(huán)庚烯基；和雙環(huán)-(C7-C10)環(huán)烷基或-(C7-C10)環(huán)烯基部分，選自降冰片烷基，降冰片烯基，雙環(huán)[2.2.2]辛烷基，雙環(huán)[3.2.1]辛烷基，雙環(huán)[3.3.0]辛烷基，雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯基，雙環(huán)[2.2.2]辛-7-烯基，雙環(huán)[3.3.1]壬烷基，環(huán)癸烷基，和金剛烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步特別涉及式(1.0.0)的化合物，其中特別是以這樣的方法選擇J1和取代基R4，R5，和R6使得所述式(1.0.0)的化合物的左手端部由下列部分式(2.0.1)至(2.0.72)表示 (2.0.1)(2.0.2) (2.0.3) (2.0.4) (2.0.5)(2.0.6) (2.0.7)(2.0.8) (2.0.9)(2.0.10) (2.0.11) (2.0.12)
(2.0.13) (2.0.14) (2.0.15)(2.0.16) (2.0.17) (2.0.18) (2.0.19) (2.0.20) (2.0.21) (2.0.22) (2.0.23)(2.0.24) (2.0.25)(2.0.26) (2.0.27) (2.0.28) (2.0.29) (2.0.30) (2.0.31) (2.0.32) (2.0.33) (2.0.34)(2.0.35)(2.0.36)
(2.0.37)(2.0.38)(2.0.39) (2.0.40) (2.0.41) (2.0.42)(2.0.43) (2.0.44) (2.0.45) (2.0.46) (2.0.47) (2.0.48) (2.0.49)(2.0.50) (2.0.51) (2.0.52) (2.0.53)(2.0.54)(2.0.55) (2.0.56) (2.0.57) (2.0.58) (2.0.59)(2.0.60)
(2.0.61)(2.0.62)(2.0.63)(2.0.64) (2.0.65)(2.0.66) (2.0.67)(2.0.68) (2.0.69)(2.0.70) (2.0.71)(2.0.72)本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(1.0.0)的化合物，其中J2尤其包含選自下列的基團(tuán)苯基；吡咯基；吡咯烷基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；咪唑烷基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；吲哚基；喹啉基；異喹啉基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；嗎啉基；奎寧環(huán)基；和氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷基；單環(huán)-(C3-C7)環(huán)烷基部分；單環(huán)-(C5-C7)環(huán)烯基部分，選自環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，和環(huán)庚烯基；和雙環(huán)-(C7-C10)環(huán)烷基或-(C7-C10)環(huán)烯基部分，選自降冰片烷基，降冰片烯基，雙環(huán)[2.2.2]辛烷基，雙環(huán)[3.2.1]辛烷基，雙環(huán)[3.3.0]辛烷基，雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯基，雙環(huán)[2.2.2]辛-7-烯基，雙環(huán)[3.3.1]壬烷基，環(huán)癸烷基，和金剛烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步尤其涉及式(1.0.0)的化合物，其中特別以這樣的方法選擇J2和取代基R1和R2使得所述式(1.0.0)的化合物的該右手端部由下述部分式(2.5.1)至(2.5.50)表示。
(2.5.1) (2.5.2) (2.5.3)(2.5.4) (2.5.5) (2.5.6) (2.5.7)(2.5.8) (2.5.9) (2.5.10) (2.5.11) (2.5.12) (2.5.13) (2.5.14) (2.5.15) (2.5.16) (2.5.17)(2.5.18) (2.5.19) (2.5.20) (2.5.21)(2.5.22) (2.5.23)(2.5.24)
(2.5.25)(2.5.26) (2.5.27)(2.5.28) (2.5.29)(2.5.30)(2.5.31) (2.5.32) (2.5.33)(2.5.34)(2.5.35) (2.5.36) (2.5.37)(2.5.38)(2.5.39) (2.5.40) (2.5.41) (2.5.42) (2.5.43) (2.5.44)
(2.5.45)(2.5.46)(2.5.47)(2.5.48) (2.5.49)(2.5.50)本發(fā)明還進(jìn)一步涉及式(1.0.0)的化合物，特征在于其中m是1的其右側(cè)由部分式(1.0.5)表示 (1.0.5)其中“*“是表示部分式(1.0.5)的基團(tuán)與式(1.0.0)的化合物的其余部分的連接點的符號，其中RA和RB均為-H，或一個是-H且另一個是-CH3，或兩者均為-CH3，或兩者結(jié)合在一起形成螺-環(huán)丙基或螺-環(huán)丁基；R1是-H，-OCH3，或2′-F；R2是-H；且選擇部分J2和D使得部分式(1.0.5)的所述基團(tuán)選自下文所述的部分式(1.5.1)至(1.5.54)。當(dāng)部分J2是苯基時，其2′-位的位置如部分式(1.5.1)中所示 (1.5.1) (1.5.2) (1.5.3)
(1.5.4) (1.5.5) (1.5.6) (1.5.7) (1.5.8) (1.5.9) (1.5.10)(1.5.11) (1.5.12) (1.5.13)(1.5.14) (1.5.15) (1.5.16)(1.5.17) (1.5.18) (1.5.19)(1.5.20)(1.5.21)
(1.5.22) (1.5.23) (1.5.24) (1.5.25) (1.5.26) (1.5.27) (1.5.28) (1.5.29) (1.5.30) (1.5.31) (1.5.32) (1.5.33) (1.5.34) (1.5.35) (1.5.36)
(1.5.37) (1.5.38) (1.5.39) (1.5.40) (1.5.41) (1.5.42) (1.5.43) (1.5.44) (1.5.45) (1.5.46) (1.5.47)(1.5.48)
(1.5.49) (1.5.50) (1.5.51) (1.5.52) (1.5.53) (1.5.54)-其中---“*”表示由部分式(1.5.1)至(1.5.54)所表示的部分式(1.0.5)的每個所述基團(tuán)與式(1.0.0)的其余部分的連接點。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種通過調(diào)節(jié)人嗜曙紅細(xì)胞的激活和脫粒治療患有PDE4同工酶介導(dǎo)的疾病或病癥的對象的方法，包括給需要這種治療的對象給藥治療有效量的上述式(1.0.0)的化合物。類似地，本發(fā)明還涉及用于這類治療的藥物組合物，含有上述式(1.0.0)的化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明涉及含有上述式(1.0.0)的化合物的PDE4同工酶抑制劑，其適用于治療或預(yù)防一種或多種選自下面的疾病、障礙和病癥-任意類型、病因或發(fā)病機理的哮喘；或選自下面一種的哮喘特應(yīng)性哮喘；非特應(yīng)性哮喘；變應(yīng)性哮喘；特應(yīng)性支氣管IgE-介導(dǎo)的哮喘；支氣管哮喘；自發(fā)性哮喘；真哮喘；病生理紊亂引起的內(nèi)因性哮喘；環(huán)境因素引起的外因性哮喘；原因未知或不明的自發(fā)性哮喘；非特應(yīng)性哮喘；支氣管炎性哮喘；肺氣腫性哮喘；運動引起的哮喘；職業(yè)哮喘；細(xì)菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性哮喘；非變應(yīng)性哮喘；初期哮喘；氣喘性兒童綜合征；-慢性或急性支氣管收縮；慢性支氣管炎；小呼吸道阻塞；和肺氣腫；-任意類型、病因或發(fā)病機理的阻塞性或炎性呼吸道疾??；或選自下面一種的阻塞性或炎性呼吸道疾病哮喘；塵肺?。宦允仁锛t細(xì)胞性肺炎；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)；包括慢性支氣管炎的COPD，與其有關(guān)的肺氣腫或呼吸困難；特征在于不可逆的、進(jìn)行性呼吸道阻塞的COPD；成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，和其它藥物療法繼發(fā)的呼吸道超反應(yīng)性的惡化；-任意類型、病因或發(fā)病機理的塵肺??；或選自下面一種的塵肺病礬土肺或鋁土礦工人的疾病；煤矽肺或礦工性哮喘；石棉肺或蒸汽裝配工哮喘；石末沉著病或燧石病；吸入鴕鳥毛塵引起的駝鳥毛塵肺；吸入鐵屑引起的肺鐵末沉著病；矽肺或磨工?。幻扌汲林』蛎迚m哮喘；和滑石粉塵肺?。?任意類型、病因或發(fā)病機理的支氣管炎；或選自下面一種的支氣管炎急性支氣管炎；急性喉氣管的支氣管炎；花生性支氣管炎；卡他性支氣管炎；格魯布性支氣管炎；干性支氣管炎；傳染性氣喘性支氣管炎；產(chǎn)出性支氣管炎；葡萄球菌或鏈球菌性支氣管炎；和囊狀支氣管炎；-任意類型、病因或發(fā)病機理的支氣管擴張；或選自下面一種的支氣管擴張柱狀支氣管擴張；囊狀支氣管擴張；梭狀支氣管擴張；毛細(xì)管支氣管擴張；膽囊支氣管擴張；干性支氣管擴張；和濾泡支氣管擴張；-季節(jié)變應(yīng)性鼻炎；或常年性變應(yīng)性鼻炎；或任意類型、病因或發(fā)病機理的鼻竇炎；或選自下面一種的鼻竇炎膿性或非膿性鼻竇炎；急性或慢性鼻竇炎；和篩骨、額骨、上頜骨或蝶骨鼻竇炎；-任意類型、病因或發(fā)病機理的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；或選自下面一種的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎急性關(guān)節(jié)炎；急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；慢性炎性關(guān)節(jié)炎；變性關(guān)節(jié)炎；傳染性關(guān)節(jié)炎；Lyme關(guān)節(jié)炎；增生性關(guān)節(jié)炎；牛皮癬性關(guān)節(jié)炎；和椎骨關(guān)節(jié)炎；-痛風(fēng)，和發(fā)熱和與炎癥有關(guān)的疼痛；-任意類型、病因或發(fā)病機理的嗜曙紅細(xì)胞相關(guān)性疾病；或選自下面一種的嗜曙紅細(xì)胞相關(guān)性疾病嗜曙紅細(xì)胞血癥；肺浸潤嗜曙紅細(xì)胞血癥；Loffler綜合征；慢性嗜曙紅細(xì)胞性肺炎；熱帶肺嗜曙紅細(xì)胞血癥；支氣管肺炎曲霉病；曲霉腫；含有嗜曙紅細(xì)胞的肉芽腫；變應(yīng)性肉芽腫脈管炎或Churg-Strauss綜合征；結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN)；和系統(tǒng)性壞死性結(jié)節(jié)性脈管炎；-特應(yīng)性皮炎；或變應(yīng)性皮炎；或變應(yīng)性或特應(yīng)性濕疹；-任意類型、病因或發(fā)病機理的蕁麻疹；或選自下面一種的蕁麻疹免疫介導(dǎo)的蕁麻疹；補體介導(dǎo)的蕁麻疹；致蕁麻疹物質(zhì)引起的蕁麻疹；物理因素引起的蕁麻疹；應(yīng)激引起的蕁麻疹；特發(fā)性蕁麻疹；急性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；血管水腫；膽堿能蕁麻疹；正染色體顯性形式或獲得形式的冷蕁麻疹；接觸性蕁麻疹；巨大蕁麻疹；和丘疹性蕁麻疹；-任意類型、病因或發(fā)病機理的結(jié)膜炎；或選自下面一種的結(jié)膜炎光化性結(jié)膜炎；急性卡他性結(jié)膜炎；急性觸染性結(jié)膜炎；變應(yīng)性結(jié)膜炎；特應(yīng)性結(jié)膜炎；慢性卡他性結(jié)膜炎；膿性結(jié)膜炎；和春季性結(jié)膜炎；-任意類型、病因或發(fā)病機理的眼色素層炎；或選自下面一種的眼色素層炎全部或部分的眼色素層的炎癥；前眼色素層炎；虹膜炎；睫狀體炎；虹膜睫狀體炎；肉芽腫眼色素層炎；非肉芽腫眼色素層炎；晶狀體抗原性眼色素層炎；后眼色素層炎；脈絡(luò)膜炎；和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎；-牛皮癬；-任意類型、病因或發(fā)病機理的多發(fā)性硬化癥；或選自下面一種的多發(fā)性硬化癥原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥；和反復(fù)緩解性多發(fā)性硬化癥；-任意類型、病因或發(fā)病機理的自身免疫/炎性疾??；或選自下面一種的自身免疫/炎性疾病自身免疫血液?。蝗苎载氀?；可塑性貧血；單純紅細(xì)胞性貧血；特發(fā)性血小板減少性紫癜；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；多軟骨炎；硬皮??；韋格內(nèi)氏肉芽腫病；皮膚肌炎；慢性活動性肝炎；重癥肌無力；史約二氏綜合征；特發(fā)性口炎性腹瀉；自身免疫炎性腸??；潰瘍性結(jié)腸炎；節(jié)段性回腸炎；內(nèi)分泌的opthamopathy；格雷夫斯病；肉樣瘤??；牙槽炎；慢性過敏性肺炎；原發(fā)性膽汁性肝硬變；少年糖尿病或I型糖尿病；前眼色素層炎；肉芽腫或后眼色素層炎；角膜結(jié)膜炎；傳染性角膜結(jié)膜炎；擴散性間質(zhì)肺纖維變性或間質(zhì)肺纖維變性；特發(fā)性肺纖維變性；囊性纖維變性；牛皮癬性關(guān)節(jié)炎；具有和沒有腎病變綜合的腎小球性腎炎；急性腎小球性腎炎；特發(fā)性腎病綜合征；微小病變腎??；炎性/高增殖性皮膚病；牛皮癬；特應(yīng)性皮炎；接觸性皮炎；變應(yīng)性接觸性皮炎；良性家族性天皰瘡；紅斑性天皰瘡；落葉狀天皰瘡；和尋常性天皰瘡；-器官移植后的異源移植物排異的預(yù)防；-任意類型、病因或發(fā)病機理的炎性腸病(IBD)；或選自下面一種的炎性腸病潰瘍性結(jié)腸炎(UC)；膠原性結(jié)腸炎；息肉狀結(jié)腸炎；透壁性結(jié)腸炎；和節(jié)段性回腸炎(CD)；-任意類型、病因或發(fā)病機理的膿毒性休克；或選自下面一種的膿毒性休克腎衰竭；急性腎衰竭；惡病質(zhì)；瘧疾性惡病質(zhì)；垂體性惡病質(zhì)；尿毒癥性惡病質(zhì)；心臟性惡病質(zhì)；腎上腺性惡病質(zhì)或艾迪生氏病；癌性惡病質(zhì)；和人免疫缺陷病毒(HIV)感染導(dǎo)致的惡病質(zhì)；-肝損傷；-肺高血壓；和低氧癥引起的肺高血壓；-骨損失??；原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；-任意類型、病因或發(fā)病機理的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；或選自下面一種的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病抑郁；帕金森氏??；學(xué)習(xí)和記憶損傷；遲發(fā)性運動障礙；藥物依賴；動脈硬化性癡呆；和伴隨杭廷頓氏舞蹈病的癡呆，Wilson病，震顫麻痹，和丘腦萎縮；-感染，尤其被病毒感染，其中所述的病毒提高其宿主中的TNF-α生成，或其中所述的病毒對其宿主中TNF-α的上調(diào)敏感使其復(fù)制或其它病毒活性不利地被增強，包括選自下面一種的病毒HIV-1，HIV-2，和HIV-3；巨細(xì)胞病毒，CMV；流感病毒；腺病毒；和皰疹病毒，包括帶狀皰疹和單純皰疹病毒；-酵母菌和真菌感染，其中該酵母菌和真菌對TNF-α的上調(diào)敏感或誘發(fā)其宿主中TNF-α的生成，例如，真菌性腦膜炎；特別是當(dāng)與用于治療系統(tǒng)性酵母菌和真菌感染選擇的其它藥物聯(lián)合給藥時，所述其他藥物包括但不限于，polymixins，例如，多鏈絲霉素B；咪唑類，例如，克霉唑，益康唑，咪康唑，和酮康唑；三唑類，例如，氟康唑和itranazole；和兩性霉素類，例如，兩性霉素B和脂質(zhì)體兩性霉素B；和-缺血性再灌注損傷；自身免疫性糖尿病；視網(wǎng)膜自身免疫性；慢性淋巴細(xì)胞白血??；HIV感染；紅斑狼瘡；腎臟和輸尿管疾病；泌尿生殖器和胃腸疾??；和前列腺疾病。
特別是，式(1.0.0)的化合物適用于治療(1)炎性疾病和病癥包括關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，炎性腸病，潰瘍性結(jié)腸炎，慢性血管球性腎炎，皮炎，和節(jié)段性回腸炎；(2)呼吸疾病和病癥包括哮喘，急性呼吸窘迫綜合征，慢性肺炎性疾病，支氣管炎，慢性阻塞性呼吸疾病，和矽肺病；(3)感染性疾病和病癥包括膿毒癥，膿毒性休克，內(nèi)毒素性休克，革蘭氏陰性膿毒癥，中毒性休克綜合征，細(xì)菌、病毒和真菌感染引起的發(fā)熱和肌痛，和流感；(4)免疫疾病和病癥包括自身免疫性糖尿病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，移植物抗宿主反應(yīng)，同種移植物排斥，多發(fā)性硬化，牛皮癬，和變應(yīng)性鼻炎；和(5)其他疾病和病癥包括骨再吸收疾??；再灌注損傷；感染或惡性腫瘤繼發(fā)的惡病質(zhì)；人獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)繼發(fā)的惡病質(zhì)，人免疫缺陷病毒(HIV)感染，或AIDS有關(guān)的復(fù)合癥(ARC)；瘢痕形成；疤痕組織形成；I型糖尿??；和白血病。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(1.0.0)的化合物與選自下列的一種或多種物質(zhì)的組合物(a)白三烯生物合成抑制劑5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑和5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，選自棄白通；ABT-761；fenleuton；替波沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；式(5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；式(5.2.10)的2，6-二-叔丁基酚腙類；式(5.2.11)的甲氧基四氫吡喃類化合物，其包括Zeneca ZD-2138；式(5.2.12)的化合物SB-210661和與它類似的化合物；L-739,010所屬的吡啶基-取代的2-氰基萘類化合物；L-746,530所屬的2-氰基喹啉類化合物；MK-591，MK-886，和BAYx1005所屬的吲哚和喹啉類化合物；(b)白三烯LTB4，LTC4，LTD4，和LTE4的受體拮抗劑，選自酚噻嗪-3-酮類的化合物，L-651,392屬于此類化合物；CGS-25019c所屬的脒基類化合物；ontazolast所屬的苯并噁唑胺化合物；BIIL 284/260所屬的苯甲脒類化合物；和扎魯司特，ablukast，猛魯司特，普侖司特，維卡司特(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，iralukast(CGP 45715A)，和BAYx7195所屬類型的化合物；(c)PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑；(d)5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑；或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(e)5-脂氧合酶(5-LO)二元抑制劑和血小板活化因子(PAF)的拮抗劑；(f)白三烯拮抗劑(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑；(g)抗組胺H1受體拮抗劑，包括西替利嗪，氯雷他定，desloratadine，甲美芳銨，阿司咪唑，氮_斯汀和氯苯那敏；(h)胃保護(hù)H2受體拮抗劑；(i)經(jīng)口或局部給藥的用于減輕充血用途的α1-和α2-腎上腺素受體激動劑血管收縮擬交感神經(jīng)藥，包括丙己君，苯福林，苯丙醇胺，偽麻黃鹼，萘甲唑啉鹽酸鹽，羥甲唑啉鹽酸鹽，四氫唑啉鹽酸鹽，噻洛唑林鹽酸鹽和鹽酸乙基去甲腎上腺素；(j)與5-脂氧合酶(5-LO)的抑制劑聯(lián)合的α1-和α2-腎上腺素受體激動劑；(k)抗膽鹼能藥，包括異丙托溴銨；tiotropium bromide；氧托溴銨；哌侖西平；和替?zhèn)愓燮剑?l)β1-至β4-腎上腺素受體激動劑，包括異丙喘寧、異丙腎上腺素，喘息定、舒喘寧、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅，特布他林、間羥喘息定、比托特羅甲磺酸鹽和吡布特羅；(m)methylxanthanines，包括甲基茶鹼和氨茶鹼；(n)色甘酸鈉；(o)毒蕈鹼受體(M1，M2，和M3)拮抗劑；(p)COX-1抑制劑(NSAIDs)；COX-2選擇性抑制劑包括羅非克西；和一氧化氮NSAIDs；(q)胰島素類生長因子I型(IGF-1)模擬物；(r)環(huán)縮松；(s)具有低全身性副作用的吸入糖皮質(zhì)激素，包括潑尼松，潑尼松龍，9-去氟膚輕松，醋酸曲安縮松，倍氯美松雙丙酸酯，布地縮松，丙酸氟替卡松，和糠酸莫米他松；(t)類胰蛋白酶抑制劑；(u)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(v)抗內(nèi)源性炎癥實體的單克隆抗體；(w)IPL 576；(x)抗腫瘤壞死因子(TNFα)藥，選自Etanercept，英夫單抗，和D2E7；(y)DMARDs，包括來氟米物；(z)TCR肽；(aa)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(bb)IMPDH抑制劑；(cc)粘著分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(dd)組織蛋白酶；(ee)MAP激酶抑制劑；(ff)葡萄糖-6磷酸鹽脫氫酶抑制劑；(gg)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(hh)與親水性基團(tuán)聯(lián)合的亞金硫基形式的金；(ii)免疫抑制劑，如環(huán)孢菌素，硫唑嘌呤，和氨甲蝶呤；(jj)抗痛風(fēng)藥，選自秋水仙堿；(kk)黃嘌呤氧化酶抑制劑，如別嘌呤醇；(ll)促尿酸排除劑，如丙磺舒，磺吡酮，和苯溴馬??；(mm)抗腫瘤劑，尤其是抗有絲分裂藥物，包括長春花生物堿，例如長春堿和長春新堿；(nn)生長激素促分泌劑；(oo)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的抑制劑，所述基質(zhì)金屬蛋白酶如溶基質(zhì)素類，膠原酶類，和明膠酶類，以及聚集蛋白聚糖酶，膠原酶-1(MMP-1)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原酶-3(MMP-13)，溶基質(zhì)素-1(MMP-3)，溶基質(zhì)素-2(MMP-10)，溶基質(zhì)素-3(MMP-11)；(pp)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(qq)血小板衍生生長因子(PDGF)；(rr)成纖維細(xì)胞生長因子，如堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)；(ss)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；(tt)辣椒辣素霜；(uu)止吐劑NK-1和NK3受體拮抗劑，選自NKP-608C；SB-233412(talnetant)；和D-4418；(vv)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892。
發(fā)明詳述5.0化合物本發(fā)明涉及新的化合物，其可以表示為下式(1.0.0)
(1.0.0)本發(fā)明的化合物的最廣義范圍在發(fā)明概述有關(guān)的部分4.0中限定。所述化合物的進(jìn)一步描述在下面提供，也就是不同類型和組的實施方案，以及具體實施方案，其特征并舉例式(1.0.0)的化合物。所述化合物的優(yōu)選的和更優(yōu)選的實施方案也作說明，但應(yīng)理解此類優(yōu)選的描述無論如何不限制本發(fā)明有關(guān)化合物的范圍。
本文所用的術(shù)語“-(C1-C3)烷基”，“-(C1-C4)烷基”，和“-(C1-C6)烷基”，以及其相當(dāng)?shù)淖冃?，包括這些脂肪族基團(tuán)的支鏈和直鏈構(gòu)象。因此，上述術(shù)語包括除了直鏈本體甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，和正己基外，還包括支鏈本體異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，異戊烷(2-甲基丁烷)，2-甲基戊烷，3-甲基戊烷，1-乙基丙烷，和1-乙基丁烷。上述術(shù)語的含義還適用于取代或未取代的所述術(shù)語。因此，術(shù)語“氟化-(C1-C3)烷基”包括正丙基和異丙基脂肪族基團(tuán)的各種氟化類型。
本文所用的術(shù)語“3-至7-元單環(huán)的飽和或未飽和的碳環(huán)系″包括這類飽和的單環(huán)碳環(huán)系如環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，和環(huán)庚烷。上述術(shù)語還包括這類單不飽和的單環(huán)碳環(huán)系，如環(huán)戊烯，環(huán)己烯，和環(huán)庚烯；以及芳族單環(huán)碳環(huán)系如亞苯基。
本文所用的術(shù)語“稠合的或不連續(xù)的多環(huán)”和“稠合多環(huán)”首先是指具有兩個或多個環(huán)的碳環(huán)系，尤其是雙環(huán)的和三環(huán)的，更尤其是雙環(huán)的，其中環(huán)是稠合的，即，存在至少一對橋頭碳原子。這些多環(huán)系可以是飽和或不飽和的。其次，上述術(shù)語指具有兩個或多個環(huán)的碳環(huán)系，其中所述環(huán)是不連續(xù)的，即，它們通過單或雙共價鍵彼此連接且不存在橋頭碳原子。這些多環(huán)系也可以是飽和或不飽和的。
部分J1可以是不連續(xù)的，而部分J2可以不是不連續(xù)的。本發(fā)明還提供的是J2可以不具有聯(lián)芳基或不連續(xù)的部分的含義。本文所用的術(shù)語″聯(lián)芳基″是指如上文剛定義的稠合多環(huán)系，其中(1)橋頭碳原子通過鍵相連，即，所述橋頭碳原子之間不存在其它碳原子；以及(2)雜原子，如果存在的話，只包含在三環(huán)的或更高的多環(huán)稠合環(huán)系中。并且，如早已提及的，J2可以不是不連續(xù)的，如上文剛剛定義的術(shù)語。
因此，聯(lián)芳基和可以包含J1的定義但可以不包含J2的定義的不連續(xù)環(huán)系的類型特別包括下列聯(lián)苯基；亞聯(lián)苯基；芴；9H-咔唑；菲啶；菲；2，2’-聯(lián)吡啶；亞氨基聯(lián)芐基(iminodibenzyl)；2，2’-二喹啉；萘；2-苯基萘；1-苯基萘；二苯基甲烷；1-苯基哌啶；1-苯基哌嗪；聯(lián)芐；甘菊藍(lán)；4，4’-二苯基-2，2’-二吡啶基；1-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷；4，5-二苯基噁唑；2，5-二苯基噁唑；聯(lián)苯-2-吡啶基甲烷和聯(lián)苯-4-吡啶基甲烷；3，6-二苯基-1，2，4，5-四嗪；1-芐基哌嗪；1-芐基哌啶；2-芐基吡啶，3-芐基吡啶和4-芐基吡啶；4，5-二苯基咪唑；吩噻嗪；吩噁嗪；吩嗪；1-苯基-3，4-二氫化萘；2-苯基茚；2-苯基吲哚；4-苯基嗎啉；2-苯基苯并噻唑；2-苯基苯并噁唑；和2-苯基苯并咪唑。
另一方面，上述類型的聯(lián)芳基和不連續(xù)環(huán)系可以包含J1的含義。作為進(jìn)一步的說明，應(yīng)當(dāng)理解的是，如，萘基部分是本文所定義的聯(lián)芳基，因為它是具有橋頭碳原子之間的鍵的稠合雙環(huán)，且不存在雜原子。另一方面，喹啉基部分，盡管也是具有橋頭碳原子之間的鍵的稠合雙環(huán)，不是本文所定義的聯(lián)芳基，因為還存在氮雜原子，且“聯(lián)芳基”的定義要求在這種情況下稠合環(huán)系是三環(huán)或更高級的多環(huán)。聯(lián)苯基部分是不連續(xù)環(huán)系的實例，因此，其可以是J1的含義，但可以不是J2的含義。
在此使用的，術(shù)語“飽和或不飽和碳環(huán)系，它是7-至12-員，稠合的或不連續(xù)的多環(huán)”，包括這類飽和稠合二-和三環(huán)碳環(huán)系，例如降冰片烷，雙環(huán)[2.2.2]辛烷基，雙環(huán)[3.2.1]辛烷基，雙環(huán)[3.3.0]辛烷基，雙環(huán)[3.3.1]壬烷基，環(huán)癸烷基，和金剛烷基。上述術(shù)語也包括單不飽和二-和三環(huán)碳環(huán)系例如降冰片烯基，雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯基，和雙環(huán)[2.2.2]辛-7-烯基；以及此類芳族二-和三環(huán)碳環(huán)系例如萘基和亞聯(lián)苯基。上述術(shù)語還包括芳族不連續(xù)二環(huán)碳環(huán)系例如亞聯(lián)苯基。
上述術(shù)語和描述的范圍內(nèi)包括的碳環(huán)系還包括下述部分其中任選其一個碳原子可以被選自N，O，或S的雜原子代替，并且其中選擇N，任選其第二碳原子可以被選自N，O，和S的雜原子取代。所得的部分包括吡咯基；吡咯烷基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；咪唑烷基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；吲哚基；喹啉基；異喹啉基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；嗎啉基；喹寧環(huán)基；和氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷基。
在此使用的式(1.0.0)的化合物，以及與其有關(guān)的其他式和部分式，其中其一個或多個氮原子組分表示為[N→(O)]，它或它們包括該氮原子的任選氮氧化物形式。其中當(dāng)有不止一個這樣的氮氧化物形式時，它們彼此獨立地選擇。而且，應(yīng)理解該氮氧化物形式還可以表示為“[N→(O)u]”，其中u是0或1。
式(1.0.0)的化合物的核心部分是式(1.0.1)的煙酰胺 (1.0.1)，其來自煙酸。然后，通過將Y部分定義為＝C(R1a)-，或-[N→(O)k]-，其中k是0或1，且其中當(dāng)k為1時，符號→(O)表示呈其N-氧化物形式的氮雜原子，來詳細(xì)說明該核心部分。應(yīng)當(dāng)指出的是，在定義R8的含N的雜環(huán)基部分中，任選一個或多個包含所述雜環(huán)基部分的N-雜原子可以呈所述N-雜原子的N-氧化物形式。因此，涉及剛剛描述的N-氧化物的考慮因素也適用于這類定義R8的含N-氧化物的部分。
當(dāng)Y為-[N→(O)k]-含義時，本發(fā)明的化合物是嘧啶類。式(1.0.0)的化合物的嘧啶基是本發(fā)明范圍的重要部分。但優(yōu)選的是，式(1.0.0)的化合物具有定義為＝C(R1a)-的Y部分，其中取代基R1a獨立地選自形成式(1.0.0)的化合物的其它取代基。
除-H外，＝C(R1a)-部分的R1a定義為選自下列基團(tuán)-F；-Cl；-CN；-NO2；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)炔基；氟化-(C1-C3)烷基；氟化-(C1-C3)烷氧基；-OR16；和-C(＝O)NR12aR12b；其中R12a和R12b各自獨立地為-H；-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；環(huán)丙基；環(huán)丁基；或環(huán)戊基；
但是，優(yōu)選的是，＝C(R1a)-部分的R1a取代基具有下列定義-H；-F；-Cl；-CH3；-OCH3；或-(C2-C4)炔基；更優(yōu)選的是R1a是-F或-H。
應(yīng)當(dāng)注意的是，R1a具有幾個取代基定義，尤其是-F，與J2部分上的R1和R2取代基相同。在其中Y是＝C(R1a)-，且J1部分和J2部分均具有苯基的優(yōu)選含義的式(1.0.0)的化合物的實施方案中，煙酰胺核心的5-位上的取代基和連接到其酰胺部分的芐基的2′-位上的取代基，選自相同的定義組，但彼此獨立地進(jìn)行選擇。其中涉及這類取代基，且其中j是1，k是0，n是1，RC和RD均為-H，且Y是＝C(R1a)-的本發(fā)明的實施方案可以由下列通式(1.0.2a)和子通式(1.0.2b)表示 (1.0.2a) (1.0.2b)在本發(fā)明的這類實施方案中，5-位(R1a)和2′-位(R1)取代基起著調(diào)節(jié)式(1.0.0)的整個化合物的藥理學(xué)和藥物動力學(xué)性能的相同作用，如藥效、底物特異性(選擇性)，和理化性能。在這類本發(fā)明的化合物的優(yōu)選實施方案中，R1和R1a取代基均具有相同的含義，其是-H或-F。
5.1.0端部部分D是部分式(1.1.1)-(1.1.9)的部分D選自上文進(jìn)一步說明的部分式(1.1.1)至(1.1.9)所定義的部分組。定義D基的部分式(1.1.1)至(1.1.5)的部分通常但不是必須是酸、酰胺和用作是酸和酰胺模擬物的雜環(huán)基，但它們不限于這些類型的官能團(tuán)。定義D基的部分式(1.1.6)至(1.1.9)的部分通常但不是必須是叔醇及其模擬物，尤其是類似的?；碗娌糠?，但它們不限于這些類型的官能團(tuán)。本文所述的其它部分可以應(yīng)用在式(1.0.0)的化合物的右側(cè)。這些部分是生物等排的，因為它們允許包含其的式(1.0.0)的化合物實現(xiàn)PDE4抑制作用，該抑制作用尤其相當(dāng)于其它部分，尤其是酸、酰胺和醇部分所實現(xiàn)的作用。
5.1.1 D是部分式(1.1.1)，(1.1.2)，或(1.1.3)的部分其中D基的定義由部分式(1.1.1)；(1.1.2)；和(1.1.3)表示的本發(fā)明的實施方案如下所示 (1.1.1) (1.1.2) (1.1.3)用于定義D基的多個優(yōu)選部分之一是部分式(1.1.1)的部分，其中R7為-H，這是該取代基的優(yōu)選含義。當(dāng)在式(1.0.0)中，R7是氫且m是1，2，或3時，得到單羧酸，且該基團(tuán)變成低級鏈烷酸。但是，作為D基定義的苯甲酸是本發(fā)明的不太優(yōu)選的實施方案。
R10是定義R7的部分的任選取代基，且可以存在多至三個這類取代基。R10取代基的定義包括苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基又被多至3個取代基R11任選取代，其中R11是-F，-Cl，-CN，-NO2，-OH，-(C1-C3)烷氧基，-(C1-C3)烷基，或-NR16R17。在包括這類這類R11取代的優(yōu)選實施方案中，有1或2取代基R11具有含義-F，-Cl，-CH3，-OCH3，-OH，-CN，或-N(CH3)2。優(yōu)選的是，有0或1個這類R11取代基且當(dāng)存在時，它是-F或-Cl。R10取代基的含義進(jìn)一步包括-F，-Cl，-CF3，氧代(＝O)，-OR16，-NO2，-CN，-C(＝O)OR16，-O-C(＝O)R16，-C(＝O)NR16R17，-O-C(＝O)NR16R17，-NR16R17，-NR16C(＝O)R17，-NR16C(＝O)OR17，-NR16S(＝O)2R17，或-S(＝O)2NR16R17。
子取代基R16和R17包含-H；-(C1-C4)烷基，優(yōu)選-CH3；-(C2-C4)烯基；-(C3-C6)環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基；苯基；芐基；或吡啶基。所述烷基，烯基，環(huán)烷基，苯基，芐基，或吡啶基又被多至3個取代基-F，-Cl，或-CN任選取代。在上述R10的附加定義中，優(yōu)選的是R10取代基(如果存在)是被下列基團(tuán)任選取代的吡啶基-F，-Cl，-OCH3，-CN，-NO2，或-NR16R17，其中R16和R17獨立地為-H或-CH3；或R10取代基，如果存在是-F，-Cl，-CF3，-CN，-NO2，-C(＝O)OR16，或-NR16R17，其中R16和R17獨立地為-H或-CH3。
包含基于上述的R7和R9的優(yōu)選含義的部分式(1.1.1)的部分的式(1.0.0)的化合物的這些和其它優(yōu)選實施方案特別包括由部分式(3.5.1)至(3.5.15)表示的下列基團(tuán) (3.5.1) (3.5.2) (3.5.3) (3.5.4) (3.5.5) (3.5.6) (3.5.7) (3.5.8)(3.5.9) (3.5.10) (3.5.11)(3.5.12) (3.5.13) (3.5.14) (3.5.15)D基由部分式(11.2)表示，其中氮原子由R9取代，其中R9為-H；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)環(huán)烷基；苯基；芐基；-C(＝O)OR16；-C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C2)烷基-OR16；或-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR16；其中R16是-H或-(C1-C4)烷基。R16優(yōu)選是-H或-CH3。
因此，其中D基由部分式(1.1.2)表示的本發(fā)明的實施方案可以由下列部分式(4.1.1)至(4.1.5)表示 (4.1.1)(4.1.2) (4.1.3) (4.1.4)(4.1.5)其中D的定義是酰胺基的那些實施方案由部分式(1.1.3)表示 (1.1.3)包含基于上述R7和R9定義的部分式(1.1.3)的部分的式(1.0.0)的化合物的其它優(yōu)選實施方案特別包括由部分式(4.5.1)至(4.5.20)表示的下列基團(tuán) (4.5.1) (4.5.2) (4.5.3)(4.5.4)(4.5.5) (4.5.6)(4.5.7) (4.5.8)(4.5.9) (4.5.10)
(4.5.11)(4.5.12) (4.5.13) (4.5.14) (4.5.15) (4.5.16)(4.5.17)(4.5.18) (4.5.19) (4.5.20)5.1.2D是部分式(1.1.4)的部分本發(fā)明的優(yōu)選實施方案還包括其中端部部分，落在部分式(1.1.4)的范圍內(nèi)的那些式(1.0.0)的化合物，即，當(dāng)D具有部分式(1.1.4)的定義時，這類實施方案包括在D部分的范圍內(nèi) (1.1.4)其中R8是單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，其選自四唑-5-基；1，2，4-三唑-3-基；1，2，4-三唑-3-酮-5-基；1，2，3-三唑-5-基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；咪唑啉-2-酮-4-基；1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基；1，2，4-噁二唑-5-基；1，2，4-噁二唑-3-酮-5-基；1，3，4-噁二唑基；1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基；噁唑基；異噁唑基；吡咯基；吡唑基；琥珀酰亞氨基；戊二酰亞氨基；吡咯烷酮基；2-哌啶酮基；2-吡啶酮基；4-吡啶酮基；噠嗪-3-酮基；噠嗪-3-酮基；噻唑基；異噻唑基；噻二唑基；嗎啉基；對噻嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；吲哚基；二氫吲哚基；異二氫吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氫苯并呋喃基；1，3-二氫異苯并呋喃基；2H-1-苯并吡喃基；2-H-苯并吡喃基；苯并二氫吡喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并異噁唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；苯并三嗪基；2，3-二氮雜萘基；1，8-二氮雜萘基；喹啉基；異喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑并[3，4-d]嘧啶基；嘧啶并[3，4-d]嘧啶基；咪唑并[3，4-d]嘧啶基；吡啶并吡啶基；蝶啶基；和1H-嘌呤基。
部分式(1.1.3)和(1.1.4)類似，且應(yīng)當(dāng)注意其之間的區(qū)別。部分式(1.1.3)和(1.1.4)如下所示 (1.1.3) (1.1.4)當(dāng)v是0時，R8直接連接到式(1.0.0)的化合物的其余部分，因此，它容易與其中R7通過酰胺橋部分-C(＝O)NR9-連接到式(1.0.0)的化合物的其余部分上的部分式(1.1.3)的部分區(qū)分開來。另一方面，當(dāng)v是1時，R8和R7部分均通過酰胺橋部分-C(＝O)NR9-連接到式(1.0.0)的化合物的其余部分。在這種情況下，部分式(1.1.3)和(1.1.4)的部分之間的區(qū)別包括R8和R7含義之間的區(qū)別。上文已詳細(xì)描述了這種區(qū)別。
為了方便下文的描述，首先一起對待單環(huán)雜環(huán)基部分和雙環(huán)雜環(huán)基部分，然后作為單獨的基團(tuán)進(jìn)行討論。
苯基、芐基或雜環(huán)基部分的任何一個或多個碳原子被0-3個取代基R14取代，其中R14具有上文針對部分式(1.1.1)，(1.1.2)，和(1.1.3)已經(jīng)討論的含義和優(yōu)選含義。任何一個或多個氮原子，應(yīng)當(dāng)被理解為僅在雜環(huán)基部分的情況下出現(xiàn)，且其不是所述雜環(huán)基部分的連接點，被多至3個取代基R15任選取代。不是所述雜環(huán)基部分的連接點的在雜環(huán)基部分中出現(xiàn)的任何硫原子被0，1，或2氧原子取代。
任選氮雜環(huán)基取代基R15包含-H；-NR16R17；-C(＝O)R16；-OR16，優(yōu)選是-OCH3；-(C1-C4)烷基-OR16；-C(＝O)OR16；-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR16；-C(＝O)NR16R17；-(C1-C4)烷基，優(yōu)選是-CH3；-(C2-C4)烯基；-(CH2)u-(C3-C7)環(huán)烷基，其中u是0，1或2，優(yōu)選是環(huán)丙基；苯基；芐基；吡啶基；或喹啉基。如此包括的烷基，烯基，烷氧基，環(huán)烷基，苯基，芐基，吡啶基和喹啉基被多至2個取代基R12任選取代。
子取代基R12包括-F；-Cl；-CO2R18；-OR16；-CN；-C(＝O)NR18R19；-NR18R19；-NR18C(＝O)R19；-NR18C(＝O)OR19；-NR18S(＝O)pR19；-S(＝O)pNR18R19，其中p是1或2，優(yōu)選是2；-(C1-C4)烷基，優(yōu)選是-CH3；和-(C1-C4)烷氧基，其中R12的定義為上述-OR16且R16定義為-(C1-C4)烷基，優(yōu)選R12是-OCH3；其中所述烷基和烷氧基又被多至3個取代基-F；-Cl；-(C1-C2)烷氧基羰基；-(C1-C2)烷基羰基；和-(C1-C2)烷基羰基氧任選取代。R18和R19取代基獨立地選自-H；-(C1-C2)烷基，優(yōu)選是-CH3；或苯基；且被多至3個-F；或-Cl任選取代。
上文及下文進(jìn)一步說明的部分式(1.1.11)至(1.1.34)中沒有示出R9取代基，因為R9取代基僅連接到不形成所連接的雜環(huán)部分的整體組成部分的氮原子上。R9取代基是任選的，因為R9取代基的定義包括“-H”，且在式(1.0.0)的化合物的許多實施方案中，這是R9的優(yōu)選定義。R9的另一優(yōu)選定義是-CH3。
還指出的是，取代基R9和R15之間的區(qū)別，在部分D的任一定義中，兩者均連接到氮原子上。取代基R15僅連接到任一雜環(huán)部分的整體組成部分的氮原子上，所述雜環(huán)部分通過部分式(1.1.4)的R8取代基且特別是通過上文所示并在下文進(jìn)一步說明的部分式(1.1.11)至(1.1.34)的更具體的雜環(huán)部分進(jìn)行定義。另一方面，R9取代基僅連接到氮原子上，該氮原子又連接到由部分式(1.1.2)，(1.1.3)，和(1.1.5)定義的雜環(huán)部分的不是整體組成部分的部分上。R15取代基可以連接到一個或多個氮原子上，所述氮原子可以存在于部分式(1.1.4)范圍內(nèi)的任何部分上，該部分表征為包含或含有含氮的雜環(huán)部分。
作為其中D基的定義為部分式(1.1.4)范圍內(nèi)的部分的本發(fā)明優(yōu)選的亞屬實施方案，下文示出一組部分式(1.1.11)至(1.1.44) 四唑-5-基 1，2，4-三唑-3-基 1，2，4-三唑-3-酮-5-基1，2，3-三唑-5-基(1.1.11) (1.1.12) (1.1.13) (1.1.14)
咪唑-2-基咪唑-4-基 咪唑啉-2-酮-4-基 1，3，4-噁二唑基(1.1.15) (1.1.16)(1.1.17) (1.1.18) 1，3，4-噁二唑- 1，2，4-噁二唑-3-基 1，2，4-噁二唑- 1，2，4-噁二唑-5-基2-酮-5-基5-酮-3-基(1.1.19) (1.1.20)(1.1.21) (1.1.22) 1，2，4-噁二唑-1，2，5-噻二唑-2-基 1，3，4-噻二唑基 嗎啉-3-基3-酮-5-基(1.1.23) (1.1.24)(1.1.25) (1.1.26) 對噻嗪-3-基 噁唑基 異噁唑基 噻唑基(1.1.27) (1.1.28) (1.1.29) (1.1.30)
異噻唑基 吡咯基 吡唑基 琥珀酰亞胺基(1.1.31) (1.1.32) (1.1.33)(1.1.34) 戊二酰亞胺基 吡咯烷酮基 2-哌啶酮基 2-吡啶酮基(1.1.35)(1.1.36) (1.1.37)(1.1.38) 4-吡啶酮基 噠嗪-3-酮基吡啶基嘧啶基(1.1.39)(1.1.40) (1.1.41) (1.1.42) 吡嗪基 噠嗪基(1.1.43) (1.1.44)為了提供式(1.0.0)的化合物的有關(guān)D基的優(yōu)選實施方案的進(jìn)一步說明，其中D基是部分式(1.1.4)的部分，且v是0或1，且R8是單環(huán)雜環(huán)基，下文示出一組部分式(4.8.1)至(4.8.80)，在這類優(yōu)選實施方案中D部分從該組中選擇 (4.8.1) (4.8.2) (4.8.3)(4.8.4)
(4.8.5) (4.8.6) (4.8.7) (4.8.8) (4.8.9) (4.8.10) (4.8.11)(4.8.12) (4.8.13) (4.8.14) (4.8.15)(4.8.16) (4.8.17) (4.8.18)(4.8.19) (4.8.20) (4.8.21) (4.8.22)(4.8.23) (4.8.24) (4.8.25) (4.8.26) (4.8.27)(4.8.28)
(4.8.29) (4.8.30) (4.8.31)(4.8.32) (4.8.33) (4.8.34) (4.8.35)(4.8.36) (4.8.37) (4.8.38) (4.8.39)(4.8.40) (4.8.41)(4.8.42)(4.8.43)(4.8.44) (4.8.45)(4.8.46)(4.8.47)(4.8.48) (4.8.49) (4.8.50)(4.8.51) (4.8.52)
(4.8.53) (4.8.54) (4.8.55) (4.8.56) (4.8.57) (4.8.58) (4.8.59)(4.8.60) (4.8.61) (4.8.62) (4.8.63) (4.8.64) (4.8.65)(4.8.66) (4.8.67)(4.8.68) (4.8.69)(4.8.70) (4.8.71)(4.8.72) (4.8.73)(4.8.74)(4.8.75) (4.8.76)
(4.8.77) (4.8.78) (4.8.79) (4.8.80)其中D基是部分式(1.1.4)的部分且v是0或1的本發(fā)明的優(yōu)選實施方案還包括其中部分R8是選自下列基團(tuán)的雙環(huán)雜環(huán)基吲哚基；二氫吲哚基；異二氫吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氫苯并呋喃基；1，3-二氫異苯并呋喃基；2H-1-苯并吡喃基；2-H-苯并吡喃基；苯并二氫吡喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并異噁唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；苯并三嗪基；2，3-二氮雜萘基；1，8-二氮雜萘基；喹啉基；異喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑并[3，4-d]嘧啶基；嘧啶并[3，4-d]嘧啶基；咪唑并[3，4-d]嘧啶基；吡啶并吡啶基；蝶啶基；和1H-嘌呤基。
為了提供式(1.0.0)的化合物的有關(guān)D基的優(yōu)選實施方案的進(jìn)一步說明，其中D基是部分式(1.1.4)的部分，且v是0或1，且R8是雙環(huán)雜環(huán)基，下文示出一組部分式(5.0.1)至(5.0.28)，在這類優(yōu)選實施方案中D部分從該組中選擇 吲哚基二氫吲哚基 異二氫吲哚基 苯并[b]呋喃基(5.0.1) (5.0.2) (5.0.3)(5.0.4) 2，3-二氫苯并- 1，3-二氫異苯并-呋 2H-1-苯并吡喃基苯并二氫呋喃基 喃基；phthalanyl 吡喃基(5.0.5)(5.0.6) (5.0.7)(5.0.8)
苯并噻吩基 1H-吲唑基 苯并咪唑基 苯并噁唑基(5.0.9) (5.0.10) (5.0.11) (5.0.12) 苯并異噁唑基 苯并噻唑基2H-1，2-苯并噻嗪基苯并三唑基(5.0.13) (5.0.14) (5.0.15) (5.0.16) 喹啉基異喹啉基1，8-二氮雜萘基 2，3-二氮雜萘基(5.0.17) (5.0.18)(5.0.19) (5.0.20) 喹唑啉基 喹喔啉基 1H-吡唑并[3，4-d]-嘧 嘧啶并[5，4-d]-啶基 嘧啶基(5.0.21) (5.0.22) (5.0.23) (5.0.24) 咪唑并-[1，2-a]- 吡啶并蝶啶基 1H-嘌呤基吡啶基 吡啶基(5.0.25) (5.0.26) (5.0.27) (5.0.28)
其中“*”表示與式(1.0.0)的其余部分的連接點；且其中每個碳原子被取代基R14任選取代；且其中R14和R15具有上文定義的相同含義；以及其所有互變異構(gòu)體形式，和任選的其N-氧化物形式。
5.1.3D是部分式(1.1.5)的部分式(1.0.0)的化合物的其它實施方案，其中D部分包含部分式(1.1.5)范圍內(nèi)的基團(tuán) (1.1.5)其中q是1，2，或3，條件是當(dāng)q是2或3時，R9在至少一種情況下或兩種情況下分別為-H；W3是-O-；-N(R9)-；或-OC(＝O)-，其中R9具有上文所定義的相同含義；且R7具有上文所定義的相同含義。
在部分式(1.1.5)的化合物的優(yōu)選實施方案中，q是1或2，R9是-H，或-CH3；W3是-O-，-O(C＝O)-，或-NH-；且R7是上文描述的一個優(yōu)選部分。
其中D部分在部分式(1.1.5)的范圍內(nèi)的式(1.0.0)的化合物的代表性實施方案由部分式(6.0.1)至(6.0.6)表示 (6.0.1)(6.0.2) (6.0.3) (6.0.4)(6.0.5) (6.0.6)5.1.4D不是羧酸式(1.0.0)的化合物的實施方案包括其中D部分不是羧酸而是磷酸或硫酸或其衍生物的那些。D部分可以選自大量的這類衍生物，且其包括-O-P(＝O)(OH)2(磷酸基)；-PH(＝O)OH(次磷酸基)；-P(＝O)(OH)2(膦酸基)；-[P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基](烷基膦酰基)；-P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基)(烷基氧膦基)；-P(＝O)(OH)NH2(磷酰氨基)；-P(＝O)(OH)NH(C1-C4)烷基和-P(＝O)(OH)NHR25(取代的磷酰氨基)；-O-S(＝O)2OH(硫酸基)；-S(＝O)2OH(磺酸基)；-S(＝O)2NHR26或-NHS(＝O)2R26(磺酰氨基)，其中R26是-CH3，-CF3，或鄰-甲苯甲酰基；和?；酋０被?，選自-C(＝O)NHS(＝O)2R25；-C(＝O)NHS(＝O)2NH2；-C(＝O)NHS(＝O)2(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2NH(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2N[(C1-C4)烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)NH2；-S(＝O)2NHC(＝O)NH(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)N[(C1-C4)烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)R25；-S(＝O)2NHCN；-S(＝O)2NHC(＝S)NH2；-S(＝O)2NHC(＝S)NH(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝S)N[(C1-C4)烷基]2；和-S(＝O)2NHS(＝O)2R25；其中R25是-H；-(C1-C4)烷基；苯基；或-OR16，其中R16具有上文所定義的相同含義。
其中D是磷酸或硫酸或其衍生物的優(yōu)選式(1.0.0)的化合物的實施方案是其中D是-P(＝O)(OH)NHR25(取代的磷酰氨基)；-S(＝O)2NHR26或-NHS(＝O)2R26(磺酰氨基)；或-C(＝O)NHS(＝O)2R25(?；酋０被?；其中R26和R25具有上文所定義的相同含義。這些優(yōu)選實施方案的一些可以由部分式(6.5.1)至(6.5.9)表示 (6.5.1) (6.5.2)(6.5.3) (6.5.4) (6.5.5) (6.5.6) (6.5.7) (6.5.8)(6.5.9)
