專利名稱：取代的磺酸n－[(氨基亞氨基甲基)苯基烷基]－氮雜環(huán)酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
式I化合物顯示出有用的藥理學(xué)活性，并因此被加入藥物組合物中，用于治療有某種醫(yī)學(xué)疾病的患者。更具體地說，它們是Xa因子抑制劑。本發(fā)明涉及式I化合物，含有式I化合物的組合物，以及它們用于治療患有可通過給予Xa因子抑制劑而得到改善的疾病的患者的用途。
Xa因子是凝血連鎖反應(yīng)中的倒數(shù)第二個(gè)酶。式I化合物可抑制游離Xa因子和組裝在凝血酶原酶復(fù)合物(Xa因子，Va因子，鈣和磷脂)中的Xa因子。通過在抑制劑和酶之間直接形成復(fù)合物可抑制Xa因子，因此Xa因子的抑制是獨(dú)立于血漿輔因子抗凝血酶III的。有效的Xa因子抑制是通過口服、連續(xù)靜脈注射、藥團(tuán)靜脈注射或任何其他胃腸外途徑給予這些化合物而實(shí)現(xiàn)的，以使其達(dá)到預(yù)期的防止Xa因子誘導(dǎo)的從凝血酶原形成凝血酶的作用。
對于大量靜脈和動(dòng)脈血管系統(tǒng)的血栓形成情形的治療和預(yù)防來說需要采用抗凝治療。在動(dòng)脈系統(tǒng)中，異常的血栓形成主要與冠狀、大腦和外周系統(tǒng)的動(dòng)脈有關(guān)。與這些血管的血栓形成性閉塞相關(guān)的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)，不穩(wěn)定性心絞痛，血栓栓塞，與溶血栓治療和經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)，一過性腦缺血發(fā)作，中風(fēng)，間歇性跛行和冠脈旁路移植術(shù)(CABG)或外周動(dòng)脈旁路移植相關(guān)的急性脈管閉合。長期抗凝血治療在PTCA和CABG后經(jīng)常發(fā)生的脈管腔狹窄(再狹窄)的預(yù)防中，和在長期血液透析患者的血管入口開放的保持中也是有益的。對于靜脈血管系統(tǒng)，病理性血栓形成經(jīng)常發(fā)生在腹部、膝和髖部手術(shù)后的下肢靜脈(深部靜脈血栓形成，DVT)。DVT還使患者有更高的發(fā)生肺血栓栓塞的危險(xiǎn)。系統(tǒng)性、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)通常發(fā)生在敗血病性休克、某種病毒感染和癌癥期間的血管系統(tǒng)中。該疾病的特征是凝血因子和它們的血漿抑制劑迅速消耗，使得在數(shù)個(gè)器官系統(tǒng)的微脈管系統(tǒng)中形成了威脅生命的血凝塊。上面討論的這些疾病包括了要保證抗凝血治療的一些而不是全部可能臨床情況。本領(lǐng)域中有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員是熟知需要緊急或長期預(yù)防性抗凝血治療的那些情況的。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下示式I化合物用于治療患有能通過抑制Xa因子活性而得到調(diào)整的生理疾病的患者的藥物學(xué)用途，其中式I化合物為 式I 是苯基或單環(huán)雜芳基；R是氫，任意取代的烷基，任意取代的芳烷基，任意取代的雜芳烷基，R6O(CH2)x-，R6O2C(CH2)x-，Y1Y2NC(O)(CH2)x-或Y1Y2N(CH2)x-；R1是氫，烷基，羥基，烷氧基，Y1Y2N-，鹵素，-CO2R6，-C(O)NY1Y2，-(CH2)xOR6，-(CH2)xNY1Y2，或-CN；R2和R3獨(dú)立地選自氫，羥基，烷氧基，Y1Y2N-，鹵素，-CO2R6，-C(O)NY1Y2，-(CH2)xOR6，-(CH2)xNY1Y2，-CN，任意取代的烷基，任意取代的環(huán)烷基，任意取代的雜環(huán)基，任意取代的芳基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳烷基，任意取代的雜芳烷基，任意取代的芳烯基，任意取代的的雜芳烯基，或者R2和R3及連接它們的碳原子一起形成任意取代的5-7元稠合環(huán)烷基，任意取代的5-7元稠合雜環(huán)基或任意取代的6元稠合芳基，或任意取代的5-7元稠合雜芳基環(huán)；R4是氫或任意取代的低級烷基，任意取代的芳烷基或任意取代的雜芳烷基；X1和X1a獨(dú)立地選自氫，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基，任意取代的雜芳基或任意取代的雜芳烷基，或者X1和X1a一起形成氧代；X2和X2a為氫，或一起形成氧代；X3是氫，羥基，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的雜芳烷基，或者X3與X1和X1a之一與連接它們的碳原子一起形成4-7元環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；X4是氫，任意取代的烷基或任意取代的芳烷基；X5和X5a是氫或一起為＝NR5；R5是氫，R6O2C-，R6O-，氰基，R6CO-，任意取代的低級烷基，硝基或Y1Y2N-；Y1和Y2獨(dú)立地為氫，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的雜芳烷基，或者Y1和Y2與連接它們的N一起構(gòu)成4-7元雜環(huán)基；X6和X6a獨(dú)立地為氫，R7R8N-，R9O-，R7R8NCO-，R7R8NSO2-，R7R8NSO2N-，R7R8SO2O-，R9CO-，-CO2R6，-C(O)NY1Y2，-(CH2)xCO2R6，-(CH2)xC(O)NY1Y2，-(CH2)xOR6，-(CH2)xNY1Y2，鹵素，氰基或硝基；R6是氫，任意取代的烷基，任意取代的芳烷基或任意取代的雜芳烷基；R7和R8獨(dú)立地為氫或任意取代的低級烷基，或者R7和R8中一個(gè)為氫而另一個(gè)為R10(O)CCH2-或低級酰基；R9是氫，任意取代的低級烷基，任意取代的低級酰基或R10(O)CCH2-；R10是氫，任意取代的低級烷基，任意取代的烷氧基或羥基；A是S或-CH＝CH-；m為0，1，2或3；n為0，1，2或3；和x為1，2，3，4或5，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其N-氧化物，其水合物或其溶劑化物。
發(fā)明詳述在本發(fā)明的整個(gè)說明書中，除非另有說明，否則如上文中所用的下述術(shù)語的含義應(yīng)理解為定義“患者”包括人和其他哺乳動(dòng)物。
“烷基”是指脂族烴基，它可以是直鏈或支鏈的，在鏈中有約1至約20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈中有1至約12個(gè)碳原子。支鏈的是指一個(gè)或多個(gè)低級烷基如甲基，乙基或丙基連接在直鏈烷基上?！暗图壨榛笔侵冈阪溨杏屑s1至約4個(gè)碳原子，其可以是直鏈的或分支的。烷基可以被一個(gè)或多個(gè)“烷基取代基”取代，這些取代基可以是相同的或不同的，包括鹵素，環(huán)烷基，羥基，烷氧基，氨基，酰氨基，芳酰氨基，羧基，烷氧羰基，芳烷氧羰基，雜芳烷氧羰基或Y1Y2NCO-，其中Y1和Y2獨(dú)立地為氫，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的雜芳烷基，或者Y1和Y2與連接它們的N一起構(gòu)成4-7元雜環(huán)基。烷基的實(shí)例包括甲基，三氟甲基，環(huán)丙基甲基，環(huán)戊基甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，3-戊基，甲氧乙基，羧甲基，甲氧羰基乙基，芐氧羰基甲基，吡啶基甲氧羰基甲基。
“環(huán)烷基”是指約3至約10個(gè)碳原子的非芳香單-或多環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。該環(huán)烷基是任意地部分不飽和的或任意地被一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基取代基取代，這些取代基可以是相同的或不同的，其中“環(huán)烷基取代基”包括氫，烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，羥基，羥基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；?，芳?；u素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，酰氨基，芳酰氨基，烷基磺?；?，芳基磺酰基，雜芳基磺?；?，烷基亞磺?；?，芳基亞磺酰基，雜芳基亞磺?；?，烷硫基，芳硫基，雜芳硫基，芳烷硫基，雜芳烷硫基，稠合環(huán)烷基，稠合雜環(huán)基，芳基偶氮，雜芳基偶氮，Y1Y2N-，Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2獨(dú)立地為氫，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的雜芳烷基，或者Y1和Y2與連接它們的N一起構(gòu)成4-7元雜環(huán)基。芳基取代基如本文中所定義。多環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括1-萘烷，降冰片基，金剛烷-(1-或2-)基。
“雜環(huán)基”是指約3至約10個(gè)環(huán)原子的非芳香單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)包括約5至約6個(gè)環(huán)原子，其中環(huán)原子之一為氧，氮或硫。雜環(huán)基是任意地部分不飽和的或任意地被一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)基取代基取代，這些取代基可以是相同的或不同的，其中“雜環(huán)基取代基”包括氫，烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，羥基，羥基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，?；?，芳?；u素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，酰氨基，芳酰氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，雜芳基磺?；?，烷基亞磺酰基，芳基亞磺?；s芳基亞磺?；?，烷硫基，芳硫基，雜芳硫基，芳烷硫基，雜芳烷硫基，稠合環(huán)烷基，稠合雜環(huán)基，芳基偶氮，雜芳基偶氮，Y1Y2N-，Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2獨(dú)立地為氫，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的雜芳烷基，或者Y1和Y2與連接它們的N一起構(gòu)成4-7元雜環(huán)基。雜環(huán)基取代基如本文中所定義。單環(huán)的實(shí)例包括吡咯烷基，哌啶基，四氫呋喃基，四氫噻吩基和四氫噻喃基。該雜環(huán)基的含硫或含氮部分還可以被任意地氧化為相應(yīng)的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。
“芳基”是指6至10元芳香單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。芳基的實(shí)例包括苯基或萘基，或被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的芳基取代基取代的苯基或萘基，其中“芳基取代基”包括氫，烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，雜芳烷基，羥基，羥基烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，鹵素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，酰氨基，芳酰氨基，烷基磺?；蓟酋；?，雜芳基磺酰基，烷基亞磺?；蓟鶃喕酋；s芳基亞磺?；?，烷硫基，芳硫基，雜芳硫基，芳烷硫基，雜芳烷硫基，稠合環(huán)烷基，稠合雜環(huán)基，芳基偶氮，雜芳基偶氮，Y1Y2N-，Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2獨(dú)立地為氫，任意取代的烷基，任意取代的芳基，任意取代的芳烷基或任意取代的雜芳烷基，或者Y1和Y2與連接它們的N一起構(gòu)成4-7元雜環(huán)基。芳基取代基如本文中所定義。優(yōu)選的芳基是任意取代的苯基或任意取代的萘基。優(yōu)選的芳基取代基包括氫，烷基，羥基，?；蓟?，芳?；?，芳氧基，鹵素，硝基，烷氧基，氰基，烷氧羰基，酰氨基，烷硫基，Y1Y2N-，Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2獨(dú)立地為任意取代的烷基，芳基，芳烷基或雜芳烷基；優(yōu)選的苯基取代基為羥基，鹵素，烷基，氨基。
“雜芳基”是指約5-至約10-元芳香單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)原子是碳以外的元素，如氮，氧或硫?！半s芳基”也可以被一個(gè)或多個(gè)上述“芳基取代基”取代。雜芳基的實(shí)例包括取代吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，異噁唑基，異噻唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮雜吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉基，咪唑基和異喹啉基。當(dāng) 是單環(huán)雜芳基時(shí)，則優(yōu)選的雜芳基包括噻吩基或吡啶基。
“芳烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的芳烷基含有低級烷基部分。芳烷基的實(shí)例包括芐基，2-苯乙基和萘甲基。
“雜芳烷基”是指雜芳基-烷基-，其中雜芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級烷基部分。雜芳烷基的實(shí)例可包括噻吩基甲基，吡啶基甲基，咪唑基甲基和吡嗪基甲基。
“芳烯基”是指芳基-烯基-，其中芳基和烯基如前所述。優(yōu)選的芳烯基含有低級鏈烯基部分。芳烯基的實(shí)例是2-苯乙烯基。
“雜芳烯基”是指雜芳基-烯基-，其中雜芳基和烯基如前所述。優(yōu)選的雜芳烯基含有低級鏈烯基部分。雜芳烯基的實(shí)例可包括噻吩基乙烯基，吡啶基乙烯基，咪唑基乙烯基和吡嗪基乙烯基。
“羥基烷基”是指HO-烷基-，其中烷基如前所定義。優(yōu)選的羥基烷基含有低級烷基。羥基烷基的實(shí)例包括羥甲基和2-羥乙基。
“?；笔侵窰-CO-或烷基-CO-，其中烷基如前所述。優(yōu)選的酰基含有低級烷基。?；膶?shí)例包括甲酰，乙酰，丙酰，2-甲基丙酰，丁酰和棕櫚酰。
“芳酰基”是指芳基-CO-，其中芳基如前所述。其實(shí)例包括苯甲酰基和1-和2-萘甲?；?。
“雜芳酰基”是指雜芳基-CO-，其中雜芳基如前所述。其實(shí)例包括噻吩酰基和吡啶?；?。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如前所述。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基和庚氧基。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基如前所述。芳氧基的實(shí)例包括苯氧基和萘氧基。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-，其中芳烷基如前所述。芳烷氧基的實(shí)例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基如前所述。烷硫基的實(shí)例包括甲硫基，乙硫基，異丙硫基和庚硫基。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基如前所述。芳硫基的實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基如前所述。芳烷硫基的實(shí)例是芐硫基。
“Y1Y2N-”是指取代或未取代的氨基，其中Y1和Y2如前所述。該基團(tuán)的實(shí)例包括氨基(H2N-)，甲氨基，二甲氨基，二乙氨基，吡咯烷，哌啶，芐氨基，或苯乙氨基。