5.1.5D是部分式(1.1.6)至(1.1.9)的部分式(1.0.0)的化合物的其它實施方案，其中D部分包含部分式(1.1.6)至(1.1.9)的范圍內(nèi)的基團(tuán) (1.1.6) (1.1.7) (1.1.8)(1.1.9)其中R7，R8，R16，和R17具有上文定義的相同含義。例如，R16和R17各自獨立選自-H；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)烯基；-(C3-C6)環(huán)烷基；苯基；芐基；和吡啶基；其中所述烷基，烯基，環(huán)烷基，苯基，芐基，或吡啶基被0-3個選自-F，-Cl，-CF3，-CN，和-(C1-C3)烷基的取代基取代。
部分式(1.1.6)和(1.1.9)的酮基與羰基連接本體相同，但所連接的基團(tuán)R7或R8不同 (1.1.6) (1.1.9)部分式(1.1.6)的部分中的R7的定義與上文進(jìn)一步的定義相同，但在式(1.0.0)的化合物的優(yōu)選實施方案中，R7尤其是-H；-(C1-C6)烷基，優(yōu)選是甲基，乙基，異丙基，或叔丁基；-(C2-C6)烯基，優(yōu)選2-丙烯基；-(C2-C6)炔基，優(yōu)選乙炔基。R7的這些定義中的每一個被多至3個取代基R10任選取代。R10的定義與上文的定義相同，但優(yōu)選是苯基或吡啶基，其被多至3個R11任選取代，其中R11優(yōu)選是-F，-CF3，-CN，-CH3，或-OCH3。R10還優(yōu)選為-F，-CF3，-OR16，-CN；-C(＝O)OR16，-C(＝O)NR16R17，-NR16R17；或-NR16S(＝O)2R17，其中R16和R17優(yōu)選是-H，甲基，乙基，環(huán)丙基，苯基，芐基，或被多至3個-F，或1個-CF3，-CN，或-CH3任選取代的吡啶基。
R7的定義還可以是-(CH2)u-(C3-C7)環(huán)烷基，其中u優(yōu)選是0或1且其中(C3-C7)環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)丙基，環(huán)戊基，或環(huán)己基，其被多至3個取代基R10任選取代，其中R10具有與上一段剛定義的優(yōu)選含義相同的含義。
R7還定義為苯基或芐基，其中所述苯基或芐基被多至3個取代基R10任選取代，其中R10具有與上一段剛定義的優(yōu)選含義相同的含義。
部分式(1.1.9)的部分中的R8的定義與上文進(jìn)一步描述的相同，但在式(1.0.0)的化合物的優(yōu)選實施方案中，R8的定義尤其是四唑-5-基；1，2，4-三唑-3-基；1，2，3-三唑-5-基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；1，3，4-噁二唑基；1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-基；1，2，5-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；嗎啉基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；吡咯基；吡唑基；吡啶基；吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氫苯并呋喃基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并異噁唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；喹啉基；異喹啉基；喹唑啉基；或喹喔啉基。
R8的任意上述特別優(yōu)選的定義在碳原子上被R14任選取代，其中R14具有上文所定義的相同含義；且在氮原子上被R15任選取代，其中R15具有上文所定義的相同含義。部分式(1.1.9)的部分的所有互變異構(gòu)體形式尤其包括在這類氮原子取代基中。所述部分的硫原子被1或2個氧原子任選取代。
為了說明落在部分式(1.1.6)，(1.1.7)，(1.1.8)，和(1.1.9)范圍內(nèi)的D的其它含義，下文示出代表在部分式(1.1.7)范圍內(nèi)的不同含義的部分式(3.3.1)至(3.3.15)的部分 (1.1.7) (3.3.1) (3.3.2) (3.3.3) (3.3.4) (3.3.5)
(3.3.6)(3.3.7) (3.3.8) (3.3.9) (3.3.10) (3.3.11)(3.3.12) (3.3.13)(3.3.14)(3.3.15)D的其它含義是部分式(1.1.8)的范圍內(nèi)的那些，其中腈基，-C≡N，用作部分式(1.1.7)的羥基的生物等排替換。因此，下文示出代表部分式(1.1.8)范圍內(nèi)的不同含義的部分式(3.8.1)至(3.8.10)的部分 (1.1.8) (3.8.1) (3.8.2) (3.8.3) (3.8.4) (3.8.5) (3.8.6) (3.8.7) (3.8.8) (3.8.9) (3.8.10)為了說明在部分式(1.1.6)，(1.1.7)，(1.1.8)，和(1.1.9)的范圍內(nèi)的D的其它含義，下文示出代表在部分式(1.1.6)和(1.1.9)的范圍內(nèi)的不同含義的部分式(3.9.1)至(3.9.9)的部分
(1.1.6) (1.1.9) (3.9.1) (3.9.2) (3.9.3) (3.9.4)(3.9.5) (3.9.6) (3.9.7) (3.9.8) (3.9.9) (3.9.10) (3.9.11) (3.9.12) (3.9.13) (3.9.14) (3.9.15) (3.9.16) (3.9.17)(3.9.18) (3.9.19) (3.9.20)(3.9.21)(3.9.22) (3.9.23) (3.9.24)
(3.9.25) (3.9.26) (3.9.27)(3.9.28) (3.9.29) (3.9.30) (3.9.31) (3.9.32)(3.9.33) (3.9.34) (3.9.35) (3.9.36) (3.9.37) (3.9.38) (3.9.39)5.2鍵W1和(R4-，R5-，和R6)-取代的部分J1通過使所述核心的吡啶基或嘧啶基環(huán)的2-位碳原子上與含部分J1的環(huán)形成鍵，進(jìn)一步說明煙酰胺核心。在優(yōu)選的實施方案中，該部分J1具有苯環(huán)的含義，其被部分R6對位取代，被部分R5間位取代，或在其余位置被部分R4取代，得到部分式(1.0.3)的部分
(1.0.3)其中W1具有含義-O-；-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；或-N(R3)-，其中R3是-H；-(C1-C3)烷基；苯基；芐基；或-OR16；優(yōu)選是-H或-CH3。
在本發(fā)明的其他實施方案中，W1具有含義-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；且優(yōu)選具有含義-S-，由此形成硫醚鍵。當(dāng)硫醚鍵的硫原子被氧化時，得到亞磺?；蚧酋；I。另一實施方案中，其中W1具有-N(R3)-的含義，形成氨基鍵，其優(yōu)選是-NH-。然而，所述的氮原子可以被取代且在這種情況下，優(yōu)選該取代基是-CH3。
R4，R5和R6取代基的含義選自同組的定義，但應(yīng)理解這些含義是在彼此獨立的基礎(chǔ)上選擇。R5和R6也可以是-H。所以，其中部分J1具有苯環(huán)的含義，苯環(huán)的對-(R6)，間-(R5)，或鄰-(R4)-位可以被取代，或全部三個位置可以被取代，或這些位置的任何組合可以被取代。然而，優(yōu)選地，在式(1.0.0)的化合物中，對-和/或間-位被取代，而不是鄰-位被取代。
當(dāng)部分J1具有苯環(huán)的優(yōu)選含義時，R5和R6也可以一起形成選自下面詳細(xì)描述的一組部分式。R5和R6的這些含義的一些一起構(gòu)成式(1.0.0)的化合物的優(yōu)選實施方案。
R5和R6可以是-H。除了-H以外，R5和R6可以特別是-F；-Cl；-CN；-NO2；-C(＝O)R16；-OR16；-C(＝O)OR16；或-NR16R17。當(dāng)R5是-H和R6是-F時得到本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案中，R5和R6也可以-OR16，其中R16是氫；(C1-C4)烷基；或(C3-C6)環(huán)烷基；其中所述的烷基和環(huán)烷基被0-3個選自F和Cl的取代基取代。其他優(yōu)選實施方案是那些其中R16是甲基；二氟甲基；乙基；或環(huán)戊基的方案。
藥物化學(xué)家應(yīng)懂得從上述那些中對取代基的選擇將受到該取代基對得到的整個分子的物理-化學(xué)性質(zhì)性質(zhì)的影響?，F(xiàn)有技術(shù)提供了基于上述取代基選擇快速和容易合成大量化學(xué)上非常相似化合物的能力，并且此后在快速體外試驗法中測試所得分子的相對有效性。常常用于該領(lǐng)域的組合化學(xué)合成和試驗方法已經(jīng)大大擴展到可以快速評估取代基聯(lián)合形式的數(shù)量。通過利用這些技術(shù)獲得的信息允許某些選擇的合理預(yù)測，這些選擇以本發(fā)明的不同實施方案的形式存在。在此詳細(xì)描述此類優(yōu)選實施方案。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案進(jìn)一步包括那些其中R5和R6兩者都是-F；其中R5是-H和R6是-F；和其中R6是-H和R5是-F；-OR16，例如，-OCH3，-OCH2F，-OCHF2，或-OCF3；-CN；-COOH；-COOCH3；-CONH2；-OCOCH3；或-NH2的方案。最優(yōu)選的實施方案是那些其中R5是-H和R6是-F；R5是-CN和R6是-H；和R5是-NO2，-NH2，-CN，-OCH3，或-C(＝O)CH3，和R6是-H的方案。
R5和R6也可以選自包含-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷氧基的取代基，其中所述的烷基和烷氧基被0-3個取代基-F或-Cl；或0或1個取代基(C1-C2)烷氧基羰基-；(C1-C2)烷基羰基-；或(C1-C2)烷基羰氧基-取代。
5.3.0J1是苯基且R5和R6結(jié)合在一起當(dāng)部分J1具有苯環(huán)的優(yōu)選含義時，R5和R6還可以一起構(gòu)成選自部分式(1.3.1)至(1.3.15)的部分 (1.3.1) (1.3.2) (1.3.3)(1.3.4) (1.3.5) (1.3.6) (1.3.7) (1.3.8)(1.3.9) (1.3.10) (1.3.11)(1.3.12) (1.3.13) (1.3.14)(1.3.15)
其中R20和R21各自獨立地選自-H；-F；-Cl；-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-OCH3；和-OCF3；和R23和R24各自獨立地為-H；-CH3；-OCH3；-CH2CH3；-OCH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；或不存在，在該情況下虛線---代表雙鍵。對于部分式(1.3.13)的部分，其氮原子組分表示為[N(→O)]且由此包括該氮原子的任選氮氧化物形式，彼此獨立地進(jìn)行選擇。應(yīng)理解，所述的氮氧化物形式還可以表示為N(→O)j]，其中j是0或1，如式(1.0.0)中。
當(dāng)部分J1具有苯環(huán)的優(yōu)選含義，和其中R5和R6一起構(gòu)成部分式(1.3.1)的部分且R20和R21都是氫時，與其相連的苯基一起構(gòu)成1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基。類似地，部分式(1.3.4)的結(jié)構(gòu)形成1，4-苯并二噁烷。
當(dāng)部分J1具有苯環(huán)的優(yōu)選含義，和其中R5和R6一起構(gòu)成部分式(1.3.1)至(1.3.15)的部分且R23和R24如上定義時，形成苯并呋咱，苯并噻嗪烷，三唑，和其他類似基團(tuán)，以及其取代的衍生物，特別包括下列部分式(2.1.1)至(2.1.20)的部分 (2.1.1) (2.1.2)(2.1.3) (2.1.4) (2.1.5) (2.1.6) (2.1.7) (2.1.8) (2.1.9) (2.1.10) (2.1.11)(2.1.12)(2.1.13)(2.1.14) (2.1.15)
(2.1.16) (2.1.17) (2.1.18) (2.1.19) (2.1.20)其中當(dāng)虛線---在部分式(2.1.18)，(2.1.19)和(2.1.20)中代表雙鍵，其中無氧原子與相應(yīng)的氮原子連接，而當(dāng)表示為單鍵時，其中氧原子與該相應(yīng)氮原子相連。
有機分子制備領(lǐng)域的普通技術(shù)人員懂得，式(1.0.0)的化合物，其中R5和R6一起構(gòu)成上述部分式(2.1.2)，(2.1.3)，(2.1.7)，(2.1.8)，(2.1.10)，(2.1.12)和(2.1.14)的部分以互變異構(gòu)形式存在，并且所述部分式(2.1.2)，(2.1.3)，(2.1.7)，(2.1.8)，(2.1.10)，(2.1.12)和(2.1.14)的各部分具有互變異構(gòu)體配對物。這些互變異構(gòu)體與氫和一個或多個π-鍵的位移有關(guān)，并且如果需要，普通技術(shù)人員能夠很容易判斷或測定存在何種互變異構(gòu)形式或何種最穩(wěn)定。
包含上述部分式(2.11)至(2.1.20)的部分的那類更優(yōu)選的優(yōu)選實施方案是其中R5和R6結(jié)合在一起形成選自下列部分式的部分式(2.1.1)，(2.1.4)至(2.1.6)，(2.1.11)，和(2.1.16)至(2.1.20)的方案 (2.1.1)(2.1.4) (2.1.5) (2.1.6) (2.1.11) (2.1.16) (2.1.17) (2.1.18) (2.1.19) (2.1.20)其中當(dāng)虛線---在部分式(2.1.18)，(2.1.19)，和(2.1.20)中表示雙鍵，其中無氧原子與相應(yīng)的氮原子連接，而當(dāng)表示為單鍵時，其中氧原子與該相應(yīng)氮原子相連。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案直接由R5和R6一起構(gòu)成選自部分式(1.3.1)，(1.3.11)，(1.3.12)，和(1.3.15)的部分的定義得到 (1.3.1) (1.3.11)(1.3.12)(1.3.15)所以，還得到部分式(1.0.15)至(1.0.18)的部分 (1.0.15) (1.0.16) (1.0.17) (1.0.18)其中R23是-H或-CH3；和W具有含義-O-；-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；或-N(R3)-，其中R3如同在此定義且優(yōu)選H或CH3。在式(1.0.0)的優(yōu)選化合物中，W具有-O-的含義，由此形成醚鍵使苯并稠合二環(huán)雜環(huán)連接于煙酰胺核心。
式(1.0.0)的化合物的優(yōu)選實施方案中，R23和R24都不存在，除此類由部分式(1.3.11)所述的該類化合物之外，其中R23或R24中只有一個可以不存在。因此，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，當(dāng)R23和R24都不存在時，虛線---表示雙鍵，所得苯并稠合的二環(huán)雜環(huán)的苯基部分無法具有該部分式所示的全部雙鍵，因為結(jié)果不允許在該苯基部分中出現(xiàn)五價碳原子。
所以，當(dāng)R23和R24都不存在時，所得的化合物特征在于如上面部分式(1.0.16)和(1.0.17)所示的結(jié)構(gòu)。
在式(1.0.0)的化合物的其他實施方案中，部分式(1.3.1)表示的苯并稠合的二環(huán)雜環(huán)上的取代基R20和R21是-H，-F，-Cl，-CH3，-CH2F，-CHF2，或-CF3。優(yōu)選地，R20和R21都是-H或-F，在該情況中所得化合物的特征在于上面部分式(1.0.15)所示的結(jié)構(gòu)，或其相應(yīng)的二氟類似物(未示出)。部分式(1.3.9)至(1.3.13)部分所示的苯并稠合的二環(huán)雜環(huán)上的取代基R23和R24各自獨立地是-H；-CH3；-OCH3；或不存在，在該情況下虛線---代表雙鍵。當(dāng)然，應(yīng)理解當(dāng)R23和R24不存在時；該苯并稠合的二環(huán)雜環(huán)上的苯基部分中沒有五價碳原子。所得的苯并稠合的二環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu)如上面部分式(1.0.16)至(1.0.18)所示。
5.3.1J1不是苯基除J1具有苯基的優(yōu)選含義的本發(fā)明的那些實施方案以外，本發(fā)明還定義了式(1.0.0)有關(guān)的化合物，其中J1具有上面定義為包括飽和或不飽和碳環(huán)系的部分的含義，該碳環(huán)系是3-至7-元單環(huán)，或是7-至12-元稠合的或不連續(xù)的多環(huán)；其中任選所述碳環(huán)系的一個碳原子可以被選自N，O，和S的雜原子代替，且當(dāng)選擇N時，任選其第二個碳原子被選自N，O或S的雜原子代替。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(1.0.0)的化合物，其中J1尤其包括選自下列的基團(tuán)苯基；吡咯基；吡咯烷基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；咪唑烷基；噁唑基；異噁唑基；嗎啉基；噻唑基；吲哚基；喹啉基；異喹啉基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；奎寧環(huán)基；和氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷基；單環(huán)-(C3-C7)環(huán)烷基部分；單環(huán)-(C5-C7)環(huán)烯基部分，選自環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，和環(huán)庚烯基；和雙環(huán)-(C7-C10)環(huán)烷基或-(C7-C10)環(huán)烯基部分，選自降冰片烷基，降冰片烯基，雙環(huán)[2.2.2]辛烷基，雙環(huán)[3.2.1]辛烷基，雙環(huán)[3.3.0]辛烷基，雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯基，雙環(huán)[2.2.2]辛-7-烯基，雙環(huán)[3.3.1]壬烷基，環(huán)癸烷基，和金剛烷基。
本發(fā)明尤其進(jìn)一步涉及式(1.0.0)的化合物，其中特別J1和取代基R4，R5，和R6以這樣的方法選擇使該式(1.0.0)的化合物的左側(cè)端部由下列部分式(1.8.1)至(1.8.72)表示
(1.8.1)(1.8.2) (1.8.3) (1.8.4) (1.8.5)(1.8.6) (1.8.7)(1.8.8) (1.8.9) (1.8.10) (1.8.11)(1.8.12) (1.8.13) (1.8.14) (1.8.15) (1.8.16) (1.8.17) (1.8.18) (1.8.19) (1.8.20)
(1.8.21) (1.8.22)(1.8.23) (1.8.24) (1.8.25) (1.8.26) (1.8.27) (1.8.28) (1.8.29) (1.8.30) (1.8.31) (1.8.32) (1.8.33) (1.8.34) (1.8.35) (1.8.36) (1.8.37) (1.8.38) (1.8.39) (1.8.40) (1.8.41) (1.8.42) (1.8.43) (1.8.44)
(1.8.45) (1.8.46) (1.8.47) (1.8.48) (1.8.49)(1.8.50)(1.8.51)(1.8.52) (1.8.53) (1.8.54) (1.8.55) (1.8.56) (1.8.57) (1.8.58) (1.8.59) (1.8.60) (1.8.61) (1.8.62) (1.8.63)(1.8.64) (1.8.65) (1.8.66) (1.8.67)(1.8.68)
(1.8.69) (1.8.70)(1.8.71) (1.8.72)上文已經(jīng)討論了具有連接到取代的苯基的醚、硫醚或磺酰基鍵的煙酰胺核的特性，其形成式(1.0.0)的化合物的左側(cè)。式(1.0.0)的化合物的右側(cè)包括，在其中J2具有苯基的優(yōu)選含義的優(yōu)選實施方案中，被取代基R1和R2取代的芐基。優(yōu)選，僅存在單一的取代基R1或R2，單一的取代基R1或R2在2′-位，芐基在4-位被包含取代基RA，RB，和D的部分取代。式(1.0.0)的化合物優(yōu)選的右側(cè)可以由式(1.0.4)表示 (1.0.4)5.4.0J2是被R1和R2取代的苯基R1和R2取代基各自獨立地選自-H；-F；-Cl；(C1-C3)烷基；氟化-和/或氯化的-(C1-C3)烷基；氟化-和/或氯化的-(C1-C3)烷氧基；(C2-C4)炔基；-CN；-NO2；-OR16；和-C(＝O)NH2。當(dāng)R1和/或R2是-H時，在任何位置，尤其是苯基的2-位上都沒有取代基連接到式(1.0.0)的分子的左側(cè)的其余部分。這類實施方案并非與本發(fā)明的具有取代基，尤其是在苯基的2-位上具有取代基的化合物一樣優(yōu)選。因此，在本發(fā)明的化合物的一些優(yōu)選實施方案中，R1和R2的含義定義為-H；-Cl；-F；氯化的-和/或氟化的-(C1-C3)烷基；氯化的-和/或氟化-(C1-C3)烷氧基；或(C2-C4)炔基。
當(dāng)涉及六-元碳環(huán)系如在環(huán)己基，苯基，或吡啶基的情況下，特別優(yōu)選的是定義J2的這類部分在其1-和4-位連接，即，所述部分的連接點彼此呈對位關(guān)系。但是，定義J2的這類6-元碳環(huán)系的結(jié)構(gòu)在式(1.0.0)的化合物的范圍內(nèi)，如，其中連接點在所述六-元碳環(huán)系的1-和2-位，或在1-和3-位。
優(yōu)選的是，在由R1或R2取代基占據(jù)的分子位置處具有鹵素基，因為它通常使得性能得以改進(jìn)。本發(fā)明的范圍內(nèi)包括R1或R2是小的親脂基，包含-Cl或-F；氯化的-和/或氟化-(C1-C3)烷基；或氯化的-和/或氟化的-(C1-C3)烷氧基。因此，R1或R2取代基的含義，以及包括定義-C或-F；氯化的-和/或氟化的-(C1-C3)烷基；或氯化的-和/或氟化-(C1-C3)烷氧基的式(1.0.0)的化合物的任何其它取代基選自下列基團(tuán)-F， -CH2F， -CHF2，-CF3， -CH2CHF2，-CH2CHCF2， -CH2CF3， -CHFCH2F， -CHFCHF2， -CHFCF3，-CF2CF2CF3， -O-CH2F， -O-CHF2， -O-CF3， -O-CH2CH2F，-O-CH2CHF2，-O-CH2CF3， -O-CHFCH2F，-O-CHFCHF2， -O-CHFCF3，-O-CF2CH2F， -O-CF2CHF2，-O-CF2CF3，通過使用該類部分作為R1和R2取代基得到的整個分子的選擇性可以取決于親脂部分與PDE4或PDE4D酶底物的相應(yīng)親脂區(qū)的構(gòu)象排列，或可以取決于所得到的整個分子的親脂性的變化。不管實現(xiàn)這類選擇性的實際機理如何，所有這些實施方案都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
5.4.1J2不是苯基本發(fā)明上文還定義了涉及式(1.0.0)的化合物，其中J2具有上面定義為包括飽和或不飽和碳環(huán)系的部分的含義，該碳環(huán)系是3-至7-元單環(huán)，或是7-至12-元稠合稠合的或不連續(xù)的多環(huán)；其中任選所述碳環(huán)系的一個碳原子可以被選自N，O，或S的雜原子代替，且當(dāng)選擇N時，任選其第二個碳原子被選自N，O或S的雜原子代替。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(1.0.0)的化合物，其中J2尤其包括選自下列的基團(tuán)苯基；吡咯基；吡咯烷基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；咪唑烷基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；吲哚基；喹啉基；異喹啉基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；嗎啉基；奎寧環(huán)基；和氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷基；單環(huán)-(C3-C7)環(huán)烷基部分；單環(huán)-(C5-C7)環(huán)烯基部分，選自環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，和環(huán)庚烯基；和雙環(huán)-(C7-C10)環(huán)烷基或-(C7-C10)環(huán)烯基部分，選自降冰片烷基，降冰片烯基，雙環(huán)[2.2.2]辛烷基，雙環(huán)[3.2.1]辛烷基，雙環(huán)[3.3.0]辛烷基，雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯基，雙環(huán)[2.2.2]辛-7-烯基，雙環(huán)[3.3.1]壬烷基，環(huán)癸烷基，和金剛烷基。
本發(fā)明尤其還進(jìn)一步涉及式(1.0.0)的化合物，其中特別是以這樣的方法選擇J2和取代基R1和R2使得所述式(1.0.0)的化合物的右側(cè)端部的該部分由下列部分式(3.0.1)至(3.0.47)表示 (3.0.1) (3.0.2) (3.0.3) (3.0.4) (3.0.5) (3.0.6) (3.0.7) (3.0.8) (3.0.9) (3.0.10)(3.0.11) (3.0.12) (3.0.13) (3.0.14) (3.0.15) (3.0.16) (3.0.17) (3.0.18) (3.0.19) (3.0.20)
(3.0.21)(3.0.22) (3.0.23) (3.0.24) (3.0.25) (3.0.26) (3.0.27) (3.0.28) (3.0.29) (3.0.30) (3.0.31) (3.0.32) (3.0.33) (3.0.34) (3.0.35) (3.0.36) (3.0.37) (3.0.38) (3.0.39) (3.0.40) (3.0.41) (3.0.42)(3.0.43) (3.0.44)
(3.0.45) (3.0.46) (3.0.47)5.5RA和RB取代基上述部分式(1.0.4)的基團(tuán)在4-位被包含取代基D，RA，和RB的可由部分式(1.1.8)表示的部分所取代 (1.1.8)其中m是1，2，或3。在本發(fā)明的化合物的優(yōu)選實施方案中，m具有含義0或1。當(dāng)m時1，存在部分-[RA-C-RB]m-，且RA和RB優(yōu)選各自獨立地選自-H和(C1-C4)烷基；更優(yōu)選是-H和-CH3。
在本發(fā)明的其它優(yōu)選實施方案中，RA和RB可以結(jié)合在一起，但僅在m是1的情況下，形成式(1.2.0)的螺環(huán)部分 (1.2.0)其中r和s獨立地是0-4，條件是r+s之和至少是1，但不超過5；XA是-CH2，-CHR11，或-C(R11)2-，其中各R11彼此獨立地選擇和各R12具有本文定義的含義；-NR15-，其中R15具有本文定義的含義；-O-；或-S(＝O)t，其中t是0，1，或2；和該螺部分在其任意一個或多個碳原子上被0-3個取代基R14取代，其氮原子上被0或1個取代基R15取代，并且其硫原子被0或2個氧原子取代。所以，尤其得到部分式(1.2.1)至(1.2.12)說明的部分
(1.2.1) (1.2.2)(1.2.3) (1.2.4) (1.2.5) (1.2.6) (1.2.7) (1.2.8) (1.2.9) (1.2.10) (1.2.11)(1.2.12)其中t是0，1，或2；和R14和R15具有本文定義的含義。
R14取代基的優(yōu)選含義包括-F；-Cl；＝O；-OH；-CH3；-OCH3；-C(＝O)OH；-C(＝O)NH2；-NH2；-NHCH(CH3)2；-NHC(＝O)CH3；-NHC(＝O)OCH2CH3；-NHS(＝O)2CH3；和-S(＝O)2NH2，得到這些部分如部分式(3.1.1)至(3.1.34)所示的那些 (3.1.1)(3.1.2) (3.1.3) (3.1.4) (3.1.5) (3.1.6)(3.1.7) (3.1.8)(3.1.9) (3.1.10) (3.1.11) (3.1.12) (3.1.13) (3.1.14) (3.1.15)
(3.1.16) (3.1.17)(3.1.18) (3.1.19) (3.1.20) (3.1.21)(3.1.22) (3.1.23) (3.1.24) (3.1.25) (3.1.26) (3.1.27) (3.1.28)(3.1.29) (3.1.30) (3.1.31) (3.1.32)(3.1.33) (3.1.34)5.6RC和RD取代基如上所述，RC和RD具有如上定義RA和RB的相同含義，除了其中之一必須是-H之外，并且它們彼此獨立且與RA和RB無關(guān)地進(jìn)行選擇。所以，上面有關(guān)式(1.0.0)詳細(xì)說明的化合物的RA和RB取代基的全部具體和優(yōu)選實施方案，就是有關(guān)式(1.0.0)的化合物的RC和RD取代基的全部具體和優(yōu)選實施方案。
5.7部分-[N(R3)]j-下標(biāo)j具有0或1的含義。當(dāng)j的優(yōu)選含義為1時，存在部分-N(R3)-且式(1.0.0)的化合物有關(guān)核心的左側(cè)的結(jié)構(gòu)基本為煙酰胺。氮原子取代基R3優(yōu)選選自-H；-(C1-C3)烷基；和-(C1-C3)烷氧基；和更優(yōu)選是H；-CH3；或-OCH3。在式(1.0.0)的化合物的最優(yōu)選實施方案中，R3的含義為H。
當(dāng)J1和J2的優(yōu)選含義為苯基時；j的含義為0，相比于其中j是1其不是優(yōu)選的含義，部分-N(R3)-不存在且式(1.0.0)的化合物基本是煙?；糠?，即，相對于核心的左側(cè)的酮結(jié)構(gòu)。核的左手側(cè)的這類酮結(jié)構(gòu)和作為J部分的優(yōu)選定義一起，由式(1.0.7)表示 (1.0.7)其中所有取代基及其組成部分，即，D；W；Y；k，m，和n；R1，R2，R4，R5，和R6；和RA，RB，RC，和RD；大多數(shù)部分，具有在此詳細(xì)描述的相同具體和優(yōu)選含義，如其中j是1且化合物核心的左側(cè)的結(jié)構(gòu)是煙酰胺的情況。
5.8式(1.0.0)的優(yōu)選亞屬和類實施方案在上文的描述中，已經(jīng)說明了式(1.0.0)的化合物的各個優(yōu)選方面。作為本發(fā)明的范圍和內(nèi)容的進(jìn)一步說明，提供式(1.0.0)的化合物的亞屬實施方案。這類優(yōu)選實施方案包括，但不限于，下列段落(i)至(viii)所述的那些(i)式(1.0.0)的化合物，其中m是1或2，且n是1；◆RA和RB是-H，-CF3，或-(C1-C6)烷基，該烷基被0或1個-F，-Cl，-CF3，-CN，-NH2，或-C(＝O)NH2所取代，或兩者結(jié)合在一起是被0或1個-F，-Cl，-CF3，或-CN取代的螺-(C3-C6)環(huán)烷基-；◆RC和RD之一是-H，且另一個是-H，-(C1-C4)烷基，或苯基，每個被0或1個-F，-Cl，或-CN取代；◆W1是-O-或-S-；◆W2是-O-；◆Y是＝C(R1a)-，其中R1a是-H，-F，-Cl，-CN，-CH3，或-OCH3；◆R1和R2為-H，-F，-Cl，-CN，-NO2，-OH，-CH3，-OCH3，-OCHF2，或-OCF3；◆R3是-H或-CH3；◆R4是-H，-F，-CN，-NO2，-OH，-CH3，或-OCH3；◆J1是苯基；◆R5和R6結(jié)合在一起形成部分式(1.3.1)的部分，其中R20和R21為-H或-CH3；或部分式(1.3.11)，(1.3.12)，或(1.3.15)的部分，其中R23和R24不存在或為-H，或-CH3；◆J2是苯基，降冰片烷基，呋喃基，噻吩基，嘧啶基，或環(huán)己基；◆以及D是-C(＝O)OR7，其中R7是-H或-CH3；-C(＝O)NH2；或四唑-5-基；(ii)上段(i)的化合物，其中RA和RB均為-CH3，或一個是-CH3且另一個是-CH(CH3)2或-C(CH3)3，或一個是-H且另一個是-CH3或-CF3，或兩者結(jié)合在一起是螺環(huán)丙基或螺環(huán)丁基；◆RC和RD之一是-H且另一個是-H或-CH3；W1是-O-；◆Y是＝C(R1a)-其中R1a是-H，-F，或-Cl；◆R1和R2是-H，-F，或Cl；◆R3是-H；◆R4是-H；◆R5和R6結(jié)合在一起形成部分式(1.3.1)或(1.3.11)的部分，其中R23和R24均不存在；◆J2是苯基，噻吩基，或環(huán)己基；◆以及D是-C(＝O)OR7，其中R7是-H或-CH3；-C(＝O)NH2；或四唑-5-基；(iii)上段(ii)的化合物，其中RA和RB均為-CH3，或兩者結(jié)合在一起是螺環(huán)丙基；◆RC和RD之一是-H且另一個是-H或-CH3；◆Y是＝C(R1a)-，其中R1a是-H，-F，或-Cl；◆R1和R2為-H，-F，或Cl；◆R3是-H；◆R4是-H；◆R5和R6結(jié)合在一起形成部分式(1.3.11)的部分，其中R23和R24均不存在；◆J2是苯基；◆以及D是-C(＝O)OR7，其中R7是-H或-CH3；-C(＝O)NH2；或四唑-5-基；(iv)上段(iii)的化合物，其中RA和RB均為-CH3；◆RC和RD均為-H；◆Y是＝C(R1a)-，其中R1a是-H；◆以及R1和R2之一是-H且另一個是-F；(v)上段(iii)的化合物，其中Y是＝C(R1a)-，其中R1a是-F；◆以及R1和R2均為-H；(vi)上段(ii)的化合物，其中RA和RB均為-CH3，或兩者結(jié)合在一起是螺環(huán)丙基；◆RC和RD之一是-H且另一個是-H或-CH3；◆Y是＝C(R1a)-，其中R1a是-H，-F，或-Cl；◆R1和R2為-H，-F，或Cl；◆R3是-H；◆R4是-H；R5和R6結(jié)合在一起形成部分式(1.3.1)的部分，其中R20和R21均為-H；◆J2是苯基；◆以及D是-C(＝O)OR7，其中R7是-H或-CH3；-C(＝O)NH2；或四唑-5-基；(vii)上段(vi)的化合物，其中RA和RB均為-CH3；◆RC和RD均為-H；◆Y是＝C(R1a)-，其中R1a是-H；◆R1和R2之一是-H且另一個是-F；以及(viii)上段(vii)的化合物，其中Y是＝C(R1a)-，其中R1a是-F；◆以及R1和R2均為-H。
上文已經(jīng)描述了式(1.0.0)的化合物的各種優(yōu)選方面。作為本發(fā)明的范圍和內(nèi)容的進(jìn)一步描述，提供包含式(1.0.0)的化合物的實施方案的具體化合物。這類式(1.0.0)包括，但不限于下列式(5.5.1)至(5.5.106)的化合物





















本發(fā)明的詳細(xì)描述6.0制備式(1.0.0)的化合物的方法下文的合成方案(10.0.0)說明屬于醚酸的式(1.0.0)的化合物的合適的制備方法，其中W1和W2均為-O-，J2是苯基，以及D是部分式(1.1.1)的部分。
合成方案(10.0.0) 其中R1是-H或-F；RA和RB為-H或(C1-C4)烷基；R1a和J1具有上文定義的相同含義；以及R16和R17必須具有相同的含義。
下文的合成方案(10.1.0)說明屬于三唑類的式(1.0.0)的化合物的合適的制備方法，其中W1和W2均為-O-，J2是苯基，以及D是部分式(1.1.4)的部分，其中v是0且R8是三唑。合成方案(10.1.0)的第一步說明式(1.0.0)的醚酰胺的制備。
合成方案(10.1.0) 其中R1是-H或-F；RA和RB為-H或(C1-C4)烷基；R1a和J1具有上文定義的相同含義；以及R14具有上文所述的含義，且優(yōu)選是甲基，苯基，或異丙基。
下文的合成方案(10.2.0)說明式(1.0.0)的外消旋的氨基醚酯化合物的合適的制備方法，其中W1和W2均為-O-，J2是苯基，以及D是部分式(1.1.1)的部分。
合成方案(10.2.0) 其中RA和RB具有上文定義的相同含義。
下文的合成方案(10.3.0)說明式(1.0.0)的對映體氨基醚酯化合物的合適的制備方法，其中W1和W2均為-O-，J2是苯基，以及D是部分式(1.1.1)的部分。
合成方案(10.3.0) 其中RA和RB具有上文定義的相同含義。
下文的合成方案(10.4.0)說明制備式(1.0.0)的苯基，吡啶基，和四唑基醚化合物的其它合適的方法，其中W1和W2均為-O-，J2是苯基，以及D是部分式(1.1.4)的部分，其中v是0以及R8是吡啶基或四唑基。
合成方案(10.4.0) 其中R1是-H或-F；RA和RB均為-H或(C1-C4)烷基；Q是CH或N；X是鹵素；以及R1a和J1具有上文定義的相同含義。
發(fā)明詳述7.0藥用鹽和其他形式本發(fā)明的上述化合物可以以屬于該化合物的酸、酯或其他化學(xué)種類的化合物的形式使用。在本發(fā)明的范圍內(nèi)還使用其按照所屬領(lǐng)域已知方法衍生自不同有機和無機酸和堿的藥學(xué)可接受鹽的形式的那些化合物。
式(1.0.0)的化合物的藥學(xué)可接受鹽形式大部分通過常規(guī)方法制備。當(dāng)式(1.0.0)的化合物含有羧酸基團(tuán)時，其適當(dāng)鹽可以通過該化合物與適當(dāng)堿的反應(yīng)來制成生成相應(yīng)的酸加成鹽。此類堿的實例是堿金屬氫氧化物包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物例如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如，乙醇鉀和丙醇鈉；和多種有機堿例如哌啶，二乙醇胺，和N-甲基谷氨酸鹽。還包括式(1.0.0)的化合物的鋁鹽。
對于某些式(1.0.0)的化合物酸加成鹽可以通過用藥學(xué)可接受有機和無機酸，例如，氫鹵化物例如氫氯化物，氫溴化物，氫碘化物處理該化合物而形成；其他無機酸及其相應(yīng)鹽例如硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，等；和烷基-和一-芳基磺酸鹽例如乙磺酸鹽，甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；和其他有機酸及其相應(yīng)鹽例如乙酸鹽，酒石酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，苯甲酸鹽，水楊酸鹽，抗壞血酸鹽等。
所以，式(1.0.0)的化合物的藥學(xué)可接受酸加成鹽包括，但不限于乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，精氨酸鹽(arginate)，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽(besylate)，硫酸氫鹽，亞硫酸氫鹽，溴化物，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，辛酸鹽，氯化物，氯代苯甲酸鹽，檸檬酸鹽，環(huán)戊烷丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，磷酸二氫鹽，二硝基苯甲酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙烷磺酸鹽，富馬酸鹽，半乳糖二酸鹽(由粘酸)，半乳糖醛酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡萄糖酸鹽，谷氨酸鹽，甘油磷酸鹽，半琥珀酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，馬尿酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，碘化物，羥乙磺酸鹽，異丁酸鹽，乳酸鹽，乳糖醛酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，丙二酸鹽，扁桃酸鹽，偏磷酸鹽，甲烷磺酸鹽，甲基苯甲酸鹽，磷酸一氫鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，油酸鹽，pamoate，果膠酸鹽，過硫酸鹽，苯基乙酸鹽，3-苯基丙酸鹽，磷酸鹽，膦酸鹽，鄰苯二甲酸鹽。
此外，本發(fā)明的化合物的堿加成鹽包括，但不限于鋁，銨，鈣，銅，三價鐵，亞鐵，鋰，鎂，錳，二價錳，鉀，鈉，和鋅鹽。上述鹽中優(yōu)選銨鹽；堿金屬鈉和鉀鹽；和堿土金屬鈣和鎂鹽。衍生自藥學(xué)可接受有機無毒堿的式(1.0.0)的化合物的鹽包括，但不限于伯、仲和叔胺的鹽，取代的胺包括天然取代的胺，環(huán)狀胺，和堿性離子交換樹脂，例如，精氨酸，甜菜堿，咖啡因，氯普魯卡因，膽堿，N，N′-二芐基亞乙基二胺(芐星)，二環(huán)己基胺，二乙醇胺，二乙胺，2-二乙胺乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基嗎啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡糖，組氨酸，哈胺，異丙基胺胺，利多卡因，賴氨酸，葡甲胺，N-甲基-D-葡糖胺，嗎啉，哌嗪，哌啶，聚胺樹脂，普魯卡因，嘌呤類，可可堿，三乙醇胺，三乙胺，三甲胺，三丙胺，和三-(羥基甲基)-甲基胺(丁三醇胺)。
本發(fā)明的含有堿性含氮基團(tuán)的化合物可以用此類試劑季銨化，所述試劑例如(C1-C4)烷基鹵化物，例如，甲基，乙基，異丙基和叔丁基氯化物，溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如，硫酸二甲基，二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基鹵化物，例如，癸基，十二烷基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂基氯化物，溴化物和碘化物；和芳基-(C1-C4)烷基鹵化物，例如，芐基氯和苯乙基溴。此類鹽能夠制備溶于水和溶于油的本發(fā)明的化合物。
在上述藥用鹽中優(yōu)選的那些包括，但不限于乙酸鹽，苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，葡萄糖酸鹽，半琥珀酸鹽，馬尿酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，羥乙磺酸鹽，扁桃酸鹽，葡甲胺，硝酸鹽，油酸鹽，磺酸鹽，三甲基乙酸鹽，磷酸鈉鹽，硬脂酸鹽，硫酸鹽，磺基水楊酸鹽，酒石酸鹽，硫羥蘋果酸鹽，對甲苯磺酸鹽，和三-(羥基甲基)-甲基胺。
堿性式(1.0.0)的化合物的酸加成鹽以常規(guī)方法通過游離堿形式與足夠量的所需酸接觸生成鹽。游離堿可以通過使鹽形式與堿接觸并以常規(guī)方法分離游離堿再生。游離堿形式在一些物理性質(zhì)上多少不同于其各自鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解性，但在本發(fā)明的目的上這些鹽等同于其各自的游離堿形式。
如上所述，式(1.0.0)的化合物的藥學(xué)可接受堿加成鹽是與金屬或胺，例如堿金屬和堿土金屬，或有機胺形成的。優(yōu)選的金屬是鈉，鉀，鎂，和鈣。優(yōu)選的有機胺是N，N′-二芐基亞乙基二胺，氯普魯卡因，膽堿，二乙醇胺，乙二胺，N-甲基-D-葡糖胺，和普魯卡因。
本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽是以常規(guī)方法通過游離酸與足夠量的所需堿接觸來制備生成鹽。游離酸形式可以通過該鹽形式與酸接觸且以常規(guī)方法分離該游離酸形式得到再生。游離酸形式在物理性質(zhì)上多少不同于其各自的鹽形式，例如在極性溶劑中的溶解性，但在本發(fā)明的目的上這些鹽等同于其各自的游離堿形式。
多重鹽形式屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)，其中本發(fā)明的化合物含有多于一個能夠形成藥學(xué)可接受鹽的基團(tuán)。典型多重鹽鹽形式的實例包括，但不限于酒石酸氫鹽，二乙酸鹽，二富馬酸鹽，二葡甲胺，二磷酸鹽，二鈉，和三氫氯化物。
根據(jù)上述內(nèi)容，可以看出在此使用的術(shù)語“藥學(xué)可接受鹽”是指以其鹽形式使用的含有式(1.0.0)的化合物的活性成分，尤其是其中所述的鹽形式賦予該活性成分比該活性成分的游離形式或該活性成分早先使用的某些其他鹽形式改進(jìn)了的藥代動力學(xué)性質(zhì)。該活性成分的藥學(xué)可接受鹽形式也可以開始賦予該活性成分以預(yù)期的先前沒有的藥代動力學(xué)性質(zhì)，和可以積極影響該活性成分的藥效學(xué)和其在機體內(nèi)的治療活性。
所述活性成分的可以受到有益影響的藥代動力學(xué)性質(zhì)包括，例如，該活性成分轉(zhuǎn)移穿過細(xì)胞膜的方法，其可以直接和主動影響該活性成分的吸收作用、分布和生物轉(zhuǎn)化和排泄。雖然藥物組合物的給藥途徑是重要的，并且各種解剖學(xué)、生理學(xué)和病理學(xué)因素可以明顯影響生物利用度，該活性成分的溶解度常常依賴于其使用的具體鹽形式的特性。而且，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員理解，活性成分的水溶液將提供該活性成分進(jìn)入被治療患者機體內(nèi)的最快速吸收作用，而酯溶液和混懸浮液，以及固體劑型，將導(dǎo)致該活性成分的低速吸收作用。
對于安全、方便和經(jīng)濟(jì)的原因，式(1.0.0)的活性成分的口服攝取是最優(yōu)選的給藥途徑，但此類口服劑型的吸收作用可以受到下列情況的不利影響；物理特性例如極性，胃腸道粘膜的刺激引起的嘔吐，消化酶和低pH的破壞，在食物和其他藥物存在下無規(guī)律的吸收作用或推進(jìn)，和粘膜的酶、消化液或肝臟作用下代謝。該活性成分配制為不同的藥學(xué)可接受鹽形式，可以有效克服或減少口服劑型的吸收作用面臨的一個或多個上述問題。
按照本發(fā)明所述方法制備的式(1.0.0)的化合物可以由反應(yīng)混合物分離，其中最后通過有機化合物制備領(lǐng)域化學(xué)技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制成。在分離時化合物可以通過已知方法純化。多種方法和技術(shù)可以用作分離和純化的方法，包括，例如，蒸餾；重結(jié)晶；柱色譜；離子交換色譜；凝膠色譜；親和色譜；制備薄層色譜；和溶劑萃取。
7.1立體異構(gòu)體式(1.0.0)范圍內(nèi)的化合物可以是其組成原子能夠在空間上以兩種或多種方法排列，雖然具有相同的連接方法。所以，該化合物存在立體異構(gòu)體的形式。Sys-trans異構(gòu)是一類的立體異構(gòu)。當(dāng)立體異構(gòu)體彼此是非疊加鏡像時，它們是具有手性或手性習(xí)慣的對映體，因為其組成結(jié)構(gòu)中存在一個或多個不對稱碳原子。對映體是旋光的且由此可辨識，因為它們等量但反向旋轉(zhuǎn)偏振光的平面。
當(dāng)兩個或更多個不對稱碳原子存在于式(1.0.0)的化合物中時，在各個這樣的碳原子上存在兩個可能構(gòu)型。當(dāng)存在兩個不對稱碳原子時，例如，存在四種可能的立體異構(gòu)體。而且，這四個可能的立體異構(gòu)體可以排列為6對可能的立體異構(gòu)體對，它們彼此不同。為了使具有多于一個不對稱碳原子的一對分子是對映體，它們必須在每個不對稱碳上具有不同的構(gòu)型。那些不是呈對映體相關(guān)的對具有不同的立體化學(xué)關(guān)系，稱作非對映異構(gòu)關(guān)系。不是對映體的立體異構(gòu)體稱作非對映異構(gòu)體，或更常常稱作非對映體。
式(1.0.0)的化合物的所有這些公知的立體化學(xué)方面是本發(fā)明的組成部分。在本發(fā)明的范圍內(nèi)由此包括是立體異構(gòu)體的式(1.0.0)的化合物，和其中這些是對映體，獨立對映體，所述對映體的外消旋混合物，和人工，即制備的含有不同比例的對映體的混合物，其不同于在外消旋混合物中發(fā)現(xiàn)的對映體的比例。式(1.0.0)的化合物包括是非對映異構(gòu)體的立體異構(gòu)體，屬于所述化合物范圍內(nèi)的獨立非對映異構(gòu)體以及上述兩種或多種的非對映異構(gòu)體的以任何比例的混合物。
例如，在式(1.0.0)的化合物中有一個不對稱碳原子的情況中，得到其(-)(R)和(+)(S)對映體；在所述化合物范圍內(nèi)包括其所有藥學(xué)可接受鹽形式，前藥和代謝產(chǎn)物，它們在治療上有活性且適用于治療或預(yù)防在此所述的疾病和病癥。當(dāng)式(1.0.0)的化合物以(-)(R)和(+)(S)對映體的形式存在時，所述化合物的范圍內(nèi)還包括單獨的(+)(S)對映體，或單獨的(-)(R)對映體，在這種情況中全部、基本上全部或大多數(shù)的治療活性僅僅存在于所述一個對映體之中，和/或不良副作用僅僅存在在所述一個對映體之中。在兩種對映體的生物活性之間基本上沒有差異的情況中，所述式(1.0.0)的化合物的范圍內(nèi)進(jìn)一步包括(+)(S)對映體和(-)(R)對映體一起存在成為外消旋混合物或成為以其成比例量的任何比例的非外消旋混合物。
例如，當(dāng)存在時一對或一組的式(1.0.0)的化合物的對映體的特定生物活性和/或物理和化學(xué)性質(zhì)，可以提示所述的對映體以一定比例應(yīng)用構(gòu)成最終的治療產(chǎn)物。譬如，在一對對映體的情況中，它們可以以例如下列比例使用例如90％(R)-10％(S)；80％(R)-20％(S)；70％(R)-30％(S)；60％(R)-40％(S)；50％(R)-50％(S)；40％(R)-60％(S)；30％(R)-70％(S)；20％(R)-80％(S)；和10％(R)-90％(S)。在評估式(1.0.0)的化合物的存在的各種對映體之后，可以以常規(guī)方法測定構(gòu)成最終治療產(chǎn)物的一種或多種的具有某些需要特性的所述對映體的成比例量。
7.2同位素式(1.0.0)的化合物的范圍內(nèi)還包括其同位素標(biāo)記形式。式(1.0.0)的化合物的同位素標(biāo)記形式與該化合物相同，但事實上所述化合物的一個或多個原子被具有不同于該原子原子質(zhì)量和質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量和質(zhì)量數(shù)的原子替代，其常?？梢栽谧匀唤缰邪l(fā)現(xiàn)。容易商購且可以按照已知方法摻雜在式(1.0.0)的化合物中的同位素的實例，包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如，分別是2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F，和36Cl。含有一個或多個上述同位素和/或其他原子的其他同位素的式(1.0.0)的化合物預(yù)期在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
同位素標(biāo)記的式(1.0.0)的化合物可以以多種有益方法使用。例如，同位素標(biāo)記的式(1.0.0)的化合物，例如，結(jié)合放射性同位素例如3H或14C的化合物，將用于藥物和/或底物組織分布試驗。這些放射性同位素，即，氚，3H，和碳-14，14C，尤其優(yōu)選在于其制備的方便性和良好的檢測性。重同位素，例如，氘，2H，在式(1.0.0)的化合物中的結(jié)合將提供基于該同位素標(biāo)記化合物的更高代謝穩(wěn)定性的治療優(yōu)越性。更高的代謝穩(wěn)定性直接轉(zhuǎn)化為體內(nèi)半衰期增加或減小劑量需求，這在絕大多數(shù)情況中將構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。同位素標(biāo)記的式(1.0.0)的化合物常常可以通過實施合成方案和相關(guān)描述、實施例和制備例公開的方法來制備，容易獲得的同位素標(biāo)記的試劑代替其相應(yīng)的非-同位素標(biāo)記的試劑。
對于利用該化合物的氧化代謝作用通過一級動態(tài)同位素作用，也可以將氘2H，結(jié)合在式(1.0.0)的化合物中。一級動態(tài)同位素效應(yīng)是化學(xué)反應(yīng)速率的改變，由于其同位素核的替代，它是由該同位素替代之后共價鍵形成所需要的基態(tài)能量的改變引起的。重同位素的替代常常導(dǎo)致化學(xué)鍵基態(tài)能量的降低，由此引起限速鍵斷裂步驟的速率的減慢。如果鍵斷裂發(fā)生在或接近沿多產(chǎn)物反應(yīng)的坐標(biāo)的鞍點區(qū)域，產(chǎn)物分布的比例可以大大改變。例如，當(dāng)氘結(jié)合位于非可交替位點的碳原子上時，kM/kD的速率差＝2-7是典型的。這種速率差，成功地適于氧化不穩(wěn)定的式(1.0.0)的化合物，可以嚴(yán)重影響該化合物的體內(nèi)分布且得到提高的藥代動力學(xué)性質(zhì)。
在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)治療劑中，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員尋找最佳的藥代動力學(xué)參數(shù)同時保持理想的體外性質(zhì)。合理推測，許多具有不良藥代動力學(xué)分布的化合物存在對氧化性代謝不穩(wěn)定的缺陷。體外肝臟微粒體試驗?zāi)壳坝脕硖峁┯嘘P(guān)這種氧化性代謝過程的有價值信息，由此通過耐受該氧化性代謝能夠獲得具有改進(jìn)的穩(wěn)定性的氘代式(1.0.0)的化合物的合理設(shè)計。由此獲得式(1.0.0)的化合物的藥代動力學(xué)性能的明顯改進(jìn)，并且可以定量表達(dá)，也就是提高體內(nèi)半衰期(t/2)，最高治療效應(yīng)的濃度(Cmax)，劑量反應(yīng)取線下面積(AUC)，和F；和減小清除率，劑量和商品成本。
通過上述舉例說明，可以制備具有多個氧化性代謝的潛在位點，例如芐基氫原子和氮原子α位的氫原子的式(1.0.0)化合物，成為一系列的類似物，其中氫原子的多種聯(lián)合被氘原子替代，由此一些、大多數(shù)或全部的這些氫原子被氘原子代替。半壽期測定提供耐受氧化性代謝的改善程度的有利和精確的測定方法。以這種方法測定出，母體化合物的半衰期可以被通過氘代氫的替代延長達(dá)100％。
在式(1.0.0)的化合物中的氘代氫替代也可以用來獲得母體化合物的代謝分布的有益改變，是減小和消除不良毒性代謝物的途徑。例如，其中毒性代謝物引起氧化碳-氫，C-H，鍵斷裂，有理由期望氘代類似物大大減小和消除了不良代謝物的生成，即使在特定氧化作用不是決定速率的步驟時。
其他現(xiàn)有技術(shù)中有關(guān)氘代氫替代的信息可以參見，例如，Hanzlik等，J.Org.Chem.55 3992-3997，1990；Reider等，J.Org.Chem.52 3326-3334，1987；Foster，Adv.Drug Res.14 1-40，1985；Gillette等，Biochemistry33(10)2927-2937，1994；和Jarman等，Carcinogenes 16(4)683-688，1993中。