“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-。烷氧羰基的實(shí)例包括甲氧羰基，乙氧羰基，或叔丁氧羰基。
“芳氧羰基”是指芳基-O-CO-。芳氧羰基的實(shí)例包括苯氧羰基和萘氧羰基。
“芳烷氧羰基”是指芳烷基-O-CO-。芳烷氧羰基的實(shí)例是芐氧羰基。
“Y1Y2NCO-”是指取代或未取代的氨基甲?；?，其中Y1和Y2如前所述。該基團(tuán)的實(shí)例是氨基甲?；?H2NCO-)和二甲基氨基甲?；?Me2NCO-)。
“Y1Y2NSO2-”是指取代或未取代的氨磺酰基，其中Y1和Y2如前所述。該基團(tuán)的實(shí)例是氨磺酰(H2NSO2-)和二甲基氨磺酰(Me2NSO2-)。
“酰氨基”是指?；?NH-，其中酰基如本文所定義。
“芳酰氨基”是指芳酰基-NH-，其中芳酰基如本文所定義。
“烷基磺酰基”是指烷基-SO2-。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基為低級烷基的那些。
“烷基亞磺?；笔侵竿榛?SO-。優(yōu)選的基團(tuán)是其中烷基為低級烷基的那些。
“芳基磺酰基”是指芳基-SO2-。
“芳基亞磺?；笔侵阜蓟?SO-。
“鹵素”是指氟，氯，溴或碘。優(yōu)選氟，氯或溴，更優(yōu)選氟或氯。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是式I化合物，其中n為1，m為1。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是式I化合物，其中X2和X2a一起為氧代基。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是式I化合物，其中X1，X1a，X4為氫，而X3為氫或烷基。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是式I化合物，其中X5和X5a一起為＝NR5，其中R5是R6O2C-。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是式I化合物，其中X5和X5a一起為＝NR5，其中R5是-OH。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是式I化合物，其中X5和X5a一起為＝NR5，其中R5是H。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是式I化合物，其中 是苯基，被X5、X5a和R4HN-取代的碳相對于苯基上的-(CH)nN-部分連接處來說是間位的。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是式I化合物，其中 是噻吩基，被X5、X5a和R4HN-取代的碳相對于噻吩基的硫來說是2位的，而-(CH)nN-部分附著在噻吩基的4位上。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是式I化合物，其中R是氫，甲基，芳烷基，雜芳烷基，HO2CCH2-，H2NC(O)CH2-，或R6HNC(O)CH2-。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是式I化合物，其中R1是氫。烷基或鹵素。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是式I化合物，其中R2和R3獨(dú)立地為氫，鹵素，烷氧基，氨基，芳基，或雜芳基。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是式I化合物，其中R2和R3形成任意取代的稠合芳基或任意取代的稠合雜芳基環(huán)，其中取代基是鹵素，烷基，氨基，羥基或烷氧基。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是式I化合物，其中R2和R3形成任意取代的稠合環(huán)烷基或任意取代的稠合雜環(huán)基，其中雜原子是氮，取代基是氫，Y1Y2N或烷基。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是權(quán)利要求1化合物，其中 是苯基，X6和X6a之一是在相對于 部分的對位上的氨基或羥基。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是權(quán)利要求1化合物，其中X6和X6a是氫。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是權(quán)利要求1化合物，其中A是-CH＝CH-；R2和R3及連接它們的碳原子一起形成任意取代的雜芳基環(huán)，優(yōu)選含有至少一個(gè)為N的雜原子，或任意取代的6元芳環(huán)，其中所述取代基優(yōu)選為氯，羥基或氨基。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是權(quán)利要求1化合物，其中A是--CH＝CH-；R2是氫；R3是任意取代的雜芳基環(huán)，優(yōu)選5或6雜芳基環(huán)，優(yōu)選含有至少一個(gè)為N或S的雜原子，或任意取代的6元芳環(huán)，其中所述取代基優(yōu)選為氯，羥基或氨基。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是權(quán)利要求1化合物，其中A為S(硫)。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是權(quán)利要求1化合物，其中A為S(硫)；R2和R3及連接它們的碳原子一起形成任意取代的5或6元雜芳環(huán)，優(yōu)選含有至少一個(gè)為N的雜原子，或任意取代的6元芳環(huán)，其中所述取代基優(yōu)選為氯，羥基或氨基。
本發(fā)明的另一優(yōu)選的化合物情形是權(quán)利要求1化合物，其中A為S(硫)；R2是氫；R3是任意取代的雜芳環(huán)，優(yōu)選5或6元雜芳環(huán)，優(yōu)選含有至少一個(gè)為N或S的雜原子，或任意取代的6元芳環(huán)，其中所述取代基優(yōu)選為氯，羥基或氨基。
按照本發(fā)明的各種化合物選自下列成員3-[3-(S)-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-[(苯并[b]噻吩-2-磺?；?-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-[3-(S)-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽；4-[3-(S)-[(苯并[b]噻吩-2-磺?；?-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-[(4-氯苯并[b]噻吩-2-磺?；?-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-[(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺?；?-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；
3-[3-(S)-[(5-氯苯并[b]噻吩-2-磺?；?-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(4-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(6-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(4，6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；([3-[3-(S)-(4，6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苯基]-亞氨基甲基)-氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯；4-氨基-3-[3-(S)-(4，6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(4，6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[3-(S)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[3-(S)-(4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-羥基芐脒三氟乙酸鹽；3-{3-(S)-[(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺?；?-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(6-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽；3-{3-(S)-[(6-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺?；?-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[2-氧代-3-(S)-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-羥基芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽；4-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-噻吩-2-羥基甲脒三氟乙酸鹽；
4-{3-(S)-[(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺?；?-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽；3-{3-(S)-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-芐脒三氟乙酸鹽；3-{3-(S)-[5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-芐脒三氟乙酸鹽；3-{3-(S)-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-芐脒雙三氟乙酸鹽；3-{3-(S)-([5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺?；鵠-甲氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-芐脒雙三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(5’-氯-[2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[3-(S)-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]羥基芐脒三氟乙酸鹽；3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-N-氧化物-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(4-氯-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-{3-(S)-[5-(5-氯吡啶-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基甲基}芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(4-氯-5-吡啶-3-基噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(1-氨基異喹啉-6-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-氟-3-[3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；2-氯喹啉-6-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟乙酸酯；2-氨基喹啉-6-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺雙三氟乙酸酯；4-羥基-3-[3-(S)-(7-氯-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(噻吩并[2，3-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-[3-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-噻吩-2-甲脒鹽酸鹽；4-{3-(S)-[(3-氨基丙基)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-噻吩-2-甲脒雙三氟乙酸鹽；[[1-(5-脒基-噻吩-3-基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-氨基]-乙酸三氟乙酸鹽；[亞氨基-(4-{3-[(7-甲氧基萘-2-磺酰基)-吡啶-2-基甲基-氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-噻吩-2-基)-甲基]-氨基甲酸乙酯；
4-氨基-3-{3-(S)-[(7-甲氧基-萘-2-磺?；?-吡啶-2-基甲基-氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}芐脒三氟乙酸鹽；2-[[1-(2-氨基-5-脒基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-(7-甲氧基-萘-2-磺酰)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯；[亞氨基-(3-{3-[(7-甲氧基-萘-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-3-(S)-吡咯烷-1-基甲基}-4-氨基-苯基)-甲基]氨基甲酸乙酯；4-羥基-3-{3-(S)-[5-(1-羥基-吡啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[3-(S)-(5-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-羥基芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[3-(S)-(5-甲氧基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(5-異噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[3-(S)-(5-異噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(5-異噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-(S)-[3-([2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[3-(S)-([2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒鹽酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-羥基芐脒；和4-[3-(S)-(6-氟-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-吡啶-2-甲脒鹽酸鹽。