發(fā)明詳述8.0治療用途和臨床目標(biāo)下面的內(nèi)容涉及所述式(1.0.0)的化合物可以實施的治療用途，并且適合解釋與這些治療用途有關(guān)的臨床目標(biāo)。該內(nèi)容也闡明多種體外試驗和動物模型實驗的內(nèi)容，由此能夠提供足以確定和證實式(1.0.0)化合物的治療實用性的數(shù)據(jù)。
式(1.0.0)的化合物的治療實用性適合于患有本申請所述疾病或病癥且因此需要該治療的患者或?qū)ο?。無論施用給動物或給人，該有益結(jié)果均為治療性的。在此所用的術(shù)語″動物″和″多種動物″目的僅在于指出人類之與動物王國的其他成員不同。式(1.0.0)的化合物在哺乳動物且特別是人的治療中具有治療用途。哺乳動物類的所有主要亞門(subdivision)屬于本發(fā)明有關(guān)在此所述治療性處理的接受者的范圍內(nèi)。哺乳動物從寵物到人均有價值并因此可能成為治療的對象。這尤其適用于哺乳動物中的犬科和貓科屬。其他有價值的哺乳動物是馴養(yǎng)動物，并且從無法治療本申請所述疾病和病癥的不利經(jīng)濟(jì)效果的角度看，按照本發(fā)明對它們進(jìn)行的治療是適宜的。這種尤其適用于哺乳動物中的馬、牛、豬和羊科。
式(1.0.0)的化合物抑制PDE4同工酶并由此具有廣泛的治療用途，如下文進(jìn)一步所述，這歸因于同工酶的PDE4家族在所有哺乳動物的生理機能中發(fā)揮重要作用。PDE4同工酶所實現(xiàn)的酶促作用是3′，5′-一磷酸腺苷(cAMP)在促炎白細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)水解。也就是cAMP負(fù)責(zé)介導(dǎo)機體內(nèi)多種激素的效應(yīng)，其結(jié)果是，PDE4抑制在不同生理過程中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)有技術(shù)中有大量文獻(xiàn)描述了PDE抑制劑對不同炎性細(xì)胞反應(yīng)的影響，除cAMP升高以外，包括抑制超氧化物生成，脫粒作用，趨化性以及嗜曙紅細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞中腫瘤壞死因子(TNF)的釋放。
PDE4首次是在1985被鑒定，Nemoz等Biochem.Pharmacol.34 2997-3000，1985，而PDE4抑制劑咯利普蘭和旦布茶堿的早期研究是在臨床試驗中用于對CNS適應(yīng)征，例如抑郁。此后，已經(jīng)確立PDE4是炎性白細(xì)胞中的主要磷酸二酯酶。PDE4的4種亞型，即PDE4A，PDE4B，PDE4C，和PDE4D，廣泛分布在人組織內(nèi)，通過其mRNAs的存在來測定。PDE4D表達(dá)在腎臟、胸腺、小腸和結(jié)腸組織中，并且強大表達(dá)在腦、肺、骨骼肌、前列腺和外周血白細(xì)胞(PBL)組織中。它在心臟、胎盤、肝臟、胰腺、脾和卵巢組織中僅僅是弱表達(dá)。PDE4A和PDE4B也強大表達(dá)在腦和骨骼肌組織中，但只弱表達(dá)在胎盤、肝臟和卵巢組織。PDE4C強大表達(dá)在骨骼肌組織中，但也弱表達(dá)在卵巢組織內(nèi)。在大多數(shù)的上述組織內(nèi)通常檢測不到PDE4C。
同工酶的PDE4家族是在參與慢性炎性疾病的細(xì)胞類型中所發(fā)現(xiàn)的磷酸二酯酶的主要形式，而且在骨髓衍化的細(xì)胞種類中，只有血小板不表達(dá)PDE。PDE4是免疫和炎癥細(xì)胞中的主要cAMP-代謝酶，并且是呼吸道平滑肌內(nèi)兩種主要cAMP-代謝酶中的一種。PDE4僅僅存在于嗜中性白細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和單核細(xì)胞中，而在巨噬細(xì)胞中PDE3和PDE1的活性，以及在T淋巴細(xì)胞中PDE7的活性也已經(jīng)被證實。利用體外試驗已經(jīng)證實了PDE的抑制劑的有益抗炎效果，現(xiàn)已確立這樣的化合物能夠抑制人單核細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞和嗜中性白細(xì)胞中的超氧化物生成；嗜堿性細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜中性白細(xì)胞中介體的釋放；和單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中TNFα的釋放。PDE抑制劑也抑制炎性細(xì)胞如單核細(xì)胞和單核細(xì)胞衍化的巨噬細(xì)胞、肺肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞的介體釋放。
迄今已經(jīng)觀察到體內(nèi)有益的抗炎效果，包括抑制微管滲漏到敏化豚鼠的肺內(nèi)，并降低支氣管超反應(yīng)性和短尾猴在反復(fù)抗原刺激后的嗜曙紅細(xì)胞血癥。目前也證實了PDE4抑制劑能有效抑制單核吞噬細(xì)胞的TNFa釋放。
8.1哮喘一種可用PDE4，尤其是式(1.0.0)的化合物范圍內(nèi)的PDE4D抑制劑治療的最重要呼吸性疾病是哮喘，這是一種全球面臨的逐漸普遍的慢性疾病，其特征在于間歇性可逆呼吸道梗阻、呼吸道反應(yīng)亢進(jìn)和炎癥。哮喘的原因仍然不確定，但哮喘的最常見病理表現(xiàn)是呼吸道的炎癥，這種炎癥即使在患有輕度哮喘的患者的呼吸道中也可能很嚴(yán)重?；谥夤芑罱M織檢查和灌洗研究，已經(jīng)清楚地證實哮喘牽涉到肥大細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞向患者呼吸道內(nèi)的浸潤。特應(yīng)性哮喘中支氣管肺泡灌洗(BAL)表現(xiàn)出白介素(IL)-3、IL-4、IL-5和粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(GM-CSF)的激活，這提示T-協(xié)助子(helper)2(Th-2)-樣T-細(xì)胞群的存在。
式(1.0.0)的化合物抑制人嗜曙紅細(xì)胞中的PDE4，因此適用于特應(yīng)性和非特應(yīng)性哮喘。術(shù)語“特應(yīng)性”是指對普通環(huán)境的抗原發(fā)展I型(直接)過敏性反應(yīng)的遺傳性素質(zhì)。最常見的臨床表現(xiàn)是變應(yīng)性鼻炎，而支氣管哮喘、特應(yīng)性皮炎和食物過敏不常出現(xiàn)。所以，在此所用的術(shù)語″特應(yīng)性哮喘″是″變應(yīng)性哮喘″的同義詞，即支氣管哮喘，它是過敏性人體中的一種變應(yīng)性表現(xiàn)。在此所用的術(shù)語″非特應(yīng)性哮喘″是指所有其他哮喘，尤其是自發(fā)性和″真性″哮喘，其是有多種因素，包括劇烈運動、刺激性粒子、心理應(yīng)激等引起。
式(1.0.0)的化合物治療特應(yīng)性哮喘或非特應(yīng)性哮喘中的應(yīng)用已經(jīng)確立且通過PDE的抑制、嗜曙紅細(xì)胞活化的抑制的模型，以及下述細(xì)胞浸潤模型證實。
變應(yīng)性短尾猴子的肺炎--在本方法中評估了本發(fā)明的治療劑抑制蛔蟲(Ascaris)抗原誘發(fā)的短尾猴子對象中支氣管肺泡灌洗液的炎癥細(xì)胞含量增加的性能。利用交叉設(shè)計，8-10蛔蟲敏感性短尾猴子用載體或藥物處理。在適當(dāng)?shù)念A(yù)處理時，將各猴子麻醉(氯胺酮10m/kg+賽拉嗪1mg/kg，i.m.)并且插入帶膠管管頭的氣管內(nèi)插管。支氣管肺泡灌洗(BAL)利用一個15ml的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌進(jìn)行，該鹽水經(jīng)插入到氣管內(nèi)插管的兒科導(dǎo)光纖維支氣管鏡引入且楔入到第3至5層支氣管。輕輕抽吸灌洗液并收集在注射器內(nèi)。BAL完成之后，各動物接受2分鐘暴露于豬蛔蟲(Ascaris suum)氣霧劑下，其在先前的試驗中是呼吸系統(tǒng)的抗性成雙倍。令各猴子返回其籠內(nèi)且在24小時后對相反側(cè)的肺用15ml PBS進(jìn)行第二次灌洗。首次試驗后1周，將對照和處理的猴子對調(diào)并重復(fù)該試驗。為了測定各種白細(xì)胞的百分組成，由各猴子BAL樣本通過在500rpm下在Cytospin離心機中離心2×150ul灌洗液2分鐘得到2個涂片。該圖譜用Diff-Quick染色用于分化細(xì)胞計數(shù)且通過標(biāo)準(zhǔn)形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)鑒定細(xì)胞。通過在20ml Isoton中稀釋20μl的樣本，隨后加入3滴Zapoglobin以溶解紅細(xì)胞并用Coulter計數(shù)器讀取樣本來測定總白細(xì)胞數(shù)/ml的BAL液。將在預(yù)先用抗原刺激與抗原刺激后24小時，藥物處理存在或不存在下，支氣管肺泡灌洗中嗜曙紅細(xì)胞、細(xì)胞因子或介體水平增高的比例之間進(jìn)行比較。
在上述試驗?zāi)Ｐ椭?，本發(fā)明治療劑的聯(lián)合形式在0.001-0.1mg/kg i.v或0.01-10.0mg/kg p.o.或0.001-0.1mg/kg i.t.的劑量范圍內(nèi)表現(xiàn)出抗炎活性。
另一種基于使用靈長類的有效試驗公開在Turner等，″Characterization ofa primate model of asthma using anti-allergy/anti-asthma agents，″InflammationResearch 45 239-245，1996中。
抗炎活性-本發(fā)明治療劑的聯(lián)合形式的抗炎活性通過由人全血中交聯(lián)葡聚糖珠刺激的LTE4生成測定的對嗜曙紅細(xì)胞激活的抑制作用來證實。LTE4的全血試驗用交聯(lián)葡聚糖珠作為刺激劑。試驗前一天，用Sigmacote(Sigma，Cat#SL-2)硅化玻璃管。萃取血液之前，在DMSO 1000×中稀釋化合物，加入1μl的DMSO或化合物到各管內(nèi)，并將管的支架放置在37℃水浴中。將血液抽吸到肝素化Vacutainer管#6480中(143USP單位肝素鈉，10moi)，10管＝100ml血液。將血液管放置到兩個50ml錐形管內(nèi)。取1ml的全血至各個含有DMSO或化合物的硅化管內(nèi)，渦旋且隨后在37℃下溫育15分鐘。為了制備交聯(lián)葡聚糖G-15珠(Pharmacia，Cat#17-0020-01)混懸浮液，加入3.3g的交聯(lián)葡聚糖G-15，與20ml的PBS在100ml燒杯內(nèi)混和，隨后用磁攪拌棒混和。15分鐘之后，將100μl的交聯(lián)葡聚糖G-15珠加入到各管內(nèi)但交聯(lián)葡聚糖管除外，該管提供LTE4釋放的基線值。渦旋和在37℃下溫育90分鐘。90分鐘溫育結(jié)束后，加入20μl的15％EDTA，在1000rpm下渦旋且離心5分鐘。隨后取出并保藏血漿樣本用于分析。通過Cayman半胱氨?；?LT ELISA試劑盒(Cat#520501)測定LTE4水平。百分抑制率按照100×1-(藥物處理樣本中的LTE4濃度/非藥物處理對照樣本中的LTE4濃度)計算。
式(1.0.0)的化合物在上述試驗方法中產(chǎn)生活性的濃度范圍是0.0001μM-20.0M，并且優(yōu)選實施方案是在0.5nM-1000nM的濃度范圍內(nèi)具有活性。
從上文可以看出，式(1.0.0)的化合物適用于炎性或阻塞性呼吸道疾病或其他涉及呼吸道阻塞的病癥的治療。特別是它們適用于支氣管哮喘的治療。
鑒于其抗炎活性，它們對呼吸道超反應(yīng)性的影響，和它們與PDE同工酶抑制作用有關(guān)的性能，特別是作為選擇性PDE4抑制劑，式(1.0.0)的化合物適用于治療、特別是預(yù)防性治療阻塞性或炎性呼吸道疾病。因此，通過在長時間內(nèi)持續(xù)和有規(guī)律的給藥，式(1.0.0)的化合物有效提供抗支氣管收縮或其他阻塞性或炎性呼吸道疾病繼發(fā)的癥狀發(fā)作的復(fù)發(fā)。式(1.0.0)的化合物也有效控制、減輕或逆轉(zhuǎn)此類疾病的基礎(chǔ)狀態(tài)。
由于認(rèn)識到其支氣管擴張活性，式(1.0.0)的化合物在例如慢性或急性支氣管收縮的治療中用作支氣管擴張藥，并且用于阻塞性或炎性呼吸道疾病的癥狀治療。
本發(fā)明整個說明書和權(quán)利要求書中使用的與阻塞性或炎性呼吸道疾病有關(guān)的術(shù)語″療法″和″治療″應(yīng)理解為，包括預(yù)防和癥狀模式的治療。
鑒于上面描述，可以看出本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物中呼吸道超反應(yīng)性的方法；涉及一種影響哺乳動物支氣管收縮的方法；并且具體地，涉及一種治療需要的哺乳動物對象中阻塞性或炎性呼吸道疾病，尤其是哮喘的方法，該方法包括給該哺乳動物施用有效量的式(1.0.0)的化合物。
本發(fā)明適用的阻塞性或炎性呼吸道疾病包括哮喘；塵肺??；慢性嗜曙紅細(xì)胞性肺炎；慢性阻塞性呼吸道或肺部疾病(COAD或COPD)；和成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，以及其它藥物治療(例如阿斯匹林或β-激動劑療法)繼發(fā)的呼吸道超反應(yīng)性的惡化。
式(1.0.0)的化合物適用于任何類型、病因或發(fā)病機理的哮喘的治療；包括病理生理性紊亂導(dǎo)致的內(nèi)因性哮喘、某些環(huán)境因素引起的外因性哮喘，和原因不知或不明的基本哮喘。式(1.0.0)的化合物適用于變應(yīng)性(特應(yīng)性/支氣管性/IgE-介導(dǎo)的)哮喘的治療；并且它們也適用于非特應(yīng)性哮喘的治療中，包括，例如支氣管炎性、運動引起的和職業(yè)性哮喘；感染性哮喘是微生物引起的后遺癥，尤其是細(xì)菌、真菌、原生動物或病毒感染；和其它非變應(yīng)性哮喘，例如，初期哮喘(氣喘性嬰兒綜合征)。
式(1.0.0)的化合物進(jìn)一步適用于任何類型、病因或發(fā)病機理的塵肺病的治療中；包括，例如，礬土肺(鋁土礦工人的疾病)；煤矽肺(礦工哮喘)；石棉肺(汽管裝配工氣喘)；石末肺(石末沉著肺)；吸入鴕鳥羽毛粉塵引起的鴕鳥毛塵??；吸入鐵微粒引起的鐵質(zhì)沉著??；矽肺(磨工疾病)；棉屑沉著病(棉屑?xì)獯?；和滑石粉肺病。
8.2慢性阻塞性肺部疾病(COPD)式(1.0.0)的化合物還進(jìn)一步適用于COPD或COAD的治療中，包括慢性支氣管炎，肺氣腫或有關(guān)的呼吸困難。COPD特征在于不可逆的、進(jìn)行性呼吸道阻塞。慢性支氣管炎與大軟骨呼吸道中粘膜下層的粘液分泌腺的增生和肥大有關(guān)。杯狀細(xì)胞增生、粘膜和粘膜下炎性細(xì)胞浸潤、水腫、纖維變性、粘液栓和增加的平滑肌均在末端和呼吸性細(xì)支氣管中發(fā)現(xiàn)。已知細(xì)呼吸道是呼吸道阻塞的主要位點。肺氣腫特征在于肺泡壁的破壞和肺彈性的喪失。許多危險因素也被證實與COPD的發(fā)生有關(guān)。吸煙與COPD之間的關(guān)系是公認(rèn)的。
其它危險因素包括暴露在煤塵和多種遺傳因子下。參見Sandford等，″Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease，″Eur.Respir.J.10 13801391，1997。COPD的發(fā)生率在增高并成為工業(yè)化國家的人群的一個沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。COPD本身在臨床上表現(xiàn)出多種不同形式，從無患者勞動能力喪失的簡單慢性支氣管炎到伴隨慢性呼吸衰竭的嚴(yán)重殘廢狀態(tài)。
COPD特征在于呼吸道的炎癥，如同哮喘的情況，但在患者的支氣管肺泡灌洗液和唾液中發(fā)現(xiàn)的炎性細(xì)胞是嗜中性白細(xì)胞而不是嗜曙紅細(xì)胞。在COPD患者中發(fā)現(xiàn)高水平的炎癥介體，包括IL-8、LTB4，和TNF-α，并且在此類患者的支氣管的上皮和上皮下發(fā)現(xiàn)被T-淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤。通過使用β-激動劑和抗膽鹼能的支氣管擴張藥可以提供對COPD患者的癥狀緩解，但該疾病的進(jìn)程仍然沒有改變。目前COPD采用茶鹼治療，但成功的不多，即使它減少了COPD患者的唾液中的嗜中性白細(xì)胞數(shù)。甾族化合物也無法提供更多作為COPD滿意治療劑的承諾。
所以，式(1.0.0)的化合物治療COPD及其有關(guān)和涉及的阻塞呼吸疾病的應(yīng)用，代表了該領(lǐng)域中的巨大進(jìn)步。本發(fā)明不限于任何具體作用模式或任何通過使用式(1.0.0)的化合物達(dá)到預(yù)期治療目標(biāo)的途徑的假說。然而，現(xiàn)有技術(shù)認(rèn)識到PDE4是嗜中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的主要PDE；Cheng等，″Synthesis and in vitro profile of a novel series of catechol benzoimidazoles.Thediscovery of potent，selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatlyattenuated affinity for the[3H]rolipram binding site，″Bioorg.Med.Chem.Lett.51969-1972，1995；Wright等″Differential inhibition of human neutrophilfunctionsrole of cyclic AMP-specific，cyclic GMP-insensitivephosphodiesterase，″Biochem.Pharmacol.40 699-707，1990；Schudt等，″Influence of selective phosphodiesterase inhibitor on human neutrophilfunctions and levels of cAMP和Cai，″Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.344 682-690，1991；和Tenor等，″Cyclic nucleotide phosphodiesteraseisoenzyme activities in human alveolar macrphages，″Clin.Exp.Allergy 25 625-633，1995。
為了能夠更好地理解本發(fā)明，在此推定式(1.0.0)的化合物在嗜中性白細(xì)胞中抑制PDE4，導(dǎo)致減弱的趨化性、激活作用、粘著和脫粒作用；Schudt等，如上.；Nelson等，″Effect of selective phosphodiesterase inhibitors on thepolymorphonuclear leucocyte respiratory burst，″J.Allergy Clin.Immunol.86801-808，1990；和Bloeman等，″Increased cAMP levels in stimulated neutrophilinhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells，″Am.J.Physiol.272L580-587，1997。
還推定式(1.0.0)的化合物減少外周血嗜中性白細(xì)胞中PDE4介導(dǎo)的超氧化物陰離子生成，和它們調(diào)節(jié)PDE4s介導(dǎo)的白三烯合成；Wright等，如上；Schudt等，如上；Bloeman等，如上；Al Essa，等，″Heterogeneity ofcirculating and exudated polymorphonuclear leucocyte in superoxide-generatingresponse to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agentsinvestigation of theunderlying mechanism，″Biochem.Pharmacol.49 315-322，1995；Ottonello等，″Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced bygranulocyte-macrophage colony stimulationg factor(GM-CSF)in adherentneutrophil，″Clin.Exp.Immunol.101 502-506，1995；和Ottonello等，″Tumournecrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrphils adherent tofibronectineffects of cyclic AMP-elevating agents，″Br.J.Haematol.91 566-570，1995。
進(jìn)一步推定式(1.0.0)的化合物抑制CD11b/CD18的表達(dá)；Berends等，″Inhibition of PAF-induced expression of CD11b and shedding of L-selectin onhuman neutrophil and eosinophil by the type-IV selectiv PDE inhibitor，rolipram，″Eur.Respir.J.10 1000-1007，1997；和Derian等，″Inhibition ofchemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium bycAMP modulators，″J.Immunol.154 308-317，1995。
進(jìn)一步推斷式(1.0.0)的化合物抑制肺泡巨噬細(xì)胞PDE4s，由此減少趨化因子和TNF-α的釋放；并且式(1.0.0)的化合物提高抗炎細(xì)胞因子IL-10的合成并促進(jìn)其從單核細(xì)胞的釋放，由此能夠減少滑液單核細(xì)胞的TNF-α、IL-1β和GM-CSF的生成，從而增強式(1.0.0)的PDE4抑制作用的總抗炎性能；Schudt等，″PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs，″Eur.Respir.J.81179-1183，1995；和Kambayashi等，″Cyclic nucleotide phosphodiesterase TypeIV participates in the regulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF-αlpha和IL-6 release by endotoxintimulated macrophage，″J.Immunol.155 4909-4916，1995。
臨床試驗已經(jīng)證實了PDE4抑制劑在治療人患者中COPD中的用途。用上式(0.1.9)所示的SB-207,499，在15mg的劑量下每天2次共6周的治療證明使FEV，和最大肺活量(FVC)的增加；Brown，W.M.，″SB-207499，″Anti-inflamm.Immunomodulatory Invest.Drugs 1 39-47，1999。在4周試驗中還證明了SB-207,499的臨床功效，其提供了FEVI改善的證據(jù)；并且在COPD患者每天接受2次15mg的6周試驗中也提供FEV改善的證據(jù)；Brown，如上。SB-207,499已經(jīng)在上面進(jìn)一步說明并由式(0.1.9)表示 SB-207,499(0.1.9)8.3支氣管炎和支氣管擴張根據(jù)式(1.0.0)的化合物具有的上述特殊和多樣抑制活性，它們適用于任何類型、病因或發(fā)病機理的支氣管炎的治療中，包括，例如，急性支氣管炎，其具有短暫但嚴(yán)重的過程并且是由于接觸寒冷、呼吸刺激物質(zhì)或急性感染引起的；急性喉氣管支氣管炎，它是非白喉性哮吼的一種形式；花生性支氣管炎，它是由于花生仁存在于支氣管內(nèi)引起的；卡他性支氣管炎，它是伴隨大量粘液膿性排出物的急性支氣管炎的一種形式；慢性支氣管炎，它是伴隨靜止階段后或多或少趨于復(fù)發(fā)的長期持續(xù)形式的支氣管炎，由于急性支氣管炎或慢性全身性疾病的反復(fù)發(fā)作，特征在于咳嗽的發(fā)作，通過或多或少的咳痰，和通過肺組織的繼發(fā)病變；格魯布性支氣管炎，其特征在于劇烈咳嗽和呼吸困難的陣發(fā)；干性支氣管炎，其特征在于唾液分泌不足；傳染性氣喘性支氣管炎，其是哮喘病人中呼吸道感染后支氣管痙攣癥狀惡化的一種綜合征；增生性支氣管炎，它是與排痰性咳嗽有關(guān)的支氣管炎；葡萄球菌或鏈球菌的支氣管炎，其是由葡萄球菌或鏈球菌引起的；并且肺泡性支氣管炎，其中炎癥浸潤肺泡，有時在胸膜下可見黃白色肉芽樣粒。
支氣管擴張是支氣管的慢性擴張，特征在于呼氣惡臭和陣發(fā)性咳嗽和粘液膿性物質(zhì)的咳出。它可以影響管的均勻性，在該情況中稱作柱狀支氣管擴張，或者它可以發(fā)生在不規(guī)則袋中，在這種情況中稱作囊狀支氣管擴張。當(dāng)擴張的支氣管具有末端球狀膨大時，使用術(shù)語紡錠狀支氣管擴張。在其中擴張情況是細(xì)支氣管的情形中，稱作毛細(xì)管支氣管擴張。如果支氣管的擴張呈球形，該狀況稱作囊狀支氣管擴張。干性支氣管擴張發(fā)生在感染為間歇性的情況中，并且它可以伴隨咯血，血或帶血唾液的咳出。在干性支氣管擴張的靜止期，出現(xiàn)的咳嗽是非產(chǎn)出性的。囊狀支氣管擴張是支氣管擴張的一種，其中被感染區(qū)域中的淋巴樣組織逐漸變大，并且發(fā)射到支氣管腔，可以嚴(yán)重扭曲和部分阻塞支氣管。因此，式(1.0.0)的化合物適于不同上述類型的支氣管擴張的有益治療，這是其PDE4同工酶抑制作用的直接結(jié)果。
式(1.0.0)的化合物作為支氣管擴張藥或支氣管解痙劑在治療支氣管哮喘、慢性支氣管炎和有關(guān)疾病和障礙中的用途，通過利用該領(lǐng)域的公知體內(nèi)動物模型來證實，包括下面段落所述的那些。
體外支氣管解痙活性-式(1.0.0)的化合物引起豚鼠氣管平滑肌松弛的能力在下面試驗中證實。豚鼠(350-500g)用硫噴妥鈉(100mg/kg i.p.)處死。將氣管切開并切除長2-3cm的切片。在另一軟骨平板上將該氣管從橫斷面截斷得到深3-5mm的組織環(huán)。棄去近端和遠(yuǎn)端環(huán)。將各環(huán)垂直放在不銹鋼支持器上，其中之一固定在器官浴的底部上，而另一個連接于等長傳感器。這些環(huán)浸浴在37℃的Krebs溶液(組成μMNaHCO325；NaCI 113；KCI4.7；MgSO4-7H2O 1.2；KH2PO41.2；CaCl22.5；葡萄糖11.7)和通入O2/CO2(95∶5，v/v)的氣體。以這種方法制成的環(huán)，預(yù)裝1g，產(chǎn)生自發(fā)性緊張，并且在平衡期(45-60m)后，隨著解痙藥的加入松弛。為確定解痙活性，將試驗式(1.0.0)的化合物溶解在生理鹽水中并以5m的間隔加入遞增量的器官浴(organ bath)從而得到累積濃度-效應(yīng)曲線。
在上述試驗?zāi)Ｐ椭?，?1.0.0)的化合物在0.001-1.0μM的濃度范圍下產(chǎn)生豚鼠氣管環(huán)標(biāo)本的濃度相關(guān)性松弛。
本發(fā)明的治療劑的聯(lián)合形式的抗炎活性通過抑制脂多糖(LPS)刺激的人全血中的TNFα生成來證實?；衔锸窃讦?激動劑(10ng/ml)和消炎痛(1uM)的存在下分析。制備在過濾的RPMI 1640中的250ml試驗緩沖液200mMHEPES。下面試驗是在室溫下長臺上進(jìn)行。制備″IP″雞尾酒是在50ml聚丙烯管中加入0.4ml的消炎痛(儲備液4mM)和0.4ml的β激動劑(儲備液0.04mg/ml)用試驗緩沖液調(diào)至終體積(f.v.)為40ml。從粉狀化合物制備在DMSO中的儲備液，得到200或60mM儲備液。在玻璃瓶或微管中進(jìn)行8個點的半對數(shù)連續(xù)稀釋。將0.01ml的各種化合物稀釋液加入到5ml聚丙烯管中，管中加入0.490ml試驗緩沖液和0.50ml″IP″雞尾酒至f.v.1.0ml(該化合物試驗終濃度(f.c.)為100-0.1uM.)。制備LPS溶液將0.08ml LPS(儲備液1mg/ml)加入到40ml試驗緩沖液至f.c.為2ug/ml。制備2％DMSO溶液，通過將200ulDMSO加入到9.8ml試驗緩沖液。取10ml的IP雞尾酒加入到2％DMSO溶液內(nèi)。該雞尾酒用于對照孔使消炎痛試驗的f.c.為1uM且β激動劑的f.c.為10ng/ml。此后在組織培養(yǎng)蓋下進(jìn)行。將0.0125ml的稀釋化合物加入到U形底滅菌Costar 96孔平板#3790中的適當(dāng)孔內(nèi)。將0.0125ml LPS加入到所有孔(f.c.0.1ug/ml)除陰性對照孔之外。常常從每個供體的4個綠頂(green tops)抽取新鮮人全血(～22ml/96-孔平板)到保持在37℃的滅菌肝素化管中，將0.225ml的全血加入到平板中。加蓋，在37℃下溫育，并且搖動4小時。平板在2000rpm下離心10分鐘。制備ELISA標(biāo)準(zhǔn)品。取100ul血清到平底平板中。通過取15ul并加入285ul RD6稀釋劑1∶20稀釋。在-20℃冷凍。為了分析，融化并加入200ul到R & D Systems TNFα ELISA中。按照R & D Systems方案處理平板。在450nm下用SoffMax Pro.Analyze讀取平板并用Java Fitter解析從而測定IC50值。繪制表示為對照百分率的數(shù)據(jù)的劑量反應(yīng)曲線。各化合物最少為6個一式三份點。用Java Fitter曲線擬合程序在″IC50 fix both″參數(shù)下計算IC50。
在上述試驗?zāi)Ｐ椭?，本發(fā)明的治療劑的聯(lián)合稀釋在0.001-1.0μM的濃度范圍中產(chǎn)生對TNFα生成的濃度相關(guān)性抑制作用。
8.4變應(yīng)性和其它類型的鼻炎；鼻竇炎變應(yīng)性鼻炎特征在于是鼻塞、瘙癢、水性鼻液溢、噴嚏和臨時性嗅覺缺失。變應(yīng)性鼻炎分為兩種疾病種類，季節(jié)性和常年性，其中前者歸因于花粉或戶外的霉菌孢子，而后者歸因于普通變應(yīng)原例如細(xì)室塵、動物頭皮屑，和霉菌孢子。變應(yīng)性鼻炎一般表現(xiàn)為早期反應(yīng)和后期反應(yīng)。早期反應(yīng)與肥大細(xì)胞脫粒作用有關(guān)，而后期反應(yīng)特征在于嗜曙紅細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、單核細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞的浸潤。許多炎性介體也通過這些細(xì)胞釋放，它們均可能導(dǎo)致后期反應(yīng)中所表現(xiàn)的炎癥。
季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的最常見形式是花粉熱，其特征在于急性結(jié)膜炎和流淚和瘙癢、鼻粘膜的腫脹、鼻粘膜炎、噴嚏的突然發(fā)作，并且常常伴隨氣喘性癥狀。式(1.0.0)的化合物尤其適用于花粉熱的有益治療。
可以用式(1.0.0)的化合物作為治療劑的其它類型的鼻炎包括急性卡他性鼻炎，其是頭部中涉及鼻粘膜的急性充血的感冒，特征在于干燥且隨后粘膜增加粘液分泌，阻礙通過鼻的呼吸，和某些疼痛；萎縮性鼻炎，其是慢性的，特征在于粘膜和腺體的消耗；化膿性鼻炎，其是慢性鼻炎伴隨膿的形成；和血管舒縮性鼻炎，其是非變應(yīng)性鼻炎，其中血管緊張和滲透性短暫改變，如同變應(yīng)性鼻炎的癥狀，由微涼、疲勞、憤怒和焦慮等刺激引起。
在變應(yīng)性鼻炎和哮喘之間存在明顯的關(guān)聯(lián)。變應(yīng)性鼻炎常常伴隨哮喘，和現(xiàn)已證實治療變應(yīng)性鼻炎將改善哮喘。流行病學(xué)數(shù)據(jù)也證明了嚴(yán)重鼻炎和更嚴(yán)重的哮喘之間的關(guān)聯(lián)。例如，化合物D-22888，處于治療變應(yīng)性鼻炎治療的臨床前開發(fā)中，被證明具有強抗變應(yīng)性作用并抑制抗原刺激的豬的鼻液溢。參見Marx等″D-22888-a new PDE4 inhibitor for the treatment ofallergic rhinitis and other allergic disorders，″J.Allergy Clin.ImmunoL 99S444，1997。另一試驗化合物，AWD12,281被證明在變應(yīng)性鼻炎的大鼠模型中具有活性。參見Poppe等″Effect of AWD 12-281，a new selectiv PDE-4inhibitor，loteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis andairway inflammation in brown norway-rats，″Am.J.Respir.Crit.Care Med.A95，1999?；衔顳-22888和AWD-12,281在上面已經(jīng)進(jìn)一步描述并分別由式(0.0.28)和(0.0.34)表示 D-22888 Loteprednol(AWD-12,281)(0.0.28)(0.0.34)鼻竇炎與鼻炎有關(guān)，也就是在解剖學(xué)上接近并且在某些情況中共享病因和發(fā)病機理。鼻竇炎是鼻竇的炎癥，該標(biāo)志可以是化膿性或非化膿性的，以及急性或慢性的。這依賴于炎癥定位在鼻竇何處，該病癥稱作篩骨、額骨、上頜骨或蝶骨鼻竇炎。篩骨竇是旁鼻竇的一種，位于篩骨。額骨鼻竇是成對旁鼻竇之一，位于額骨。上頜骨鼻竇是成對旁鼻竇之一，位于頜骨體。所以，式(1.0.0)的化合物適于急性或慢性鼻竇炎的有益治療，尤其是慢性鼻竇炎。
8.5風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，疼痛，發(fā)熱，和痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎被定義為關(guān)節(jié)的炎癥，并且風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是主要在關(guān)節(jié)的慢性系統(tǒng)性疾病，通常具體地，特征在于滑膜和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的炎性病變，和肌肉萎縮和骨骼疏松。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的后期特征在于關(guān)節(jié)僵硬和畸形。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是致殘的自身免疫性疾病，其病因不明，該疾病影響著約1％的人群。在此所用的術(shù)語″風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎″是指該領(lǐng)域中熟知的關(guān)節(jié)炎的適用有關(guān)和相關(guān)形式均包括在此范圍內(nèi)，因為這些也可以用于式(1.0.0)的化合物治療。所以，術(shù)語″風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎″包括急性關(guān)節(jié)炎，它是特征在于由炎癥、感染或創(chuàng)傷導(dǎo)致的疼痛、發(fā)熱、紅色和炎性腫脹的關(guān)節(jié)炎；急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，它是與痛風(fēng)有關(guān)的急性關(guān)節(jié)炎；慢性炎性關(guān)節(jié)炎，它是慢性疾病例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中關(guān)節(jié)的炎癥；變性關(guān)節(jié)炎，它是骨關(guān)節(jié)炎；感染性關(guān)節(jié)炎，它是由細(xì)菌、立克次氏體、支原體屬、病毒、真菌或寄生物引起的關(guān)節(jié)炎；Lyme關(guān)節(jié)炎，它是與Lyme 20病有關(guān)的大關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎；增生性關(guān)節(jié)炎，它是具有滑膜增生的關(guān)節(jié)炎癥，在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中可見；牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，它是一種綜合征，其中出現(xiàn)與炎性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的牛皮癬；和椎骨關(guān)節(jié)炎，它是涉及椎間盤的炎癥。
風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞的三種主要病理特征是炎癥，異常細(xì)胞和體液反應(yīng)，和滑膜增生。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的特定細(xì)胞病理學(xué)包括T-細(xì)胞和單核細(xì)胞的存在。T-細(xì)胞，它是主要的記憶T-細(xì)胞，占由風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織回收的細(xì)胞的高達(dá)50％；并且在相同組織中發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞，30-50％是抗原表現(xiàn)細(xì)胞，它是疾病的自身免疫特性的指征。促炎細(xì)胞因子，例如，IL-1、IL4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13和TNF-α，是關(guān)節(jié)組織損失、炎癥、增生、血管翳形成和骨再吸收的主要原因。參見Firestein，.G S.和Zvaifier，W.J.，″How important are T-cells in chronic rheumatoid synovitis？″Arth.Rheum.33 768-773，1990。這已經(jīng)通過例如TNF-α的單克隆抗體(Mabs)在RA臨床試驗中顯示希望的事實證實；Maini等，″Beneficial effects oftumor necrosis factor-alpha(TNF-α blockade in rheumatoid arthritis(RA)，″Clin.Exp.Immunol.101 207-212，1995。
式(1.0.0)的PDE4抑制劑適于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，這是其抑制多種炎癥細(xì)胞包括嗜堿性細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞，和肥大細(xì)胞的活性的性能的結(jié)果。式(1.0.0)的化合物的這些抑制活性在上文中已經(jīng)進(jìn)一步描述，因為它們通過釋放反應(yīng)性氧物質(zhì)、前列腺素和炎性細(xì)胞因子(例如IL-5、IFN-γ和TNF-α)而具有寬范圍的體外抗炎作用。進(jìn)一步參見Cohan等，″In vitro pharmacologyof the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor，CP-80,633，″J.Pharm.Exp.Ther.278 1356-1361，1996；和Barnette等，″SB207499(Ariflo)，a potent andselective second generation phosphodiesterase 4 inhibitorin vitro anti-inflammatory actions，″J.Pharm.Exp.Ther.284 420-426，1998。式(1.0.0)的PDE4抑制劑也適于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，因為其在抑制多種不同因素截斷的T-細(xì)胞增殖中的有效性，包括抗原類，例如房塵螨，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)證明；Barnette等，如上。式(1.0.0)的化合物促進(jìn)單核細(xì)胞釋放細(xì)胞因子IL-10的性能，能夠減少滑液單核細(xì)胞的TNF-α、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13和GM-CSF的生成，進(jìn)一步增強式(1.0.0)的PDE4抑制劑的總抗炎性能；Kambayashi等，如上。而且，式(1.0.0)的化合物抑制刺激單核細(xì)胞釋放TNF-α從的性能可以與炎癥的動物模型有關(guān)，其中證明抗炎效果與TNF-α蓄積的抑制相對應(yīng)。一種這樣的動物模型涉及在小鼠中經(jīng)口給予PDE4抑制劑對LPS誘發(fā)的TNF-α釋放的抑制作用；Cheng等，″The phosphodiesteraseType 4(PDE4)inhibitor CP-80,633 elevates cyclic AMP levels and decreasesTNF-α production in miceeffect of adrenalectomy，J.Pharm.Exp.Ther.280621-626，1997。另一種此類動物模型涉及通過經(jīng)口給予咯利普蘭(環(huán)戊苯吡酮)對角叉菜膠誘發(fā)的大鼠爪水腫的抑制；Singh等，″Synovial fluid levels oftumor necrosis factor a in the inflamed rat kneeModulation bv dexamethasoneand inhibitors of matix metalloproteinases and phosphodiesterases，″Inflamm.Res.46(Suppl.2)S153-S154，1997。
痛風(fēng)是指一種嘌呤代謝障礙，并且完全惡化的痛風(fēng)表現(xiàn)為高尿酸血癥的不同合并、復(fù)發(fā)、由結(jié)晶尿酸一鈉一水合物誘發(fā)的特性急性炎性關(guān)節(jié)炎、這種結(jié)晶砂礫性沉積在肢體關(guān)節(jié)內(nèi)和四周，這可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和嚴(yán)重跛殘，和尿酸尿石病。風(fēng)濕性痛風(fēng)是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的另一個名稱。砂礫性的痛風(fēng)是其中出現(xiàn)尿酸鈉的痛風(fēng)石或白堊沉積的痛風(fēng)。一些治療劑同時適合于治療痛風(fēng)及其伴隨性炎癥，例如，保泰松和秋水仙堿；而其它治療劑只具有促尿酸尿性質(zhì)，例如，磺吡酮和苯溴馬隆。
發(fā)熱，或熱病，可能是許多不同因素中任一因素的結(jié)果，但對于本發(fā)明，該發(fā)熱或者表現(xiàn)為咽結(jié)膜熱或風(fēng)濕熱，或表現(xiàn)在炎癥過程中。炎癥的伴發(fā)癥是疼痛，尤其是患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)的關(guān)節(jié)和結(jié)締組織。
所以，式(1.0.0)的PDE4抑制化合物在痛風(fēng)、發(fā)熱和炎癥有關(guān)的疼痛的治療中具有有益效果。
風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的動物模型在現(xiàn)有技術(shù)中還用于證明PDE4抑制劑對TNF-α的體內(nèi)調(diào)節(jié)及其在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中的實用性之間的關(guān)系的目的?？├仗m的活性已經(jīng)在現(xiàn)有技術(shù)的急性炎癥的動物模型中，例如小鼠佐劑關(guān)節(jié)炎模型中，得到證實；Sekut等，″Anti-inflammatory activity ofphosphodiesterase(PDE)IV inhibitors in acute and chronic models ofinfalmmation，″Olin.Exp.Immunol.100(1)126-132，1995?？├仗m在膠原II誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎(CIA)中模型在sc.或ip.注射之后減輕疾病嚴(yán)重性的性能在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)證實；Nyman等，″Amelioration of collagen 11 induced arthritis inrats by Type IV phosphodiesterase inhibitors rolipram，′Olin.Exp.IrnmunoL 108415-419，1997。在該研究中咯利普蘭的給藥方案是在關(guān)節(jié)炎開始之前2mg/kg每天2次共5天，并且明顯延遲關(guān)節(jié)炎癥狀的出現(xiàn)。停止治療之后，試驗動物發(fā)展關(guān)節(jié)炎并達(dá)到與對照組相同的關(guān)節(jié)炎最高評分。在同樣的研究中咯利普蘭還在出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎的時間點以3mg/kg每天給藥2次。這種治療明顯改變疾病的發(fā)展，由此停止了嚴(yán)重性的進(jìn)程，并且在停止治療后，關(guān)節(jié)炎評分沒有達(dá)到在未處理動物中觀察到的水平。研究人員還能夠證明在局部淋巴節(jié)中TNF-α和IFN-γmRNA表達(dá)的強烈下調(diào)，這提示咯利普蘭的主要作用產(chǎn)生在炎癥過程的效應(yīng)期。Nyman等，如上。
體外人單核細(xì)胞的TNF-α生成的抑制-式(1.0.0)的化合物對人單核細(xì)胞的體外TNF-α生成的抑制作用可以按照EP 411 754(Badger等)和WO90/15534(Hanna)所述的方案測定。該參考文獻(xiàn)還描述了內(nèi)毒素休克的兩種模型，它們可以用來測定式(1.0.0)的化合物的體內(nèi)抑制活性。這些模型中采用的方案詳細(xì)說明且試驗化合物由內(nèi)毒素注射誘發(fā)的TNF-α的血清水平降低證明陽性結(jié)果。
在動物模型例如那些涉及鏈球菌細(xì)胞壁(SCW)誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎中選擇性PDE4抑制劑例如RP73401已被證明具有顯著的疾病改善作用，尤其是改善關(guān)節(jié)破壞、滑膜炎和纖維變性；Souness等，″Potential of phosphodiesteraseType IV inhibitor in the treatment of rheumatism arthritis，″Drugs 1 541-553，1998。
特別感興趣的是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療觀察到，PDE4抑制劑在疾病的作用位點具有陽性效果。例如，已經(jīng)證實RP73401減少膠原II處理過的小鼠的爪關(guān)節(jié)的血管翳/軟骨界面處TNF-αmRNA表達(dá)。Souness等，如上。RP73401也在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中以安慰劑對照、雙盲期II試驗進(jìn)行臨床研究，該試驗的35名風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者給予400pg的所述化合物每天3次(t.i.d)。所述化合物能夠引起與C-反應(yīng)性蛋白和IL-6血清水平有關(guān)的臨床改善作用的積極趨勢。Chikanza等，″The clinical effects of RP73401phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatism arthritis，″Br.J.RheumatoL 36Abstr.Suppl.1，186，1997。
用U-937細(xì)胞測試完整組織中增加的cAMP蓄積-另一種適合證明式(1.0.0)的化合物的PDE4抑制活性的試驗是抑制利用得自人單核細(xì)胞系的U-937細(xì)胞，該細(xì)胞已經(jīng)被證明含有大量的PDE4。為了評估在完整細(xì)胞中的PDE4活性，將未分化的U-937細(xì)胞在約105細(xì)胞/反應(yīng)管的密度與濃度范圍在0.01-1000μM的試驗化合物一起溫育1分鐘，并且與1uM的前列腺素E2一起繼續(xù)溫育4分鐘。引發(fā)反應(yīng)5分鐘之后，通過加入17.5％高氟酸溶解細(xì)胞，此后通過加入1M碳酸鉀使pH達(dá)到中性。反應(yīng)管中的cAMP含量用RIA技術(shù)測定。實施該試驗的詳細(xì)方案由Brooker等描述在，″Radioimmunoassay ofcyclic AMP and cyclic GMP，″Adv.Cyclic Nucleotide Res.10 1-33，1979中。
8.6嗜曙紅細(xì)胞相關(guān)的疾病上面已經(jīng)描述了式(1.0.0)的PDE4抑制化合物抑制嗜曙紅細(xì)胞激活的性能作為其總抗炎活性的組成部分。所以，式(1.0.0)的化合物適于嗜曙紅細(xì)胞相關(guān)性疾病的治療。此類疾病包括嗜曙紅細(xì)胞血癥，它是血液中異常大量的嗜曙紅細(xì)胞的形成和蓄積。該疾病的名稱衍變自″曙紅″，一種含有fiuorescein的溴衍生物的玫瑰色染劑或染料，它很容易使患者血液中的“嗜曙紅白細(xì)胞”染色，由此易于鑒定。抗炎用本發(fā)明治療的特定嗜曙紅細(xì)胞性疾病是肺浸潤嗜曙紅細(xì)胞血癥，其特征在于肺實質(zhì)被嗜曙紅細(xì)胞浸潤。這種疾病尤其包括單純性肺嗜酸細(xì)胞浸潤癥(Loffler′s syndrome)，它是一種特征在于肺部短暫浸潤的疾病，伴隨咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難和嗜曙紅細(xì)胞血癥。
其它嗜曙紅細(xì)胞疾病包括慢性嗜曙紅細(xì)胞性肺炎，它是慢性間隙性肺病，特征在于咳嗽、呼吸困難、不舒服、發(fā)熱、盜汗、體重喪失、嗜曙紅細(xì)胞血癥，和肺外周中的胸膜暴露的非節(jié)段、非遷移性浸潤；熱帶肺嗜曙紅細(xì)胞血癥，它是潛隱性絲蟲病的亞急性或慢性形式，常常涉及馬來布魯絲病、班氏吳策線蟲或感染動物的絲蟲，發(fā)生在熱帶地區(qū)，并且特征在于插曲似夜間喘鳴和咳嗽，顯著增高的嗜曙紅細(xì)胞血癥，和肺的擴散性reticulonodular浸潤；支氣管肺曲霉病，它是Aspergillus funga對支氣管和肺的感染，導(dǎo)致特征在于鼻竇和肺內(nèi)炎性肉芽腫損害的病癥，而且在皮膚、耳朵、眼眶中，并且有時在骨和腦膜中，造成曲霉腫，通過支氣管或肺腔中曲霉屬移生形成的最常見類型的真菌球。
術(shù)語″肉芽腫的″是指含有肉芽，并且術(shù)語″肉芽腫″是指單核炎性細(xì)胞的小節(jié)性有界聚集或裝配上皮細(xì)胞的修飾巨噬細(xì)胞的收集，通常被淋巴細(xì)胞邊圍繞，提示在損害四周常見纖維變性。一些肉芽腫含有嗜曙紅細(xì)胞。肉芽腫的形成代表由不同感染性或非感染性因素引發(fā)的慢性炎癥反應(yīng)。許多此類肉芽腫的病癥用式(1.0.0)的化合物治療，例如，變應(yīng)性肉芽腫性脈管炎，也稱作Churg-Strauss綜合征，它是系統(tǒng)性壞死性血管炎的一種形式，其中存在明顯的肺部相關(guān)，一般表現(xiàn)為嗜曙紅細(xì)胞血癥，肉芽腫反應(yīng)，并且常常是嚴(yán)重的哮喘。有關(guān)疾病是結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN)，其特征在于復(fù)合性炎癥和破壞性動脈損害，并且是涉及小和中動脈的系統(tǒng)性壞死性血管炎的一種形式，具有由被感染器官系統(tǒng)，特別是肺的梗塞和瘢痕形成導(dǎo)致的跡象和癥狀?？梢园凑毡景l(fā)明治療的其它嗜曙紅細(xì)胞相關(guān)性疾病是那些感染呼吸道引起或?qū)е聦εc任何式(1.0.0)的化合物無關(guān)的治療劑產(chǎn)生反應(yīng)的疾病。
8.7特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、結(jié)膜炎和眼色素層炎特應(yīng)性皮炎是一種在具有瘙癢低皮膚閾值的遺傳素質(zhì)的個體中發(fā)現(xiàn)的慢性炎性皮膚病，它常常伴隨變應(yīng)性鼻炎、花粉熱和哮喘，并且其主要特征在于非常瘙癢。特應(yīng)性皮炎也稱作變應(yīng)性皮炎，和變應(yīng)性或特應(yīng)性濕疹。
特應(yīng)性皮炎(AD)在幼兒中是最常見的慢性炎性皮膚病，它影響兒童人群中的10％-15％。特應(yīng)性皮炎常常與哮喘和變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，因此被稱作是所謂″特應(yīng)性三聯(lián)癥″之一，因為它經(jīng)常發(fā)生在患有哮喘和/或變應(yīng)性鼻炎的個體中。參見Leung Dym，Atopic DermatitisFrom Pathogenesis To Treatment，R.G.LandesCo.，Austin，Texas，1-226，1996。所以，與特應(yīng)性皮炎有關(guān)的免疫機能障礙用PDE4抑制劑的治療劑治療。例如，據(jù)報導(dǎo)咯利普蘭，Ro-201724，和旦布茶堿對得自正?；颊吆突加刑貞?yīng)性皮炎的對象的人外周血單核細(xì)胞(HPBM)的增殖具有濃度相關(guān)的抑制作用。分別參見Torphy等，Drugs和the Lung，Eds.Page和Metzger，Raven Press，New York，1994；和O′Brien，Mol.MedicineToday，369，1997。中性研究還證明得自特應(yīng)性皮炎患者的HPBM的增殖反應(yīng)對PDE4抑制比得自正常對象的HPBM增殖更加敏感。