更優(yōu)選的按照本發(fā)明的化合物選自下列成員3-[3-(S)-[(苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-[3-(S)-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-[(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(4，6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；([3-[3-(S)-(4，6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-苯基]-亞氨基甲基)-氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯；3-[3-(S)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[3-(S)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(6-氟苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽；3-{3-(S)-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]羥基芐脒三氟乙酸鹽；3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-N-氧化物-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(6-氯-苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(7-氯-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(噻吩并[2，3-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-{3-(S)-[5-(1-羥基-吡啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[3-(S)-(5-甲氧基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[3-(S)-(5-異噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(5-異噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[3-(S)-([2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；
4-氨基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；和4-羥基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒鹽酸鹽。
本發(fā)明還包括本文中提到的本發(fā)明各優(yōu)選情形的所有組合。
式I化合物可以利用已知方法或其改進(jìn)方法來制備，即利用迄今所用的或在文獻(xiàn)中描述的常規(guī)方法。
式I化合物可用下述方法制備在約-40℃至約100℃下，式II化合物在有或沒有共溶劑如CH2Cl2的醇溶劑如乙醇中用鹵化氫氣體如HCl進(jìn)行處理 式II然后所得亞氨酸在醇溶劑(如MeOH)中用氨氣處理得到式I化合物，其中R4＝H而X5和X5a一起構(gòu)成＝NR5其中R5是H(脒)。對于其中R5＝OH的那些化合物，該亞氨酸是在醇溶劑中用羥胺進(jìn)行處理。對于其中R5＝C(O)OR6的化合物，將該脒溶于DMF/CH2Cl2溶液，然后在約-20℃至約100℃下用叔胺堿如三乙胺，二異丙基乙胺或N-甲基哌啶和碳酸烷基酯或氯甲酸烷基酯處理。其中R不等于H的式II化合物可用下述方法制備式III化合物在惰性溶劑如THF，DMF或Et2O中用強(qiáng)堿如氫化鈉或碳酸鉀進(jìn)行處理， 式III然后在約-78℃至約100℃的溫度下加入任意取代的烷基鹵，任意取代的芳烷基鹵，或任意取代的雜芳烷基鹵。式III化合物可從式IV的胺制備， 式IV是通過將該胺的鹽酸鹽溶于含有合適堿如三乙胺或碳酸鉀的有機(jī)溶劑如CH2Cl2，THF或DMF中，或通過將該胺的鹽酸鹽溶于有機(jī)堿如吡啶中，然后加入式V代表的磺酰氯而完成。 式V式V代表的磺酰氯可用下述方法制備式VI代表的化合物 式VI在-78℃下用強(qiáng)堿如正丁基鋰處理，然后加入SO2氣體，該雜芳基磺酸鋰用氯化劑如NCS或SO2Cl2處理。其中 是如下取代的苯基的式IV化合物 可用下述方法制備式VII化合物，其中P為普通保護(hù)基如芐基，叔丁基，烯丙基，甲硅烷基乙基，或三氯乙基， 式VII在惰性有機(jī)溶劑如THF、Et2O或DMF中，在強(qiáng)堿如NaH、六甲基乙硅烷基疊氮化鋰或二異丙胺鋰的存在下，用式VIII代表的甲基鹵化合物進(jìn)行處理 式VIII然后用以下合適的脫保護(hù)方法的一種除去碳酸保護(hù)基，如用酸化，堿化，氫解，鈀介導(dǎo)的脫保護(hù)，鋅促脫保護(hù)或氟陰離子介導(dǎo)的脫保護(hù)法。式VIII化合物可用下述方法制備用氯化劑或溴化劑如NCS或NBS處理式IX化合物 式IX當(dāng)X6＝NH2而X6a為H時(shí)，利用SnCl2還原相應(yīng)的硝基化合物并將其保護(hù)為二取代的烷基或芳基或芳烷基亞胺。利用NBS將所得被護(hù)物質(zhì)溴化得到式VIII代表的化合物。當(dāng)X6＝OH而X6a為H時(shí)，將羥基保護(hù)為甲硅烷基，MOM-或MEM-基。然后利用NBS將所得化合物溴化。其中 是如下所示取代的噻吩基的式IV化合物 可利用含有溴或碘的噻吩羧醛與還原劑如硼氫化鈉或硼氫化鋰反應(yīng)而制得。然后利用鈀介導(dǎo)的與一種氰源如Zn(CN)2的偶合反應(yīng)將所得含有溴或碘的噻吩甲醇轉(zhuǎn)化為腈。然后所得氰基-噻吩-甲醇再利用PPh3與CCl4或CBr4轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲基氯或甲基溴。
其中X3＝H的式IV化合物可通過商業(yè)上或文獻(xiàn)來源而得到，或通過被保護(hù)任意取代的二氨基烷基羧酸(其中保護(hù)是在附著在支承羧酸的碳上的氨基上)用肽偶合試劑如EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)、DCC(1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺)或BOP(苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽)在惰性溶劑如CH2Cl2，THF或DMF中進(jìn)行處理而得到。其中X3＝烷基的化合物可利用類似于J.E.Baldwin等人在四面體46(13)，P4733，1990中描述的那些方法制得。
式I化合物包括含有一個(gè)或多個(gè)氮環(huán)原子的雜芳基，優(yōu)選亞胺(＝N-)時(shí)，可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中雜芳基部分的一個(gè)或多個(gè)氮環(huán)原子被氧化為N-氧化物的化合物，優(yōu)選通過與過酸，例如在乙酸中與過乙酸或在惰性溶劑如二氯甲烷中與間氯過氧苯甲酸，在從約室溫至回流溫度的范圍內(nèi)，優(yōu)選在升高的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
游離堿、酸或藥學(xué)上可接受的鹽形式的本發(fā)明化合物都是有用的。所有形式的化合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
當(dāng)本發(fā)明化合物被堿性基團(tuán)取代時(shí)，可形成酸加成鹽并且僅僅是更方便使用的形式；實(shí)際上，使用鹽形式就相當(dāng)于使用游離堿形式?？捎糜谥苽渌峒映甥}的酸優(yōu)選包括當(dāng)與游離堿結(jié)合時(shí)生成藥學(xué)上可接受的鹽的那些，也就是說，在鹽的藥物劑量中其陰離子對患者來說是無毒的，以使游離堿所固有的對因子Xa活性的有益的抑制作用沒有受到源于陰離子的副作用的損害。盡管所述堿性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的，但所有酸加成鹽都可用作游離堿形式的來源，即使個(gè)別鹽本身只是期望其作為中間產(chǎn)物，例如，當(dāng)形成鹽僅僅是為了純化和鑒定的目的時(shí)，或者當(dāng)其用作通過離子交換法來制備藥學(xué)上可接受的鹽的中間物時(shí)。在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽是從下列酸衍生的那些無機(jī)酸如鹽酸，硫酸，磷酸和氨基磺酸；和有機(jī)酸如乙酸，三氟乙酸，檸檬酸，乳酸，酒石酸，丙二酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，環(huán)己基氨基磺酸，奎尼酸等。相應(yīng)的酸加成鹽包含以下這些氫鹵酸鹽如鹽酸鹽和氫溴酸鹽，三氟乙酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，氨基磺酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，丙二酸鹽，草酸鹽，水楊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，亞甲基-雙-B-羥基萘甲酸鹽，2，5-二羥苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，羥乙磺酸鹽和二對甲苯酰酒石酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，環(huán)己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽。