分泌表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原的T-細(xì)胞的Th2型細(xì)胞因子在local IgE反應(yīng)的誘導(dǎo)和嗜曙紅細(xì)胞在這種疾病中的募集中起重要作用。特應(yīng)性皮炎中觀察到的慢性炎癥視為是多種相互依賴性因素的結(jié)果，例如反復(fù)或持續(xù)接觸變應(yīng)原，這可以導(dǎo)致Th2細(xì)胞擴張?，F(xiàn)已證實在特應(yīng)性皮炎患者血液中變應(yīng)原特應(yīng)性T-細(xì)胞導(dǎo)致的IL-4、IL-5和IL-3水平增高的頻率增大。參見Leung Dym等，″Allergic and immunological skin disorders，″JAMA278(22)1914-1923，1997。這是明顯的，因為IL-4和IL-3誘發(fā)血管細(xì)胞粘著分子-1(VCAM-1)的表達(dá)，它是一種參與單核細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞遷移到組織炎癥位點的粘著分子。而且，IL-5是嗜曙紅細(xì)胞激活的關(guān)鍵介體，它是特應(yīng)性疾病的共同特征。
cAMP在淋巴細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞中的濃度增高早已被認(rèn)為與那些細(xì)胞減少介體釋放有關(guān)，并且最近據(jù)報導(dǎo)作用于H2受體的組胺提高cAMP水平并抑制鼠Th2細(xì)胞中IL-4生成。所以，推測存在特應(yīng)性疾病，例如特應(yīng)性皮炎，受損的β-腎上腺素能反應(yīng)或白細(xì)胞炎癥反應(yīng)的高PDE4活性。減弱的cAMP反應(yīng)可能由PDE4活性增高導(dǎo)致，其具有遺傳基礎(chǔ)或是一種獲得性病癥。
現(xiàn)已進(jìn)行了將特應(yīng)性患者的不同T-細(xì)胞與健康志愿者的不同的T-細(xì)胞比較研究，結(jié)果證明特應(yīng)性細(xì)胞中增高的cAMP-PDE活性與特應(yīng)性皮炎中異常的炎性和免疫細(xì)胞功能有關(guān)。此外，得自特應(yīng)性白細(xì)胞的PDE4酶對PDE4抑制劑比對得自正常細(xì)胞的PDE4酶更加敏感，已經(jīng)證明差別高達(dá)14倍。參見Chan和Hanifin，″Differential inhibitory effects of cAMP phosphodiesteraseisoforms in atopic and normal leucocyte，″J.Lab.Clin.Med.，121(1)44-51，1993。用PDE4抑制劑處理得自特應(yīng)性供體的外周血單核細(xì)胞增殖的抑制作用中也可以看到增高的敏感性。例如，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)咯利普蘭在抑制PHA刺激的特應(yīng)性皮炎PBMC的增殖時比在抑制PHA刺激的正常PBMC的增殖時更有效，并且是IC50＝280nM比IC50＝2600nM。
此外，現(xiàn)已證實選擇性PDE4抑制劑的結(jié)構(gòu)多樣性可有效減輕豚鼠中的皮膚嗜曙紅細(xì)胞血癥，該病是由多種因素例如PAF、花生四烯酸、酵母聚糖活化的血漿和皮膚過敏反應(yīng)的蛋白介導(dǎo)。參見Beasley等，″Synthesis andevaluation of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibitor.A potentialtreatment for asthma，″Bioorg.Med.Chem.Letts.8 2629-2634，1998。此類數(shù)據(jù)顯示了PDE4抑制劑在治療嗜曙紅細(xì)胞衍化的皮膚病中的實用性。這種治療是提高局部給藥的方法，例如，在臨床試驗中給20名患者局部atizoram涂敷在兩側(cè)共8天，發(fā)現(xiàn)有效抑制全部的試驗炎癥參數(shù)，表現(xiàn)出定性和定量的改善作用同時沒有副作用。參見Hanifin等，″Type 4 phosphodiesterase inhibitorhave clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis，″J.Invest.DermatoL 107 51-56，1996。
所以，式(1.0.0)的PDE4抑制劑適合于上述特應(yīng)性皮炎的有益治療。式(1.0.0)的化合物治療性應(yīng)用也可產(chǎn)生有益結(jié)果的相關(guān)領(lǐng)域是蕁麻疹的治療。蕁麻疹是一種血管反應(yīng)，常常是短暫的，包括上部真皮，出現(xiàn)擴張和毛細(xì)管滲透性增高引起的局部水腫，并且特征在于風(fēng)塊或蕁麻疹的惡化。許多不同的刺激能夠誘發(fā)蕁麻疹反應(yīng)，并且可以按照病因分類，如免疫介導(dǎo)，可以包括免疫或非免疫機理的補體介導(dǎo)，致蕁麻疹物質(zhì)誘發(fā)的，生理因素引起的，應(yīng)激誘發(fā)的，或特發(fā)的。該病癥也可以根據(jù)發(fā)作的持續(xù)時間劃分為急性或慢性。在深層真皮或皮下或粘膜下組織中相同的反應(yīng)是血管水腫。
可以用本發(fā)明的式(1.0.0)的化合物治療的最常見類型的蕁麻疹是膽鹼能性蕁麻疹，其特征在于在紅斑區(qū)域的四周出現(xiàn)特別的點狀風(fēng)塊，被認(rèn)為是非免疫過敏性反應(yīng)，其中由副交感神經(jīng)或運動神經(jīng)末端釋放的乙酰膽堿誘導(dǎo)介體從肥大細(xì)胞釋放，并且通過運動、應(yīng)激或環(huán)境高熱引起；冷蕁麻疹，它是冷空氣、水或物體促成的蕁麻疹，存在兩種形式以正染色體顯性形式，它與發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和白細(xì)胞增多有關(guān)，損害表現(xiàn)是紅斑、燒灼丘疹和斑疹，和以更常見的獲得形式，它常常是特發(fā)的和自身限制的；接觸性蕁麻疹，這是一種有益暴露在迅速可吸收致蕁麻疹劑下引起的局部或全身性暫時性風(fēng)塊-和-潮紅；巨大蕁麻疹，它是血管水腫；和丘疹性蕁麻疹，它是一種持續(xù)皮疹，表現(xiàn)對昆蟲叮咬的過敏性反應(yīng)。
所以，式(1.0.0)的PDE4抑制劑適于上述不同類型的蕁麻疹的有益治療。式(1.0.0)的化合物的治療性應(yīng)用產(chǎn)生有益結(jié)果的相關(guān)領(lǐng)域是多種眼科用途，特別是結(jié)膜炎和眼色素層炎的治療。
結(jié)膜是一種柔弱性膜，它襯在眼瞼內(nèi)層并與鞏膜表面接觸。結(jié)膜炎是結(jié)膜的一種炎癥，其一般由與排出物有關(guān)的結(jié)膜充血組成?？梢杂檬?1.0.0)的化合物治療的最常見類型的結(jié)膜炎，是由紫外線導(dǎo)致的光化性結(jié)膜炎；急性卡他性結(jié)膜炎，它是急性、感染性結(jié)膜炎，與冷或粘膜炎有關(guān)且特征在于鮮明的充血、水腫、半透明的喪失，和粘膜或粘液膿性排出物；急性觸染性結(jié)膜炎，它是由埃及嗜血菌引起的粘液膿性傳染性結(jié)膜炎，具有與急性卡他性結(jié)膜炎相同的癥狀并稱作″紅眼″；變應(yīng)性結(jié)膜炎，它是花粉熱的一部分；特應(yīng)性結(jié)膜炎，它是由空中傳播的變應(yīng)原引起的即時類型的變應(yīng)性結(jié)膜炎，例如花粉、粉塵、孢子和動物皮屑；慢性卡他性結(jié)膜炎，它是輕度的慢性結(jié)膜炎，只伴隨輕微的充血和粘膜排出；膿性結(jié)膜炎，它是一種由細(xì)菌或病毒引起的急性結(jié)膜炎，特別是淋球菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌和鏈球菌引起的結(jié)膜炎，并且特征在于結(jié)膜的嚴(yán)重炎癥和大量膿排出；和春季結(jié)膜炎，它是季節(jié)性出現(xiàn)的雙側(cè)結(jié)膜炎，原因不明，感染兒童尤其是男孩，并且特征在于扁平丘疹和渾濁、膠狀的滲出物。所以，式(1.0.0)的PDE4抑制劑適于上述多種類型的結(jié)膜炎的有益治療。式(1.0.0)的化合物產(chǎn)生有益結(jié)果的治療性應(yīng)用的相關(guān)領(lǐng)域是眼色素層炎的治療。
眼色素層是眼睛的血管中間層或被膜，包括虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜。眼色素層炎是部分或全部的眼色素層的炎癥并常常包括眼睛的其它被膜，即鞏膜和角膜，和視網(wǎng)膜。可以用式(1.0.0)的化合物治療的最常見類型的眼色素層炎是前眼色素層炎，它是涉及虹膜和/或睫狀體結(jié)構(gòu)的眼色素層炎，包括虹膜炎，睫狀體炎，和虹膜睫狀體炎；肉芽腫眼色素層炎，它是眼色素層束任何部分，特別是后面部分的眼色素層炎，特征在于四周是淋巴細(xì)胞的上皮樣細(xì)胞和巨大T-細(xì)胞的節(jié)狀聚集；非肉芽腫眼色素層炎，它是眼色素層束前部的炎癥，即虹膜和睫狀體；phacoantigenic眼色素層炎，它是晶狀體引起的uveitides的一種，是與交感性眼炎類似的嚴(yán)重眼色素層炎，在囊外晶狀體手術(shù)或其它囊創(chuàng)傷后數(shù)周或數(shù)月內(nèi)觀察到；和后眼色素層炎，它是涉及眼睛的后段的眼色素層炎，包括脈絡(luò)膜炎和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎。所以，式(1.0.0)的PDE4抑制劑適宜上述不同類型眼色素層炎的有益治療。
8.8牛皮癬牛皮癬是一種常見的慢性鱗狀皮膚病，具有多基因遺傳性和波動過程，其特征在于微膿腫和海綿狀膿皰，以及紅斑、干燥、不同大小的魚鱗斑。牛皮癬是感染約2％人群的常見皮膚病，并且在美國每年超過150萬患者就醫(yī)治療。牛皮癬常常復(fù)發(fā)且在某些情況中可能非常衰弱患者。牛皮癬的病因不明，但似乎是具有遺傳素質(zhì)的自身免疫性疾病。
牛皮癬在皮膚的感染區(qū)域中包括大量T-細(xì)胞浸潤，并且在真皮中浸潤CD4+淋巴細(xì)胞和在表皮中浸潤CD8+淋巴細(xì)胞。這些淋巴細(xì)胞分泌IL-2、IFN-γ和TNF-α，其改變角質(zhì)細(xì)胞的增殖作用和分化。而且，5％-10％的牛皮癬患者惡化為牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，其癥狀非常類似于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀。上述PDE4抑制劑的廣譜抗炎活性，能夠這些抑制劑用于有效治療牛皮癬。
已經(jīng)證實，在初級培養(yǎng)物中，表皮基底細(xì)胞用PDE4抑制劑Ro 20-1724的處理導(dǎo)致cAMP濃度增高3倍。還證明牛皮癬性表皮切片和角膜刀切的牛皮癬性表皮切片用Ro 20-1724的處理與對照相比使cAMP濃度明顯提高。具體而言，觀察到在角膜刀的牛皮癬性表皮中cAMP濃度升高1395％。PDE4抑制劑也被證明提高局部或系統(tǒng)性給藥抑制許多介體的炎性反應(yīng)。例如，已經(jīng)證明咯利普蘭在小鼠中在0.03mg/只耳朵的局部劑量下可以抑制巴豆油誘發(fā)的耳炎癥。在兩個雙盲試驗中與載體相比已經(jīng)證實了選擇性PDE4抑制劑Ro 20-1724的有效性，其中證明改善牛皮癬損害同時沒有系統(tǒng)性或皮膚副作用。
8.9多發(fā)性硬化癥和其它炎性自身免疫性疾病硬化癥是硬化或變硬，并且尤其是指炎癥部分的硬化，和結(jié)締組織的高度形成部分的硬化和間隙物質(zhì)的疾病中的硬化。術(shù)語″硬化癥″主要用于結(jié)締組織沉積引起的神經(jīng)系統(tǒng)的硬化或表示血管的硬化。多發(fā)性硬化癥(MS)是一種疾病，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白質(zhì)中存在不同大小的脫髓鞘作用的焦點，有時擴展到灰質(zhì)，導(dǎo)致乏力、共濟(jì)失調(diào)、感覺異常、言語紊亂，和視覺不適。多發(fā)性硬化癥是病因不明且涉及多種緩解和復(fù)發(fā)的長期過程的疾病。
多發(fā)性硬化癥是自身免疫性疾病，其除了慢性炎癥和脫髓鞘以外，還導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)膠質(zhì)增生。數(shù)種疾病亞型，包括原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥，和反復(fù)緩解性多發(fā)性硬化癥。這些疾病亞型可以在發(fā)病過程的基礎(chǔ)、炎癥類型和使用的磁共振成象(MRI)上彼此區(qū)分?；A(chǔ)發(fā)病機理也可以在多發(fā)性硬化癥過程中改變，炎癥基礎(chǔ)的過程隨后被涉及脫髓鞘和軸索損傷的過程代替。參見Weilbach和Gold，″Disease modifying treatments formultiple sclerosis.What is on the horizon？″CNS Drugs 11 133-157，1999。
在多發(fā)性硬化癥中炎性損害定位且擴展到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的整個白質(zhì)，雖然特征在于脫髓鞘的硬化斑是該疾病的特征。所以，脫髓鞘的發(fā)展是通過少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的壞死引起的，并且脫髓鞘與主要由T-細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成的滲出物有關(guān)，它們與局部細(xì)胞例如星形細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和微血管腦內(nèi)皮細(xì)胞一起，表達(dá)II類主要組織相容性復(fù)合體(MHC)。這些細(xì)胞由此參與抗原提呈和炎癥反應(yīng)，并且許多促炎細(xì)胞因子，包括TNF-α、TNF-β、IL-1、IL-6和IFN-γ已經(jīng)在多發(fā)性硬化癥患者的腦組織中被鑒定，并且其存在一般活性損害有關(guān)。特別是TNF-α是注意的焦點，因為它介導(dǎo)體外髓磷脂和少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷，誘導(dǎo)星形細(xì)胞表達(dá)表面粘著分子，并且與血-腦屏障的分裂有關(guān)。
動物模型已經(jīng)證實TNF-α在多發(fā)性硬化癥中的作用，例如，在實驗變應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)中抗TNF抗體或可溶性TNF受體的給予顯示出具有保護(hù)作用。參見Selmaj等，″Prevention of chronci relapsing experimentalautoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor，″J.Neuroimmunol.56 135-141，1995。TNF-αmRNA的水平與EAE的進(jìn)程之間的直接關(guān)系已被報導(dǎo)。參見Reeno等，″TNF-αlpha expression by residentmicroglia and infiltrating leukocytes in the central nervous system of mice withexperimental allergic encephalomyelitisregulation by the Th1 cytokines，″J.Immunol.154 944-953，1995。進(jìn)一步證實TNF-α是多發(fā)性硬化癥的一種介體的證據(jù)是，在該疾病的過程中多發(fā)性硬化癥患者的腦脊液中TNF-α的濃度增高。而且，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中過度表達(dá)TNF-α的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示出特發(fā)性脫髓鞘的跡象，而轉(zhuǎn)基因TNF-α剔除小鼠顯示保護(hù)作用。參見Probert等，″Spontaneous inflammation demyelinating disease in transgenic mice showingcentral nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92 11294-11298，1995；和Liu等，″TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autommune-mediated demyelination，″Nature Med.478-83，1998。
由于PDE4抑制劑還減少TNF-α，它們有益于多發(fā)性硬化癥的治療，因為TNF-α在介導(dǎo)多發(fā)性硬化癥中起關(guān)鍵作用，如上所述。例如，在實驗變應(yīng)性腦脊髓炎的狨模型中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)咯利普蘭抑制臨床癥狀的出現(xiàn)并消除MRI成象中的異常。在咯利普蘭對SJL小鼠中的慢性復(fù)發(fā)性試驗變應(yīng)性腦脊髓炎的影響的研究中，已經(jīng)證實咯利普蘭減輕該模型的臨床癥狀和病變。參見Genain等，″Prevention of autoimmune demyelination in non-humanprimates by a cAMP-specific phosphodiesterase，″Proc.Nati.Acad.Sci.USA.923601-3605，1995；和Sommer等，″Therapeutic potential of phosphodiesteraseType 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease，″J.Neuroimmunol.79 54-61，1997。
除抑制PDE4活性和TNF-α的生成外，式(1.0.0)的化合物還具有作為免疫抑制劑的活性并且尤其適合于治療自身免疫性疾病，其中炎癥是該自身免疫性疾病的組成部分，或其中炎癥是該自身免疫性疾病的部分病因，或其中炎癥參與自身免疫性疾病。另一方面，式(1.0.0)的化合物是適用于炎癥治療的抗炎藥，其中自身免疫反應(yīng)是該炎癥疾病的組成部分，或其中自身免疫反應(yīng)是該炎癥疾病的部分病因，或其中自身免疫反應(yīng)參與該炎癥疾病。所以，式(1.0.0)的化合物適合于治療多發(fā)性硬化癥，如上文進(jìn)一步討論的。
可以用含式(1.0.0)的化合物的治療劑治療的其它自身免疫/炎癥疾病包括，但不限于自身免疫性血液病，例如溶血性貧血、可塑性貧血、單純紅細(xì)胞貧血和特發(fā)性血小板減少性紫癜；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；多軟骨炎；硬皮病；韋格內(nèi)氏肉芽腫病；皮膚肌炎；慢性活動性肝炎；重癥肌無力；Stevens-Johnson綜合征；特發(fā)性口炎性腹瀉；自身免疫炎性腸病，例如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎；內(nèi)分泌opthamopathy；格雷夫斯病；肉樣瘤??；牙槽炎；慢性過敏性肺炎；原發(fā)性膽汁肝硬變；幼年糖尿病(I型糖尿病)；前眼色素層炎和肉芽腫(后)眼色素層炎；角膜結(jié)膜炎和傳染性角膜結(jié)膜炎；彌散性間質(zhì)肺纖維變性(間質(zhì)肺纖維變性)；特發(fā)性肺纖維變性；囊纖維變性；牛皮癬性關(guān)節(jié)炎；腎病綜合征存在或不存在的腎小球性腎炎，包括急性腎小球性腎炎，特發(fā)性腎病綜合征，和微小病變腎病綜合征；炎癥/超增殖性皮膚病，包括上文討論的牛皮癬和特應(yīng)性皮炎，接觸性皮炎，變應(yīng)性接觸性皮炎，良性家族性天皰瘡，紅斑性天皰瘡，落葉狀天皰瘡和尋常性天皰瘡。
而且，式(1.0.0)的化合物可以用作免疫抑制劑用于防止器官移植后的異源移植排異，而所述的器官通常包括得自骨髓的組織、腸、心臟、腎臟、肝臟、肺、胰、皮膚和角膜。
8.10炎性腸病潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種在結(jié)腸內(nèi)的慢性、復(fù)發(fā)性潰瘍，主要是粘膜和粘膜下層，其原因不明，并且它在臨床上表現(xiàn)為痛性痙攣腹部疼痛，直腸出血和血液、濃和粘液的稀排出物同時缺乏排泄物顆粒。有關(guān)腸的疾病包括膠原性結(jié)腸炎，它是一種病因不明的結(jié)腸炎，其特征在于膠原性物質(zhì)沉積在結(jié)腸上皮的下面，并且標(biāo)志為痙攣性腹部疼痛同時液體和電解質(zhì)吸收的明顯減少導(dǎo)致水樣腹瀉；息肉狀結(jié)腸炎，它是與假息肉的形成有關(guān)的潰瘍性結(jié)腸炎，即，在潰瘍區(qū)之間粘膜的水腫炎性島；和透壁性結(jié)腸炎，它是完全厚度的腸的炎癥，不是粘膜和粘膜下疾病，通常具有非干酪性肉芽腫的形成，其臨床上類似于潰瘍性結(jié)腸炎，但其中潰瘍經(jīng)?？v或深，該疾病常常是節(jié)段的，狹窄形成是共有的，并且瘺管，特別是在會陰處，是常見的并發(fā)癥。
節(jié)段性回腸炎(CD)是病因不明的慢性肉芽腫炎性疾病，涉及胃腸道的任何部分，但常常在末端回腸并且腸壁的瘢痕形成和增厚，經(jīng)常導(dǎo)致腸梗阻，和瘺管和膿腫形成，和治療后具有高復(fù)發(fā)率。潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎和上述有關(guān)疾病總稱為炎性腸病(IBD)。這些疾病是病因不明的慢性、自發(fā)復(fù)發(fā)疾病，它們是免疫學(xué)介導(dǎo)的且其發(fā)病機理已經(jīng)通過利用動物模型和高等免疫技術(shù)確定。參見Bickston和Caminelli，″Recent developments inthe medical therapy of IBD，″Curr.Opin.Gastroenterol.14 6-10，1998；和Murthy等，″Inflammatory bowel diseaseA new wave of therapy，″Exp.Opin.Ther.Patents 8(7)785-818，1998。雖然潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率保持相對穩(wěn)定，節(jié)段性回腸炎的發(fā)病率明顯增加。
炎性腸病的現(xiàn)有療法包括5-氨基水楊酸，皮質(zhì)類固醇，和免疫調(diào)節(jié)劑例如硫唑嘌呤，6-巰基嘌呤，和氨甲蝶呤。這些藥物具有寬范圍的輔因子且無法改變疾病本身，因此不斷需要更有效的治療劑。式(1.0.0)的化合物能夠有益治療炎性腸病，這歸因于其抑制TNF-α的生成的性能，因為TNF-α在炎性腸病中引起免疫細(xì)胞激活、增殖，和介體釋放。參見Radford Smith和Jewell，″Cytokine and inflammatory bowel disease.″Baillieres Clin.Gasteroenterol.10 151-164，1996。在患有炎性腸病的患者的糞和腸粘膜中也檢測到TNF-α。而且，對節(jié)段性回腸炎的利用TNF單克隆抗體的早期臨床研究顯示出巨大的希望。
如上所述，選擇性PDE4抑制劑在體外和體內(nèi)對用多種介體刺激后的外周血單核細(xì)胞釋放TNF-α的抑制作用具有顯著的影響。選擇性PDE4抑制劑arofylline被證明當(dāng)在本領(lǐng)域結(jié)腸炎模型中試驗時具有有益效果。而且，在本領(lǐng)域的葡聚糖硫酸酯誘發(fā)的結(jié)腸炎模型中，證明咯利普蘭和選擇性PDE4抑制劑LAS31025具有與潑尼松龍相當(dāng)?shù)挠幸嫘Ч?。兩種試驗化合物能夠減輕出血和炎癥跡象。參見Puig等″Curative effects of phosphodiesterase 4inhibitor in dextran sulfate sodium induced colonitis in the rat，″Gastroenterology114(4)A1064，1998。其它人員采用另外的模型來證明選擇性PDE4抑制劑具有胃腸保護(hù)作用的性能。例如，現(xiàn)有證明脂多糖誘發(fā)的大鼠中紅細(xì)胞外滲和狗中的腸低灌注可以用選擇性PDE4抑制劑咯利普蘭和旦布茶堿緩解。參見Cardelus等，″Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasation inrats，and of mesenteric hypoperfusion in dogs，by phosphodiesterase inhibitor，″Eur.J.Pharmacol.299 153-159，1996；和Cardelus等，″Protective effects ofdenbufylline against endotoxin induced bowel hyperplasia，″Met.Find.Exp.Clin.Pharmacol.17(Suppl.A)142，1995。
8.11膿毒性休克，腎衰竭，惡病質(zhì)，和感染膿毒性休克是與無法抵抗的感染有關(guān)的休克，盡管也可以由其它細(xì)菌、病毒、真菌和原生動物導(dǎo)致，最常見的是被革蘭氏陰性菌感染。膿毒性休克被認(rèn)為是由內(nèi)毒素或其它感染劑的產(chǎn)物對血管系統(tǒng)的作用導(dǎo)致，使大量體積的血液隱退到毛細(xì)管和靜脈中。還包括補體和激肽系統(tǒng)的激活和組胺、細(xì)胞因子、前列腺素和其它介體的釋放。
現(xiàn)已在內(nèi)毒素誘發(fā)的大鼠急性腎衰竭的模型中證明，選擇性PDE4抑制劑，Ro-201724，以10g/kg/分鐘的后處理進(jìn)行可以明顯增加尿內(nèi)cAMP分泌，顯著減輕內(nèi)毒素誘發(fā)的腎血管抵抗力的增高并減少腎血流和腎小球濾過率。Ro201724也顯示提高內(nèi)毒素治療的大鼠的存活率。參見Carcillo等，Pharmacol.Exp.Ther.279 1197，1996。在患有膿毒性休克的患者中還研究了己酮可可堿。在該研究中，24名個體符合被選擇膿毒性休克的標(biāo)志，其中12名在24小時期間接受1mg/kg/hr的己酮可可堿，同時其余12名作為對照組。24小時后發(fā)現(xiàn)治療組中的TNF-α水平明顯降低，而IL-6水平明顯增高。
在另一研究中，證明用己酮可可堿以5-50mg/kg i.p.3X的預(yù)處理，或用選擇性PDE4抑制劑咯利普蘭以10-30mg/kg i.p.3x的預(yù)處理，和用旦布茶堿以0.1-3mg/kg i.p.3x的預(yù)處理，減少大鼠中脂多糖誘發(fā)的腸紅細(xì)胞外滲，并且旦布茶堿比己酮可可堿在抑制脂多糖誘發(fā)的腸系膜血流減少中高100倍，并且不影響腎血流或心指數(shù)。參見Cardelus等，如上，Eur.J.Pharmacol。
腎衰竭是腎臟失去在正常血漿水平代謝產(chǎn)物在正常負(fù)載條件下的能力，或失去使電解質(zhì)保持在正常攝取條件下的能力。在急性情形中，特征是尿毒癥且常常尿少或無尿，同時血鉀過高和肺水腫。以上述選擇性PDE4抑制劑的活性為基礎(chǔ)，已經(jīng)證明選擇性PDE4抑制劑適于治療腎衰竭，尤其是急性腎衰竭。參見Begany等，″Inhibition of Type IV phosphodiesterase byRo-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure，″J.Pharmacol.Exp.Thera.278 37-41，1996。還參見授權(quán)給University of Pittsburgh的WO98/00135。所以，式(1.0.0)的化合物適于治療腎衰竭，特別是急性腎衰竭。
惡病質(zhì)是一種全身性疾病的深度和顯著狀態(tài)，其特征在于全身性病態(tài)和營養(yǎng)不良。惡病質(zhì)可以是多種成因因素的最終結(jié)果，例如，可以是由多種不同單細(xì)胞生物或微生物的任一種導(dǎo)致的感染，包括細(xì)菌、病毒、真菌和原生動物。瘧疾性惡病質(zhì)具有代表性且包括一系列的慢性本質(zhì)的癥狀，它們是由嚴(yán)重瘧疾的在先發(fā)作造成的，主要體征是貧血、皮膚蒼白、黃色鞏膜、脾大和肝大。惡病質(zhì)的另一原因是體液或其它器官功能的喪失或惡化，例如，垂體惡病質(zhì)包括一系列的有益腦下垂體的功能的喪失導(dǎo)致的癥狀，包括肺結(jié)核、性功能的喪失、腦下垂體靶腺的萎縮、低體溫、淡漠和昏迷。尿毒癥性惡病質(zhì)是與晚期腎衰竭的其它系統(tǒng)性癥狀有關(guān)的惡病質(zhì)。心性惡病質(zhì)包括心臟病導(dǎo)致的消瘦。腎上腺素惡病質(zhì)，或艾迪生氏病，是特征在于低血壓、體重減輕、食欲減退和虛弱的疾病，由腎上腺皮質(zhì)計算缺乏導(dǎo)致。歸因于肺結(jié)核-或自身免疫-引起的的腎上腺皮質(zhì)的破壞，其導(dǎo)致醛固酮和皮質(zhì)醇的缺乏。
惡病質(zhì)也可以是多種類型的疾病狀態(tài)。癌性惡病質(zhì)包括在惡性腫瘤中看見的虛弱、消瘦狀況。惡病質(zhì)也可以是被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的后果，并且包括常常稱作獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的癥狀。式(1.0.0)的化合物適用于治療上述不同類型的惡病質(zhì)，這歸因于其具有下調(diào)或一種TNF-α釋放的能力。本發(fā)明的選擇性PDE4抑制劑對外周血單核細(xì)胞在它們被多種介體刺激后的TNF-α釋放的抑制作用具有顯著影響。TNF-α釋放參與或在疾病或病癥中起介導(dǎo)作用，其病因涉及或包括致病的，即不健康的，過度或上調(diào)TNF-α釋放。
式(1.0.0)的化合物的PDE4抑制作用進(jìn)一步適于治療感染，尤其是病毒感染，其中所述的病毒使其宿主中的TNF-α的生成增高，或其中所述的病毒對其宿主中的TNF-α的上調(diào)敏感使其復(fù)制或其它生命活動有害性地增強。此類病毒包括，例如，HIV-1，HIV-2，和HIV-3；巨細(xì)胞病毒，CMV；流感；腺病毒；和皰疹病毒，尤其是帶狀皰疹和單純皰疹。
式(1.0.0)的PDE4抑制化合物進(jìn)一步適于治療酵母菌和真菌性感染，其中所述的酵母菌和真菌對宿主中TNF-α上調(diào)敏感或引起TNF-α生成。抑制可以以這種方法治療的具體疾病是真菌性腦膜炎。式(1.0.0)的化合物也在與其它選擇用來制備系統(tǒng)性酵母菌和真菌感染的藥物聯(lián)合，即聯(lián)合給藥產(chǎn)生有益效果。此類可選擇的藥物包括，但不限于polymixins，例如，多鏈絲霉素(Polymycin)B；咪唑類，例如，克霉唑，益康唑，咪康唑，和酮康唑；三唑類，例如，氟康唑和itranazole；和兩性霉素類，例如，兩性霉素B和脂質(zhì)體兩性霉素B。在此對式(1.0.0)的化合物和選擇治療系統(tǒng)性酵母菌和真菌感染的藥物使用的術(shù)語″聯(lián)合給藥″，是指和包括(a)所述的化合物和藥物當(dāng)一起配制為單一劑型時同時施用給對象；(b)當(dāng)各自配制為獨立劑型時基本上同時施用所述化合物和藥物給對象；和(c)當(dāng)各自配制時相繼施用所述化合物和藥物給對象且持續(xù)給藥并其間存在明顯的時間間隔。
8.12肝損傷除了TNF-α的上述副作用外，還在人體中引起肝衰竭，一種在許多動物模型中證實的現(xiàn)象。例如，在T-細(xì)胞介導(dǎo)的肝衰竭的急性模型中，咯利普蘭在用刀豆球蛋白A或葡萄球菌的腸毒素B刺激之前30分鐘以0.1-10mg/kgi.p.給藥，它證明TNF-α和INF-γ濃度的顯著降低，同時明顯提高IL-10水平。參見Gantner等，J.Pharmacol.Exp.Ther.280 53，1997。在同樣的研究中，還證實咯利普蘭抑制刀豆球蛋白A誘發(fā)的IL-4釋放。肝臟特應(yīng)性酶ALT、AST和SDH的血漿活性也在該研究中得到評估，因為其水平的任何增高將表示大塊肝臟細(xì)胞的破壞。還發(fā)現(xiàn)接受刀豆球蛋白A的幼鼠，或接受半乳糖胺/葡萄球菌腸毒素B的半乳糖胺敏化小鼠，用咯利普蘭在0.1-10mg/kgi.p.下的預(yù)處理，咯利普蘭劑量依賴性地抑制上述血漿酶活性。所以，式(1.0.0)的化合物適于治療T-細(xì)胞疾病，例如肝衰竭。
8.13肺高血壓已知磷酸二酯酶水解血管擴張性第二信使cAMP和cGMP的活性，可以提高氧不足引起的肺高血壓(HPH)。低氧癥向組織供應(yīng)氧的減少降低至生理水平以下，雖然血液對組織的灌注是充分的。導(dǎo)致的肺高血壓特征在于在肺動脈循環(huán)中壓力增高，即，心收縮期高于30mmHg且心臟舒張期高于12mm.Hg。利用從正常大鼠和低氧癥誘發(fā)的肺高血壓的大鼠分離的肺動脈環(huán)的模型，證實選擇性PDE4抑制劑咯利普蘭增強異丙腎上腺素和弗司扣林的松弛活性。使用米力農(nóng)(米爾利酮)也可以觀察到相同作用，該物質(zhì)是選擇性PDE3抑制劑，由此支持PDE3和PDE4兩者的抑制作用從而明顯提高了低氧癥誘發(fā)的肺高血壓中的肺動脈松弛。參見Wagner等，J.Pharmacol.Exp.Ther.282 1650，1997。所以，式(1.0.0)的化合物適于治療肺高血壓，尤其是低氧癥誘發(fā)的肺高血壓。
8.14骨損失病骨損失病，更常稱作骨質(zhì)疏松癥，是低骨質(zhì)和微體系結(jié)構(gòu)破壞的病癥，其導(dǎo)致骨折和小創(chuàng)傷。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥歸因于系統(tǒng)性疾病或藥療法例如糖皮質(zhì)激素?，F(xiàn)已攻克的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，應(yīng)視為包括兩種情況I型骨質(zhì)疏松癥，其是歸因于絕經(jīng)期的雌激素缺乏的小梁骨損失，和II型骨質(zhì)疏松癥，其是由長期改型無效、飲食不當(dāng)和甲狀旁腺軸隨年齡的活化引起的的皮質(zhì)和小梁骨損失。成年骨質(zhì)的主要調(diào)節(jié)方法包括身體活動、生殖內(nèi)分泌狀態(tài)和鈣攝取，并且骨的最佳維持方法需要在所有三個方面達(dá)到充分。
現(xiàn)已證實選擇性PDE4抑制劑適于骨損失病的、特別是骨質(zhì)疏松癥的治療。旦布茶堿攜帶Walker 256/S的大鼠中對骨損失的作用和對礦化節(jié)形成和破骨細(xì)胞氧細(xì)胞的形成的作用已經(jīng)在骨髓培養(yǎng)體系中進(jìn)行研究?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)旦布茶堿的連續(xù)口服給藥抑制了攜帶Walker 256/S的大鼠的股骨的骨礦物密度的減小，并且恢復(fù)骨質(zhì)和股骨干骺端中每個小梁骨表面的破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的數(shù)量。還發(fā)現(xiàn)旦布茶堿的給藥導(dǎo)致礦化節(jié)數(shù)目的增加和破骨細(xì)胞氧細(xì)胞數(shù)量在體外骨髓培養(yǎng)體系中的減少。這些有益結(jié)果是PDE4抑制作用特有的并且通過雙丁酰cAMP模擬，證明PDE4同工酶通過cAMP中在骨更新中發(fā)揮重要作用。參見Miyamoto等，Biochem.Pharmacol.54 613，1997；Waki等，″Effects of XT-44，a phosphodiesterase 4 inhibitor，in osteoblastgenesisand osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat osteopeniamodels，″Jpn.J.Pharmacol.79 477-483，.1999；和JP 9169665授權(quán)于Miyamoto(1997)。所以，式(1.0.0)的選擇性PDE4抑制劑適于治療涉及骨損失的疾病，尤其是骨質(zhì)疏松癥。
8.15CNS疾病PDE4選擇性抑制劑咯利普蘭最初開發(fā)作為抗抑郁藥在臨床試驗中連續(xù)用于該適應(yīng)征。此外，已經(jīng)證實選擇性PDE4抑制劑在其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中產(chǎn)生有益效果，包括帕金森氏病，Hulley等，″Inhibitors of Type IVphosphodiesterase reduce the toxicity of MPTP in substantia nigra neurons invivo，″Eur.J.Neurosci.7 2431-2440，1995；以及學(xué)習(xí)和記憶損傷，Egawa等，″Rolipram and its optical isomers，phosphodiesterase 4 inhibitor，attenuate thescopolamineinduced impairments of learning and memory in rats，″Jpn.J.Pharmacol.75 275-281，1997；Imanishi等，″Ameliorating effects of rolipramon experimentally induced impairments of learning and memoryin rodents，″Eur.J.Pharmacol.321 273-278，1997；和Barad et aL，″Rolipram，a Type IV-specificphosphodiesterase，facilitates the establishment of long-lasting long-termpotentiation and improves memory″Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95 15020-15025，1998。
PDE4抑制劑治療遲發(fā)性運動障礙和藥物依賴性中的用途也已在現(xiàn)有技術(shù)中公開，WO 95/28177和JP 92221423(1997)，均授權(quán)給both Meiji SeikaKaisha Ltd。發(fā)現(xiàn)PDE4同工酶在控制中腦神經(jīng)元中的多巴胺生物合成中起主要作用；所以，PDE4抑制劑適于治療與中腦神經(jīng)元內(nèi)和其四周多巴胺有關(guān)和介導(dǎo)的障礙和疾病，Yamashita等，″Rolipram，a selective inhibitor ofphosphodiesterase Type 4，pronouncedly enhances the forskolin-inducedpromotion of dopamine biosynthsis in primary cultured rat mesencephalicneurons，″Jpn.J.Pharmacol.75 91-95，1997。
式(1.0.0)的PDE4抑制化合物進(jìn)一步適于治療動脈硬化性癡呆和皮層下癡呆。動脈硬化性癡呆，也稱作血管癡呆和多梗塞性癡呆，是具有逐步惡化過程的以一系列小中風(fēng)的形式的癡呆，并且由腦血管疾病引起的神經(jīng)缺損的不規(guī)則分布。皮層下癡呆是由影響皮層下腦結(jié)構(gòu)的損害引起的，并且特征在于記憶喪失和處理信息或產(chǎn)生知識反應(yīng)的減慢。包括伴隨杭廷頓氏舞蹈病、Wilson病、震顫麻痹和丘腦萎縮的癡呆。
8.16其它治療用途已經(jīng)證明PDE4抑制劑適于缺血性再灌注損傷的治療中，Block等，″Delayed treatment with Rolipram protects against neuronal damage followingglobal ischemia in rats，″NeuroReport 8 3829-3832，1997和Belayev等″Protectionagainst blood-brain barrier disruption in focal cerebral ischemia by the Type IVphosphodiesterase inhibitor BBB022a quantitative study，″Brain Res.787277285，1998；自身免疫性糖尿病的治療中，Liang等，″Thephosphodiesterase inhibitor pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NODmice，″Diabetes 47 570-575，1998；視網(wǎng)膜自身免疫性的治療中，Xu等，″Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EAUprotection is independent of the IL-I0-inducing activity，″Invest.Ophthalmol.Visual Sci.40 942-950，1999；慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療中，Kim和Lerner，″Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as atherapeusic agents in chronic lymphocytic leukemia，″Blood 92 24842494，1998；HIV感染的治療中，Angel等，″Rolipram，a specific Type IV phosphodiesteraseinhibitor，is a potent inhibitor of HIV-1 replication，″AIDS 9 1137-1144，1995和Navarro等，″Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses humanimmunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T-cellsinvolvement of NF-kappaB and NFAT，″J.Virol.72 4712-4720，1998；紅斑狼瘡的治療中，授權(quán)于Fujisawa Pharm.Co.Ltd的JP10067682(1998)，.；腎臟和輸尿管疾病的治療中，授權(quán)于Schering AG的DE4230755(1994)；泌尿生殖和胃腸疾病的治療中，授權(quán)于Schering AG的WO94/06423；和前列腺疾病的治療中，授權(quán)于Porssmann的WO 99/02161和授權(quán)于Stief的WO 99/02161。
按照上述說明，應(yīng)理解式(1.0.0)的化合物適合于下列疾病、障礙和病癥的任何一種或多種的有益治療-任意類型、病因或發(fā)病機理的哮喘；或選自下面一種的哮喘特應(yīng)性哮喘；非特應(yīng)性哮喘；變應(yīng)性哮喘；特應(yīng)性支氣管IgE-介導(dǎo)的哮喘；支氣管哮喘；自發(fā)性哮喘；真哮喘；病生理紊亂引起的內(nèi)因性哮喘；環(huán)境因素引起的外因性哮喘；原因未知或不明的自發(fā)性哮喘；非特應(yīng)性哮喘；支氣管炎性哮喘；肺氣腫性哮喘；運動引起的哮喘；職業(yè)哮喘；細(xì)菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性哮喘；非變應(yīng)性哮喘；初期哮喘；氣喘性兒童綜合征；-慢性或急性支氣管收縮；慢性支氣管炎；小呼吸道阻塞；和肺氣腫；-任意類型、病因或發(fā)病機理的阻塞性或炎性呼吸道疾?。换蜻x自下面一種的阻塞性或炎性呼吸道疾病哮喘；塵肺?。宦允仁锛t細(xì)胞性肺炎；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)；包括慢性支氣管炎的COPD，與其有關(guān)的肺氣腫或呼吸困難；特征在于不可逆的、進(jìn)行性呼吸道阻塞的COPD；成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，和其它藥物療法繼發(fā)的呼吸道超反應(yīng)性的惡化；-任意類型、病因或發(fā)病機理的塵肺??；或選自下面一種的塵肺病礬土肺或鋁土礦工人的疾病；煤矽肺或礦工性哮喘；石棉肺或蒸汽裝配工哮喘；石末沉著病或燧石病；吸入鴕鳥毛塵引起的駝鳥毛塵肺；吸入鐵屑引起的肺鐵末沉著病；矽肺或磨工病；棉屑沉著病或棉塵哮喘；和滑石粉塵肺??；-任意類型、病因或發(fā)病機理的支氣管炎；或選自下面一種的支氣管炎急性支氣管炎；急性喉氣管的支氣管炎；花生性支氣管炎；卡他性支氣管炎；格魯布性支氣管炎；干性支氣管炎；傳染性氣喘性支氣管炎；產(chǎn)出性支氣管炎；葡萄球菌或鏈球菌性支氣管炎；和囊狀支氣管炎；-任意類型、病因或發(fā)病機理的支氣管擴張；或選自下面一種的支氣管擴張柱狀支氣管擴張；囊狀支氣管擴張；梭狀支氣管擴張；毛細(xì)管支氣管擴張；膽囊支氣管擴張；干性支氣管擴張；和濾泡支氣管擴張；
-季節(jié)變應(yīng)性鼻炎；或常年性變應(yīng)性鼻炎；或任意類型、病因或發(fā)病機理的鼻竇炎；或選自下面一種的鼻竇炎膿性或非膿性鼻竇炎；急性或慢性鼻竇炎；和篩骨、額骨、上頜骨或蝶骨鼻竇炎；-任意類型、病因或發(fā)病機理的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；或選自下面一種的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎急性關(guān)節(jié)炎；急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；慢性炎性關(guān)節(jié)炎；變性關(guān)節(jié)炎；傳染性關(guān)節(jié)炎；Lyme關(guān)節(jié)炎；增生性關(guān)節(jié)炎；牛皮癬性關(guān)節(jié)炎；和椎骨關(guān)節(jié)炎；-痛風(fēng)，和發(fā)熱和與炎癥有關(guān)的疼痛；-任意類型、病因或發(fā)病機理的嗜曙紅細(xì)胞相關(guān)性疾??；或選自下面一種的嗜曙紅細(xì)胞相關(guān)性疾病嗜曙紅細(xì)胞血癥；肺浸潤嗜曙紅細(xì)胞血癥；Loffler綜合征；慢性嗜曙紅細(xì)胞性肺炎；熱帶肺嗜曙紅細(xì)胞血癥；支氣管肺炎曲霉??；曲霉腫；含有嗜曙紅細(xì)胞的肉芽腫；變應(yīng)性肉芽腫脈管炎或Churg-Strauss綜合征；結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN)；和系統(tǒng)性壞死性結(jié)節(jié)性脈管炎；-特應(yīng)性皮炎；或變應(yīng)性皮炎；或變應(yīng)性或特應(yīng)性濕疹；-任意類型、病因或發(fā)病機理的蕁麻疹；或選自下面一種的蕁麻疹免疫介導(dǎo)的蕁麻疹；補體介導(dǎo)的蕁麻疹；致蕁麻疹物質(zhì)引起的蕁麻疹；物理因素引起的蕁麻疹；應(yīng)激引起的蕁麻疹；特發(fā)性蕁麻疹；急性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；血管水腫；膽堿能蕁麻疹；正染色體顯性形式或獲得形式的冷蕁麻疹；接觸性蕁麻疹；巨大蕁麻疹；和丘疹性蕁麻疹；-任意類型、病因或發(fā)病機理的結(jié)膜炎；或選自下面一種的結(jié)膜炎光化性結(jié)膜炎；急性卡他性結(jié)膜炎；急性觸染性結(jié)膜炎；變應(yīng)性結(jié)膜炎；特應(yīng)性結(jié)膜炎；慢性卡他性結(jié)膜炎；膿性結(jié)膜炎；和春季性結(jié)膜炎；-任意類型、病因或發(fā)病機理的眼色素層炎；或選自下面一種的眼色素層炎全部或部分的眼色素層的炎癥；前眼色素層炎；虹膜炎；睫狀體炎；虹膜睫狀體炎；肉芽腫眼色素層炎；非肉芽腫眼色素層炎；晶狀體抗原性眼色素層炎；后眼色素層炎；脈絡(luò)膜炎；和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎；-牛皮癬；-任意類型、病因或發(fā)病機理的多發(fā)性硬化癥；或選自下面一種的多發(fā)性硬化癥原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥；和反復(fù)緩解性多發(fā)性硬化癥；-任意類型、病因或發(fā)病機理的自身免疫/炎性疾?。换蜻x自下面一種的自身免疫/炎性疾病自身免疫血液??；溶血性貧血；可塑性貧血；單純紅細(xì)胞性貧血；特發(fā)性血小板減少性紫癜；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；多軟骨炎；硬皮?。豁f格內(nèi)氏肉芽腫?。黄つw肌炎；慢性活動性肝炎；重癥肌無力；史約二氏綜合征；特發(fā)性口炎性腹瀉；自身免疫炎性腸??；潰瘍性結(jié)腸炎；節(jié)段性回腸炎；內(nèi)分泌的opthamopathy；格雷夫斯?。蝗鈽恿霾?；牙槽炎；慢性過敏性肺炎；原發(fā)性膽汁性肝硬變；少年糖尿病或I型糖尿??；前眼色素層炎；肉芽腫或后眼色素層炎；角膜結(jié)膜炎；傳染性角膜結(jié)膜炎；擴散性間質(zhì)肺纖維變性或間質(zhì)肺纖維變性；特發(fā)性肺纖維變性；囊性纖維變性；牛皮癬性關(guān)節(jié)炎；具有和沒有腎變病綜合的腎小球性腎炎；急性腎小球性腎炎；特發(fā)性腎病綜合征；微小病變小病變腎?。谎仔?高增殖性皮膚病；牛皮癬；特應(yīng)性皮炎；接觸性皮炎；變應(yīng)性接觸性皮炎；良性家族性天皰瘡；紅斑性天皰瘡；落葉狀天皰瘡；和尋常性天皰瘡；-器官移植后的異源移植物排異的預(yù)防；-任意類型、病因或發(fā)病機理的炎性腸病(IBD)；或選自下面一種的炎性腸病潰瘍性結(jié)腸炎(UC)；膠原性結(jié)腸炎；息肉狀結(jié)腸炎；透壁性結(jié)腸炎；和節(jié)段性回腸炎(CD)；-任意類型、病因或發(fā)病機理的膿毒性休克；或選自下面一種的膿毒性休克腎衰竭；急性腎衰竭；惡病質(zhì)；瘧疾性惡病質(zhì)；垂體性惡病質(zhì)；尿毒癥性惡病質(zhì)；心臟性惡病質(zhì)；腎上腺性惡病質(zhì)或艾迪生氏病；癌性惡病質(zhì)；和人免疫缺陷病毒(HIV)感染導(dǎo)致的惡病質(zhì)；-肝損傷；-肺高血壓；和低氧癥引起的肺高血壓；-骨損失?。辉l(fā)性骨質(zhì)疏松癥；和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；-任意類型、病因或發(fā)病機理的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；或選自下面一種的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病抑郁；帕金森氏病；學(xué)習(xí)和記憶損傷；遲發(fā)性運動障礙；藥物依賴；動脈硬化性癡呆；和伴隨杭廷頓氏舞蹈病的癡呆，Wilson病，震顫麻痹，和丘腦萎縮；-感染，尤其被病毒感染，其中所述的病毒提高其宿主中的TNF-α生成，或其中所述的病毒對其宿主中TNF-α的上調(diào)每個使其復(fù)制或其它病毒活性不利地被增強，包括選自下面一種的病毒HIV-1，HIV-2，和HIV-3；巨細(xì)胞病毒，CMV；流感病毒；腺病毒；和皰疹病毒，包括帶狀皰疹和單純皰疹病毒；-酵母菌和真菌感染，其中該酵母菌和真菌對TNF-α的上調(diào)敏感或誘發(fā)其宿主中TNF-α的生成；特別是當(dāng)與用于治療系統(tǒng)性酵母菌和真菌感染選擇的其它藥物聯(lián)合給藥時，所述其他藥物包括但不限于，polymixins，例如，多鏈絲霉素B；咪唑類，例如，克霉唑，益康唑，咪康唑，和酮康唑；三唑類，例如，氟康唑和itranazole；和兩性霉素類，例如，兩性霉素B和脂質(zhì)體兩性霉素B；和-缺血性再灌注損傷；自身免疫性糖尿病；視網(wǎng)膜自身免疫性；慢性淋巴細(xì)胞白血病；HIV感染；紅斑狼瘡；腎臟和輸尿管疾??；泌尿生殖器和胃腸疾病；和前列腺疾病。
發(fā)明詳述9.0與其它藥物和療法的聯(lián)合本發(fā)明考慮其中式(1.0.0)的化合物是本發(fā)明所述治療方法中使用的唯一治療劑的實施方案，無論是單用或更經(jīng)常地，與藥學(xué)可接受載體一起制成給藥于患者的適當(dāng)劑型。本發(fā)明考慮式(1.0.0)的化合物與一種或多種附加治療劑聯(lián)合給藥于患者達(dá)到某種特別理想的最終治療效果的聯(lián)合形式。第二治療劑可以是一種或多種式(1.0.0)的化合物，或一種或多種現(xiàn)有技術(shù)已知和在此詳述的PDE4抑制劑。更典型地，第二治療劑應(yīng)選自不同種類的治療劑。這些選擇詳述如下。
在此所用的術(shù)語″聯(lián)合用藥″，″聯(lián)合給藥″，和″與...聯(lián)合″，是指式(1.0.0)的化合物與一種或多種治療劑，意思是，并且是指和包括下面含義(a)所述化合物和治療劑的所述聯(lián)合形式同時施用給需要治療的患者，當(dāng)這些成分配制在同一劑型中該劑型基本上同時釋放上述成分給患者；(b)化合物和治療劑的所述聯(lián)合形式基本上同時施用給需要治療的患者，當(dāng)這些成分彼此分開配制在獨立劑型時該劑型基本上同時被所述患者攝取，由此上述成分基本上同時釋放給該患者患者；(c)化合物和治療劑的聯(lián)合形式順序施用給需要治療的患者，當(dāng)這些組分彼此分開配制在獨立劑型中時該劑型在連續(xù)時間被所述患者攝取同時每次攝取之間存在顯著的時間間隔，由此這些成分在基本上不同的時間釋放給該患者；和(d)化合物和治療劑的所述聯(lián)合形式順序施用給需要治療的患者，當(dāng)這些成分一起配制在同一劑型中時該劑型以控制方法釋放這些組分，由此它們并行地、連續(xù)地和/或重疊地在相同和/或不同時間被該患者攝取。
9.1與白三烯生物合成抑制劑5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑和5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑一種或多種式(1.0.0)的化合物與白三烯生物合成抑制劑，即5-脂氧合酶抑制劑和/或5-脂氧合酶活化蛋白拮抗劑聯(lián)合使用，構(gòu)成本發(fā)明的實施方案。如上所述，5-脂氧合酶(5-LO)是代謝花生四烯酸的兩組酶中的一組，另一組是環(huán)氧合酶，COX-1和COX-2。5-脂氧合酶活化蛋白是一種18kDa膜結(jié)合的、花生四烯酸結(jié)合蛋白，其被5-脂氧合酶刺激細(xì)胞花生四烯酸的轉(zhuǎn)化?；ㄉ南┧徂D(zhuǎn)化為5-氫過氧二十碳四烯酸(5-HPETE)，和這條途徑最終導(dǎo)致炎性白三烯類的生成；因此，阻滯5-脂氧合酶活化蛋白或5-脂氧合酶酶本身為有益干涉該途徑提供了預(yù)定靶向。一種此類5-脂氧合酶抑制劑是式(0.1.14)所示的棄白通，其在上下文中均可找到。適合與式(1.0.0)的化合物形成治療聯(lián)合形式的白三烯合成抑制劑的種類是下列(a)氧化還原反應(yīng)活性劑，其包括N-羥基脲類；N-烷基異羥肟酸類；亞硒酸鹽；羥基苯并呋喃類；羥胺類；和兒茶酚類；參見Ford-Hutchinson等，″5-lipoxygenase，″Ann.Rev.Biochem.63 383-417，1994；Weitzel和Wendel，″Selenoenzymes regulate the activity of leucocyte 5-lipoxydase via the peroxidetone，″J.Biol.Chem.268 6288-92，1993；Bjornstedt等″Selenite incubated withNADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide，which inhibitslipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active siteiron，″Biochemistry 35 8511-6，1996；和Stewart等，″Structure-activityrelationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitor，″J.Med.Chem.401955-68，1997；(b)能夠抑制白三烯體外合成的烷基化劑和與化SH基反應(yīng)的化合物；參見Larsson等，″Effects of 1-chloro-2，4，6-trinitro benzene on 5-lipoxygenaseactivity and cellular leukotriene synthesis，″Biochem.Pharnacol.55 863-71，1998；和(c)5-脂氧合酶的競爭性抑制劑，基于噻喃并吲哚和甲氧基烷基噻唑結(jié)構(gòu)，它們可以用作5-脂氧合酶的非氧化還原反應(yīng)抑制劑；參見Ford-Hutchinson等，同上；和Hamel等，″Substituted(pyridylmethyoxyl)napthalensas potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitor-synthesis，biologicalprofile，and pharmacokinetics of L-739,010，″J.Med.Chem.40 2866-75，1997。
arachidonoyl hydroxyamate抑制5-脂氧合酶的觀察結(jié)果導(dǎo)致臨床有效選擇性5-脂氧合酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)，例如式(0.1.14)和(5.2.1)所示的N-羥基脲衍生物棄白通和ABT-761 棄白通ABT-761(0.1.14) (5.2.1)另一種N-羥基脲化合物是fenleuton(Abbott-76745)，其由式(5.2.2)表示 Fenleuton(5.2.2)棄白通包括在授權(quán)于Abbott Laboratories的US 4,873,259(Summers等)中，它公開了含吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩的脂氧合酶抑制性化合物，其可以由式(5.2.3)表示 (5.2.3)
其中R1是H；(C1-C4)烷基；(C2-C4)鏈烯基；或NR2R3，其中R2和R3是H；(C1-C4)烷基；或OH；X是O；S；SO2；或NR4，其中R4是H；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷?；环减；?；或烷基磺?；?；A是(C1-C6)亞烷基；或(C2-C6)亞鏈烯基；n是1-5；和Y是H；鹵素；OH；CN；鹵素取代的烷基；(C1-C12)烷基；(C2-C12)鏈烯基；(C1-C12)烷氧基；(C3-C8)環(huán)烷基；(C1-C8)硫代烷基；芳基；芳氧基；芳?；?C1-C12)芳基烷基；(C2-C12)芳基鏈烯基；(C1-C12)芳基烷氧基；(C1-C12)芳硫基烷氧基；或芳基的取代衍生物；芳氧基；芳?；?；(C1-C12)芳基烷基；(C2-C12)芳基鏈烯基；(C1-C12)芳基烷氧基；(C1-C12)芳硫基烷氧基；其中該取代基是鹵素；NO2；CN；或(C1-C12)-烷基烷氧基和鹵素取代的烷基；Z是O或S；和M是H；藥學(xué)可接受陽離子；芳?；?；或(C1-C12)烷酰基。
有關(guān)化合物公開在US 4,769,387(Summers等)；US4,822,811(Summers)；US 4,822,809(Summers和Stewart)；US4,897,422(Summers)；US 4,992,464(Summers等)；和US 5,250,565(Brooks和Summers)；它們分別在此全文引入作為參考。
棄白通或其任何上述衍生物與式(1.0.0)的化合物聯(lián)合構(gòu)成本發(fā)明的實施方案。
Fenleuton公開在US 5,432,194；US 5,446,062；US 5,484,786；US 5,559,144；US 5,616,596；US 5,668,146；US 5,668,150；US 5,843,968；US 5,407,959；US 5,426,111；US 5,446,055；US 5,475,009；US 5,512,581；US 5,516,795；US 5,476,873；US 5,714,488；US 5,783,586；US 5,399,699；US 5,420,282；US 5,459,150；和US 5,506,261；它們分別在此全文引入作為參考。此類N-羥脲和5-脂氧合酶的有關(guān)抑制劑和炎癥白三烯的合成的進(jìn)一步描述可以參見WO 95/30671；WO 96/02507；WO 97/12865；WO97/12866；WO 97/12867；WO 98/04555；和WO 98/14429。
替波沙林是具有短壽體內(nèi)活性的雙重COX/5-LO抑制劑，它導(dǎo)致兩個系列的雜化化合物的開發(fā)，它們是分別由式(5.2.4)和(5.2.5)表示的N-羥脲類和異羥肟酸
(5.2.4) (5.2.5)其中R1至R4是H；Cl；CH3；乙基；異丙基；或正丙基；或R3和R4一起是(CH2)5或(CH2)2O(CH2)2；和R5是甲基；乙基；異丙基；甲氧基；三氟甲基；氯甲基；丙酸乙酯；苯基；2-呋喃基；3-吡啶基；或4-吡啶基。參見Connolly等，“N-hydroxylurea and hydroxamic acid inhibitors ofcyclooxygenase and 5-lipoxygenase，”Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters9 979-984，1999。
另一種N-羥脲化合物是Abbott-79175，它由式(5.2.6)表示 Abbott-79175(5.2.6)Abbott-79175具有比棄白通更長的作用時間；Brooks等，J.Pharm.Exp.Therapeut.272 724，1995。
另一種N-羥基脲化合物是Abbott-85761，它由式(5.2.7)表示 Abbott-85761(5.2.7)
Abbot-85761是通過一種均勻、物理上穩(wěn)定的幾乎單分散性的制劑的氣霧給藥傳遞到肺；Gupta等，“Lung delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor，Abbott-85761，in beagle dogs，”International Journal of Pharmaceutics 147 207-218，1997。
Fenleuton，Abbott-79175，Abbott-85761或任何其上述衍生物或替波沙林，與式(1.0.0)的化合物聯(lián)合構(gòu)成本發(fā)明的實施方案。
由于闡明了5-LO的生物合成途徑，目前還在爭議抑制5-脂氧合酶或者拮抗肽或非肽白三烯受體是否更適宜。5-脂氧合酶的抑制劑被任為優(yōu)于LT-受體拮抗劑，因為5-脂氧合酶抑制劑阻斷了全譜5-LO產(chǎn)物的作用，而LT-拮抗劑具有較窄的作用。然而，本發(fā)明的實施方案包括式(1.0.0)的化合物與LT-拮抗劑以及5-LO抑制劑的聯(lián)合形式，如下所述。具有不同于上述N-羥脲和異羥圬酸類的化學(xué)結(jié)構(gòu)的5-脂氧合酶的抑制劑也可以與式(1.0.0)的化合物聯(lián)合使用構(gòu)成本發(fā)明的進(jìn)一步實施方案。不同類型的一個實例是式(5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺 (5.2.8)其中X是O或S；R′是甲基，異丙基，正丁基，正辛基，或苯基；和R是正戊基，環(huán)己基，苯基，四氫-1-萘基，1-或2-萘基，或被Cl，F(xiàn)，Br，CH3，OCH3，SCH3，SO2CH3，CF3，或異丙基一-或二-取代的苯基。一種優(yōu)選的化合物是式(5.2.9)的化合物 (5.2.9)
這些化合物的進(jìn)一步描述可以參見Beers等，“N-(5-substituted)thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lioxygenase，”Bioorganic& Medicinal Chemistry 5(4)779-786，1997。
另一類不同的5-脂氧合酶抑制劑是2，6-二-叔丁基苯酚腙類，描述在Cuadro等，“Synthesis and biological evaluation of 2，6-di-tert-butyl phenolhydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors，”Bioorganic & Medicinal Chemistry 6173-180，1998。此類的化合物表示為式(5.2.10) (5.2.10)其中“Het”是苯并噁唑-2-基；苯并噻唑-2-基；吡啶-2-基；吡嗪-2-基；嘧啶-2-基；4-苯基嘧啶-2-基；4，6-二苯基嘧啶-2-基；4-甲基嘧啶-2-基；4，6-二甲基嘧啶-2-基；4-丁基嘧啶-2-基；4，6-二丁基嘧啶-2-基；和4-甲基-6-苯基嘧啶-2-基。
式(5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺，或式(5.2.10)的2，6-二-叔丁基苯酚腙類，或其任何上述衍生物，與式(1.0.0)的化合物聯(lián)合構(gòu)成本發(fā)明的實施方案。
另一類不同的5-脂氧合酶抑制劑是甲氧基四氫吡喃類化合物，ZenecaZD-2138屬于此類化合物。ZD-2138表示為式(5.2.11) (5.2.11)
ZD-2138在許多物種中口服時具有高選擇性和高活性，并已經(jīng)在哮喘和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中通過口服給藥得到評估。有關(guān)ZD-2138及其衍生物的詳細(xì)情況公開在Crawley等，J.Med.Chem.，35 2600，1992；和Crawley等，J.Med.Chem.36 295，1993中。
另一類不同的5-脂氧合酶抑制劑是SmithKline Beecham化合物SB-210661所屬的那類。SB-210661由式(5.2.12)表示 (5.2.12)兩類其他不同和相關(guān)的5-脂氧合酶抑制劑包括Merck Frosst發(fā)現(xiàn)的一系列的吡啶基-取代的2-氰基萘化合物和一系列的2-氰基喹啉化合物。這兩類的5-脂氧合酶抑制劑的實例分別是式(5.2.13)和(5.2.14)表示的L-739,010和L-746,530 L-739,010 L-746,530(5.2.13) (5.2.14)有關(guān)L-739,010和L-746,530的詳情公開在Dubé等，“Quinolines aspotent 5-lipoxygenase inhibitorssynthesis和biological profile of L-746,530，”Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 1255-1260，1998；和WO95/03309(Friesen等)中。
包括式(5.2.11)的Zeneca ZD-2138的甲氧基四氫吡喃類化合物；或式(5.2.12)的主導(dǎo)化合物SB-210661及其所屬于的該類化合物；或多組的L-739,010屬于其中的吡啶基-取代的2-氰基萘化合物，或一系列L-746,530屬于其中的吡啶基取代的2-氰基喹啉化合物；或上述種類化合物的任何上述衍生物，與式(1.0.0)的化合物聯(lián)合構(gòu)成本發(fā)明的實施方案。
除了5-脂氧合酶酶以外，在白三烯的生物合成中起重要作用的其他內(nèi)源性物質(zhì)是5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)。這種作用是一種間接作用，與5-脂氧合酶的直接作用相反。然而，5-脂氧合酶活化蛋白的拮抗劑用于抑制白三烯的細(xì)胞合成，因此業(yè)也與式(1.0.0)的化合物聯(lián)合構(gòu)成本發(fā)明的實施方案。
結(jié)合5-脂氧合酶活化蛋白且由此阻斷花生四烯酸的內(nèi)源池的利用的化合物目前已經(jīng)從吲哚和喹啉結(jié)構(gòu)合成；參見Ford-Hutchinson等，同上；Rouzer等“MK-886，a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitorblocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes，″J.Biol.Chem.265 1436-42，1990；和Gorenne等，“{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxyl)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid}(BAYx1005)，a potent leukotriene synthesis inhibitoreffects on anti-IgE challenge in humanairways，”J.Pharmacol.Exp.Ther.268 868-72，1994。
MK-591，它被稱作quiflipon鈉，由式(5.2.15)表示 (5.2.15)上述吲哚和喹啉類的化合物和屬于此類的具體化合物MK-591、MK-886和BAYx1005，或上述種類化合物的任何上述衍生物，與式(1.0.0)的化合物聯(lián)合構(gòu)成本發(fā)明的實施方案。
9.2與白三烯LTB4，LTC4，LTD4和LTE4的受體拮抗劑一種或多種的式(1.0.0)的化合物與白三烯LTB4，LTC4，LTD4LTE4的受體拮抗劑聯(lián)合使用。這些白三烯類化合物中介導(dǎo)炎癥反應(yīng)最重要的是LTB4和LTD4。對于這些白三烯的受體的拮抗劑種類如下面的段落所述。
4-溴-2，7-二甲氧基-3H-吩噻嗪-3-酮類化合物，包括L-651,392，是LTB4的有效受體拮抗劑，公開在US 4,939,145(Guindon等)和US 4,845,083(Lau等)中。L-651,392由式(5.2.16)表示 L-651,392(5.2.16)一類包括CGS-25019c的脒基化合物公開在US 5,451,700(Morrissey和Suh)；US 5,488,160(Morrissey)；和US 5,639,768(Morrissey和Suh)中。這些LTB4的受體拮抗劑典型例子為CGS-25019c，它表示為式(5.2.17) CGS-25019c(5.2.17)Ontazolast，是苯并噁唑胺(benzoxaolamine)類化合物的一個，它是LTB4的受體拮抗劑，公開在EP 535 521(Anderskewitz等)；并且表示為式(5.2.18)
Ontazolast(5.2.18)同一組研究人員還發(fā)現(xiàn)了一類苯甲脒(benzene carboximidamides)，它們是LTB4的受體拮抗劑，公開在WO 97/21670(Anderskewitz等)；和WO98/11119(Anderskewitz等)；并且其實例為BIIL 284/260，由式(5.2.19)表示 BIIL284/260(5.2.19)zafirlukast是LTC4，LTD4，和LTE4的受體拮抗劑，它以商品名Accolate_銷售。它屬于一類雜環(huán)酰胺衍生物，公開在US4,859,692(Bernstein等)；US 5,319,097(Holohan和Edwards)；US5,294,636(Edwards和Sherwood)；US 5,482,963；US 5,583,152(Bernstein等)；和US 5,612,367(Timko等)中。Zafirlukast由(5.2.20)表示 扎魯司特(5.2.20)
Ablukast是LTD4的受體拮抗劑且被稱作Ro 23-3544/001，并且由式(5.2.21)表示 Ablukast(5.2.21)孟魯司特是LTD4的受體拮抗劑，它以商品名Singulair_出售且公開在US 5,565,473中。孟魯司特由式(5.2.22)表示 孟魯司特(5.2.22)其他LTD4的受體拮抗劑包括普侖司特，維卡司特(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，iralukast(CGP 45715A)，和BAYx7195。
上述包括L-651,392的酚噻嗪-3-酮類的化合物；包括CGS-25019c的脒基類化合物；包括Ontazolast的苯并噁唑安類化合物；以BIIL 284/260為代表的苯carboximidamides類化合物；包括扎魯司特；Ablukast和孟魯司特的雜環(huán)酰胺衍生物和屬于此類的化合物；或上述種類化合物的任何上述衍生物，與式(1.0.0)的化合物聯(lián)合構(gòu)成本發(fā)明的實施方案。
9.3與其它治療劑形成進(jìn)一步的聯(lián)合形式一種或多種式(1.0.0)的化合物與其它治療劑以及非治療劑一起使用形成聯(lián)合形式，其是本發(fā)明的進(jìn)一步實施方案且用于治療許多這里所述不同的疾病、障礙和病癥。該實施方案包括一種或多種式(1.0.0)的化合物以及一種或多種下列藥劑(a)PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑；(b)5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑；或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(c)5-脂氧合酶(5-LO)二元抑制劑和血小板活化因子(PAF)的拮抗劑；(d)白三烯拮抗劑(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑；(e)抗組胺H1受體拮抗劑，包括西替利嗪，氯雷他定，desloratadine，甲美芳銨，阿司咪唑，氮_斯汀和氯苯那敏；(f)胃保護(hù)H2受體拮抗劑；(g)經(jīng)口或局部給藥的用于減輕充血用途的α1-和α2-腎上腺素受體激動劑血管收縮擬交感神經(jīng)藥，包括丙己君，苯福林，苯丙醇胺，偽麻黃鹼，萘甲唑啉鹽酸鹽，羥甲唑啉鹽酸鹽，四氫唑啉鹽酸鹽，噻洛唑林鹽酸鹽和鹽酸乙基去甲腎上腺素；(h)與5-脂氧合酶(5-LO)的抑制劑聯(lián)合的α1-和α2-腎上腺素受體激動劑；(i)抗膽鹼能藥，包括異丙托溴銨；i)(1-至β4-腎上腺素受體激動劑，包括異丙腎上腺素，舒喘寧，沙丁胺醇，福莫特羅，沙美特羅，特布他林，間羥喘息定，比托特羅甲磺酸鹽，和吡布特羅；(k)茶鹼和氨茶鹼；(I)色甘酸鈉；(m)毒蕈鹼受體(M1，M2，和M3)拮抗劑；(n)COX-1抑制劑(NSAIDs)；COX-2選擇性抑制劑，包括羅非克西；和一氧化氮NSAIDs；(o)胰島素類生長因子I型(IGF-1)模擬物；(p)環(huán)縮松；(q)具有低全身性副作用的吸入糖皮質(zhì)激素，包括氟尼縮松，曲安奈德，倍氯美松雙丙酸酯，丙酸氟替卡松，和糠酸莫米他松；(r)類胰蛋白酶抑制劑；(s)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(t)抗內(nèi)源性炎癥實體的單克隆抗體；(u)IPL 576；(v)抗腫瘤壞死因子(TNFα)藥，包括Etanercept，英夫單抗，和D2E7；
(w)DMARDs，包括來氟米物；(x)TCR肽；(y)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(z)IMPDH抑制劑；(aa)粘著分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(bb)組織蛋白酶；(cc)MAP激酶抑制劑；(dd)葡萄糖-6磷酸鹽脫氫酶抑制劑；(ee)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(ff)與多種親水性基團(tuán)一起的亞金硫基形式的金；(gg)免疫抑制劑，例如，環(huán)孢菌素，硫唑嘌呤，和氨甲蝶呤；(hh)抗痛風(fēng)藥，例如，秋水仙堿；(ii)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤醇；(jj)促尿酸排除劑，例如，丙磺舒，磺吡酮，和苯溴馬?。?kk)抗腫瘤劑，尤其是抗有絲分裂藥物，包括長春花生物堿，例如長春堿和長春新堿；(ll)生長激素促分泌劑；(mm)基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑(MMPs)，即溶基質(zhì)素類，膠原酶類，和明膠酶類，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是膠原酶-1(MMP-1)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原酶-3(MMP-13)，溶基質(zhì)素-1(MMP-3)，溶基質(zhì)素-2(MMP-10)，溶基質(zhì)素-3(MMP-11)；(nn)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(oo)血小板衍生生長因子(PDGF)；(pp)成纖維細(xì)胞生長因子，例如，堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)；(qq)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；(rr)辣椒辣素霜；(ss)止吐劑，包括NK-1受體拮抗劑和D-4418；和(tt)抗抑郁藥。
發(fā)明詳述10.0藥物組合物和制劑下面的描述涉及式(1.0.0)的化合物與需要的其它治療劑或非治療劑一起與大部分常規(guī)藥學(xué)可接受載體聯(lián)合形成適合不同途徑給藥的劑型，其適用于任何指定患者，并且適合于任何被治療指定患者的疾病、障礙或病癥。
式(1.0.0)的化合物的優(yōu)選給藥途徑是通過用常規(guī)方法制備和衍變的口服和氣溶膠制劑。有關(guān)此類制劑的制備和給予需治療患者的方法的詳細(xì)信息在下文中討論。
本發(fā)明的藥物組合物含有任何一種或多種上述本發(fā)明的抑制化合物，或其上述藥學(xué)可接受鹽，以及根據(jù)相關(guān)領(lǐng)域中對其性質(zhì)和預(yù)期性能熟知的藥學(xué)可接受載體。
可以與載體物質(zhì)聯(lián)合生成單一劑型的活性成分的量應(yīng)根據(jù)被治療宿主和具體給藥方法而變化。然而，應(yīng)當(dāng)理解，對于任何特定患者的具體劑量和治療方案將依賴于多種因素，包括所用具體化合物的活性、患者體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄率、合并藥物和主治醫(yī)師的判斷和被治療特定疾病的嚴(yán)重性。若有的話，活性成分的量也可以依賴于聯(lián)合給藥的治療或預(yù)防劑。
上述本發(fā)明的化合物可以以屬于所述化合物的酸、酯或其它化學(xué)種類給藥。本發(fā)明的范圍內(nèi)包括使用那些由多種有機和無機酸和堿按照上述和所屬領(lǐng)域熟知的方法衍生的藥學(xué)可接受鹽的形式的化合物。含有式(1.0.0)的化合物的活性成分常常以其鹽的形式使用，尤其是其中該鹽形式賦予該活性成分比所述活性成分的游離形式或以前使用的所述活性成分的一些其他鹽形式改進(jìn)了的藥代動力學(xué)性質(zhì)。該活性成分的藥學(xué)可接受鹽形式也可以最初賦予該活性成分先前沒有的預(yù)期藥代動力學(xué)性質(zhì)，并且可以積極影響該活性成分在機體內(nèi)的治療活性的藥效學(xué)。
可以受到有利影響的所述活性成分的藥代動力學(xué)性質(zhì)包括，例如，所述活性成分轉(zhuǎn)移通過細(xì)胞膜的方法，它可能直接和正面影響該活性成分的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。盡管藥物組合物的給藥途徑是重要的，而多種解剖學(xué)、生理學(xué)和病理學(xué)因素可以決定性地影響生物利用度，所述活性成分的溶解度常常依賴于所用具體鹽形式的特性。此外，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員理解，所述活性成分的水溶液將使該活性成分非?？焖傥盏奖恢委熁颊唧w內(nèi)，而類脂溶液和混懸浮液，以及固體劑型，將使活性成分難以快速吸收。所述活性成分的口服攝取由于安全、方便和經(jīng)濟(jì)的原因是最優(yōu)選的給藥途徑，但這種口服劑型的吸收可以受到物理特性例如極性，胃腸粘膜的刺激引起的嘔吐，消化酶和低pH的破壞，食品和其它藥物存在下不規(guī)則吸收和推進(jìn)，在粘膜、腸內(nèi)菌叢或肝的酶作用下代謝的不利影響。所述活性成分成為不同藥學(xué)可接受鹽形式的制劑可以有效克服或減輕上述口服劑型的吸收所面臨的一個或多個問題。
在上述藥學(xué)鹽中，優(yōu)選的那些鹽包括，但不限于乙酸鹽，besylate，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，葡萄糖酸鹽，半琥珀酸鹽，馬尿酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，羥乙基磺酸鹽，扁桃酸鹽，葡甲胺，硝酸鹽，油酸鹽，膦酸鹽，新戊酸鹽，磷酸鈉鹽，硬脂酸鹽，硫酸鹽，磺基水楊酸鹽，酒石酸鹽，硫羥蘋果酸鹽，甲苯磺酸鹽，和氨基丁三醇。
多元鹽形式在本發(fā)明的范圍內(nèi)，其中本發(fā)明的化合物含有一個以上的能夠形成藥學(xué)可接受鹽的基團(tuán)。典型多元鹽形式的實例包括，但不限于二酒石酸鹽，二乙酸鹽，二富馬酸鹽，二葡甲胺鹽，二磷酸鹽，二鈉鹽和三鹽酸鹽。
本發(fā)明的藥物組合物包含任何一種或多種上述本發(fā)明的抑制化合物，或其上述藥學(xué)可接受鹽，以及根據(jù)相關(guān)領(lǐng)域熟知其性質(zhì)和預(yù)期性能的藥學(xué)可接受載體。
在此使用的術(shù)語″載體″包括可接受稀釋劑、賦形劑、輔劑、載體、增溶助劑、粘度改性劑、防腐劑和所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的在最終藥物組合物中產(chǎn)生有益性質(zhì)的其它試劑。為了說明此類載體，下列是可用于本發(fā)明藥物組合物中的藥學(xué)可接受載體簡述，并且此后在不同種類的成分的詳細(xì)描述中說明。典型載體包括但不限于，離子交換組合物；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質(zhì)，例如，人血清白蛋白；磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；氫化棕櫚油；水；鹽或電解質(zhì)，例如，醇溶蛋白硫酸鹽，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉和鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；纖維素基物質(zhì)，例如，羧甲基纖維素鈉；聚乙二醇；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物；和羊毛脂。
更具體地，本發(fā)明的藥物組合物中使用的載體包括不同種類的添加劑，它們獨立地選自基本上由下列段落所述那些。
加入酸化和堿化劑得到預(yù)期或預(yù)定pH并且包括酸化劑，例如，乙酸，冰醋酸，蘋果酸，和丙酸?？梢允褂脧娝崂琨}酸、硝酸和硫酸，但不優(yōu)選。堿化劑包括，例如，依地醇，碳酸鉀，氫氧化鉀，硼酸鈉，碳酸鈉和氫氧化鈉。含有活性胺基團(tuán)的堿化劑例如二乙醇胺和三乙醇胺也可以采用。
當(dāng)藥物組合物在壓力下以氣霧劑給藥時需要氣溶膠拋射劑。所述的拋射劑包括，例如，可接受的氟氯烴，例如二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷和三氯一氟甲烷；氮；或揮發(fā)性烴，例如丁烷、丙烷、異丁烷或其混合物。
包括抗細(xì)菌、抗真菌和抗原生動物劑在內(nèi)的抗微生物劑加入到局部涂敷在皮膚區(qū)域的藥物組合物中，這些皮膚區(qū)域可能已經(jīng)患有不良病癥或者持續(xù)磨損或刀傷使皮膚被細(xì)菌、真菌或原生動物感染?？刮⑸飫┌ㄟ@樣的化合物例如芐醇、氯丁醇、苯基乙醇、醋酸苯基汞、山梨酸鉀和山梨酸?？拐婢鷦┌ㄟ@樣的化合物例如苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和苯甲酸鈉。
抗微生物防腐劑加入到本發(fā)明的藥物組合物中從而保護(hù)它們抵抗?jié)撛谟泻ξ⑸锏纳L，它們常常侵入水相，但在某些情況中也可以在組合物的油相中生長。由此，具有水和脂溶性的防腐劑是理想的。適當(dāng)?shù)目刮⑸锓栏瘎┌?，例如，對羥基苯甲酸的烷基酯、丙酸鹽、苯氧基乙醇、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉、甲醋吡喃酮鈉、苯扎氯銨、芐索氯銨、芐醇、乙內(nèi)酰脲衍生物、季銨化合物和陽離子聚合物、咪唑啉脲、diazolidinyl脲，和乙二胺四乙酸(EDTA)三鈉。防腐劑優(yōu)選以該組合物總重量的約0.01％-約2.0％(重量)的量使用。
加入抗氧劑保護(hù)所述藥物組合物的所有組分不被組合物本身或使用環(huán)境中存在的氧化劑的破壞或降解，例如，anoxomer，棕櫚酸抗壞血酸，丁基化羥基苯甲醚，丁基化羥基甲苯，次磷酸，偏亞硫酸氫鉀，沒食子酸丙基辛酯和十二烷基酯，偏亞硫酸氫鈉，二氧化硫和生育酚類。
緩沖劑用來維持組合物形成時的預(yù)期pH，不受外部因素和組合物組分的移動平衡的影響。緩沖劑可以選自所屬領(lǐng)域技術(shù)人員制備藥物組合物所熟悉的，例如，醋酸鈣、偏磷酸鉀、磷酸二氫鉀和酒石酸。
螯合劑用來幫助維持藥物組合物的離子強度且結(jié)合并有效除去破壞性化合物和金屬，而且包括，例如，依地酸二鉀、依地酸二鈉和依地酸。
皮膚活性劑加入到本發(fā)明的藥物組合物中，由此它們局部涂敷，并且包括，例如，創(chuàng)傷愈合劑例如肽衍生物、酵母菌、泛醇、己雷瑣辛、苯酚、鹽酸四環(huán)素、核纖層蛋白和激動素；治療皮膚癌的視黃酸類，例如，視黃醇、全反維生素A酸、異維生素A酸、苯壬四烯酸、阿維A酸、阿維A和阿羅洛爾；治療皮膚感染的柔和抗細(xì)菌藥，例如，間苯二酚，水楊酸，過氧苯甲酰，紅霉素-過氧苯甲酰，紅霉素，和克林霉素；治療體癬、腳癬、念珠菌病和花斑癬的抗真菌劑，例如，灰黃霉素，唑類如咪康唑，益康唑，伊曲康唑，氟康唑，和酮康唑，和烯丙胺類例如萘替芬和特非那定；治療皮膚單純皰疹、帶狀皰疹和水痘的抗病毒劑，例如，阿昔洛韋，泛昔洛韋和valacyclovir；治療瘙癢癥、特應(yīng)性和接觸性皮炎的抗組胺藥，例如苯海拉明，特非那定，阿司咪唑，氯雷他定，西替利嗪，阿伐斯汀和替美斯??；減輕疼痛、刺激和瘙癢的局部麻醉劑，例如苯佐卡因，利多卡因，二丁卡因，和普拉莫星鹽酸鹽；緩解疼痛和炎癥的局部麻醉劑，例如，水楊酸甲酯，樟腦，薄荷醇，和雷瑣酚；預(yù)防感染的局部抗菌劑，例如，潔爾滅和聚維酮碘；和維生素類及其衍生物例如生育酚，醋酸生育酚，視黃酸和視黃醇。
分散劑和助懸劑用在制備穩(wěn)定制劑的助劑并且包括，例如，poligeenan，聚乙烯吡咯酮，和二氧化硅。
潤膚劑是使皮膚、尤其是由于失水過多造成的干燥皮膚柔軟和光滑的試劑，優(yōu)選非油性和水溶性的。此類試劑用在局部涂敷用的本發(fā)明的藥物組合物中，并且包括″例如，烴油和蠟，甘油三酯，乙?；视蛦熙?，C10-C20脂肪酸的甲基和其它烷基酯，C10-C20脂肪酸，C10-C20脂肪醇，羊毛脂和衍生物，多元醇酯例如聚乙二醇(200-600)，聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，蠟酯，磷脂，和甾醇；用于制備水包油乳液的乳化劑；賦形劑，例如，月桂氮_酮和聚乙二醇一甲基醚；保濕劑，例如，山梨糖醇，甘油和透明質(zhì)酸；軟膏基質(zhì)，例如，礦脂，聚乙二醇，羊毛脂，和泊咯沙姆；滲透促進(jìn)劑，例如，二甲基異山梨醇，二乙二醇一乙基醚，1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮和二甲基亞砜(DMSO)；防腐劑，例如，潔爾滅，芐索氯銨，對羥基苯甲酸烷基酯，乙內(nèi)酰脲衍生物，氯化十六烷基吡啶鎓，對羥基苯甲酸丙酯，季銨化合物例如苯甲酸鉀，和硫柳汞；螯合劑包括環(huán)糊精類；溶劑，例如，丙酮，醇，水合戊烯，丁醇，玉米油，棉籽油，乙酸乙酯，甘油，己二醇，異丙醇，異硬脂醇，甲醇，二氯甲烷，礦物油，花生油，磷酸，聚乙二醇，聚氧化丙烯15硬脂基醚，丙二醇，丙二醇二乙酸酯，芝麻油，和純水；穩(wěn)定劑，例如，糖二酸鈣和百里酚；表面活性劑，例如，拉匹氯銨；laureth 4，即，α-十二烷基-ω-羥基-聚氧乙烯或聚乙二醇單十二烷基醚。
乳化劑，包括乳化劑和硬化劑和乳液輔劑，當(dāng)它們構(gòu)成本發(fā)明的藥物組合物的基質(zhì)時用于制備水包油乳液。所述的乳化劑包括，例如，非離子乳化劑例如C10-C20脂肪醇和與2-20mol的環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷縮合的C10-C20脂肪醇，與2-20mol環(huán)氧乙烷縮合的(C6-C12)烷基酚，乙二醇的一和二C10-C20脂肪酸酯，C10-C20脂肪酸一甘油酯，二甘醇，MW 200-6000的聚乙二醇，MW 200-3000的聚丙二醇，和特別是山梨糖醇，脫水山梨糖醇，聚氧化乙烯山梨糖醇，聚氧化乙烯脫水山梨糖醇，親水性蠟酯，十六醇十八醇混合物，油醇，羊毛脂醇類，膽甾醇，一和二甘油酯類，甘油一硬脂酸酯，聚乙二醇一硬脂酸酯，混合的乙二醇和聚乙二醇的一和二硬脂酸酯，丙二醇一硬脂酸酯和羥丙基纖維素。也可以使用含有活性胺基的乳化劑且典型地包括陰離子乳化劑例如脂肪酸皂，如，C10-C20脂肪酸的鈉、鉀和三乙醇銨皂；堿金屬、銨或取代銨(C10-C30)烷基硫酸鹽，(C10-C30)烷基磺酸鹽和(C10-C30)烷基乙氧基醚磺酸鹽。其它適當(dāng)?shù)娜榛瘎┌ū吐橛秃蜌浠吐橛停宦蚜字缓?-丙烯酸的聚合物與丙烯酸的聚合物的混合物，皆與糖的烯丙基醚和/或季戊四醇交聯(lián)，具有不同的粘度且產(chǎn)品名為carbomer 910，934，934P，940，941，和1342。也可以使用含活性胺基的陽離子乳化劑，包括那些基于季銨、嗎啉鎓和吡啶鎓的化合物。同樣地，可以使用具有活性胺基的兩性乳化劑，例如椰油甜菜堿類，月桂基二甲基胺氧化物和椰油基咪唑啉。有效的乳化和硬化劑還包括鯨蠟醇和硬脂酸鈉；和乳化輔劑，例如油酸，硬脂酸和硬脂醇。
賦形劑包括，例如，月桂氮_酮和聚乙二醇一乙基醚。
當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物局部涂敷時，可以使用滲透促進(jìn)劑，它們包括，例如，二甲基異山梨糖醇，二乙二醇一乙基醚，1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮，和二甲基亞砜(DMSO)。這樣的組合物還典型地包括軟膏基質(zhì)，例如，礦脂，聚乙二醇，羊毛脂和泊咯沙姆，其是聚氧化乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物，它們也可以充當(dāng)表面活性劑或乳化劑。
防腐劑用來保護(hù)本發(fā)明的藥物組合物不受周圍微生物的降解破壞，并且包括，例如，潔爾滅，芐索氯銨，對羥基苯甲酸的烷基酯，乙內(nèi)酰脲衍生物，氯化十六烷基吡啶鎓，一硫代甘油，苯酚，苯氧基乙醇，對羥基苯甲酸甲酯，咪唑烷基脲，甲醋吡喃酮鈉，對羥基苯甲酸丙酯，季銨化合物，尤其是聚合物例如polixetonium氯化物，苯甲酸鉀，甲醛合次硫酸鈉，丙酸鈉和硫柳汞。
螯合劑用于提高本發(fā)明的藥物組合物的穩(wěn)定性且包括，例如，能夠與多種物質(zhì)形成包合復(fù)合物的天然環(huán)狀低聚糖家族的環(huán)糊精類，并且環(huán)大小不同，它們在環(huán)內(nèi)具有6-、7-和8-葡萄糖殘基，常常被分別稱作α-環(huán)糊精類，β-環(huán)糊精類和γ-環(huán)糊精類。適當(dāng)?shù)沫h(huán)糊精包括，例如，α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，γ-環(huán)糊精，δ-環(huán)糊精和陽離子化環(huán)糊精類。
可以用于制備本發(fā)明的藥物組合物的溶劑包括，例如，丙酮，醇，水合戊烯，丁醇，玉米油，棉籽油，乙酸乙酯，甘油，己二醇，異丙醇，異硬脂醇，甲醇，二氯甲烷，礦物油，花生油，磷酸，聚乙二醇，聚氧化丙烯15硬脂基醚，丙二醇，丙二醇二乙酸酯，芝麻油，和純水。
適合使用的穩(wěn)定劑包括，例如，糖二酸鈣和百里酚；硬化劑通常用于局部涂敷的制劑中，目的在于提供所需粘度和操作特性并包括，例如，鯨蠟基酯蠟，肉豆蔻醇，石蠟，合成石蠟，乳化蠟，微晶蠟，白蠟和黃蠟。
糖常常用來為本發(fā)明的藥物組合物提供多種所需特性從而改進(jìn)獲得的結(jié)果，并包括，例如，單糖類，二糖類和多糖類例如葡萄糖，木糖，果糖，reose，核糖，戊糖，阿拉伯糖，阿洛糖，tallose，阿_糖，甘露糖，半乳糖，乳糖，蔗糖，赤蘚糖，甘油醛，或它們?nèi)我饴?lián)合形式。
表面活性劑用于為本發(fā)明的多組分藥物組合物提供穩(wěn)定性，提高這些組合物的現(xiàn)有性質(zhì)，并且使組合物具有新的理想特性。表面活性劑用作濕潤劑、消泡劑，用于減小水的表面張力，并且作為乳化劑、分散劑和滲透劑，包括，例如，拉匹氯銨；laureth 4，即，α-十二烷基-O-羥基-聚氧乙烯或聚乙二醇單十二烷基醚；laureth 9，即，每分子平均約9個氧化乙烯的聚乙二醇單十二烷基醚的混合物；一乙醇胺；壬苯聚醇4，9和10，即，聚乙二醇一(對-壬基苯基)醚；壬苯聚醇15，即，α-(對-壬基苯基)-ω-羥基十五(氧化乙烯)；壬苯聚醇30，即，α-(對-壬基苯基)-ω-羥基三十(氧化乙烯)；poloxalene，即，聚乙二醇-聚丙二醇型的非離子聚合物，MW＝約3000；泊咯沙姆，在上面軟膏基質(zhì)中討論過；polyoxy 8，40和50硬脂酸酯，即，聚氧乙烯，α-氫-ω-羥基-；十八烷酸酯；polyoxy 10油基醚，即，聚氧乙烯，α-[(Z)-9-十八烯基-ω-羥基-；聚山梨酯20，即，脫水山梨糖醇，單十二烷酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯40，即，脫水山梨糖醇，單十六烷酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯60，即，脫水山梨糖醇，單十八烷酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯65，即，脫水山梨糖醇，三個十八烷酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯80，即，脫水山梨糖醇，單9-癸烯酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯85，即，脫水山梨糖醇，三-9-十八烯酸酯，聚氧乙烯；十二烷基硫酸鈉；脫水山梨糖醇一月桂酸酯；脫水山梨糖醇一油酸酯；脫水山梨糖醇一棕櫚酸酯；脫水山梨糖醇一硬脂酸酯；脫水山梨糖醇倍半油酸酯；脫水山梨糖醇三油酸酯；和脫水山梨糖醇三硬脂酸酯。
本發(fā)明的藥物組合物可以用非常簡單的方法制備，這些方法是所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物是簡單水和/或其它溶劑的溶液時，整個組合物的多種組分是以任何實際順序混合，這極大地取決于便利的因素。那些具有低水溶性但在與水相同共溶劑中具有足夠溶解度的組分，可以全部溶解在該共溶劑中，此后將共溶劑溶液加入到載體的水部分中，由此使其中的溶質(zhì)溶解在水中。為了協(xié)助這種分散/溶解過程，可以使用表面活性劑。
當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物是乳液的形式時，該藥物組合物的組分按照下面通用方法混合在一起。首先將連續(xù)水相加熱至溫度約60-約95℃，優(yōu)選約70-約85℃，溫度的選擇取決于組成水包油乳液的組分的物理和化學(xué)性質(zhì)。一旦該連續(xù)水相達(dá)到其選定溫度，在此階段加入的最終組合物組分與水混合并在高速攪拌下分散在其中。隨后，水的溫度重新達(dá)到其約初始水平，此后將含有下面階段的組合物的組分在中速攪拌下加入到該組合物混合物中且持續(xù)混合約5-約60分鐘，優(yōu)選約10-約30分鐘，這取決于前兩步的組分。此后，使組合物混合物被動或主動地從約20℃冷卻至約55℃，加入在該階段的所有組分，此后加入足夠量的水達(dá)到在完整組合物中其最初預(yù)定的濃度。
按照本發(fā)明，藥物組合物可以是滅菌可注射制劑的形式，例如滅菌可注射水或油混懸浮液。這種混懸浮液可以按照所屬領(lǐng)域的已知技術(shù)用適當(dāng)分散或濕潤劑和助懸劑配制。該無菌可注射制劑也可以是在無毒非腸道可接受稀釋劑或溶劑中的滅菌可注射溶液或混懸浮液，例如成為在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受載體和可使用的溶劑中有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，滅菌、不揮發(fā)性油常常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。鑒于這個目的，可以使用任何適合的非揮發(fā)性油，包括合成一或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物用于可注射劑的制備中，天然藥學(xué)可接受的油也適宜，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧化乙烯化的衍生物。這些油溶液或混懸浮液還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如Rh，HCIX或類似醇。
本發(fā)明的藥物組合物可以經(jīng)口服以任何口服可接受劑型給藥，包括，但不限于，膠囊，片劑，水混懸浮液或溶液。在口服使用的片劑的情形中，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還加入潤滑劑例如硬脂酸鎂。對于膠囊形式的口服給藥，常用的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。當(dāng)需要水混懸浮液口服使用時，將活性成分與乳化和助懸劑混合。如果需要，也可以加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。或者，本發(fā)明的藥物組合物可以以直腸給藥的栓劑形式給藥。這些可以通過該藥物與室溫下為固體直腸溫度下為液體的適當(dāng)非刺激性賦形劑混合來制備，由此融化在直腸內(nèi)釋放出藥物。此類物質(zhì)包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇類。
本發(fā)明的藥物組合物也可以局部給藥，尤其是當(dāng)治療的靶位包括通過局部涂敷容易進(jìn)入的區(qū)域或器官，包括眼、皮膚或下部腸道的疾病。適當(dāng)?shù)木植恐苿┖苋菀字苽溆糜谶@些區(qū)域和器官。
下部腸道的局部使用可以以上述直腸栓劑，或者適當(dāng)?shù)墓嗄c劑進(jìn)行。也可以使用局部活性透皮貼劑。
為局部使用，所述藥物組合物可以配制為含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性成分的適當(dāng)軟膏。本發(fā)明化合物局部給藥的載體包括，但不限于，礦物油、液體石蠟、白礦脂、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘?，所述的藥物組合物可以配制為含有懸浮或溶解在一種或多種藥學(xué)可接受載體中的活性成分的適當(dāng)洗劑或霜劑。適當(dāng)載體包括，但不限于，礦物油、脫水山梨糖醇一硬脂酸酯、聚山梨酯、鯨蠟酯蠟、硬脂醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合物，包括那些其中需要治療的有效量的包括本發(fā)明化合物在內(nèi)的活性成分，用于治療或預(yù)防上述PDE4、尤其是PDE4D活性的調(diào)節(jié)介導(dǎo)或有關(guān)的疾病、障礙和病癥，是以適合系統(tǒng)給藥的劑型提供。此類藥物組合物將含有所述活性成分以適當(dāng)?shù)囊后w形式通過下列方法給藥(1)注射劑或輸注劑，其是動脈內(nèi)、皮內(nèi)或透皮、皮下、肌肉內(nèi)、脊柱內(nèi)、鞘內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥的，其中所述的活性成分(a)作為溶質(zhì)含在溶液中；(b)含在乳液的不連續(xù)相中，或注射或輸注時可轉(zhuǎn)化的反相乳液的不連續(xù)相中，該乳液含有適當(dāng)?shù)娜榛瘎?；?c)作為懸浮固體含在混懸浮液中成為膠體或微粒形式，該混懸浮液含有適當(dāng)?shù)闹鷳覄?2)作為儲庫注射或輸注到適當(dāng)機體組織或腔體內(nèi)，其中該組合物使該活性成分儲存且此后延遲釋放、緩釋和/或控制釋放該活性成分達(dá)到系統(tǒng)性分布；(3)該藥物組合物以適當(dāng)固體形式滴注、吸入或吹入到適當(dāng)機體組織或腔體內(nèi)，其中所述的活性成分(a)含在提供該活性成分延遲、緩慢和/或控制釋放的固體植入組合物中；(b)含在吸入到肺內(nèi)的微粒組合物中；或(c)含在吹入適當(dāng)機體組織或腔體內(nèi)的微粒組合物中，其中該組合物選擇性地提供該活性成分的延遲、緩慢和/或控制釋放；或(4)該藥物組合物以適合該活性成分口服給藥的固體或液體形式攝取，其中所述的活性成分含在固體劑型中；或(b)含在液體劑型中。
上述藥物組合物的具體劑型包括(1)作為一種特定植入物的栓劑，含有室溫下為固體但在體溫下融化的基質(zhì)，緩慢釋放活性成分同時它們浸滲到機體的周圍組織內(nèi)，其中該活性成分被吸收和轉(zhuǎn)運達(dá)到系統(tǒng)性給藥；(2)固體口服劑型選自(a)延遲釋放的口服片劑、膠囊、囊形片(caplet)、錠劑、糖錠和復(fù)合微粒劑；(b)腸溶包衣片和膠囊，其防止在胃內(nèi)釋放和吸收以實現(xiàn)在遠(yuǎn)離被治療患者胃端給藥；(c)緩釋口服片劑、膠囊和微粒劑，其提供活性成分以控制方法在長達(dá)24小時內(nèi)的系統(tǒng)性給藥；(d)快速溶解片；(e)微囊溶液；(f)口服糊劑；(g)摻混或被摻混在被治療患者的食物中的顆粒劑；和(h)液體口服劑型，選自溶液、混懸浮液、乳液、反相乳液(inversemulsion)、酏劑、浸膏劑、酊劑和濃縮液。
本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合物，包括那些其中需要的治療有效量的包括本發(fā)明化合物在內(nèi)的活性成分，用于治療或預(yù)防上述PDE4、尤其是PDE4D活性的調(diào)節(jié)介導(dǎo)或有關(guān)的疾病、障礙和病癥，是以適合局部施用給被治療患者的劑型提供，其中該藥物組合物含有所述的活性成分，其以適當(dāng)?shù)囊后w形式通過下列方法給藥(1)注射或輸注到局部位點，該位點位于動脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、軟骨內(nèi)、肋內(nèi)、囊內(nèi)、皮內(nèi)或透皮、束內(nèi)、韌帶內(nèi)、髓內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻尼、神經(jīng)內(nèi)、眼內(nèi)(即眼部給藥)、骨內(nèi)、骨盆內(nèi)、心包內(nèi)、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)、滑膜內(nèi)、跗骨內(nèi)或鞘內(nèi)；包括使所述活性成分延遲釋放、控釋和/或緩釋進(jìn)入所述局部位點的組分；其中活性成分含在(a)作為溶質(zhì)含在溶液中；(b)含在乳液的不連續(xù)相內(nèi)，或注射或輸注時可轉(zhuǎn)化的反相乳液的不連續(xù)相中，該乳液含有適當(dāng)乳化劑；或(c)作為懸浮固體含在混懸浮液中成為膠體或微粒形式，該混懸浮液含有適當(dāng)助懸劑；或(2)作為儲庫注射或輸注該活性成分到局部位點；其中該組合物使該活性成分儲存且此后延遲釋放、緩釋和/或控制釋放該活性成分進(jìn)入局部位點，并且其中該組合物還含有確保該組合物具有預(yù)定局部活性且沒有系統(tǒng)性轉(zhuǎn)換活性的組分；或者其中該組合物含有所述的活性成分以適當(dāng)固體形式通過下列方法傳輸該抑制劑(3)滴注、吸入或吹入到所述局部位點，其中該活性成分含在(a)植入所述局部位點的固體植入物組合物內(nèi)，該組合物選擇性地提供該活性成分延遲、緩慢和/或控制釋放；(b)吸入到局部位點(包括肺)內(nèi)的微粒組合物中；或(c)吹入局部位點內(nèi)的微粒組合物中，其中該組合物含有確保該活性成分具有預(yù)定局部活性同時沒有顯著系統(tǒng)性轉(zhuǎn)移活性的組分，并且選擇性地提供該活性成分的延遲、緩慢和/或控制釋放到局部位點。為了眼部使用，該藥物組合物可以在等滲、pH調(diào)整的滅菌鹽水中配制為微粉懸浮液，或優(yōu)選成為存在于等滲、pH調(diào)整的滅菌鹽水中的溶液，含有或不含有防腐劑例如潔爾滅?；蛘?，為了眼部使用，該藥物組合物可以在軟膏例如礦脂中配制。
本發(fā)明的藥物組合物也可以利用霧化器、干粉吸入器或測量劑量吸入器通過鼻氣霧劑或吸入給藥。此類組合物按照藥劑領(lǐng)域的公知技術(shù)制備且可以制備成鹽水溶液，利用芐醇或其它適當(dāng)防腐劑、提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、氫氟烴類和/或其它常規(guī)增溶劑或分散劑。
如上所述，本發(fā)明的式(1.0.0)的活性成分可以作為藥物組合物以適當(dāng)液體形式通過注射或輸注系統(tǒng)性給予被治療患者。在患者的機體內(nèi)存在許多位點和器官系統(tǒng)，它們允許適當(dāng)配制的藥物組合物，當(dāng)經(jīng)注射或輸注時，滲透到被治療患者的全身和所有器官系統(tǒng)。注射是強制的藥物組合物的單劑量給藥，通常利用注射器進(jìn)行，注入到所涉及的組織。注射的最常見類型是肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮下。相反，輸注是藥物組合物逐漸引入到所涉及的組織內(nèi)。輸注的最常見類型是靜脈內(nèi)。其它類型的注射或輸注包括動脈內(nèi)、皮內(nèi)或透皮(包括皮下)或脊柱內(nèi)，尤其是鞘內(nèi)。在這些液體藥物組合物中，活性成分可以作為溶質(zhì)含在溶液中。這是最常見和最優(yōu)選類型的此類組合物，但需要活性成分是具有合理良好水溶性的鹽形式。水(或鹽水)是此類組合物的最優(yōu)選溶劑。有時可以使用過飽和溶液，但它們存在穩(wěn)定性問題，使它們不適用于每天使用。
如果無法獲得式(1.0.0)的一些化合物的具有必要程度的水溶解度的形式，因為有時可能發(fā)生，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以制備乳液，它是一種液體的小球，即不連續(xù)或內(nèi)相，在整個第二液體，即連續(xù)或外相中的分散體，同時它們是不能混合的。通過使用藥學(xué)可接受的乳化劑使兩種液體保持乳化狀態(tài)。由此，如果活性成分是水溶性油，它可以以不連續(xù)相的乳液中給藥。另外當(dāng)活性成分是不溶于水但可以溶解在與水不混溶的溶劑中時，可以采用乳液。雖然活性成分最常用在不連續(xù)相或內(nèi)相，其稱作水包油乳液，但它也可以用在反相乳液的不連續(xù)或內(nèi)相，該乳液常常稱作油包水乳液。其中活性成分溶于水并作為簡單水溶液給藥。然而，反相乳液在注射或輸注時逆轉(zhuǎn)到含水介質(zhì)例如血液中，并且提供使活性成分在該含水介質(zhì)中具有比在使用水溶液時更快速和有效的分散作用的優(yōu)點。利用該領(lǐng)域熟知的適當(dāng)?shù)?、藥學(xué)可接受的乳化劑可以制備反相乳液。當(dāng)活性成分具有有限的水溶性時，也可以作為懸浮固體以膠體或微粒形式在混懸浮液中給藥，該混懸浮液利用適當(dāng)?shù)?、藥學(xué)可接受的助懸劑制備。含有活性成分的懸浮固體也可以配制為延遲釋放、緩釋和/或控釋組合物。
雖然系統(tǒng)性給藥最經(jīng)常通過注射或輸注液體來進(jìn)行，但許多情況中這是不利的或者必須要求活性成分作為固體給藥。固體的系統(tǒng)性給藥通過滴注、吸入或吹入以適當(dāng)固體形式含有活性成分的藥物組合物來實現(xiàn)?；钚猿煞值牡巫⒖赡苄枰獙⒐腆w植入組合物安放在適當(dāng)?shù)臋C體組織或腔體內(nèi)。植入物可以含有生物相容性和可生物侵蝕物質(zhì)的基質(zhì)，固體活性成分的微粒分散在其中，或者，其中可以捕獲液體活性成分的小球或孤立細(xì)胞。理想地，基質(zhì)被機體分解和完全吸收?；|(zhì)的組合物也優(yōu)選能夠在長時間內(nèi)，例如數(shù)月內(nèi)，提供活性成分的控釋、緩釋和/或延遲釋放。
術(shù)語″植入物″最常代表含有活性成分的固體藥物組合物，而術(shù)語″儲庫″通常意味著含有活性成分的液體藥物組合物，活性成分沉積在任何適當(dāng)?shù)臋C體組織或腔體內(nèi)形成貯藥庫或池，它們緩慢移動到周圍組織和器官并且最終變?yōu)橄到y(tǒng)性分布。然而，現(xiàn)有技術(shù)中不總是嚴(yán)格依附這些區(qū)別，所以，考慮本發(fā)明的范圍內(nèi)包括液體植入物和固體儲庫，并且甚至是混合的固體和液體形式。栓劑可以考慮作為一種植入物，因為它們含有室溫下為固體但在患者體溫下融化的基質(zhì)，緩慢釋放活性成分由此它們浸滲到患者機體的周圍組織內(nèi)，在那里活性成分被吸收且轉(zhuǎn)運實現(xiàn)系統(tǒng)性給藥。
系統(tǒng)性給藥也可以通過吸入或吹入粉末，即含有活性成分的微粒組合物來完成。例如，粉末形式的活性成分可以用使微粒制劑霧化的常規(guī)裝置吸入到肺內(nèi)?；钚猿煞忠晕⒘Ｖ苿┬问揭部梢酝ㄟ^吹入給藥，即通過簡單撒布或使用霧化微粒制劑的常規(guī)裝置吹出或分散在適當(dāng)機體組織或腔體內(nèi)。這些微粒組合物也可以按照公知原理和已知材料配制為提供使活性成分的延遲釋放、緩釋和/或控制。
可以使用本發(fā)明活性成分的系統(tǒng)性給藥的其它方法或者是液體或者是固體形式，包括透皮、鼻內(nèi)和經(jīng)眼途徑。特別是，按照公知給藥技術(shù)制備的透皮貼劑可以制備并敷在被治療患者的皮膚，此后活性成分由于其配制溶解度特性遷移透過表皮并進(jìn)入患者皮膚的真皮層，在那里被攝取成為患者全身循環(huán)的組成部分，最終在所需的長時間內(nèi)提供活性成分的系統(tǒng)性分布。還包括植入物，它們安放在皮膚的表皮層下，即在被治療患者的皮膚的表皮和真皮之間。此類植入物按照公知原理和給藥技術(shù)中常用的材料配制，并且可以配制為提供活性成分的控釋、緩釋和/或延遲釋放進(jìn)入到患者的全身循環(huán)中。這樣的表皮下植入物產(chǎn)生與透皮貼劑相同的安裝條件和給藥效率，但不會被對象降解、損傷或由于與患者皮膚頂層接觸意外除去的限制。