按照本發(fā)明的另一特性，本發(fā)明化合物的酸加成鹽可利用已知方法或其改進(jìn)方法，通過游離堿與合適的酸反應(yīng)而制備。例如，可以通過將游離堿溶于含有適宜酸的含水或水-醇溶液或其他合適的溶劑中并通過蒸發(fā)溶液而分離出鹽來制備，或者通過游離堿和酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)來制備，其中的鹽可直接分離或通過濃縮溶液而得到。
利用已知方法或其改進(jìn)方法可從酸加成鹽再生成本發(fā)明化合物。例如，本發(fā)明的原化合物可通過用堿如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶液處理而從它們的酸加成鹽重新生成。
當(dāng)本發(fā)明化合物被酸性基團(tuán)取代時(shí)，可形成堿加成鹽并且僅僅是更方便使用的形式；實(shí)際上，使用鹽形式就相當(dāng)于使用游離酸形式?？捎糜谥苽鋲A加成鹽的堿優(yōu)選包括當(dāng)與游離酸結(jié)合時(shí)生成藥學(xué)上可接受的鹽的那些，也就是說，在鹽的藥物劑量中其陽離子對動(dòng)物有機(jī)體來說是無毒的，以使游離酸所固有的對因子Xa活性的有益的抑制作用沒有受到源于陽離子的副作用的損害。在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽包括例如堿金屬鹽和堿土金屬鹽，是從下列堿衍生的那些氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鋁，氫氧化鋰，氫氧化鎂，氫氧化鋅，氨，1，2-乙二胺，N-甲基-葡糖胺，賴氨酸，精氨酸，鳥氨酸，膽堿，N，N’-二芐基乙二胺，氯代普魯卡因，二乙醇胺，普魯卡因，二乙胺，N-芐基苯乙胺，哌嗪，三(羥甲基)氨基甲烷，氫氧化四甲基銨等。
本發(fā)明化合物的金屬鹽可以通過所選金屬的氫化物，氫氧化物，碳酸鹽或類似的活性化合物在含水溶劑或有機(jī)溶劑中與游離酸形式的化合物接觸而得到。所用的含水溶劑可以是水或水與有機(jī)溶劑，優(yōu)選醇如甲醇或乙醇，酮如丙酮，脂族醚如四氫呋喃，或酯如乙酸乙酯的混合物。這樣的反應(yīng)通常在室溫下進(jìn)行，不過如果需要，也可在加熱條件下進(jìn)行。
本發(fā)明化合物的胺鹽可以通過胺在含水溶劑或有機(jī)溶劑中與游離酸形式的化合物接觸而得到。合適的含水溶劑包括水和水與醇如甲醇或乙醇，醚如四氫呋喃，腈如乙腈，或酮如丙酮的混合物?？深愃频刂苽浒被猁}。
利用已知方法或其改進(jìn)方法可從這些鹽再生成本發(fā)明化合物的堿加成鹽。例如，本發(fā)明的原化合物可通過用酸如鹽酸處理而從它們的堿加成鹽重新生成。
按照本發(fā)明的鹽形式還包括具有季銨化氮的化合物。季銨鹽是利用如化合物中sp3或sp2雜化氮的烷基化等方法形成的。
顯然，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，本發(fā)明的某些化合物不能形成穩(wěn)定的鹽。不過，酸加成鹽多半是用具有含氮的雜芳基的本發(fā)明化合物和/或其中含有氨基作為取代基的化合物形成的。優(yōu)選的本發(fā)明化合物的酸加成鹽是其中沒有酸敏感性基團(tuán)的那些。
本發(fā)明化合物的鹽不僅本身可用作活性化合物，而且，例如利用鹽和母體化合物、副產(chǎn)物和/或起始物間的溶解度不同，可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)將其用于化合物的純化。
本發(fā)明化合物可以含有不對稱中心。這些不對稱中心可以是獨(dú)立的R或S構(gòu)型。某些式I化合物可顯示出幾何異構(gòu)現(xiàn)象，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說也是顯而易見的。幾何異構(gòu)體包括具有烯基或二氮烯基(偶氮)部分的本發(fā)明化合物的順式和反式形式。本發(fā)明包含單獨(dú)的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明化合物還可含有互變結(jié)構(gòu)，例如 本發(fā)明包含各種互變結(jié)構(gòu)化合物及其混合物。
這樣的異構(gòu)體可用已知方法或其改進(jìn)方法從它們的混合物中分離出來，例如用色譜技術(shù)和重結(jié)晶技術(shù)，或者它們可從它們的中間體的合適異構(gòu)體分別制備，例如用本文中描述的方法或其改進(jìn)方法。
起始物和中間體可用已知方法或其改進(jìn)方法制備，例如用參照例中描述的方法或它們的顯而易見的化學(xué)等效法。
以下實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明了本發(fā)明，但并沒有限制作用，這些實(shí)施例闡述了按照本發(fā)明的化合物的制備。
在核磁共振譜(NMR)中，化學(xué)位移以ppm表示，是相對于四甲基甲硅烷的。簡寫的含義如下s＝單峰；d＝雙峰；t＝三重峰；m＝多峰；dd＝雙二重峰；ddd＝雙雙二重峰；dt＝雙三重峰；b＝寬峰；bs＝寬的單峰；q＝四重峰；AB＝AB譜。
如實(shí)施例2中A部分所述制備標(biāo)題化合物，用6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺代替苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺。粗產(chǎn)物用Et2O研制得到白色固體產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.95(s，1H)，7.84(m，2H)，7.58(m，1H)，7.43(m，4H)，4.90(dd，1H)，4.41(AB，2H)，3.20(m，2H)，2.89(s，3H)，2.38(m，1H)，2.04(m，1H).B.3-[3-(S)-[(6-氯苯并[b]噻吩-2-磺?；?-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽如實(shí)施例1中F部分所述制備標(biāo)題化合物，利用6-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺作為起始物。粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化，用10％ CH3CN/H2O(0.1％ TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％ TFA)的梯度洗脫。將合適的洗脫部分冷凍干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.28(bs，2H)，8.98(bs，2H)，8.29(d，1H)，8.12(s，1H)，7.99(d，1H)，7.65(m，1H)，7.52(m，4H)，4.89(t，1H)，4.40(AB，2H)，3.13(m，2H)，2.74(s，3H)，2.08(m，1H)，1.90(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝477，479，CI譜。按2.0摩爾水計(jì)算的元素分析C＝44.05％，H＝4.18％，N＝8.93％；實(shí)測值C＝44.13％，H＝3.55％，N＝8.61％.