在含有式(1.0.0)的活性成分的藥物組合物的上述描述中，對于所述的藥物組合物使用了等同含義的短語″給予″、″給藥”、″施用″和″使用″。在此使用的這些短語是指通過在此所述的任何給藥途徑給需要治療的患者提供本發(fā)明的藥物組合物，其中所述的活性成分是式(1.0.0)的化合物或其前藥、衍生物或代謝產(chǎn)物，它們有效治療該患者的由PDE4、尤其是PDE4D活性的調(diào)節(jié)介導(dǎo)或有關(guān)的疾病、障礙或病癥。本發(fā)明的范圍內(nèi)包括任何其它化合物，它們在施用給患者時，能夠直接或間接提供式(1.0.0)的化合物。此類化合物被認(rèn)為是前藥，并且許多現(xiàn)成方法可以用來制備式(1.0.0)的化合物的前藥形式。
有效治療或預(yù)防由PDE4、尤其是PDE4D活性調(diào)節(jié)介導(dǎo)或有關(guān)的疾病、障礙或病癥的式(1.0.0)的化合物的劑量或給藥速率，依賴于多種因素，例如抑制劑的性質(zhì)、患者大小、治療目標(biāo)、被治療病理的本質(zhì)、使用的具體藥物組合物，和主治醫(yī)師的觀察結(jié)果和結(jié)論。
例如，當(dāng)劑型是口服如片劑或膠囊時，式(1.0.0)的化合物的適當(dāng)劑量水平在約0.1μg/kg-約50.0mg/kg體重/天，優(yōu)選約5.0μg/kg-約5.0mg/kg體重/天，更優(yōu)選約10.0μg/kg-約1.0mg/kg體重/天，并且最優(yōu)選在20.0μg/kg-約0.5mg/kg體重/天之間的活性成分。
當(dāng)劑型是局部給藥到支氣管和肺時，例如，通過粉末吸入器或霧化器的裝置，式(1.0.0)的化合物的適當(dāng)劑量水平在約0.001μg/kg-約10.0mg/kg體重/天，優(yōu)選約0.5μg/kg-約0.5mg/kg體重/天之間，更優(yōu)選約1.0μg/kg-約0.1mg/kg體重/天，并且最優(yōu)選在約2.0μg/kg-約0.05mg/kg體重/天之間的活性成分。
使用10kg和100kg的代表性體重來舉例說明每天霧化的局部劑量的范圍，它可能按照上述內(nèi)容使用，式(1.0.0)的化合物合適劑量水平約1.0-10.0μg和500.0-5000.0mg/天之間，優(yōu)選在約5.0-50.0μg和5.0-50.0mg/天之間，更優(yōu)選在約100.0-1000.0μg和10.0-100.0mg/天之間，并且最優(yōu)選在200.0-2000.0μg和約5.0-50.0mg/天之間的含式(1.0.0)的化合物的活性成分。這些劑量范圍代表每天對于指定患者的活性成分的總劑量。每天的給藥次數(shù)應(yīng)依賴于藥理學(xué)和藥代動力學(xué)因素，如活性成分的半衰期，它們反映出其分解代謝和清除的速率，以及該活性成分達(dá)到需要這種治療功效的患者中的最小和最佳血漿或其它體液水平。
在決定每天給藥次數(shù)和活性成分每次給藥的量時也必需考慮許多其它因素。重要的所述其它因素是被治療患者的個體反應(yīng)。因此，例如，當(dāng)用所述的活性成分治療或預(yù)防哮喘，并且經(jīng)氣霧吸入到肺內(nèi)局部給藥時，用分配裝置的acuation(即吸入器的噴射)構(gòu)成的1-4個劑量，應(yīng)每天給藥，各劑量含有約50.0μg-約10.0mg的活性成分。
所述式(1.0.0)的化合物可以可控制釋放組合物，如慢釋放或快速(即刻)釋放組合物給藥。所述式(1.0.0)的化合物的可控制釋放組合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法制備。例如，可制備具有最多三或甚至四劑型具有不同釋放曲線的治療產(chǎn)品的制劑。至于所述即刻釋放組分，在一個實施方案中，該即刻釋放劑型組分提供產(chǎn)品傳送(deliver)的治療劑總劑量的約20％到約50％。至于所述延遲釋放組分，釋放時間可用所述治療劑在所述包衣中的濃度和/或包衣厚度來控制。這些剩余劑型傳送剩余的所述治療劑。如使用一種以上延遲釋放劑型，每個所述延遲釋放劑型可提供大約等量的治療劑，但它們也可配制成提供不同量。每個所述劑型可包含同種治療劑，但每個所述劑型也可包含一種以上，或不同的治療劑。
所述可控制釋放組合物的即刻釋放部分可為給藥后迅速分解的成分的混合物以釋放所述治療劑。它可以分散的丸或顆粒的形式與所述組合物的其它組分混合或壓縮?？杉纯提尫沤M分的物質(zhì)包括，例如，微晶纖維素，玉米淀粉，預(yù)凝膠化淀粉，馬鈴薯淀粉，大米淀粉，羧甲基鈉淀粉，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，乙基纖維素，脫乙酰殼多糖，羥基脫乙酰殼多糖，羥甲基化-脫乙酰殼多糖，交聯(lián)脫乙酰殼多糖，交聯(lián)羥甲基脫乙酰殼多糖，麥芽糖糊精，甘露糖，山梨糖醇，右旋糖，麥芽糖，果糖，葡萄糖，左旋糖，蔗糖，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，丙烯酸衍生物，例如，Carbopol和Eudragit，聚乙二醇，例如，低分子量PEGs PEG2000-10000，及高分子量PEGs，例如，分子量在20,000道爾頓以上的Polyox。這些物質(zhì)經(jīng)常存在濃度于1.0-60％(W/W)的范圍。
需要將可控制釋放組合物中的其它成分作為溶解所述治療劑，或在攝取或給藥后分解一些其它組分的助劑。這些成分包括表面活性劑，例如，十二烷基磺酸鈉，甘油酸鈉，失水山梨糖醇單甘油酸酯，失水山梨糖醇單油酸酯，聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯，甘油單硬脂酸酯，甘油單油酸酯，甘油單丁酸酯，非-離子表面活性劑，例如，來自Pluronic，或其它具有表面活性特性的物質(zhì)。所有這些成分可結(jié)合應(yīng)用并經(jīng)常存在濃度于0.05-15％(W/W)的范圍。
本發(fā)明所用的可控制釋放制劑的非-pH-敏感延遲釋放組分可與上述即刻釋放組分成分具有相同成分，但有附加聚合物添加入所述組合物，或用作形成的丸或顆粒的包衣。用于獲得所述組合物所適用的延遲釋放的物質(zhì)為，例如，分子量在4,000道爾頓以上的聚乙二醇(PEG)，例如，Carbowax和Polyox，蠟，例如，白蠟或蜂蠟，石蠟，丙烯酸衍生物，例如，Eudragit，丙二醇，和乙基纖維素。通常，這些物質(zhì)是該組合物的0.5-25％(W/W)的范圍。
本發(fā)明所用的可控制釋放制劑的pH-敏感，也就是，腸釋放組分可與上述即刻釋放組分具有相同成分，但有附加聚合物添加入所述組合物，或用作形成的丸或顆粒的包衣。用作此目的的這類物質(zhì)為鄰苯二甲酸醋酸纖維素，Eudragit L，及其它纖維素衍生物的鄰苯二甲酸酯，其存在濃度可在4-20％(W/W)。
本發(fā)明所用的可控制釋放制劑的持續(xù)釋放組分可具有與上述即刻釋放組分相同的成分，但有附加聚合物添加入所述組合物，或用作形成的丸或顆粒的包衣。用作此目的的這類物質(zhì)為乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，甲基纖維素，硝化纖維素，Eudragit R，及Eudragit RL，Carbopol，和分子量在8,000道爾頓以上的聚乙二醇，其存在濃度可在4-20％(W/W)。
形成本發(fā)明所用的可控制釋放組合物的基礎(chǔ)的所述顆粒單位可以膠囊所含有的分散的丸或顆粒的形式，或以埋置在片劑內(nèi)或懸于液體懸浮液的顆粒的形式。給藥所述可控制釋放制劑可通過，例如，舌下的，跨黏膜的，經(jīng)皮的，或非腸胃的途徑，并優(yōu)選口服給藥。
在本發(fā)明所用的可控制釋放制劑的具體實施方案中，所述式(1.0.0)的化合物的制劑優(yōu)選地以具有形成惰性組分核心的活性丸為基，該丸可包含平均大小為14-35篩目的非-pareil糖種(糖球，USP XXII)。用包含式(1.0.0)的化合物和羥丙基甲基纖維素的組合物來包衣所述形成惰性組分的核心。應(yīng)用足夠量的所述包衣來提供所需劑量的式(1.0.0)的化合物，即，優(yōu)選每天在約5.0μg/kg到約5.0mg/kg體重。
為形成名稱為A的丸，之后將所述活性丸用可包含羥丙基甲基纖維素及聚乙二醇的混合物的密封包衣來包覆。所述聚乙二醇可具有的數(shù)均分子量為200-2000。通常羥丙基甲基纖維素與聚乙二醇以2∶1-6∶1的比例以在溶劑如乙醇，異丙醇，水，及其混合物中的3-7wt％的溶液應(yīng)用。之后將所述密封包衣用釋放改良包衣來包覆，該釋放改良包衣包含在酸性介質(zhì)可溶的丙烯酸樹脂，和水不溶聚合物，例如，含纖維素的聚合物如乙基纖維素或醋酸纖維素，分別以約1∶4的重量比的混合物。所述釋放改良包衣以在異丙醇，乙醇，丙酮，或其混合物中的3-7wt％溶液使用?？扇苡谒嵝越橘|(zhì)的可用丙烯酸樹脂為Eudragit E，其為甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯的具有重均分子量為150,000的陽離子共聚合物。
為形成名稱為B的丸，首先將丸A用第一個羥丙基甲基纖維素的包衣包覆，之后包覆腸包衣，其中所述腸包衣聚合物為紫膠，甲基丙烯酸共聚合物(Eudragit S或L)，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素，苯三酸醋酸纖維素，聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，或其混合物，優(yōu)選鄰苯二甲酸醋酸纖維素。選擇所述包衣的厚度以提供依賴于包衣厚度和組成的所需釋放比率。
可用輔助包衣助劑，例如，根據(jù)最終包衣的活性核心組分及總重量的1-5wt％的增塑劑，如檸檬酸乙酰三丁基酯，甘油三乙酸酯，甘油單乙酸酯，油菜油，橄欖油，芝麻油，檸檬酸乙酰三乙基酯，甘油山梨醇(glycerinsorbitol)，草酸二乙酯，蘋果酸二乙酯，延胡索酸二乙酯，琥珀酸二丁酯，丙二酸二乙酯，鄰苯二甲酸二辛酯，癸二酸二丁酯，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯，甘油三丁酸酯，聚乙二醇(分子量380-420)，丙二醇及其混合物，與一或多種抗粘合劑，例如，堿土金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，滑石一起使用。
通過用含有式(1.0.0)的化合物及羥丙基甲基纖維素的水或非-水懸浮液噴霧非-pareil種來形成核。所述懸浮液介質(zhì)可包含任何低粘度溶劑，例如，異丙醇，乙醇，水，或其混合物。優(yōu)選在包覆第二包衣之前干燥每個包衣。將丸A和丸B混合在一起以得到具有下述用USPXXII 2型裝置，在37℃及50rpm所測定的體外釋放曲線的終產(chǎn)物在SGF(pH1.5)中2小時后釋放50-80wt％；在SGF(pH1.5)中4小時后釋放70-95wt％；并且在SGF(pH1.5)中6小時后釋放不低于80wt％。
該丸可被置于明膠膠囊內(nèi)，或它們可被做成片劑。后者是通過首先加入25-40wt％的固體，可藥用的片劑賦形劑，例如，乳糖，右旋糖，甘露糖醇，磷酸鈣，微晶纖維素，陶土，粉狀蔗糖或其混合物，其與丸A和B形成可壓縮混合物，優(yōu)選不壓碎丸A或B，并且任選有效量的片劑分解劑，例如，crospovidone，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，干淀粉，或甘氨酸淀粉鈉，及潤滑劑。
在本發(fā)明使用的控制釋放組合物的另一實施方案中，含式(1.0.0)的化合物的交聯(lián)聚乙烯醇(PVA)微球可從含各種濃度在液體石蠟中分散為小滴的戊二醛的PVA水溶液中用合適的膠粘劑來制備。用酸性催化劑，HCl(通過將小量的苯甲酰氯加入分散體介質(zhì)來生產(chǎn))來誘導(dǎo)所述PVA小滴用戊二醛的交聯(lián)。通過進(jìn)行存在所述式(1.0.0)化合物的交聯(lián)反應(yīng)來制備含有式(1.0.0)化合物的微球。在另外的實施方案中，用溶劑蒸發(fā)技術(shù)來制備負(fù)載了式(1.0.0)的化合物的聚碳酸酯微球從而得到＞50％的高藥物負(fù)載。
本發(fā)明所用的可控制釋放制劑的又一實施方案，包括可控-釋放片劑，其具有包含藥物的內(nèi)相，及包含重均分子量為3000-10000的聚乙二醇(PEG)聚合物的外相。將結(jié)晶形式的式(1.0.0)的化合物負(fù)載到包衣面板(pan)并用在54-60℃的含Eudragit L30D，檸檬酸乙酰三乙酯，滑石，和水的懸浮液來噴涂-包衣，直到所述式(1.0.0)的化合物形成包衣結(jié)晶。該包衣結(jié)晶在50℃與PEG(平均分子量3350)等量混合來形成形成片劑的熔融混合物。
本發(fā)明所用的持續(xù)釋放口服固體劑型的另外的實施方案包含有效量的溶解度小于約10g/l的式(1.0.0)的化合物；包含凝膠劑的持續(xù)釋放賦形劑，惰性藥物稀釋液，有效量的藥物可用的陽離子交聯(lián)劑。所述式(1.0.0)的化合物與凝膠劑的比例優(yōu)選從約1∶3到約1∶8，而且所得片劑可提供所述式(1.0.0)的化合物的治療有效血液水平至少約12小時，在優(yōu)選的實施方案中，約24小時。優(yōu)選地，所述凝膠劑為置于環(huán)境液中時能夠與所述雜多糖樹膠交聯(lián)的雜多糖樹膠和同多糖樹膠，而且所述惰性藥物稀釋劑在溶液或疏水物質(zhì)的分散體中呈顆粒狀，并以有效量減慢所述凝膠劑的水合作用而不破壞該親水性介質(zhì)。黃原膠與蝗蟲豆樹膠的結(jié)合物為優(yōu)選的凝膠劑。
所述陽離子交聯(lián)劑可為單價或多價金屬陽離子。優(yōu)選的鹽為無機鹽，包括各種堿金屬和/或堿土金屬的磺酸鹽，氯化物，硼酸鹽，溴化物，檸檬酸鹽，醋酸鹽，乳酸鹽，等等。優(yōu)選的鹽為磺酸鈣及氯化鈉。添加有效量的所述陽離子交聯(lián)劑，通常以所述持續(xù)釋放賦形劑重量約1-約20％的量，來獲得所需膠強度的增加。
所述疏水的聚合物選自烷基纖維素如乙基纖維素，其它的疏水含纖維素的物質(zhì)，衍生自丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚合物，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚合物，玉米蛋白，蠟，紫膠，以及氫化植物油。商品化的烷基纖維素有Aquacoat，F(xiàn)MC出產(chǎn)的乙基纖維素的水分散體，以及Surelease，Colorcon出產(chǎn)的乙基纖維素的水分散體；丙烯酸聚合物包括Eudragit_RS和RL，具有低含量，例如1∶20或1∶40的季銨化合物的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚合物。
在上述可控制釋放制劑中包括有效量的潤濕劑是十分重要的的，可以增加可溶性差的式(1.0.0)的化合物的生物利用度。所加的潤濕劑，例如，可通過在混合顆粒時噴霧。適宜的潤濕劑包括聚乙二醇如酯或醚，例如，聚乙氧基化蓖麻油，聚乙氧基化氫化蓖麻油，得自蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸，或得自氫化蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸。商品化的潤濕劑有Cremophor，Myrj，Polyoxyl 40硬脂酸酯，Emerest 2675，Lipal 395和PEG 3350。
因而，配制者只需將所需式(1.0.0)的化合物與具有賦形劑的任選潤滑劑混合，然后壓縮所述混合物來形成緩慢釋放片劑。所述賦形劑可包含該樹膠與可溶賦形劑，如可壓縮的蔗糖，乳糖或右旋糖的物理混合物，盡管優(yōu)選使所述樹膠使其與plain，即結(jié)晶，蔗糖，乳糖，右旋糖等成顆?；蚓奂瘉硇纬少x形劑。所述顆粒形式具有包括下述事實的某些優(yōu)點，即它的流動性和可壓縮性可被最優(yōu)化；它可被制成片劑，配制入膠囊，擠壓并與活性藥物成團(tuán)狀來形成丸等。
制備本發(fā)明的所述藥物賦形劑可通過任何凝集技術(shù)以產(chǎn)出可接受的賦形劑產(chǎn)物。用潤濕制粒技術(shù)，將所需量的所述雜多糖樹膠，同多糖樹膠，及惰性稀釋劑混合在一起，之后加入潤濕劑如水，丙二醇，甘油，乙醇等來制備潤濕團(tuán)。之后，干燥此潤濕團(tuán)，再用常用技術(shù)將該干燥的團(tuán)碾磨成顆粒。
本發(fā)明所用可控制釋放制劑的又一實施方案中，水溶解度差的式(1.0.0)的化合物在親水伯洛沙姆聚合物中形成固體分散體，所述固體分散體與水可溶脹的羥丙基甲基纖維素混合，其2％溶液粘度在100-100,000厘泊的范圍，形成水凝膠基質(zhì)，并且加入一或多種片劑成分來形成片劑核心，這里所述的片劑核心或之后用聚合包衣來包覆的該核心，對于在口服給藥后的延長階段達(dá)到所述式(1.0.0)的化合物的治療水平是有效的。
表面活性劑組分可包括選自十二烷基硫酸鈉，羧酸鈉，烷基硫酸鹽，聚乙二醇酯，聚乙烯醚，脫水山梨醇酯，乙氧基脫水山梨醇酯，烷基三甲基鹵化胺，及其混合物的陰離子，陽離子或非-離子表面活性劑。所述固體分散體也可包括選自己二酸，抗壞血酸，檸檬酸，延胡索酸，蘋果酸，琥珀酸及酒石酸的酸性組分。所述固體分散體還可包括選自碳酸鈣，氫氧化鈣，氫氧化鎂，碳酸氫鈉，碳酸鈉，檸檬酸鈉，及氫氧化鈉的堿性組分。
所述伯洛沙姆多羥基化合物為一系列緊密相關(guān)環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚合物，更特殊的是，所述伯洛沙姆多羥基化合物為α-氫-ω-羥基聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚合物，更廣為所知的是聚乙二醇-聚丙二醇共聚合物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚合物。優(yōu)選伯洛沙姆為包含聚氧乙烯部分60％-90％，更特別70％-80％重量的那些。所述聚氧乙烯節(jié)段為親水性的而所述聚氧丙烯節(jié)段為疏水性的。所述伯洛沙姆只在制造時所加的環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的相對量上不同。伯洛沙姆多羥基化合物(伯洛沙姆)已知商標(biāo)名Lutrol，Monolan和Pluronic?？扇苄圆畹氖?1.0.0)的化合物容易分散在所述伯洛沙姆的融化形態(tài)，并且如果式(1.0.0)的化合物與輔助劑的混合物存在，冷卻它時伯洛沙姆可形成易于研磨或碾磨的干燥，堅硬固體。
上述實施方案的固體口服劑型可以膠囊或片劑的形式。所述片劑所包含的片劑核心限定為已描述分散在水凝膠基質(zhì)中的固體分散體。將所述固體分散體壓縮為包含聚合物或變濕后會溶脹形成水凝膠的聚合物的混合物的劑型。所述式(1.0.0)的化合物從此劑型的釋放速率可由隨時間推移從溶脹片劑團(tuán)的擴散及從該片劑表面的浸蝕來控制。所述式(1.0.0)的化合物的釋放速率可通過每片劑聚合物的量和所用聚合物的比濃對數(shù)粘度來控制。優(yōu)選水可溶脹的聚合物為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
所述固體分散體可用適于直接壓縮之后用控速膜來包衣的即時釋放片劑核心的形式。對此制劑首先考慮為選擇適宜的片劑成分來給予輕易壓縮后的所需效果；因此，該固體分散體適于與標(biāo)準(zhǔn)片劑賦形劑如標(biāo)準(zhǔn)壓縮堿，可壓縮糖，增溶劑和潤滑劑混合。在這種劑型中，式(1.0.0)的化合物的釋放可通過擴散機制予以控制。
為獲得適宜每日一次給藥的所需釋放曲線，所述控速膜適宜包括藥物可接受的膜-形成，水不溶聚合物的主要部分和藥物可用的膜-形成，水溶聚合物的任選次要成分。水溶聚合物包括自由滲透入水的聚合物，而水不溶聚合物包括少量滲透入水的聚合物。如果存在，優(yōu)選膜的水溶聚合物可選自聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，瓊脂，角叉膠，黃原膠，聚乙二醇，及其混合物。將所述多種親水劑混合入所述聚合物包衣以形成可用的所述包衣通道并且通常產(chǎn)生更線性的釋放速率。此種親水劑包括延胡索酸，檸檬酸，酒石酸，檸檬酸鈉，碳酸氫鈉，延胡索酸鈉，碳酸鈉，單糖和二糖。尤其適宜的單糖為葡萄糖。另外，所述膜中的水溶聚合物可被自由滲透到活性成分和水中并包含丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚合物的聚合物質(zhì)所替代。能自由滲透到多種可溶性差的式(1.0.0)的化合物和水的適宜聚合物為所售的Eudragit RL.。
其它藥物可用的膜-形成，可用的水溶聚合物包括單?；w維素，二?；w維素，三?；w維素，醋酸纖維素，二醋酸纖維素，三醋酸纖維素，β-聚糖乙酸酯，乙醛二甲基縮醛(acetate)，乙基氨基甲酸醋酸纖維素，聚酰胺，聚氨基甲酸酯，磺酸化聚苯乙烯，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，甲基氨基甲酸醋酸纖維素，琥珀酸醋酸纖維素，二甲基氨基乙酸醋酸纖維素，氯乙酸醋酸纖維素，二棕櫚酸纖維素，二辛酸纖維素，二辛酸纖維素，二戊酸纖維素(cellulose dipentanlate)，戊酸醋酸纖維素，p-甲苯磺酸醋酸纖維素，丁酸醋酸纖維素，及其它半-滲透聚合物，如美國專利4,285,987所述那些，及美國專利3,173,876，3,276,586；3,541,005；3,541,006和3,546,142所公開的通過聚陽離子和聚陰離子共沉形成的選擇性滲透聚合物。
所述水不溶聚合物優(yōu)選選自乙基纖維素，醋酸纖維素，丙酸纖維素(較低，中等或較高分子量)，丙酸醋酸纖維素，丁酸醋酸纖維素，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，三醋酸纖維素，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸異丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸異癸酯)，聚(甲基丙烯酸十二烷基酯)，聚(甲基丙烯酸苯酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸異丙酯)，聚(丙烯酸異丁酯)，聚(丙烯酸十八烷基酯)，聚(乙烯)，低密度聚(乙烯)，高密度聚(乙烯)，聚(丙烯)，聚(環(huán)氧乙烷)，聚(對苯二酸乙二酯)，聚(乙烯基異丁基醚)，聚(醋酸乙烯)，聚(氯乙烯)，聚氨基甲酸酯，及其混合物。所述膜的水不溶聚合物也可包含天然存在的聚合物或樹脂，例如，紫膠，脫乙酰殼多糖，松柏木樹脂，蠟或蠟狀物質(zhì)，玉米蛋白，氫化植物油，或其混合物。
所述膜的水不溶聚合物也可被少量滲透到活性成分和水中并包含丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚合物的聚合物質(zhì)所替代。例如，以Eudragit RS出售的聚合物，或滲透性為pH依賴性并以Eudragit L，Eudragit S，或Eudragit E出售的聚合物。優(yōu)選Eudragit S。Eudragit聚合物為以丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯為基的聚合漆物質(zhì)。Eudragit RL和Eudragit RS為丙烯酸樹脂，其包含具有低含量季銨基團(tuán)的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚合物，該共聚合物以鹽存在并提高所述漆膜的滲透性。Eudragit是自由滲透的而Eudragit RS是輕微滲透的，兩者均為pH不依賴的。Eudragit S為從甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲基酯合成的陰離子聚合物，在酸和純水中不可溶，但在中性到弱堿性環(huán)境中通過與堿金屬形成鹽變?yōu)榭扇?。所述Eudragit S的滲透性是pH依賴的，因為在pH6.0以上所述聚合物滲透性變強。
所述聚合物質(zhì)的包衣溶液/懸浮液包含在適宜溶劑或溶劑的混合物中溶解/懸浮的一或多種聚合物。所述聚合物質(zhì)在包衣溶液/懸浮液中的濃度用該終溶液/懸浮液的粘度來確定。為了提高所述聚合物薄膜的彈性和穩(wěn)定性，并避免在長期儲藏時間內(nèi)所述聚合物的滲透性發(fā)生改變，根據(jù)制劑向所述聚合溶液/懸浮液加入增塑劑可能是需要的。此種改變可影響式(1.0.0)的化合物的釋放速率。適宜的增塑劑包括聚乙二醇，丙二醇，甘油，甘油三乙酸酯，鄰苯二甲酸二甲酯，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二丁酯，癸二酸二丁酯，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯，檸檬酸乙酰三乙酯，蓖麻油及不同百分比的乙?；视蛦熙?。
因為乙基纖維素，優(yōu)選的疏水聚合物物質(zhì)，具有相對高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度而且在一般包衣條件不形成柔軟的薄膜，因此在使用與包衣相同的物質(zhì)之前需要將所述乙基纖維素增塑。增塑所述乙基纖維素可通過所謂的″內(nèi)部增塑作用″和″外部增塑作用″來完成。所述增塑劑的適宜性依賴其對于所述聚合物的親和力或溶解能力及其干擾聚合物-聚合物附著的有效性。此種活性通過解除分子剛性賦予聚合物所需柔軟性。通常，包衣溶液中包括的增塑劑的量基于所述成膜劑的濃度，例如，通常為所述成膜劑重量的約1-約50％。然而，只有用特定包衣溶液和實施方法進(jìn)行小心實驗后才能適當(dāng)確定所述增塑劑的濃度。最優(yōu)選，約20％增塑劑被包括在所述丙烯酸聚合物的水分散體中。
確定對聚合物適宜的增塑劑的重要參數(shù)與所述聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)有關(guān)。所述玻璃化轉(zhuǎn)變溫度與所述聚合物物理特性根本改變所在的溫度或溫度范圍有關(guān)。這種變化不反映狀態(tài)的變化，而反映所述聚合物的大分子活動性上的變化。在所述Tg以下，所述聚合物鏈活動性被嚴(yán)格局限。因而，對給定聚合物，如其Tg在室溫以上，所述聚合物會象玻璃一樣堅硬，不-柔韌而且相當(dāng)脆，此種特性在薄膜包衣會十分受限，因為所述包衣劑型要承受相當(dāng)量的外部壓力。將適宜增塑劑混合入所述聚合物的基質(zhì)會顯著降低所述Tg，這樣在環(huán)境條件下所述薄膜會更柔軟，更柔韌并通常更強，因而就更能對抗機械應(yīng)力。
適宜增塑劑的其它特性包括所述增塑劑用作對于乙基纖維素的良好″溶脹劑″的能力，及所述聚合物薄膜在水中的溶解度曲線。舉例對于乙基纖維素適宜的增塑劑的例子包括癸二酸二丁酯，鄰苯二甲酸二乙酯，檸檬酸三乙酯及檸檬酸叔丁酯，盡管可用其它增塑劑，例如，乙?；视蛦熙ィ彵蕉姿狨?，和蓖麻油。對于上述丙烯酸聚合物適宜的增塑劑的例子包括檸檬酸酯如檸檬酸三乙酯NF XVI，檸檬酸三丁酯，鄰苯二甲酸二丁酯，及1，2-丙二醇。已證明適于提高從丙烯酸聚合物如Eudragit R和RS漆溶液形成的所述薄膜彈性的增塑劑，包括聚乙二醇，丙二醇，鄰苯二甲酸二乙酯，蓖麻油，和三乙酸甘油酯。
乙基纖維素適宜的水分散體為FMC Corp.所售的Aquacoat，其制備是通過將所述乙基纖維素在水-不混溶的有機溶劑中溶解，然后在表面活性劑和穩(wěn)定劑存在下在水中對其乳化。在均漿化以產(chǎn)生亞微米小滴后，真空蒸發(fā)此有機溶劑以形成假膠乳。在制造階段，所述增塑劑不混入所述假膠乳中；然后，在象包衣一樣應(yīng)用之前，必須將所述Aquacoat與適宜增塑劑均質(zhì)混合。另一乙基纖維素的適宜水分散體為Colorcon，Inc.所售的Surelease，它是通過將增塑劑在制造階段混合入分散體制備。將聚合物，增塑劑(癸二酸二丁酯)，及穩(wěn)定劑(油酸)的熱融化物作為均勻混合物制備，之后將其用堿性溶液稀釋以獲得可直接應(yīng)用于底物的水分散體。
還發(fā)現(xiàn)加入少量的滑石可減低所述水分散體在操作中粘連的傾向，并用作拋光劑。
用分化滲透膜包衣所述活性片劑核心，可使所述活性核心從其微-環(huán)境活性物質(zhì)溶解并擴散。對此目的特別適宜的聚合物有纖維素和聚(甲基丙烯酸鹽)為基的聚合物，并且所述包衣適宜在C.F.360制粒機下操作。優(yōu)選用作聚合物涂布/包衣的溶劑包括丙酮，異丙醇和工業(yè)用甲基化酒精。疏水聚合物增塑的水分散體可用任何本領(lǐng)域已知的適宜噴涂設(shè)備通過噴涂用于片劑核心。在優(yōu)選方法中，使用空氣噴嘴從下面注入的Wurster液態(tài)化床系統(tǒng)，使所述核心物質(zhì)流態(tài)化并在所述丙烯酸聚合物包衣被噴涂其上時進(jìn)行干燥。當(dāng)被包衣底物接觸到水溶液，例如，胃液，鑒于式(1.0.0)的化合物的物理性質(zhì)，混合所述增塑劑的方法等，應(yīng)用足夠量的疏水聚合物的水分散體以獲得預(yù)定的可控制釋放的式(1.0.0)的化合物。在用疏水聚合物包衣后，另一成膜劑的罩面層，如羥丙基甲基纖維素，例如，Opadry，可任選用于片劑。如果提供了此罩面層，是為了基本降低所示片劑的聚集。
可控制釋放的藥物制劑在使用疏水聚合物的水分散體時的穩(wěn)定性問題，例如，溶解釋放曲線隨陳化而變化，可通過如下方法來克服在比增塑的疏水聚合物的水分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高的溫度，并且在必需的相對濕度下處理包衣片劑直至達(dá)到終點，在此點當(dāng)所述底物暴露于加速的儲存條件，例如，在約37°-40℃，和約75-80％的相對濕度三個月或更長，其獲得的溶解曲線基本不受影響。
式(1.0.0)的化合物可控制釋放的包衣可也包括釋放-改良劑，如鄰苯二甲酸醋酸纖維素(美國專利2,196,768公開)，紫膠，玉米蛋白，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，山達(dá)脂，改良紫膠，等等。適宜釋放-改良劑也可包括浸蝕-促進(jìn)劑如淀粉，包括玉米淀粉，大米淀粉，羧甲基淀粉，馬鈴薯淀粉，及其它植物淀粉，改良淀粉，及淀粉衍生物。此類包括其它的浸蝕-促進(jìn)劑如樹膠，例如，黃原樹膠，藻酸，其它藻酸鹽，斑脫土，V字膠，瓊脂，瓜耳膠，蝗蟲豆膠，阿拉伯膠，quince psyllium，亞麻種，黃秋葵樹膠，Arabinoglactin，果膠，西黃蓍膠，硬葡聚糖(scleroglucan)，右旋糖，直鏈淀粉，淀粉精，糊精，等等，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，離子-交換樹脂，如聚甲基丙烯酸鉀，角叉膠，κ-角叉膠，λ-角叉膠，刺梧桐樹膠，生物合成膠，等等。
式(1.0.0)的化合物可控制釋放的包衣也可包括生產(chǎn)在所用環(huán)境的微孔薄片所用的物質(zhì)。生產(chǎn)所述微孔薄片所用的物質(zhì)包括聚碳酸酯，其包含碳酸基團(tuán)在所述聚合物鏈中重現(xiàn)的碳酸的線性聚酯，用二羥基芳香族化合物如雙酚的光氣化作用制備的微孔物質(zhì)，微孔聚(氯乙烯)，微孔聚酰胺如聚己二酰己二胺，包括那些從聚(氯乙烯)和丙烯腈形成的微孔改良丙烯酸共聚合物，微孔苯丙烯丙酸酯(styreneacrylate)及其共聚合物，以在它的線性鏈上的二亞苯砜為特征的微孔聚砜，鹵化聚亞乙烯基，聚氯醚，縮醛聚合物，通過二羧酸或酐與亞烷基多羥基化合物酯化制備的聚酯，聚亞烴化硫，酚醛樹脂，聚酯，對所述水和生物液的通道表現(xiàn)為滲透性下降的有取代葡萄糖殘基的微孔聚糖，不對稱微孔聚合物，交聯(lián)鏈烯聚合物，疏水或親水性的微孔均聚物，共聚合物或體積密度下降的共聚物，及美國專利3,595,752；3,643,178；3,654,066；3,709,774；3,718,532；3,803,601；3,852,224；3,852,388；及3,853,601；英國專利1,126,849；及在Chem.Abst.Vol.71，427F，22573F，1969所述的物質(zhì)。
形成微孔薄片的其他微孔物質(zhì)包括聚(氨基甲酸乙酯)，交聯(lián)鏈-延伸聚(氨基甲酸乙酯)，聚酰亞胺，聚(苯并咪唑)，火綿膠，再生蛋白，半-固體交聯(lián)聚(乙烯吡咯烷酮)，通過多價陽離子擴散入聚電解質(zhì)溶膠制造的微孔物質(zhì)，聚(苯乙烯)如聚(苯乙烯磺酸鈉)，聚(乙烯芐基三甲基-氯化胺)的微孔衍生物，微孔丙烯酸纖維素等等，如美國專利3,524,753；3,565,259；3,276,589；3,541,055；3,541,006；3,546,142；3,615,024；3,646,178，和3,852,224所述的那些微孔聚合物。在使用環(huán)境用于形成微孔薄片所用的成孔劑包括固體及孔-形成液體。
術(shù)語成孔劑也包括微途徑(micropath)形成劑，去除所述孔和/或成孔劑可得出兩個實施方案。術(shù)語孔-形成液體一般包括半-固體及粘性液體。所述成孔劑可為無機或有機的。術(shù)語固體和液體成孔劑包括可被溶解，提取或從所述母體微孔壁通過其存在于所用環(huán)境中的液體滲出的物質(zhì)，形成開放的微孔薄片。所述孔-形成固體大小為，例如約0.1-200μ，而且它們包括堿金屬鹽如碳酸鋰，氯化鈉，溴化鈉，氯化鈉，磺酸鉀，磷酸鉀，醋酸鈉，檸檬酸鈉，適宜的鈣鹽等等。有機化合物包括聚糖如蔗糖，葡萄糖，果糖，甘露糖醇，甘露糖，半乳糖，山梨醇，等等。所述孔-形成固體可為在所用的環(huán)境中可溶的聚合物如Carbowaxes，Carbopol，等等。所述成孔劑包括二醇，多羥基化合物，多元醇，聚亞烷基二醇，聚乙二醇，聚(a-w)亞烷基二醇，等等。所述成孔劑是無毒性的并且在從薄片上去除后，通過存在所用環(huán)境的液體灌滿薄片來形成通道和孔。
用于傳送式(1.0.0)的化合物的所述可控制釋放的包衣也可包括至少包含一個通路，小孔，或類似的出口途徑。所述通路可用美國專利3,845,770；3,916,889；4,063,064；和4,088,864所披露的那些方法來形成。所述通路可為任何形狀如圓形，三角形，正方形，橢圓形，不規(guī)則形，等等。
其它種類的可控制釋放的傳送體系可用于給藥所述式(1.0.0)的化合物。例如，滲透裝置證明了以控制方法在延長的時間過程將治療劑傳送到所用環(huán)境的實用性。已知這種裝置包括片劑，丸劑，以及膠囊。該領(lǐng)域致力開發(fā)通過擴散和/或滲透傳送活性劑的新的膜。例如，美國專利4,235,236披露了一種通過所述擴散和滲透傳送的結(jié)合機制傳送治療劑的滲透裝置。所述裝置包括包圍含活性劑及可擴張成分的室的微孔壁。所述可擴張成分包含半滲透，柔軟或可擴張的薄膜，其包圍的成分選自有效滲透溶質(zhì)，產(chǎn)氣偶聯(lián)物和可溶脹的聚合物。該裝置的外壁是由所述活性劑傳送所通過的微孔物質(zhì)形成的，該微孔物質(zhì)使所述活性劑以穩(wěn)定速率釋放，即所述的零-級釋放。這種及相關(guān)類型的適宜裝置可被用于傳送式(1.0.0)的化合物。
美國專利4,327,725披露了一種包含包圍兩層的半滲透壁的滲透裝置，此兩層中一層含活性劑而另一層含可擴張的水凝膠。所述壁的通路使所述活性劑層與所用環(huán)境相連通。?；w維素被用于生產(chǎn)所述半滲透膜。美國專利5,612,059和5,698,220披露了在傳送裝置中應(yīng)用不對稱膜。這些膜可為滲透的，半滲透的，穿孔的或不穿孔的并能通過所述擴散和滲透傳送的結(jié)合機制傳送活性物質(zhì)。所述不對稱膜可用Eastman的398-10醋酸纖維素來生產(chǎn)。EP 636366和EP 553392披露了用經(jīng)過具體處理過程的增塑丙烯酸聚合物的水分散體包衣的活性劑組合物。該所得可控制釋放制劑具有穩(wěn)定的溶解曲線，即使暴露于各種儲存條件下。美國專利5,543,155公開了被包含甲基丙烯酸銨共聚合物的壁包圍的可控傳送藥物組合物的核心，該共聚合物對低分子量分子是可滲透的。此種可控傳送藥物組合物含有活性藥物化合物及作為親水聚合物的羥丙基甲基纖維素(HPMC)。含有雙-層核心的片劑用親水性聚合物層來制備，該聚合物層包含粘度在2％水溶液高于1000cP的高分子量HPMC。這種及相關(guān)類型的適宜裝置及制劑可被用于傳送式(1.0.0)的化合物。
這種滲透裝置具有兩層的核心，一層含所述活性劑而另一層為可溶脹的為半滲透膜所包圍的空白對照劑層。所述空白對照劑層主要包含可溶脹劑的聚合物和/或水凝膠，當(dāng)從所用環(huán)境吸收液體時，其擴張并對包含活性劑的所述層施加壓力，從而通過所述壁的通路來釋放活性劑。該領(lǐng)域教導(dǎo)穿孔所述半滲透膜應(yīng)在與包含所述活性劑的層鄰近的膜一面選擇進(jìn)行。事實上，如果穿孔鄰近空白對照劑層的膜，所述活性劑將不會被釋放。如果進(jìn)行兩個穿孔，一個鄰近所述活性劑層而另一個鄰近可溶脹的聚合物層，參照所述″push″層，所述活性劑和所述可溶脹的聚合物都會釋放，導(dǎo)致失去所述″push″效應(yīng)。美國專利5,543,155也披露了穿孔鄰近所述核心的兩層的膜；然而，需要特定高分子量的聚合物來避免失去所述push層因而剩下大量可用的親水性聚合物在這些裝置里不可用。美國專利5,516,527披露了一種能包括預(yù)制通路和多個孔的裝置。所述裝置需要形成相分離的包衣從而最終形成有孔膜。
適宜式(1.0.0)的化合物可控制釋放的另一裝置包含a)差不多位于所述裝置中心的核心，其包含可擴張的親水性聚合物和任選osmagent，所述核心能從使用環(huán)境吸收和/或吸取液體；b)迅速包圍所述核心的組合物，其包含式(1.0.0)的化合物并任選osmagent和/或osmopolymer；c)迅速包圍組合物的膜，所述組合物包含?；w維素(酯)，甲基丙烯酸鹽共聚合物和增塑劑的混合物，所述膜允許通過擴散和滲透傳送的結(jié)合來傳送式(1.0.0)的化合物；和d)膜的至少一個預(yù)制通路和多數(shù)微孔，使所述組合物與所述裝置的外部連通。在制備所述壁時或在希望的所用環(huán)境中接觸到液體時形成所述壁的微孔。在制備壁的方法中，在所用環(huán)境中形成所述微孔是眾所周知的，其中在美國專利3,845,770；3,916,899；4,063,064；4,088,864；4,816,263；4,200,098；4,285,987；和5,912,268中描述。
Osmagent或有效滲透的化合物通常在通過裝置壁進(jìn)入上述類型的裝置的液體中可溶，并產(chǎn)生跨壁的滲透壓梯度。所述裝置層的液體及組分通常會形成包含要傳送的式(1.0.0)的化合物的溶液或懸浮液。舉例的osmagent包括高或低分子量的化合物，有機和無機化合物如鹽，酸，堿，螯合劑，氯化鈉，氯化鋰，氯化鎂，磺酸鎂，硫酸鋰，氯化鉀，亞硫酸鈉，碳酸氫鈣，硫酸鈉，硫酸鈣，乳酸鈣，d-甘露糖醇，尿素，酒石酸，綿子糖，蔗糖，α-d-乳糖一水合物，葡萄糖，其結(jié)合物及其它本領(lǐng)域已知的相似或等效物質(zhì)。優(yōu)選osmagent包括氯化鉀，酒石酸鈉，葡萄糖，甘露糖醇，醋酸鈉，氯化鈉，硫酸鈉，檸檬酸鹽鈉，酒石酸鉀，山梨醇，蔗糖及其組合物。所述包含式(1.0.0)的化合物的裝置層也能包含osmopolymer，如用作核心的那些，優(yōu)選聚(氧化烯)，及更優(yōu)選地，平均分子量在約100,000-8,000,000的聚(還氧乙烷)。
本領(lǐng)域已知需要一種降低抑制PDE4的治療劑的一或多種副作用嚴(yán)重性或消除或避免其出現(xiàn)的方法，以及包含給藥在可控制釋放制劑中所述治療劑的這些方法中的一種，其可導(dǎo)致在血漿中可測量的所述治療劑的出現(xiàn)延遲，并當(dāng)與通過相同途徑給藥的含等量治療劑的即刻釋放組合物的效果比較，可導(dǎo)致所述治療劑在血漿濃度的升高速率降低至少約10％。優(yōu)選實施方案是在血漿濃度遞增的開始至少延遲10分鐘，盡管在某處延遲大約10-45分鐘，比如30分鐘，或更長(1小時或更長)也是可用的且可實施。此延遲時間仍可參照即刻釋放(IR)片劑的測量的吸收開始來測量，盡管是IR制劑但卻可能是一個標(biāo)準(zhǔn)。
治療劑的血漿濃度升高速率降低10％，是在單個時間點上或者在用滴定或灌注技術(shù)時給藥所述治療劑，消除或降低給定劑量治療劑的副作用出現(xiàn)或其嚴(yán)重性，或增加其劑量的域值。通過與用相同途徑給藥即刻釋放制劑比較來確定其下降。例如，如所述口服給藥途徑被選作采取的途徑，那么即刻釋放片劑或膠囊即為相對測量升高速率下降10％的標(biāo)準(zhǔn)。
優(yōu)選降低所述升高速率和/或延遲吸收開始的方法為所述可控制釋放的方法。這包括配制含有賦形劑的治療劑，賦形劑調(diào)整并延伸所述活性成分從所述載體釋放的時間。這種配方有時可被描繪為持續(xù)釋放制劑或非-即刻釋放傳送系統(tǒng)?！蹇煽刂漆尫拧迳婕氨碚鳛榫哂械尼尫徘€的制劑，其中它的部分負(fù)載藥物隨時間推移短暫地或持續(xù)地釋放。它也包括制劑，其中所述治療劑的起始釋放作為外部障礙的結(jié)果被延遲或包衣在所述制劑所在的環(huán)境選擇性溶解，或制劑，其中所述包衣不在該制劑起始引入的環(huán)境分解，而是之后在遷移到另一環(huán)境中，其外部包衣溶解或被分解，之后所述藥物隨時間推移釋放。通過進(jìn)一步的舉例說明和解釋，這些傳送系統(tǒng)可被限定為i)延遲釋放，ii)可控或延長釋放，iii)點-特異性釋放，或iv)受體釋放。
這些不同系統(tǒng)的更為具體的解釋可參見Remington′s PharmaceuticalSciences，18th Edition，Mack Publishing Co.Easton，Pennsylvania，美國18042，或后增加的Joseph R.Robinson和Vincent H.Lee編輯，Marcel Dekker Inc出版的Drugs and Pharmaceutical Sciences，v 29″Controlled DrugDeliveryFundamentals and Applications，Second Edition″。這些系統(tǒng)如通過密封溶解產(chǎn)物或基質(zhì)溶解產(chǎn)物所闡述的那樣可為溶解-依賴性的?；蛘咚鼈兛捎脻B透系統(tǒng)或離子交換樹脂來配制。最優(yōu)選的方法是基于基質(zhì)溶解技術(shù)提供口服可控制釋放的產(chǎn)物。
當(dāng)向病人以口服可控制釋放的制劑給藥已知PDE4抑制劑，該制劑所含治療劑的量為不被良好耐受的即刻釋放片劑量的三倍時，吸收開始的延遲和吸收速率的降低可與下降的副作用相關(guān)。也可觀察到所述可控片劑會導(dǎo)致吸收速率的下降，這從血漿濃度升高速率下降可以反應(yīng)出來，但幾小時后給出的Cmax卻超過與即刻釋放片劑的副作用相關(guān)的Cmax。也就是說，當(dāng)給藥病人即刻釋放片劑，所述Cmax和副作用密切相關(guān)。此相關(guān)在所述可控制釋放的制劑未被觀察到，即使其會產(chǎn)生較高的Cmax。目前不清楚是否采用可控制釋放的制劑所見的結(jié)果依賴于，或與一種或多種這些觀察結(jié)果或其它因素或因素，如Tmax，ka，Tlag(吸收延遲時間)的結(jié)合，一些其它因素或現(xiàn)象相關(guān)。不考慮潛在機制是什么，此結(jié)果是現(xiàn)在可以顯著增加所述PDE4抑制劑在具體時間點給藥量并避免PDE4抑制劑在所述群體的某個節(jié)段所相關(guān)的耐受挑戰(zhàn)。
可通過從任何數(shù)量或種類的物質(zhì)選擇賦形劑來制備可控制釋放的制劑，可提供與即刻釋放制劑相比的需要的可控制釋放曲線，其在允許顯著升高制劑中含有的治療劑的量時避免副作用。優(yōu)選途徑為用基于丙烯酸聚合物的基質(zhì)溶解技術(shù)。Carbomer為這些物質(zhì)的非有產(chǎn)權(quán)的名稱。它們是通過將丙烯酸與烯丙基蔗糖或季戊四醇的烯丙醚的類似物交聯(lián)制備成的高分子量聚合物。這些聚合物也曾用過acritamer或carbopol的名字。這類的化學(xué)名稱和CAS登記號為羧聚亞甲基[54182-57-91。舉例的carbomers為carbomer 910[91315-32-1]，carbomer 934[9007-16-3]，carbomer 934P[9003-01-4]和carbomer 940[76050-42-5]。以干基計算，這些聚合物包含56-68％的羧酸基團(tuán)。兩種或多種不同分子量的卡波姆共混物可用于改良并計算所述釋放速率。
所述優(yōu)選影響釋放速率的賦形劑為carbomers，具體為兩種或多種不同carbomers的組合物。具體優(yōu)選的為那些已知為Carbopols并為BF Goodrich制造的carbomers。優(yōu)選的carbomers為Carbomer 934P(Carbopol 974P)和Carbomer 941P(Carbopol 971P)。
優(yōu)選的制劑具有約1-25％重量的治療劑，優(yōu)選用量為3-20％且任選的是用量為約5至15％。
發(fā)明詳述11.0制備例和實施例制備例1a式(5.0.1)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基]-煙酸乙酯
(5.0.1)將5.5g(29.4mmol.)2-氯煙酸乙酯，4.0g(29.4mmol.)5-羥基苯并呋咱和20.1g(61.7mmol.)碳酸銫在125ml干二甲基甲酰胺中的混合物在90℃下加熱5天。將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物，依次用碳酸氫鈉溶液、水、鹽水進(jìn)行洗滌，然后干燥(Na2SO4)并在真空下濃縮得到固體。從二乙醚/丙烷重結(jié)晶得到2.2g(26％)固體。
1H-NMR(CDCl3)8.3(m，2H)，7.8(d，1H，J＝10Hz)，7.2(m，3H)，4.4(q，2H，J＝7Hz)，1.4(t，3H，J＝7Hz)。
GC-MS(m/z)285(M+，20)，122(100)。
制備例1b式(5.0.2)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基]-煙酸 (5.0.2)將2.2g(7.7mmol.)2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基]-煙酸乙酯和23.1ml(23.1mmol.)1M LiOH在75ml四氫呋喃中的混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發(fā)四氫呋喃并用1N HCl酸化含水混合物。過濾所得的沉淀物并干燥得到1.9g(96％)固體。
1H-NMR(CH3OD)8.4(d，1H，J＝8Hz)，8.3(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.0(d，1H，J＝9Hz)，7.6(s，1H)，7.5(d，1H，J＝9Hz)，7.2(dd，1H，5，8Hz)。
MS(m/z)257(M+，20)，256(100)。
制備例2式(5.0.3)的苯并-[2，1，3]-噻二唑-5-醇 (5.0.3)將5-甲氧基苯并-[2，1，3]-噻二唑(4.09g，24.6mmol)與氫溴酸(60mL，165mmol，30％，在乙酸中)在80℃下攪拌5天。將混合物冷卻到10℃并過濾。用短柱色譜(50％乙酸乙酯/己烷)純化固體。在真空下汽提溶劑得到1.0g黃色固體(27％收率)。
1H NMR(CD3OD)7.81(d，1H，J＝2Hz)，7.79(d，1H，J＝2Hz)，7.30(s，1H)。
制備例3式(5.0.4)的2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-煙酸乙酯 (5.0.4)將2-氯-煙酸乙酯(0.516g，3mmol)，苯并-[2，1，3]-噻二唑-5-醇(0.46g，3mmol)和碳酸銫(2.07g，6.3mmol)在40mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在80℃攪拌48小時。將黑橙色混合物冷卻并倒入水(600mL)中并用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌合并的有機層，并干燥(Na2SO4)。在真空下濃縮混合物得到0.74g黃色固體(82％收率)。
MS(m/z)302(M+，20)，227(100)。
制備例4式(5.0.5)的2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-煙酸
(5.0.5)將2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-煙酸乙酯(0.74g，2.5mmol)在四氫呋喃(2.78ml)中的溶液和1M LiOH(2.7ml)攪拌過夜。用水稀釋混合物并用2N鹽酸酸化至pH1并過濾得到淡黃色固體(160mg)。
1H NMR(CD3OD)8.37(d，1H，J＝6Hz)，8.26(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，8.00(d，1H，J＝9Hz)，7.60(t，1H，J＝2Hz)，7.50(t，1H，J＝2Hz)，7.26(d，1H，J＝8Hz)。
制備例5式(5.0.6)的2-(苯并-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-煙酸 (5.0.6)將2-氯-煙酸乙酯(10g)，苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-醇(芝麻酚，8.2g)，和碳酸銫(21g)在無水二噁烷(40mL)中混合并將所得的漿液加熱回流16小時。在單獨的燒瓶中，在溫?zé)嵯聦溲趸?12.9g)溶解在水(80mL)中然后加入回流混合物中，將混合物再加熱4小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并在真空下濃縮以除去二噁烷。滴加濃鹽酸直到pH＝3。然后用乙酸乙酯(7×100mL)萃取酸化的溶液產(chǎn)生粗產(chǎn)品，將粗產(chǎn)品從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到純化的標(biāo)題化合物(10.8g)。
1H NMR(CD3OD)δ8.28(dd，J＝8和2Hz，2H)，7.13(m，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.62(s，J＝2Hz，1H)，6.53(dd，J＝8和2Hz，1H)，5.95(s，2H)。
制備例6式(5.0.7)的2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-煙酸 (5.0.7)用無水乙醇和過量亞硫酰氯將2-氯-5-氟-煙酸(根據(jù)歐洲專利EP 0634413A1中所述的方法合成)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的乙酯，然后用通常的方法處理。向烘干的250mL燒瓶中的2-氯-5-氟-煙酸乙酯(5.0g)中加入碳酸銫(9.60g)，芝麻酚(4.07g)，和50mL無水二噁烷。在100℃下將反應(yīng)攪拌過夜。加入在10mL水中的氫氧化鋰(2.94g)，并再次使反應(yīng)在100℃下攪拌過夜。然后在氮氣流中蒸發(fā)二噁烷。將殘余物溶解在50mL水中，用濃鹽酸酸化至pH＝3，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥、過濾并在真空中濃縮。用乙酸乙酯(20mL)洗滌干燥的殘余物并在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(2.96g)。
1H NMR(CD3OD)8.09-8.04(m，2H)，6.76(d，J＝9Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.51(d，J＝7，1H)，5.93(s，2H)。
MS m/z 278(M+H)+。
制備例7式(5.0.8)的2-(4-氟-苯氧基)-煙酸
(5.0.8)將2-氯-煙酸乙酯、4-氟-苯酚和碳酸銫在無水二噁烷中混合并將所得的漿液加熱回流約16小時。在單獨的燒瓶中，在溫?zé)嵯聦溲趸嚾芙庠谒腥缓蠹尤氲交亓骰旌衔镏校瑢⒒亓骰旌衔镌偌訜?小時。將混合物冷卻到環(huán)境溫度并在真空下濃縮以除去二噁烷。滴加濃鹽酸直到pH＝3。然后用乙酸乙酯萃取酸化的溶液，產(chǎn)生粗產(chǎn)品，將粗產(chǎn)品從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到純化的標(biāo)題化合物(10.8g)。
MS m/z 232(M-H)+。
制備例8式(5.0.9)的2-(3-氰基-苯氧基)-煙酸 (5.0.9)用3-氰基-苯酚代替4-氟-苯酚，以類似于上文制備例7中所述的方法制備式(5.0.9)的化合物。
制備例9式(5.0.10)的(±)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯
(5.0.10)將2-氟-4-羥基芐腈(1g，7.29mmol)溶解在N，N-二甲基-甲酰胺(20mL)中并與碳酸鉀(1.1g，8.0mmol)在室溫下攪拌2小時。加入(±)2-溴丙酸叔-丁酯(1.67g，8.0mmol)并將反應(yīng)在室溫下攪拌72小時。將反應(yīng)用稀鹽酸水溶液終止并用乙酸乙酯萃取2次。將匯集的有機物干燥(Na2SO4)并吸附在硅膠上，隨后用快速柱色譜(20％乙酸乙酯/己烷)純化得到1.8g無色油(93％收率)。
1H NMR(CDCl3)7.48(t，1H，J＝7.5Hz)，6.68(d，1H，J＝9Hz)，6.64(d，1H，J＝11Hz)，4.55(q，1H，J＝7Hz)，1.58(d，3H，J＝7Hz)，1.41(s，9H)。
制備例10式(5.0.11)的(±)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯 (5.0.11)將(±)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯(1.77g，6.7mmol)在Parr搖動器上在40psi氫氣下?lián)u動30分鐘，使用在200mL無水甲醇中的氫氧化鈀/碳(1g，30％重量Pd)。通過燒結(jié)玻璃過濾反應(yīng)混合物，并在真空中除去溶劑得到1.71g無色油(95％收率)。
MS(m/z)269(M+，45)，168(100)。
制備例11式(5.0.12)的(R)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯
(5.0.12)在室溫下向2-氟-4-羥基芐腈(0.2g，1.5mmol)，(S)-(-)-乳酸甲酯(0.14mL，1.5mmol)和三苯基膦(1.15g，4.4mmol)的攪拌溶液中，滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.67mL，4.4mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，用乙酸乙酯稀釋并用稀氫氧化鈉水溶液，稀鹽酸水溶液和鹽水依次洗滌，并干燥(Na2SO4)。在真空中汽提溶劑。用二乙醚洗滌所得的油并濾出沉淀物。將母液吸附在硅膠上并用快速柱色譜(20％二氯甲烷/己烷)純化產(chǎn)物，得到0.12g粉紅色油(36％收率)。
1H NMR(CDCl3)7.51(t，1H，J＝7.5Hz)，6.71(d，1H，J＝9Hz)，6.67(d，1H，J＝10Hz)，4.78(q，1H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，1.64(d，3H，J＝7Hz)。
制備例12式(5.0.13)的(R)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯 (5.0.13)以類似于制備例10所述的方法，用(R)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯代替相應(yīng)的叔-丁酯物質(zhì)，制備式(5.0.13)的化合物。
1H NMR(CDCl3)7.41(t，1H，J＝8Hz)，6.90(br，2H)，6.58(m，2H)，4.69(q，1H，J＝7Hz)，4.00(s，2H)，3.71(s，3H)，1.56(d，3H，J＝7Hz)。
制備例13式(5.0.14)的(S)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯
(5.0.14)以類似于制備例11所述的方法，用(R)-(+)-乳酸甲酯代替(S)-(-)-乳酸甲酯，制備式(5.0.14)的化合物。
1H NMR(CDCl3)7.51(t，1H，J＝7.5Hz)，6.72(d，1H，J＝9Hz)，6.67(d，1H，J＝10Hz)，4.78(q，1H，J＝7Hz)，3.77(s，3H)，1.64(d，3H，J＝7Hz)。
制備例14式(5.0.15)的(S)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯 (5.0.15)以類似于制備例12所述的方法，根據(jù)制備例10，用(-)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯代替相應(yīng)的(+)物質(zhì)，制備式(5.0.15)的化合物。
1H NMR(CDCl3)7.41(t，1H，J＝8Hz)，6.90(br，2H)，6.58(m，2H)，4.69(q，1H，J＝7Hz)，4.00(s，2H)，3.71(s，3H)，1.56(d，3H，J＝7Hz)。
制備例15式(5.0.16)的(R)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸 (5.0.16)在室溫下向(R)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯(0.40g，1.8mmol)在50mL1∶1四氫呋喃/甲醇的攪拌溶液中，加入氫氧化鋰(5.5mL 1M水溶液，5.5mmol)并將溶液攪拌過夜。將反應(yīng)用稀鹽酸水溶液終止并用乙酸乙酯萃取。匯集有機層并用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空下濃縮得到無色油(0.37g，98％)。
1H NMR(CDCl3)7.50(t，1H，J＝7Hz)，6.69(m，2H)，4.81(q，1H，J＝7Hz)，1.68(d，3H，J＝7Hz)。
制備例16式(5.0.17)的(R)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯 (5.0.17)將在干甲苯(30mL)中的(R)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸(55mg，026mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛(0.25mL，1.05mmol)的溶液在90℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物吸附在硅膠上并通過快速柱色譜(30％乙酸乙酯/己烷)純化得到51mg白色固體(74％收率)。
1H NMR(CDCl3)7.48(t，1H，J＝7Hz)，6.65(m，2H)，4.61(q，1H，J＝7Hz)，1.58(d，3H，J＝7Hz)，1.41(s，9H)。
制備例17式(5.0.18)的(4-氰基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯 (5.0.18)以類似于制備例9所述的方法，用溴代乙酸甲酯溴代丙酸叔-丁酯物質(zhì)，制備式(5.0.18)的化合物。
MS(m/z)209(M+，100)。
制備例18式(5.0.19)的(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯 (5.0.19)以類似于制備例10所述的方法，用(4-氰基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯代替相應(yīng)的2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯物質(zhì)，制備式(5.0.19)的化合物。
MS(m/z)212(M+，100)。
制備例19式(5.0.20)的(R)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯
(5.0.20)以類似于制備例10所述的方法，用(R)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯代替相應(yīng)的(±)-2-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯物質(zhì)，制備式(5.0.20)的化合物。
1H NMR(CDCl3)7.17(t，1H，J＝9Hz)，6.55(t，2H，J＝8Hz)，4.53(q，1H，J＝7Hz)，3.78(s，2H)，2.57(br，2H)，1.52(d，3H，J＝7Hz)，1.39(s，9H)。
制備例20式(5.0.21)的[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯 (5.0.21)將2-(苯并-[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-煙酸(0.31g，1.1mmol)，(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯(0.46g，2.15mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(0.16g，1.2mmol)，和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.23g，1.2mmol)溶解在1∶1 N，N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷(40mL)中并在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑。將殘留物溶解在乙酸乙酯中并用稀鹽酸水溶液，稀氫氧化鈉水溶液，和鹽水依次洗滌，并干燥(Na2SO4)。通過快速柱色譜(20％乙酸乙酯/己烷)純化產(chǎn)物，得到黃色油(0.19g，38％)。
MS(m/z)455(M++1，100)。
制備例21
式(5.0.22)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯 (5.0.22)以類似于制備例20所述的方法，用(±)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯代替(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.0.22)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.58(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.19(dd，2H，J＝2Hz，5Hz)，7.26(m，1H)，7.10(m，1H)，6.78(d，1H，J＝8Hz)，6.63(d，1H，J＝2Hz)，6.55(m，2H)，5.99(s，2H)，4.62(d，2H，J＝5Hz)，4.51(q，1H，J＝7Hz)，1.53(d，3H，J＝7Hz)，1.40(s，9H)。
制備例22式(5.0.23)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯 (5.0.23)以類似于制備例20所述的方法，用2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-煙酸和(±)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯分別代替相應(yīng)的2-(苯并-[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-煙酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.0.23)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.62(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，8.18(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，7.88(t，1H，J＝5Hz)，7.85(dd，1H，J＝1Hz，9Hz)，7.54(s，1H)，7.23(m，2H)，6.55(m，2H)，4.64(d，2H，J＝6Hz)，4.52(q，1H，J＝7Hz)，1.53(d，3H，J＝7Hz)，1.39(s，9H)。
制備例23式(5.0.24)的(±)-2-[3-氟-4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸叔-丁酯 (5.0.24)以類似于制備例20所述的方法，用2-(4-氟-苯氧基)-煙酸和(±)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯分別代替相應(yīng)的2-(苯并-[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-煙酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.0.24)的化合物。
MS(m/z)484(M+，100)。
制備例24式(5.0.25)的(±)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸叔-丁酯
(5.0.25)以類似于制備例20所述的方法，用2-(3-氰基-苯氧基)-煙酸和(±)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯分別代替相應(yīng)的2-(苯并-[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-煙酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.0.25)的化合物。
MS(m/z)491(M+，100)。
制備例25式(5.0.26)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯 (5.0.26)以類似于制備例20所述的方法，用2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-煙酸和(±)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯分別代替相應(yīng)的2-(苯并-[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-煙酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.0.26)的化合物。
MS(m/z)529(M+，100)。
制備例26式(5.0.27)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯
(5.0.27)以類似于制備例20所述的方法，用2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-煙酸和(±)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯分別代替相應(yīng)的2-(苯并-[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-煙酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.0.27)的化合物。
MS(m/z)524(M+，100)。
制備例27式(5.0.28)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯 (5.0.28)以類似于制備例20所述的方法，用(R)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯代替相應(yīng)的(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.0.28)的化合物。
MS(m/z)469(M++1，20)，455(M+-14,100)。
制備例28式(5.0.29)的(S)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯
(5.0.29)以類似于制備例20所述的方法，用(S)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯代替相應(yīng)的(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.0.29)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.55(dd，1H，J＝2，7Hz)，8.26(t，1H，J＝5Hz)，8.19(dd，1H，J＝2，5Hz)，7.27(t，1H，J＝9Hz)，7.10(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8Hz)，6.55(m，3H)，5.98(s，2H)，4.68(q，1H，J＝6Hz)，4.61(d，2H，J＝6Hz)，3.71(s，3H)，1.57(d，3H，J＝7Hz)。
制備例29式(5.0.30)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯 (5.0.30)以類似于制備例20所述的方法，用2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-煙酸和(R)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸叔-丁酯分別代替相應(yīng)的2-(苯并-[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-煙酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.0.30)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.61(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.18(dd，1H，J＝2，5Hz)，7.86(t，1H，J＝9Hz)，7.84(d，1H，J＝10Hz)，7.53(s，1H)，7.23(m，2H)，6.55(m，2H)，4.63(d，2H，J＝6Hz)，4.52(q，1H，J＝7Hz)，1.52(d，3H，J＝7Hz)，1.38(s，9H)。
制備例30式(5.0.31)的(R)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸甲酯 (5.0.31)以類似于制備例20所述的方法，用2-(3-氰基-苯氧基)-煙酸和(R)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯分別代替相應(yīng)的2-(苯并-[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-煙酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.0.31)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.59(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.15(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.00(t，1H，J＝5Hz)，7.35(m，5H)，6.56(m，2H)，4.68(q，1H，J＝7Hz)，4.62(d，2H，J＝6Hz)，3.71(s，3H)，1.57(d，3H，J＝7Hz)。
制備例31式(5.0.32)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯
(5.0.32)以類似于制備例20所述的方法，用2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-煙酸和(R)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯分別代替相應(yīng)的2-(苯并-[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-煙酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.0.32)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.32(dd，1H，J＝3，8Hz)，8.26(s，1H)，8.02(d，1H，J＝3Hz)，7.28(t，1H，J＝8Hz)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，6.56(m，3H)，6.00(s，2H)，4.68(q，1H，J＝7Hz)，4.61(d，2H，J＝6Hz)，3.72(s，3H)，1.57(d，3H，J＝7Hz)。
制備例32式(5.0.33)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯 (5.0.33)以類似于制備例20所述的方法，用2-(苯并[2，1，3]硫雜-二唑-5-氧基)-煙酸和(R)-2-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯分別代替相應(yīng)的2-(苯并-[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-煙酸和(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.0.33)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.62(dd，1H J＝2，8Hz)，8.17(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.10(t，1H，J＝5Hz)，8.00(dd，1H，J＝1，10Hz)，7.74(d，1H，J＝3Hz)，7.39(dd，1H，J＝2，9Hz)，7.30(t，1H，J＝9Hz)，7.20(m，1H)，6.56(m，2H)，4.66(m，3H)，3.70(s，3H)，1.56(d，3H，J＝7Hz)。
制備例33式(5.0.34)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙亞胺酸乙酯 (5.0.34)向(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲?；?乙氧基)-2-氟-芐基]-煙酰胺(0.4g，0.88mmol)在二氯甲烷(20ml)中的攪拌溶液中，加入四氟硼酸三乙基氧鎓(0.17g，0.88mmol)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌16小時。將反應(yīng)物吸附在少量硅膠上，通過柱色譜(2％甲醇/二氯甲烷)得到160mg無色油狀的所需產(chǎn)物(38％收率)。
MS(m/z)481(M+，100)。
制備例34式(5.0.35)的(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(1-硫代氨基甲?；?乙氧基)-芐基]-煙酰胺 (5.0.35)將(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲?；?乙氧基)-2-氟-芐基]-5-氟-煙酰胺(1.0g，2.12mmol)和Lawesson試劑(0.52g，1.27mmol)在干四氫呋喃(10ml)中的溶液在室溫下攪拌2小時。在真空中除去溶劑。將殘留物吸附在硅膠上并通過柱色譜(20％乙酸乙酯/己烷)純化得到1.01g黃色固體(98％收率)。
MS(m/z)486(M+，100)。
制備例35式(5.0.36)的2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-(2-氟-4-羥基-芐基)-煙酰胺 (5.0.36)在室溫下將4-氨基甲基-3-氟-苯酚鹽酸鹽(4.75g，27mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液加入到2-(苯并-[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-煙酸(14g，54mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(7.29g，54mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(10.37g，54mmol)，和三乙基胺(3.76ml，27mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(130ml)中的攪拌溶液中，并攪拌過夜。將反應(yīng)用稀鹽酸水溶液終止并用二乙醚，然后用乙酸乙酯萃取。將匯集的有機層稀氫氧化鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌。在真空中汽提溶劑得到12.2g粗產(chǎn)物。將殘留物溶解在甲醇(100ml)中并與氫氧化鋰(10ml，1M)攪拌1小時以水解雙?；漠a(chǎn)物的酯。在真空中汽提溶劑，用水(200ml)稀釋殘留物并用氫氧化鈉皂化至pH12。濾出沉淀物，并用濃鹽酸將濾液酸化至pH1，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。用2N碳酸鈉，然后用鹽水洗滌匯集的有機物并干燥(MgSO4)。在真空中汽提溶劑得到純產(chǎn)物(5.7g，14.9mmol)，55％收率。
1H NMR(CDCl3)8.53(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.16(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，7.11(m，2H)，6.78(d，1H，J＝8Hz)，6.61(d，1H，J＝2Hz)，6.52(m，3H)，5.97(s，2H)，4.57(s，2H)。
MS(m/z)383(M++1，10)。
制備例36式(5.0.37)的(±)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氰基-乙氧基)-2-氟-芐基]-煙酰胺 (5.0.37)在室溫下向2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-(2-氟-4-羥基-芐基)-煙酰胺(5g，13.1mmol)、(+/-)-乳腈(0.93g，13.1mmol)和三苯基膦(3.78g，14.4mmol)在四氫呋喃(200mL)中的攪拌溶液中，在攪拌下滴加偶氮二羧酸二乙酯(2.3mL，14.4mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中汽提溶劑，用乙酸乙酯稀釋并用稀氫氧化鈉水溶液，鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。在真空中汽提溶劑。將所得的油用二乙醚洗滌，并濾出沉淀物。將母液用快速柱色譜(35％乙酸乙酯/己烷)純化，得到1.5g白色固體(26％收率)。
1H NMR(CDCl3)8.59(d，1H，J＝8Hz)，8.28(t，1H，J＝6Hz)，8.21(dd，1H，J＝2Hz，4Hz)，7.40(t，1H，J＝8Hz)，7.12(dd，1H，J＝5Hz，8Hz)，6.82(d，1H，J＝8Hz)，6.66(m，3H)，6.00(s，2H)，4.83(q，1H，J＝7Hz)，4.66(d，2H，J＝6Hz)，1.76(d，3H，J＝7Hz)。
制備例37式(5.0.38)的(S)-3-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯 (5.0.38)在室溫下向2-氟-4-羥基芐腈(1.0g，7.3mmol)，(S)-3-羥基-2-甲基-丙酸甲酯(0.8mL，7.3mmol)和三苯基膦(2.3g，8.8mmol)的攪拌溶液中，滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.4mL，8.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋并用稀氫氧化鈉水溶液、稀鹽酸水溶液、鹽水依次洗滌，并干燥(MgSO4)。在真空中汽提溶劑。將所得的油用二乙醚洗滌并濾出沉淀物。將母液吸附在硅膠上，并用快速柱色譜(40％乙酸乙酯/己烷)純化產(chǎn)物，得到0.14g黃色油(8％收率)。
1H NMR(CDCl3)7.49(t，1H，J＝8Hz)，6.73(d，1H，J＝9Hz)，6.70(d，1H，J＝9Hz)，4.21(dd，1H，J＝7，9Hz)，4.01(dd，1H，J＝6，9Hz)，3.71(s，3H)，2.95(m，1H)，1.29(d，3H，J＝7Hz)。
制備例38式(5.0.39)的(S)-3-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯鹽酸鹽 (5.0.39)將(S)-3-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.14g)在Parr搖動器上在50psi氫氣下?lián)u動16小時，使用在無水甲醇(20mL)和濃鹽酸(0.5mL)中的氫氧化鈀/碳(0.01g，30％重量Pd)。通過燒結(jié)玻璃過濾反應(yīng)混合物，并在真空中除去溶劑得到0.18g白色固體(95％收率)。
MS(m/z)241(M+，100)。
實施例1式(5.5.1)的[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸
(5.5.1)向攪拌的[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯(0.40g，0.88mmol)在四氫呋喃(10mL)和甲醇(2mL)中的溶液中，加入氫氧化鋰水溶液(2mL，1M，2mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時。在真空中汽提溶劑并將殘留物在稀鹽酸水溶液和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。用2等份乙酸乙酯萃取水相，并用鹽水洗滌匯集的有機物，在硫酸鈉上干燥，并在真空下濃縮得到黃色固體。將粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到80mg白色結(jié)晶固體(0.18mmol，21％收率)。熔點180℃。
1H NMR(CD3OD)8.52(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.24(br，1H)，8.16(dd，1H，J＝2，5Hz)，7.29(t，1H，J＝4Hz)，7.09(dd，1H，J＝5，8Hz)，6.77(d，1H，J＝8Hz)，6.55(m，3H)，5.96(s，2H)，4.59(d，2H，J＝6Hz)，4.52(s，2H)。
實施例2式(5.5.2)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸 (5.5.2)以類似于實施例1的方法，用(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯代替相應(yīng)的[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.5.2)的化合物。
熔點＝136.4-138.0℃。
1H NMR(CDCl3)8.59(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.30(t，1H，J＝6Hz)，8.21(dd，1H，J＝2，5Hz)，7.30(t，1，J＝8Hz)，7.12(dd，1H，J＝5，8Hz)，6.81(d，1H，J＝8Hz)，6.60(s，2H)，4.74(q，1H，J＝7Hz)，4.63(d，2H，J＝6Hz)，1.63(d，3H，J＝7Hz)。
實施例3式(5.5.3)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸 (5.5.3)在室溫下將(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯(0.17g，0.33mmol)在甲酸(5mL)中攪拌2小時。在真空中除去甲酸并將產(chǎn)物在高真空下儲存過夜得到白色固體(0.12g，80％收率)。
1H NMR(CDCl3)8.36(dd，1H，J＝2，7Hz)，8.09(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.03(br，1H)，7.75(d，1H，J＝9Hz)，7.42(s，1H)，7.13(m，2H)，6.50(m，2H)，4.54(q，1H，J＝7Hz)，4.49(d，1H，J＝6Hz)，1.46(d，3H，J＝7Hz)。
MS(m/z)452(M+，100)。
實施例4式(5.5.4)的(±)-2-[3-氟-4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸 (5.5.4)
以類似于實施例3的方法，用(±)-2-[3-氟-4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸叔-丁酯代替相應(yīng)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯物質(zhì)，制備式(5.5.4)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.58(d，1H，J＝7Hz)，8.26(s，1H)，8.16(d，1H，J＝4Hz)，7.10(m，4H)，6.60(m，2H)，4.72(q，1H，J＝7Hz)，4.61(d，2H，J＝6Hz)，1.62(d，3H，J＝7Hz)。
MS(m/z)428(M+，100)。
實施例5式(5.5.5)的(±)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸 (5.5.5)以類似于實施例3的方法，用(±)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸叔-丁酯代替相應(yīng)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯物質(zhì)，制備式(5.5.5)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.50(dd，1H，J＝2，6Hz)，8.12(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.03(s，1H)，7.35(m，4H)，7.15(dd，1H，J＝5，8Hz)，6.56(m，2H)，4.61(q，1H，J＝7Hz)，4.57(d，2H，J＝6Hz).1.54(d，3H，J＝7Hz)。
MS(m/z)435(M+，100)。
實施例6式(5.5.6)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸 (5.5.6)以類似于實施例3的方法，用(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸代替相應(yīng)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯物質(zhì)，制備式(5.5.6)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.31(dd，1H，J＝3，8Hz)，8.02(d，1H，J＝3Hz)，7.28(t，1H，J＝9Hz)，7.23(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8Hz)，6.55(m，3H)，5.99(s，2H)，4.73(q，1H，J＝7Hz)，4.60(d，2H，J＝6Hz)，1.62(d，3H，J＝7Hz)。
MS(m/z)472(M+，100)。
實施例7式(5.5.7)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸 (5.5.7)以類似于實施例3的方法，用(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯代替相應(yīng)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸叔-丁酯物質(zhì)，制備式(5.5.7)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.61(d，1H，J＝7Hz)，8.18(d，1H，J＝5Hz)，8.06(s，1H)，7.99(d，1H，J＝10Hz)，7.64(s，1H)，7.43(d，1H，J＝9Hz)，7.29(t，1H，J＝9Hz)，6.60(m，2H)，4.72(q，1H，J＝7Hz)，4.63(d，2H，J＝6Hz)，1.61(d，3H，J＝7Hz)。
MS(m/z)468(M+，100)。
實施例8式(5.5.8)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸 (5.5.8)以類似于實施例1的方法，用(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯代替相應(yīng)的[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.5.8)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.59(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.31(t，1H，J＝6Hz)，8.21(dd，1H，J＝2，5Hz)，7.30(t，1H，J＝8Hz)，7.12(dd，1H，J＝5，8Hz)，6.81(d，1H，J＝8Hz)，6.61(m，3H)，6.00(s，2H)，4.74(q，1H，J＝7Hz)，4.63(d，2H，J＝6Hz)，1.64(d，3H，J＝7Hz)。
實施例9式(5.5.9)的(S)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸 (5.5.9)以類似于實施例1的方法，用(S)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯代替相應(yīng)的[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.5.9)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.59(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.31(t，1H，J＝6Hz)，8.21(dd，1H，J＝2，5Hz)，7.30(t，1H，J＝8Hz)，7.12(dd，1H，J＝5，8Hz)，6.81(d，1H，J＝8Hz)，6.61(m，3H)，6.00(s，2H)，4.74(q，1H，J＝7Hz)，4.63(d，2H，J＝6Hz)，1.64(d，3H，J＝7Hz)。
實施例10式(5.5.10)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸 (5.5.10)以類似于實施例1的方法，用(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯代替相應(yīng)的[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.5.10)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.36(dd，1H，J＝2，7Hz)，8.09(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.03(br，1H)，7.75(d，1H，J＝9Hz)，7.42(s，1H)，7.13(m，2H)，6.50(m，2H)，4.54(q，1H，J＝7Hz)，4.49(d，2H，J＝6Hz)，1.46(d，3H，J＝7Hz)。
MS(m/z)452(M+，100)。
實施例11式(5.5.11)的(R)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸 (5.5.11)以類似于實施例1的方法，用(R)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸甲酯代替相應(yīng)的[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.5.11)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.50(dd，1H，J＝2，6Hz)，8.12(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.03(s，1H)，7.35(m，4H)，7.15(dd，1H，J＝5，8Hz)，6.56(m，2H)，4.61(q，1H，J＝7Hz)，4.57(d，2H，J＝6Hz).1.54(d，3H，J＝7Hz)。
MS(m/z)435(M+，100)。
實施例12式(5.5.12)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸 (5.5.12)以類似于實施例1的方法，用(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯代替相應(yīng)的[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.5.12)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.33(dd，2H，J＝3，8Hz)，8.04(d，1H，J＝3Hz)，7.30(t，1H，J＝8Hz)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，6.62(m，3H)，6.56(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.01(s，2H)，4.74(q，1H，J＝7Hz)，4.62(d，2H，J＝6Hz)，1.65(d，3H，J＝7Hz)。
MS(m/z)472(M+，100)。
實施例13式(5.5.13)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸 (5.5.13)以類似于實施例1的方法，用(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯代替相應(yīng)的[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸甲酯物質(zhì)，制備式(5.5.13)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.60(d，1H，J＝7Hz)，8.18(d，1H，J＝5Hz)，8.06(s，1H)，7.99(d，1H，J＝10Hz)，7.64(s，1H)，7.43(d，1H，J＝9Hz)，7.29(t，1H，J＝9Hz)，6.60(m，2H)，4.72(q，1H，J＝7Hz)，4.63(d，2H，J＝6Hz)，1.61(d，3H，J＝7Hz)。
MS(m/z)468(M+，100)。
實施例14式(5.5.14)的(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲?；?乙氧基)-2-氟-芐基]-煙酰胺 (5.5.14)在-10℃下，向攪拌的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸(0.25g，0.55mmol)在乙二醇二甲醚(20mL)中的溶液中，加入N-甲基嗎啉(0.06mL，0.55mmol)，隨后滴加氯代甲酸異丁酯(0.071mL，0.55mmol)。在-10℃下將混濁的溶液攪拌10分鐘。將氨氣鼓泡通過反應(yīng)混合物10分鐘，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?5分鐘。將反應(yīng)混合物在氯仿和水之間分配。將有機層在硫酸鈉上干燥并在真空下濃縮得到白色固體?？焖僦V(1％甲醇/二氯甲烷)得到0.15g白色固體(60％收率)。
1H NMR(CDCl3)8.57(d，1H，J＝7Hz)，8.24(br，1H)，8.19(d，1H，J＝5Hz)，7.33(t，1H，J＝9Hz)，7.10(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，6.58(m，3H)，6.25(br，1H)，5.99(s，2H)，5.38(br，1H)，4.60(m，3H)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
MS(m/z)454(M++1，100)。
實施例15式(5.5.15)的(R)-2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲?；?乙氧基)-2-氟-芐基]-煙酰胺 (5.5.15)以類似于實施例14的方法，用(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸代替相應(yīng)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸物質(zhì)，制備式(5.5.15)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.61(dd，1H，J＝2，7Hz)，8.19(dd，1H，J＝2，5Hz)，7.87(t，1H，J＝9Hz)，7.52(d，1H，J＝2Hz)，7.33(s，1H)，7.25(t，1H，J＝5Hz)，6.63(m，2H)，6.26(br，1H)，5.47(br，1H)，4.64(d，2H，J＝6Hz)，4.58(q，1H，J＝7Hz)，1.54(d，3H，J＝7Hz)。
MS(m/z)452(M++1，100)。
實施例16式(5.5.16)的(R)-2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲?；?乙氧基)-2-氟-芐基]-煙酰胺 (5.5.16)以類似于實施例14的方法，用(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸代替相應(yīng)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸物質(zhì)，制備式(5.5.16)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.63(dd，1H，J＝2，7Hz)，8.19(dd，1H，J＝2，5Hz)，7.87(t，1H，J＝9Hz)，7.52(d，1H，J＝2Hz)，7.33(s，1H)，7.25(t，1H，J＝5Hz)，6.63(m，2H)，6.26(br，1H)，5.47(br，1H)，4.64(d，2H，J＝6Hz)，4.57(q，1H，J＝7Hz)，1.54(d，3H，J＝7Hz)。
MS(m/z)468(M++1，100)。
實施例17式(5.5.17)的(R)-N-[4-(1-氨基甲?；?乙氧基)-2-氟-芐基]-2-(3-氰基-苯氧基)-煙酰胺
(5.5.17)以類似于實施例14的方法，用(R)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸代替相應(yīng)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸物質(zhì)，制備式(5.5.17)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.59(dd，1H，J＝2，7Hz)，8.16(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.03(t，1H，J＝9Hz)，7.38(m，4H)，6.63(m，2H)，6.27(br，1H)，5.48(br，1H)，4.59(m，3H)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
MS(m/z)435(M++1，100)。
實施例18式(5.5.18)的(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲酰基-乙氧基)-2-氟-芐基]-5-氟-煙酰胺 (5.5.18)以類似于實施例14的方法，用(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸代替相應(yīng)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸物質(zhì)，制備式(5.5.18)的化合物。
1H NMR(CDCl3)8.31(m，2H)，8.02(d，1H，J＝3Hz)，7.32(t，1H，J＝8Hz)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，6.60(m，3H)，6.26(br，1H)，6.00(s，2H)，5.35(br，1H)，4.07(m，3H)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
MS(m/z)472(M++1，100)。
實施例19式(5.5.19)的(±)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-芐基}-煙酰胺 (5.5.19)將(±)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氰基-乙氧基)-2-氟-芐基]-煙酰胺(1.5g，3.5mmol)在無水甲苯(5mL)中的溶液轉(zhuǎn)移到小耐壓燒瓶中。加入氧化二丁基錫(0.53g，2.1mmol)和三甲基甲硅烷基疊氮化物(1.7mL，21mmol)。將管密封并放在防爆屏蔽后。在55℃下將反應(yīng)物攪拌15分鐘，然后在攪拌下溫?zé)岬?10℃過夜。將黑色的反應(yīng)混合物冷卻到0-5℃，打開耐壓燒瓶，并將殘留物溶解在甲醇中。在真空中除去溶劑并將殘留物溶解在乙酸乙酯中。將有機溶液用飽和的碳酸鈉水溶液洗滌兩次。匯集水相并用濃鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取兩次。將匯集的有機相干燥(MgSO4)，濃縮，并以棕色油裝載在硅膠柱上。用柱色譜(5％甲醇/二氟甲烷)純化得到白色固體狀的產(chǎn)物(0.46g，28％)。
1H NMR(CDCl3)8.58(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.43(t，1H，J＝6Hz)，8.21(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，7.13(m，2H)，6.79(d，1H，J＝8Hz)，6.61(d，1H，J＝2Hz)，6.53(m，3H)，5.99(s，2H)，5.72(q，1H，J＝7Hz)，4.57(d，2H，J＝5Hz)，1.78(d，3H，J＝6Hz)。
MS(m/z)479(M++1，40)。
實施例20式(5.5.20)的(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-芐基}-煙酰胺 (5.5.20)在80℃下，將(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙亞胺酸乙酯(0.16g，0.33mmol)和乙酰肼(24mg，0.31mmol)在正丁醇(20ml)中的溶液攪拌20小時。將反應(yīng)物冷卻到室溫并加到飽和的草酸水溶液中終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。將有機溶液干燥(MgSO4)，并在真空中濃縮。將殘留物用柱色譜(3％甲醇/二氯甲烷)純化得到粘性的黃色固體(12mg)。將殘留物用制備薄層色譜(10％甲醇/二氯甲烷)進(jìn)一步純化，得到7mg所需的化合物(4％收率)。
1H NMR(CDCl3)8.52(d，1H，J＝7.8Hz)，8.42(s，1H)，8.21(dd，1H，J＝5.0，1.9Hz)，7.19(t，1H，J＝8.3Hz)，7.11(m，1H)，6.77(m，4H)，6.00(s，2H)，5.48(d，2H，J＝6.6Hz)，4.60(s，2H)，2.45(s，3H)，1.75(d，3H，J＝6.7Hz)。
實施例21式(5.5.21)的(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-N-{2-氟-4-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-芐基}-煙酰胺
(5.5.21)將(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(1-硫代氨基甲?；?乙氧基)-芐基]-煙酰胺(0.1g，0.21mmol)在吡啶(5ml)中的溶液在攪拌下溫?zé)岬?0℃。通過注射器在攪拌下加入無水肼(1.5ml，50mmol)。在70℃下將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后冷卻到室溫。在真空中除去溶劑，并將殘留物在house真空下儲存1小時。隨后將殘留物溶解在新鮮的吡啶(5ml)中。在室溫下，向該溶液中加入乙酰氯(0.057ml，0.8mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌2小時。在真空中除去吡啶，用N，N-二甲基甲酰胺(5ml)替換并將所得到的溶液在130℃下攪拌4小時。將反應(yīng)物冷卻到室溫，加到水(50ml)中終止反應(yīng)，并用二乙醚萃取。將匯集的萃取物干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至幾乎干燥，然后裝載在硅膠柱上并用柱色譜(梯度1％甲醇/二氯甲烷改變?yōu)?％甲醇/二氯甲烷)純化得到白色固體(7.6mg，7％收率)。
MS(m/z)509(M+，20)。D＝+24°(CHCl3)。
實施例22式(5.5.22)的(±)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-芐基}-煙酰胺 (5.5.22)將(±)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氰基-乙氧基)-2-氟-芐基]-煙酰胺(1.5g，3.5mmol)在無水甲苯(5mL)中的溶液轉(zhuǎn)移到小耐壓燒瓶中。加入氧化二丁基錫(0.53g，2.1mmol)和三甲基甲硅烷基疊氮化物(1.7mL，21mmol)。將管密封并放在防爆屏蔽后。在55℃下將反應(yīng)物攪拌15分鐘，然后在攪拌下溫?zé)岬?10℃過夜。將黑色的反應(yīng)混合物冷卻到0-5℃，打開耐壓燒瓶，并將殘留物溶解在甲醇中。在真空中除去溶劑并將殘留物吸收在乙酸乙酯中。將有機溶液用飽和的碳酸鈉水溶液洗滌兩次。匯集水相并用濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取兩次。將匯集的有機相干燥(MgSO4)，濃縮，并以棕色油裝載在硅膠柱上。用柱色譜(5％甲醇/二氯甲烷)純化得到白色固體狀的產(chǎn)物(0.46g，28％)。
1H NMR(CDCl3)8.58(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.43(t，1H，J＝6Hz)，8.21(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，7.13(m，2H)，6.79(d，1H，J＝8Hz)，6.61(d，1H，J＝2Hz)，6.53(m，3H)，5.99(s，2H)，5.72(q，1H，J＝7Hz)，4.57(d，2H，J＝5Hz)，1.78(d，3H，J＝6Hz)。
MS(m/z)479(M++1，40)。
實施例23式(5.5.23)的(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-[2-氟-4-(2-羥基-1，2-二甲基-丙氧基)-芐基]-煙酰胺 (5.5.23)在-10℃下向攪拌的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯(0.10g，0.213mmol)在四氫呋喃(5ml)中的溶液中，加入甲基氯化鎂(3.0ml，1.07mmol)，并在-10℃下攪拌15分鐘。使溶液溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?6小時。將反應(yīng)物加到水中終止反應(yīng)并用用乙酸乙酯萃取。將匯集的有機物干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至不透明的白色油。將殘留物用柱色譜(1∶1乙酸乙酯/己烷)純化，得到40mg白色粉末(40％收率)。
1H NMR(CDCl3)8.60(d，1H，J＝7.4Hz)，8.25(s，1H)，8.21(d，1H，J＝4.6Hz)，7.31(t，1H，J＝8.3Hz)，7.12(dd，1H，J＝5.0，7.9Hz)，6.83(d，1H，J＝8.3Hz)，6.67(m，4H)，6.00(s，2H)，4.64(d，2H，J＝4.6Hz)，4.12(q，1H，J＝6.2Hz)，1.25(s，6H)，1.22(d，3H，J＝6.2Hz)。
MS(m/z)467(M-，100)。