如實(shí)施例5中A部分所述制備標(biāo)題化合物，用4-甲基苯硫酚代替3-氯苯硫酚。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化，用己烷洗脫得到油狀標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.28(m，2H)，7.10(m，2H)，4.49(t，1H)，3.06(s，3H)，3.03(s，3H)，2.28(s，3H).B.5-甲基苯并[b]噻吩如實(shí)施例5中B部分所述制備標(biāo)題化合物，用4-甲基-1-(2，2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯代替1-氯-3-(2，2-二甲氧基-乙基-硫基)-苯。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化，用己烷洗脫得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(d，1H)，7.62(s，1H)，7.39(d，1H)，7.23(d，1H)，7.17(d，1H)，2.50(s，3H).C.5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯如實(shí)施例1中D部分所述制備標(biāo)題化合物，只是用5-氯苯并[b]噻吩代替硫茚。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化，用己烷洗脫得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.08(s，1H)，7.78(m，2H)，7.39(d，1H)，2.51(s，3H).D.5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺如實(shí)施例1中E部分所述制備標(biāo)題化合物，只是用5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。粗產(chǎn)物用Et2O研制，得到白色固體產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.86(s，1H)，7.73(m，2H)，7.69(s，1H)，7.60(m，1H)，7.42(m，2H)，7.30(s，1H)，5.52(bs，1H)，4.43(AB，2H)，3.91(m，1H)，3.20(m，2H)，2.64(m，1H)，2.48(s，3H)，1.61(m，1H).E.3-[3-(S)-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽如實(shí)施例1中F部分所述制備標(biāo)題化合物，利用5-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作為起始物。粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化，用10％ CH3CN/H2O(0.1％ TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％ TFA)的梯度洗脫。將合適的洗脫部分冷凍干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.26(bs，2H)，9.00(bs，2H)，8.58(m，1H)，7.97(m，2H)，7.79(s，1H)，7.60(m，1H)，7.49(m，3H)，7.31(m，1H)，4.40(AB， 2H)，4.22(m，1H)，3.12(m，2H)，2.40(s，3H)，2.10(m，1H)，1.66(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝443.按0.75摩爾水計(jì)算的元素分析C＝48.46％，H＝4.33％，N＝9.83％；實(shí)測值C＝48.41％，H＝3.98％，N＝9.43％.
如實(shí)施例1中D部分所述制備標(biāo)題化合物，用4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶代替硫茚。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化，用40％ CH2Cl2/己烷到60％CH2Cl2/己烷的梯度洗脫。得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.39(d，1H)，8.28(s，1H)，7.72(d，1H).E.4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酸[1-(3-氰基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺如實(shí)施例17中G部分所述制備標(biāo)題化合物，只是用3-(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-甲基-芐腈代替3-[(3-(S)-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-甲基]-4-羥基-芐腈，用4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氯代替4，6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化，用10％ CH2Cl2/EtOAc到20％ CH2Cl2/EtOAc的梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.34(m，1H)，8.11(s，1H)，7.73(m，1H)，7.58(m，1H)，7.40(m，3H)，5.62(bs，1H)，4.46(AB，2H)，3.97(m，1H)，3.27(m，2H)，2.68(m，1H)，2.12(m，1H).F.3-[3-(S)-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽如實(shí)施例1中F部分所述制備標(biāo)題化合物，利用4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作為起始物。粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化，用10％ CH3CN/H2O(0.1％ TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％ TFA)的梯度洗脫。將合適的洗脫部分冷凍干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.28(bs，2H)，9.18(bs，2H)，9.06(d，1H)，8.38(d，1H)，8.22(d，1H)，8.08(s，1H)，7.68(m，1H)，7.52(m，3H)，4.41(AB，2H)，4.33(m，1H)，3.14(m，2H)，2.21(m，1H)，1.72(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝464，466，Cl譜。
如實(shí)施例17中G部分所述制備標(biāo)題化合物，只是用4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氯代替4，6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化，用1％ MeOH/CH2Cl2到4％ MeOH/CH2Cl2的梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.13(s，1H)，8.38(d，1H)，8.09(s，1H)，7.72(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.38(s，1H)，6.96(d，1H)，5.44(d，1H)，4.32(AB，2H)，4.10(m，1H)，3.48(m，2H)，2.74(m，1H)，2.18(m，1H).R.4-羥基-3-[3-(S)-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽如實(shí)施例1中F部分所述制備標(biāo)題化合物，利用4-氯苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作為起始物。粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化，用10％ CH3CN/H2O(0.1％ TFA)到70％CH3CN/H2O(0.1％ TFA)的梯度洗脫。將合適的洗脫部分冷凍干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.91(bs，1H)，9.04(bs，2H)，8.93(d，1H)，8.78(bs，2H)，8.40(d，1H)，8.21(d，1H)，8.08(s，1H)，7.62(m，1H)，7.41(s，1H)，6.97(d，1H)，4.31(AB，2H)，4.30(m，1H)，3.22(m，2H)，2.26(m，1H)，1.78(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝480，482，Cl譜。
如實(shí)施例27所述，將5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸[1-(5-氰基-2-羥基芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化，用10％ CH3CN/H2O(0.1％ TFA)到80％ CH3CN/H2O(0.1％TFA)的梯度洗脫，將合適的產(chǎn)物部分冷凍干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.93(d，1H)，8.89(bs，1H)，8.68(d，1H)，8.11(s，1H)，7.65(d，1H)，7.48(d，1H)，7.30(s，1H)，6.97(d，1H)，4.32(AB，2H)，4.28(m，1H)，3.20(m，2H)，2.22(m，1H)，1.73(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝496，498，Cl譜。
如實(shí)施例1中F部分所述將5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸[1-(5-氰基噻吩-3-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-甲基酰胺轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化，用10％ CH3CN/H2O(0.1％ TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％ TFA)的梯度洗脫，將合適的產(chǎn)物部分冷凍干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.25(bs，2H)，8.98(bs，2H)，8.70(d，1H)，8.23(s，1H)，7.91(s，1H)，7.80(s，1H)，7.66(d，1H)，4.95(m，1H)，4.36(AB，2H)，3.22(m，2H)，2.79(s，3H)，2.13(m，1H)，1.94(m，1H)，F(xiàn)AB MS，[M+H]+＝484，486，CI譜。按1.3摩爾水，1.5摩爾TFA計(jì)算的元素分析C＝38.58，H＝3.00，N＝10.69％，實(shí)測值C＝38.69％，H＝2.99％，N＝10.72％.