實施例24式(5.5.24)的(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(2-羥基-1，2-二甲基-丙氧基)-芐基]-煙酰胺 (5.5.24)以類似于實施例23的方法制備，用(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸甲酯代替。
1H NMR(CDCl3)8.33(dd，1H，J＝8.3，3.3Hz)，8.30(s，1H)，8.03(d，1H，J＝2.9Hz)，7.30(t，1H，J＝8.7Hz)，6.81(d，1H，J＝8.3Hz)，6.62(m，4H)，6.01(s，2H)，4.63(d，2H，J＝5.8Hz)，4.12(q，1H，J＝6.2Hz)，1.25(s，6H)，1.22(d，3H，J＝6.2Hz)。
MS(m/z)487(M+100)。
實施例25式(5.5.25)的(S)-3-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-2-甲基-丙酸 (5.5.25)將2-(苯并-[1，3]-間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-煙酸(0.168g，0.65mmol)、(S)-3-(4-氨基甲基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯鹽酸鹽(0.18g，0.65mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(.097g，0.72mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.138g，0.72mmol)和三乙基胺溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物稀釋在乙酸乙酯中并用稀鹽酸水溶液，稀氫氧化鈉水溶液和鹽水依次洗滌，并干燥(Na2SO4)。通過快速柱色譜(20％乙酸乙酯/己烷)純化產(chǎn)物。將殘留物溶解在四氫呋喃(10mL)、甲醇(2mL)和氫氧化鋰水溶液(2mL，1M，2mmol)中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時。在真空中汽提溶劑并將殘留物在稀鹽酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。用2等份乙酸乙酯萃取水相并用鹽水洗滌匯集的有機物，在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮得到白色固體(0.12g，39％收率)。
1H NMR(CDCl3)8.60(d，1H，J＝8Hz)，8.20(m，2H)，7.30(t，1H，J＝8Hz)，7.11(m，1H)，6.81(d，1H，J＝8Hz)，6.62(m，3H)，6.00(s，2H)，4.63(d，2H，J＝6Hz)，4.13(dd，1H，J＝7，9Hz)，3.93(dd，1H，J＝6，9Hz)，3.70(s，3H)，2.91(m，1H)，1.26(d，3H，J＝7Hz)。
MS(m/z)469(MH+，100)。
實施例26式(5.5.26)的2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-煙酰胺 (5.5.26)向攪拌的100mg(0.25mmol.)2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-N-(2-氟-4-羥基-芐基)-煙酰胺[通過用2-氯-5-氟-煙酸代替(EP 0634413 A1)，類似于制備例35進(jìn)行制備]、10mL DMF和175mg(1.25mmol.)碳酸鉀的溶液中加入含有82mg(0.5mmol.)2-氯甲基-吡啶鹽酸鹽(Aldrich)和1當(dāng)量的三乙基胺的DMF(5mL)溶液。將所得的混合物在室溫下攪拌3天。將反應(yīng)混合物倒入冰水(200mL)中并將所得的固體過濾，用冷水洗滌并在真空中干燥得到所需產(chǎn)物。
MS(m/z)492(M+，100)。
1H-NMR(CDCl3)8.58(d，1H，J＝5Hz)，8.32(dd，1H，J＝4，9Hz)，8.02(d，1H，J＝3Hz)，7.71(dt，1H，J＝2，10Hz)，7.47(d，1H，J＝2Hz)，7.26(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，6.71(m，3H)，6.62(d，1H，J＝3Hz)，6.56(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.00(s，2H)，5.2(s，2H)，4.63(d，2H，J＝6Hz)。
實施例27式(5.5.27)的2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-煙酰胺 (5.5.27)通過用4-氯甲基-吡啶鹽酸鹽(Aldrich)代替，類似于實施例26制備。
MS(m/z)492(M+，100)。
1H-NMR(CDCl3)8.38(m，2H)，8.02(d，1H，J＝3Hz)，7.74(m，1H)，7.26(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，6.71(m，3H)，6.62(d，1H，J＝3Hz)，6.56(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.00(s，2H)，5.2(s，2H)，4.63(d，2H，J＝6Hz)。
實施例28式(5.5.28)的2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-煙酰胺
(5.5.28)通過用4-氯甲基-吡啶鹽酸鹽(Aldrich)代替，類似于實施例26制備。
MS(m/z)492(M+，100)。
1H-NMR(CDCl3)8.81(s，1H)，8.64(d，1H，J＝5Hz)，8.35(m，2H)，8.02(d，1H，J＝3Hz)，7.71(dt，1H，J＝2，10Hz)，7.47(d，1H，J＝2Hz)，7.26(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8Hz)，6.71(m，3H)，6.62(d，1H，J＝3Hz)，6.56(dd，1H，J＝2，8Hz)，6.00(s，2H)，5.2(s，2H)，4.63(d，2H，J＝6Hz)。
權(quán)利要求
1.式(1.0.0)的化合物 -其中--j 是0或1；條件是當(dāng)j是0時，n必須是2；-k 是0或1；-m 是1，2，或3；-n 是1或2；-W1和W2各自獨立地為-O-；-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；或-N(R3)-其中R3具有下文所定義的相同含義；-Y是＝C(R1a)-，其中R1a具有下文所定義的相同含義；或-[N→(O)k]-其中k是0或1；-其中---R1a選自-H；-F；-Cl；-CN；-NO2；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)炔基；氟化-(C1-C3)烷基；氟化-(C1-C3)烷氧基；-OR16；和-C(＝O)NR22aR22b；-其中----R22a和R22b各自獨立地為-H；-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；環(huán)丙基；環(huán)丁基；或環(huán)戊基；-RA和RB各自獨立地選自下列基團(tuán)-H；-F；-CF3；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)環(huán)烷基；苯基；和芐基；其中所述環(huán)烷基，苯基，和芐基部分各自獨立地被0-3個取代基R10所取代；-其中---R10選自下列基團(tuán)苯基；吡啶基；-F；-Cl；-CF3；氧代(＝O)；-OR16；-NO2；-CN；-C(＝O)OR16；-O-C(＝O)R16；-C(＝O)NR16R17；-O-C(＝O)NR16R17；-NR16R17；-NR16C(＝O)R17；-NR16C(＝O)OR17；-NR16S(＝O)2R17；和-S(＝O)2NR16R17；其中所述苯基或吡啶基被0-3個R11所取代；-其中----R11是-F；-Cl；-CF3；-CN；-NO2；-OH；-(C1-C3)烷氧基；-(C1-C3)烷基；或-NR16R17；-以及-----R16和R17各自獨立地選自下列基團(tuán)-H；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)烯基；-(C3-C6)環(huán)烷基；苯基；芐基；和吡啶基；其中所述烷基，烯基，環(huán)烷基，苯基，芐基，或吡啶基被0-3個選自-F，-Cl，-CF3，-CN，和-(C1-C3)烷基的取代基取代；-或--RA和RB一起，但是僅在m是1的情況下，形成式(1.2.0)的螺環(huán)部分 -其中---r和s獨立地為0 to 4，條件為r+s的和至少是1，但不大于5；-和---XA選自-CH2-，-CH(R11)-，或C(R11)2-，其中每個R11彼此獨立地進(jìn)行選擇，且每個具有上文定義的相同含義；-NR15-，其中R15具有下文定義的相同含義；-O-；和-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；-和-部分式(1.2.0)的所述螺環(huán)部分的除定義XA外的任何一個或多個碳原子被0-3個取代基R14所取代，其中R14具有下文定義的相同含義；其氮原子被0或1個取代基R15所取代，其中R15具有下文定義的相同含義；以及其硫原子被0或2個氧原子所取代；-RC和RD具有與上文RA和RB定義的相同含義，只是它們中的一個是-H，以及它們彼此獨立以及與RA和RB無關(guān)地進(jìn)行選擇；-R1和R2可以單獨或一起出現(xiàn)在含有下文所定義的部分J2的含義的任何環(huán)上；以及R1和R2各自獨立地選自下列基團(tuán)-H；-F；-Cl；-CN；-NO2；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)炔基；氟化-(C1-C3)烷基；-OR16；和-C(＝O)NR22aR22b；其中R16，R22a，和R22b具有上文定義的相同含義；-R3是-H；-(C1-C3)烷基；苯基；芐基；或-OR16，其中R16具有上文定義的相同含義；-R4，R5和R6可以單獨或一起出現(xiàn)在含有下文所定義的部分J1的含義的任何環(huán)上；以及R4，R5和R6各自獨立地選自下列基團(tuán)-(a)-H；-F；-Cl；-(C2-C4)炔基；-R16；-OR16；-S(＝O)pR16；-C(＝O)R16；-C(＝O)OR16；-OC(＝O)R16；-CN；-NO2；-C(＝O)NR16R17；-OC(＝O)NR16R17；-NR22aC(＝O)NR16R17；-NR22aC(＝NR12)NR16R17；-NR22aC(＝NCN)NR16R17；-NR22aC(＝N-NO2)NR16R17；-C(＝NR22a)NR16R17；-CH2C(＝NR22a)NR16R17；-OC(＝NR22a)NR16R17；-OC(＝N-NO2)NR16R17；-NR16R17；-CH2NR16R17；-NR22aC(＝O)R16；-NR22aC(＝O)OR16；＝NOR16；-NR22aS(＝O)pR17-S(＝O)pNR16R17；和-CH2C(＝NR22a)NR16R17；-其中---p是0，1，或2；和R22a，R16，和R17具有上文定義的相同含義；-(b)-(C1-C4)烷基；和-(C1-C4)烷氧基，當(dāng)一個或多個R4，R5，或R6具有上文(a)下的-OR16的含義以及R16定義為-(C1-C4)烷基時；其中所述烷基和烷氧基各自獨立地被下列取代基取代0-3個取代基-F或-Cl；或0或1個取代基(C1-C2)烷氧基羰基-；(C1-C2)烷基羰基-；或(C1-C2)烷基羰基氧-；-和--(c)芳基或雜環(huán)基部分，選自苯基；芐基；呋喃基；四氫呋喃基；氧雜環(huán)丁烷基；噻吩基；四氫噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑基；噁唑烷基；異噁唑基；異噁唑烷基；噻唑基；噻唑烷基；異噻唑基；異噻唑烷基；吡唑基；吡唑烷基；噁二唑基；噻二唑基；咪唑基；咪唑烷基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；噠嗪基；哌啶基；哌嗪基；三唑基；三嗪基；四唑基；吡喃基；氮雜環(huán)丁烷基；嗎啉基，對噻嗪基；吲哚基；二氫吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氫苯并呋喃基；2-H-苯并吡喃基；苯并二氫吡喃基；苯并噻吩基；1-H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并異噁唑基；苯并噻唑基；喹啉基；異喹啉基；2，3-二氮雜萘基；喹唑啉基；喹喔啉基；和嘌呤基；其中所述芳基和雜環(huán)基部分各自獨立地被0-2個取代基R14取代；-其中---R14選自-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)環(huán)烷基；苯基；芐基；吡啶基；和喹啉基；其中所述烷基，環(huán)烷基，苯基，芐基，吡啶基，或喹啉基0，1，或2個取代基-F，-Cl，-CH3，-OR16，-NO2，-CN，or-NR16R17取代；且所述R14基進(jìn)一步選自-F；-Cl；-CF3；氧代(＝O)；-OR16；-NO2；-CN；-C(＝O)OR16；-O-C(＝O)R16；-C(＝O)NR16R17；-O-C(＝O)NR16R17；-NR16R17；-NR16C(＝O)R17；-NR16C(＝O)OR17；-NR16S(＝O)2R17；或-S(＝O)2NR16R17；其中R16和R17具有上文定義的相同含義；-且其中----R15獨立地選自下列基團(tuán)-H；-NR16R17；-C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C4)烷基-OR16；-C(＝O)OR16；-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR16；-C(＝O)NR16R17；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)烯基；-(CH2)u-(C3-C7)環(huán)烷基，其中u是0，1或2；苯基；芐基；吡啶基；和喹啉基；其中所述烷基，烯基，烷氧基，環(huán)烷基，苯基，芐基，吡啶基或喹啉基被0-3個取代基R12所取代；其中R16和R17具有上文定義的相同含義；且-其中-----R12獨立地選自下列基團(tuán)-F；-Cl；-CO2R18；-OR16；-CN；-C(＝O)NR18R19；-NR18R19；-NR18C(＝O)R19；-NR18C(＝O)OR19；-NR18S(＝O)pR19；-S(＝O)pNR18R19，其中p是1或2；-(C1-C4)烷基；和-(C1-C4)烷氧基，在R12具有上述-OR16的含義且R16定義為-(C1-C4)烷基時；其中所述烷基和烷氧基各自獨立地被0-3個取代基所取代，所述取代基獨立地選自-F；-Cl；-(C1-C2)烷氧基羰基；-(C1-C2)烷基羰基；和-(C1-C2)烷基羰基氧；其中R16具有上文所定義的相同含義；以及-其中------R18和R19各自獨立地選自-H；-(C1-C4)烷基；和苯基；其中所述烷基或苯基被0-3個-F；或-Cl所取代；-或當(dāng)J1是苯基時--(d)R5和R6一起形成選自下列部分式(1.3.1)至(1.3.15) -其中---R20和R21各自獨立地選自-H；-F；-Cl；-CH3；-CH2F；-CHF2；-CF3；-OCH3；和-OCF3；--R23和R24各自獨立地為-H；-CH3；-OCH3；-CH2CH3；-OCH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；或不存在，在這種情況下虛線----表示雙鍵；-J1是包含飽和或不飽和碳環(huán)體系的部分，所述體系是3-至7-元單環(huán)，或7-至12-元稠合多環(huán)；條件是J1不是不連續(xù)的或受限制的二芳基部分，如在下文J2下所定義的那樣；以及其中所述碳環(huán)體系的一個碳原子任選可被選自N，O，和S的雜原子所取代；其中任選其第二個碳原子，且進(jìn)一步任選其第三個碳原子可被N所取代；-其中-定義J1的所述部分在其任何環(huán)上被R4，R5和R6所取代，其中R4，R5和R6具有上文所定義的相同含義；-J2是包含飽和或不飽和碳環(huán)體系的部分，所述體系是3-至7-元單環(huán)，或7-至12-元稠合多環(huán)；條件是J2不是不連續(xù)的或受限制的二芳基部分；以及其中所述碳環(huán)體系的一個碳原子任選可被選自N，O，和S的雜原子所取代；其中任選其第二個碳原子，且進(jìn)一步任選其第三個碳原子可被N所取代；-其中-定義J2的所述部分在其任何環(huán)上被R1和R2所取代，其中R1和R2具有上文所定義的相同含義；-D獨立地選自下列基團(tuán)-(a)部分式(1.1.1)至(1.1.9) -其中---“*”表示每個部分式(1.1.1)至(1.1.9)與式(1.0.0)的其余部分的連接點；--q是1，2，或3，條件是其中q是2或3，在至少一種情況下或兩種情況下R9分別為-H；--v 0或1；--W3是-O-；-N(R9)-，其中R9具有下文所定義的相同含義；或-OC(＝O)-；-- R7獨立地選自下列基團(tuán)--(1)-H；--(2)-(C1-C6)烷基；-(C2-C6)烯基；或-(C2-C6)炔基；其中所述烷基，烯基或炔基被0-3個取代基R10所取代，其中R10具有上文所定義的相同含義；--(3)-(CH2)u-(C3-C7)環(huán)烷基，其中u是0，1或2；且其中所述(C3-C7)環(huán)烷基進(jìn)一步被0-3個取代基R10所取代，其中R10具有上文所定義的相同含義；-和---(4)苯基或芐基，其中所述苯基或芐基獨立地被0-3個取代基R10所取代，其中R10具有上文所定義的相同含義；--R8獨立地選自下列基團(tuán)--(1)苯基；四唑-5-基；1，2，4-三唑-3-基；1，2，4-三唑-3-酮-5-基；1，2，3-三唑-5-基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；咪唑啉-2-酮-4-基；1，3，4-噁二唑基；1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基；1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基；1，2，4-噁二唑-5-基；1，2，4-噁二唑-3-酮-5-基；1，2，5-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；嗎啉基；對噻嗪基；噁唑基；異噁唑基；噻唑基；異噻唑基；吡咯基；吡唑基；琥珀酰亞氨基；戊二酰亞氨基；吡咯烷酮基；2-哌啶酮基；2-吡啶酮基；4-吡啶酮基；噠嗪-3-酮基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基；-和---(2)吲哚基；二氫吲哚基；異二氫吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氫苯并呋喃基；1，3-二氫異苯并呋喃基；2H-1-苯并吡喃基；2-H-苯并吡喃基；苯并二氫吡喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并異噁唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；苯并三嗪基；2，3-二氮雜萘基；1，8-二氮雜萘基；喹啉基；異喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑并[3，4-d]嘧啶基；嘧啶并[3，4-d]嘧啶基；咪唑并[3，4-d]嘧啶基；吡啶并吡啶基；蝶啶基；和1H-嘌呤基；-其中-上述(1)或(2)中所述的任何部分在下列方面被任選取代(i)其任意一個或多個碳原子任選被取代基R14所取代，其中R14具有上文所定義的相同含義；(ii)所述部分的不是連接點的任意一個或多個氮原子任選被取代基R15所取代，其中R15具有上文所定義的相同含義，以及其所有的互變異構(gòu)體形式；和(iii)所述部分的不是連接點的任意一個或多個硫原子被0，1，或2個氧原子所取代；--R9選自-H；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)環(huán)烷基；苯基；芐基；吡啶基；-C(＝O)OR16；-C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C2)烷基-OR16；和-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR16；其中R16具有上文所定義的相同含義；和D進(jìn)一步選自-(b)包含選自下列的部分-O-P(＝O)(OH)2(磷酸基)；-PH(＝O)OH(次磷酸基)；-P(＝O)(OH)2(膦酸基)；-[P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基](烷基膦?；?；-P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基)(烷基氧膦基)；-P(＝O)(OH)NH2(磷酰氨基)；-P(＝O)(OH)NH(C1-C4)烷基和-P(＝O)(OH)NHR25(取代的磷酰氨基)；-O-S(＝O)2OH(硫酸基)；-S(＝O)2OH(磺酸基)；-S(＝O)2NHR26或-NHS(＝O)2R26(磺酰氨基)其中R26是-CH3，-CF3，或鄰-甲苯甲?；?；和?；酋０被?，選自-C(＝O)NHS(＝O)2R25；-C(＝O)NHS(＝O)2NH2；-C(＝O)NHS(＝O)2(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2NH(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2N[(C1-C4)烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)NH2；-S(＝O)2NHC(＝O)NH(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)N[(C1-C4)烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)R25；-S(＝O)2NHCN；-S(＝O)2NHC(＝S)NH2；-S(＝O)2NHC(＝S)NH(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝S)N[(C1-C4)烷基]2；和-S(＝O)2NHS(＝O)2R25；-其中---R25是-H；-(C1-C4)烷基；苯基；或-OR18，其中R18具有上文所定義的相同含義；或其可藥用的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m為1的其右側(cè)端部由部分式(1.0.5)表示 其中“*“是代表部分式(1.0.5)與式(1.0.0)的化合物的其余部分的連接點；其中RA和RB均為-H，或一個是-H且另一個是-CH3，或兩者均為-CH3，或兩者結(jié)合在一起形成螺-環(huán)丙基或螺-環(huán)丁基；R1是-H，-OCH3，或2′-F；R2是-H；以及選擇部分J2和D使得部分式(1.0.5)的所述部分選自部分式(1.5.1)至(1.5.54) -其中---“*”表示由部分式(1.5.1)至(1.5.54)所表示的部分式(1.0.5)每個所述基團(tuán)與式(1.0.0)的其余部分的連接點。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中以這樣的方法選擇J1和取代基R4，R5，和R6使得權(quán)利要求1的化合物的左側(cè)端部選自部分式(2.0.1)至(2.0.72)
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中以這樣的方法選擇J2和取代基R1和R2使得權(quán)利要求1的化合物的右側(cè)端部選自部分式(2.5.1)至(2.5.50)
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6一起形成選自部分式(1.3.1)，(1.3.11)，(1.3.12)，和(1.3.15)的部分 其中R20，R21，R23，和R24具有權(quán)利要求1中所定義的相同含義。
6.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R5和R6一起形成選自部分式(2.1.1)，(2.1.4)至(2.1.6)，(2.1.11)，以及(2.1.16)至(2.1.20)的部分 其中部分式(2.1.18)，(2.1.19)，和(2.1.20)中的虛線----表示雙鍵，其中無氧原子連接到相應(yīng)的氮原子上，以及表示單鍵，其中氧原子連接到相應(yīng)的氮原子上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自下列化合物式(5.5.1)的[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-乙酸；式(5.5.2)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；式(5.5.3)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；式(5.5.4)的(±)-2-[3-氟-4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；式(5.5.5)的(±)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；式(5.5.6)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；式(5.5.7)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；式(5.5.8)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；式(5.5.9)的(S)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；式(5.5.10)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；式(5.5.11)的(R)-2-[3-氟-4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；式(5.5.12)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；式(5.5.13)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；式(5.5.14)的(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲酰基-乙氧基)-2-氟-芐基]-煙酰胺；式(5.5.15)的(R)-2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲?；?乙氧基)-2-氟-芐基]-煙酰胺；式(5.5.16)的(R)-2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲?；?乙氧基)-2-氟-芐基]-煙酰胺；式(5.5.17)的(R)-N-[4-(1-氨基甲酰基-乙氧基)-2-氟-芐基]-2-(3-氰基-苯氧基)-煙酰胺；式(5.5.18)的(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-[4-(1-氨基甲?；?乙氧基)-2-氟-芐基]-5-氟-煙酰胺；式(5.5.19)的(±)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-芐基}-煙酰胺；式(5.5.20)的(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-芐基}-煙酰胺；式(5.5.21)的(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-N-{2-氟-4-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-芐基}-煙酰胺；式(5.5.22)的(±)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-芐基}-煙酰胺；式(5.5.23)的(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-[2-氟-4-(2-羥基-1，2-二甲基-丙氧基)-芐基]-煙酰胺；式(5.5.24)的(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(2-羥基-1，2-二甲基-丙氧基)-芐基]-煙酰胺；式(5.5.25)的(S)-3-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.26)的2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-煙酰胺；式(5.5.27)的2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-煙酰胺；式(5.5.28)的2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-N-[2-氟-4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-煙酰胺；式(5.5.29)的[4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-乙酸；式(5.5.30)的[4-({[2-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-乙酸；式(5.5.31)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-丙酸；式(5.5.32)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-丙酸；式(5.5.33)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-丙酸；式(5.5.34)的(±)-2-[4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-丙酸；式(5.5.35)的(±)-2-[4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-丙酸；式(5.5.36)的(±)-2-[4-({[2-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-丙酸；式(5.5.37)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-丙酸；式(5.5.38)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-丙酸；式(5.5.39)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-丙酸；式(5.5.40)的(R)-2-[4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-丙酸；式(5.5.41)的(R)-2-[4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-丙酸；式(5.5.42)的(R)-2-[4-({[2-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-丙酸；式(5.5.43)的[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-乙酸；式(5.5.44)的[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-乙酸；式(5.5.45)的[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-乙酸；式(5.5.46)的[4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-乙酸；式(5.5.47)的[4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-乙酸；式(5.5.48)的[4-({[2-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-乙酸；式(5.5.49)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-丙酸；式(5.5.50)的(±)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-丙酸；式(5.5.51)的(±)-2-[4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-丙酸；式(5.5.52)的(±)-2-[4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-丙酸；式(5.5.53)的(±)-2-[4-({[2-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-丙酸；式(5.5.54)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-丙酸；式(5.5.55)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-丙酸；式(5.5.56)的(R)-2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-丙酸；式(5.5.57)的(R)-2-[4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-丙酸；式(5.5.58)的(R)-2-[4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-丙酸；式(5.5.59)的(R)-2-[4-({[2-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-丙酸；式(5.5.60)的2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.61)的2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.62)的2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.63)的2-[4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.64)的2-[4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.65)的2-甲基-2-[4-({[2-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己氧基]-丙酸；式(5.5.66)的[5-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-雙環(huán)[2.2.2]辛-2-氧基]-乙酸；式(5.5.67)的(±)-2-[5-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-雙環(huán)[2.2.2]辛-2-氧基]-丙酸；式(5.5.68)的(R)-2-[5-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-雙環(huán)[2.2.2]辛-2-氧基]-丙酸；式(5.5.69)的2-[5-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-雙環(huán)[2.2.2]辛-2-氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.70)的2-[5-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-雙環(huán)[2.2.2]辛-2-氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.71)的(R)-2-[5-({[2-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-雙環(huán)[2.2.2]辛-2-氧基]-丙酸；式(5.5.72)的[5-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-雙環(huán)[2.2.2]辛-2-氧基]-乙酸；式(5.5.73)的2-[8-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-雙環(huán)[2.2.2]辛-5-烯-2-氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.74)的(R)-2-[3-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基氧]-丙酸；式(5.5.75)的2-[3-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)戊-3-烯氧基]-丙酸；式(5.5.76)的5-({[2-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-氧基]-乙酸；式(5.5.77)的2-[5-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-7-氟-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.78)的(R)-2-[5-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-呋喃-2-氧基]-丙酸；式(5.5.79)的(±)-2-[6-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-吡啶-3-氧基]-丙酸；式(5.5.80)的[2-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噁唑-5-氧基]-乙酸；式(5.5.81)的2-[2-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻唑-5-氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.82)的(±)-2-[5-(1-{[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-吡啶-2-氧基]-丙酸；式(5.5.83)的2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.84)的2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.85)的2-[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.86)的2-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.87)的2-[3-氟-4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.88)的2-[4-({[2-(3-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.89)的[4-({[2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-乙酸；式(5.5.90)的(±)-2-(3-氰基-苯氧基)-N-{4-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-環(huán)己基甲基}-煙酰胺；式(5.5.91)的(±)-2-(3-氰基-苯氧基)-N-{4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-環(huán)己基甲基}-煙酰胺；式(5.5.92)的(±)-N-{2-氟-4-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-芐基}-2-(3-甲氧基-苯氧基)-煙酰胺；式(5.5.93)的N-[2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-2-(3-甲氧基-苯氧基)-煙酰胺；式(5.5.94)的(±)-2-[3-氟-4-({[2-(3-硝基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；式(5.5.95)的(±)-N-{2-氟-4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-芐基}-2-(3-硝基-苯氧基)-煙酰胺；式(5.5.96)的(±)-N-{2-氟-4-[1-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-芐基}-2-(3-硝基-苯氧基)-煙酰胺；式(5.5.97)的[4-({[2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-乙酸；式(5.5.98)的[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-乙酸；式(5.5.99)的[4-({[2-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-環(huán)己-3-烯氧基]-乙酸；式(5.5.100)的(R)-2-[4-({[2-(3-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；式(5.5.101)的(R)-2-[3-氟-4-({[2-(3-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；式(5.5.102)的(R)-2-[3-氟-4-({[5-氟-2-(3-甲氧基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；式(5.5.103)的(R)-2-[4-({[2-(3-硝基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；式(5.5.104)的(R)-2-[4-({[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；式(5.5.105)的(R)-2-[4-({[2-(3，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；式(5.5.106)的(R)-2-[4-({[2-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；式(5.5.107)的(R)-2-[4-({[2-(2，3-二氫-苯并呋喃-6-基氧)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；式(5.5.108)的(S)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-芐基}-煙酰胺；式(5.5.109)的(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-芐基}-煙酰胺；式(5.5.110)的(R)-3-[4-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-2-甲基-丙酸；式(5.5.111)的(S)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-[4-(2-氨基甲?；?丙氧基)-2-氟-芐基]-煙酰胺；式(5.5.112)的(R)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-5-氟-N-{2-氟-4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-芐基}-煙酰胺；式(5.5.113)的(±)-2-(3-甲氧基-苯氧基)-N-{4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-芐基}-煙酰胺；式(5.5.114)的2-[5-({[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-氧基]-丙酸；和式(5.5.115)的(±)-2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-氧基)-N-{2-氟-4-[1-甲基-2-氧代-2-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-芐基}-煙酰胺。
8.一種通過調(diào)節(jié)人嗜曙紅細(xì)胞的激活和脫粒治療患有PDE4同工酶介導(dǎo)的疾病或病癥的對象的方法，包括給需要這種治療的對象給藥治療有效量的權(quán)利要求1限定的式(1.0.0)的化合物。
9.一種通過調(diào)節(jié)嗜曙紅細(xì)胞的激活和脫粒用于治療患有PDE4同工酶介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的對象的藥物組合物，含有治療有效量的權(quán)利要求1限定的式(1.0.0)的化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求11的治療方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自(1)炎性疾病和病癥，包括關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，炎性腸病，潰瘍性結(jié)腸炎，慢性血管球性腎炎，皮炎，和節(jié)段性回腸炎；(2)呼吸疾病和病癥，包括哮喘，急性呼吸窘迫綜合征，慢性肺炎性疾病，支氣管炎，慢性阻塞性呼吸疾病，和矽肺病；(3)感染性疾病和病癥，包括膿毒癥，膿毒性休克，內(nèi)毒素性休克，革蘭氏陰性膿毒癥，中毒性休克綜合征，細(xì)菌、病毒和真菌感染引起的發(fā)熱和肌痛，和流感；(4)免疫疾病和病癥，包括自身免疫性糖尿病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，移植物抗宿主反應(yīng)，同種移植物排斥，多發(fā)性硬化，牛皮癬，和變應(yīng)性鼻炎；和(5)其他疾病和病癥，包括骨再吸收疾病；再灌注損傷；感染或惡性腫瘤繼發(fā)的惡病質(zhì)；人獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)繼發(fā)的惡病質(zhì)，人免疫缺陷病毒(HIV)感染，或AIDS有關(guān)的復(fù)合癥(ARC)；瘢痕形成；疤痕組織形成；I型糖尿?。缓桶籽?。
11.權(quán)利要求1限定的式(1.0.0)的化合物與選自下列一種或多種物質(zhì)的組合物(a)白三烯生物合成抑制劑5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑和5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，選自棄白通；ABT-761；fenleuton；替波沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；式(5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；式(5.2.10)的2，6-二-叔丁基酚腙類；甲氧基四氫吡喃類化合物，其包括式(5.2.11)的Zeneca ZD-2138；式(5.2.12)的化合物SB-210661和與它同類的化合物；L-739,010所屬的吡啶基-取代的2-氰基萘類化合物；L-746，530所屬的2-氰基喹啉類化合物；MK-591，MK-886，和BAY×1005所屬的吲哚和喹啉類化合物；(b)白三烯LTB4，LTC4，LTD4，和LTE4的受體拮抗劑，選自酚噻嗪-3-酮類的化合物，L-651,392屬于此類化合物；CGS-25019c所屬的脒基類化合物；ontazolast所屬的苯并噁唑胺化合物；BIIL 284/260所屬的苯甲脒類化合物；和扎魯司特，ablukast，猛魯司特，普侖司特，維卡司特(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，iralukast(CGP 45715A)，和BAY×7195所屬類型的化合物；(c)PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑；(d)5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑；或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑；(e)5-脂氧合酶(5-LO)二元抑制劑和血小板活化因子(PAF)的拮抗劑；(f)白三烯拮抗劑(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗劑；(g)抗組胺H1受體拮抗劑，包括西替利嗪，氯雷他定，desloratadine，甲美芳銨，阿司咪唑，氮_斯汀和氯苯那敏；(h)胃保護(hù)H2受體拮抗劑；(i)經(jīng)口或局部給藥的用于減輕充血用途的α1-和α2-腎上腺素受體激動劑血管收縮擬交感神經(jīng)藥，包括丙己君，苯福林，苯丙醇胺，偽麻黃鹼，萘甲唑啉鹽酸鹽，羥甲唑啉鹽酸鹽，四氫唑啉鹽酸鹽，噻洛唑林鹽酸鹽和鹽酸乙基去甲腎上腺素；(j)與上述(a)中所述的一種或多種5-脂氧合酶(5-LO)的抑制劑聯(lián)合的上述(i)中所述的一種或多種α1-和α2-腎上腺素受體激動劑；(k)抗膽鹼能藥，包括異丙托溴銨；tiotropium bromide；氧托溴銨；哌侖西平；和替?zhèn)愓燮剑?l)β1-至β4-腎上腺素受體激動劑，包括異丙喘寧、異丙腎上腺素，喘息定、舒喘寧、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅，特布他林、間羥喘息定、比托特羅甲磺酸鹽和吡布特羅；(m)茶鹼和氨茶鹼；(n)色甘酸鈉；(o)毒蕈鹼受體(M1，M2，和M3)拮抗劑；(p)COX-1抑制劑(NSAIDs)；和一氧化氮NSAIDs；(q)COX-2選擇性抑制劑羅非克西；(r)胰島素類生長因子I型(IGF-1)模擬物；(s)環(huán)縮松；(t)具有低全身性副作用的吸入糖皮質(zhì)激素，選自潑尼松，潑尼松龍，9-去氟膚輕松，醋酸曲安縮松，倍氯美松雙丙酸酯，布地縮松，丙酸氟替卡松，和糠酸莫米他松；(u)類胰蛋白酶抑制劑；(v)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(w)抗內(nèi)源性炎癥實體的單克隆抗體；(x)IPL 576；(y)抗腫瘤壞死因子(TNFα)藥，選自Etanercept，英夫單抗，和D2E7；(z)DMARDs，選自來氟米物；(aa)TCR肽；(bb)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(cc)IMPDH抑制劑；(dd)粘著分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(ee)組織蛋白酶；(ff)MAP激酶抑制劑；(gg)葡萄糖-6磷酸鹽脫氫酶抑制劑；(hh)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(ii)與親水性基團(tuán)聯(lián)合的亞金硫基形式的金；(jj)免疫抑制劑，選自環(huán)孢菌素，硫唑嘌呤，和氨甲蝶呤；(kk)抗痛風(fēng)藥，選自秋水仙堿；(ll)黃嘌呤氧化酶抑制劑，選自別嘌呤醇；(mm)促尿酸排除劑，選自丙磺舒，磺吡酮，和苯溴馬?。?nn)抗腫瘤劑，其是抗有絲分裂藥物，選自長春堿和長春新堿；(oo)生長激素促分泌劑；(pp)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的抑制劑，所述基質(zhì)金屬蛋白酶選自溶基質(zhì)素類，膠原酶類，和明膠酶類，以及聚集蛋白聚糖酶，膠原酶-1(MMP-1)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原酶-3(MMP-13)，溶基質(zhì)素-1(MMP-3)，溶基質(zhì)素-2(MMP-10)，溶基質(zhì)素-3(MMP-11)；(qq)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(rr)血小板衍生生長因子(PDGF)；(ss)成纖維細(xì)胞生長因子，選自堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)；(tt)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；(uu)辣椒辣素霜；(vv)止吐劑NK-1和NK3受體拮抗劑，選自NKP-608C；SB-233412(talnetant)；和D-4418；(ww)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892；和(xx)腺苷A2a受體激動劑。
全文摘要
在通過嗜曙紅細(xì)胞的激活和脫粒調(diào)節(jié)的疾病，尤其是哮喘、慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺病的治療中用作PDE4抑制劑的式(I)化合物，其中j是0或1，條件是j是0時，n必須是2；k是0或1；m是1，2或3；n是1或2；W
文檔編號C07D405/12GK1527830SQ01823098
公開日2004年9月8日 申請日期2001年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月31日
發(fā)明者羅伯特·J·錢伯斯, 托馬斯·V·馬吉, 安東尼·馬法特, V 馬吉, 馬法特, 羅伯特 J 錢伯斯 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司