如實(shí)施例48中C部分所述，利用(3-氯-噻吩-2-基)-三甲基甲硅烷(利用WO 94/12505，PCT/US93/08613中描述的方法制備)代替3-噻吩-2-基-吡啶來制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.10(s，1H)，0.30(s，9H)，EI，[M]+＝288，290，Cl譜。B.4-氯-5-三甲基甲硅烷基-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺和4-氯-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺如實(shí)施例1中E部分所述，利用4-氯-5-三甲基甲硅烷基-噻吩-2-磺酰氯代替苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，在代替CH2Cl2的CH3CN中制備標(biāo)題化合物。通過用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉(含水的)，水和鹽水洗滌而得到粗產(chǎn)物。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。標(biāo)題產(chǎn)物用柱色譜法純化，用3％ MeOH/CH2Cl2洗脫，得到兩種產(chǎn)物。4-氯-5-三甲基甲硅烷基-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，3H)，7.30(s，1H)，5.80(bs，1H)，4.50(AB，2H)，3.85(m，1H)，3.28(m，2H)，2.62(m，1H)，2.15(m，1H)，0.35(s，9H).FAB MS，[M+H]+＝396，398，Cl譜。4-氯-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.69(m，1H)，7.56(d，1H)，7.50(m，3H)，7.08(d，1H)，5.83(bs，1H)，4.48(s，2H)，3.85(s，1H)，3.21(m，2H)，2.60(m，1H)，2.11(m，1H)，F(xiàn)AB MS，[M+H]+＝468，470，Cl譜。C.3-[3-(S)-(4-氯-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽如實(shí)施例1中F部分所述，利用4-氯-噻吩-2-磺酸[1-(3-氰基-芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作為起始物制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化，用10％ CH3CN/H2O(0.1％ TFA)到80％ CH3CN/H2O(0.1％ TFA)的梯度洗脫。將合適的洗脫部分冷凍干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.25(bs，2H)，8.91(bs，2H)，8.65(m，1H)，7.95(d，1H)，7.68(m，1H)，7.55(m，2H)，7.22(d，1H)，4.41(AB，2H)，4.20(m，1H)，3.18(m，2H)，2.10(m，1H)，1.75(m，1H).MS，[M+H]+＝413，415，Cl譜。
在0℃，向5-溴-2-氟-苯甲醛(6.10g，30.0mmol)的30mL THF溶液中加入5mL硼氫化鈉(2.0M三甘醇二甲醚溶液，10.0mmol)。該反應(yīng)混合物在0℃攪拌25分鐘，然后加入1N HCl終止反應(yīng)。該混合物用EtOAc稀釋并進(jìn)行層分離。有機(jī)層用水和飽和NaCl洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化，用15％ EtOAc/己烷洗脫得到標(biāo)題化合物(6.00g，29.3mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.55(dd，1H)，7.36(m，1H)，6.89(t，1H)，4.71(d，2H)，2.11(bs，1H).EI MS，[M]+＝204，206，Br譜。B.5-溴-2-氟-芐基溴在10℃，向5-溴-2-氟-芐醇(3.10g，15.1mmol)的30mL THF溶液中加入三苯膦(4.10g，15.6mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(2.67g，15.0mmol)。將冰浴移開，所得溶液在室溫下攪拌20分鐘。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化，用5％ EtOAc/己烷洗脫得到標(biāo)題化合物(3.90g，14.5mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.50(dd，1H)，7.37(m，1H)，6.92(t，1H)，4.42(s，2H)，EI MS，[M]+＝266，268，270；2Br譜。C.3-(S)-(叔丁氧基-羰基-氨基)-1-(5-溴-2-氟-芐基)-吡咯烷-2-酮如實(shí)施例1中B部分所述制備標(biāo)題化合物，用5-溴-2-氟-芐基溴代替α-溴-間甲苯基甲腈。粗物質(zhì)用柱色譜法純化，用3∶1∶1的EtOAc∶己烷∶CH2Cl2洗脫。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.40(m，2H)，6.96(t，1H)，5.20(bs，1H)，4.50(s，2H)，4.18(m，1H)，3.28(m，2H)，2.64(m，1H)，1.90(m，1H)，1.45(s，9H).EI MS，[M]+＝387.389，Br譜。D.3-(S)-(叔丁氧基-羰基-氨基)-1-(5-氰基-2-氟-芐基)-吡咯烷-2-酮如實(shí)施例3中C部分所述制備標(biāo)題化合物，用3-(S)-(叔丁氧基-羰基-氨基)-1-(5-溴-2-氟-芐基)-吡咯烷-2-酮代替(5-碘-噻吩-3-基)甲醇。粗物質(zhì)用柱色譜法純化，用3∶1∶1的EtOAc∶己烷∶CH2Cl2洗脫。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.70(bd，1H)，7.61(m，1H)，7.19(t，1H)，5.18(bs，1H)，4.63(d，1H)，4.50(d，1H)，4.18(m，1H)，3.32(m，2H)，2.64(m，1H)，2.00(m，1H)，1.47(s，9H)，EI MS，[M]+＝334.E.3-(S)-[(3-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-甲基]-4-氟-芐腈鹽酸鹽如實(shí)施例1中C部分所述制備標(biāo)題化合物，用3-(S)-(叔丁氧基-羰基-氨基)-1-(5-氰基-2-氟-芐基)-吡咯烷-2-酮代替[1-(3-氰基芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-氨基甲酸叔丁酯。得到為白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.73(bs，3H)，7.92(m，1H)，7.86(d，1H)，7.50(t，1H)，4.54(s，2H)，4.10(m，1H)，3.38(m，2H)，2.42(m，1H)，2.07(m，1H).EI MS，[M]+＝233.F.5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基-2-氟-芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-酰胺如實(shí)施例17中G部分所述，用5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氯代替4，6-二氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，從3-(S)-[(3-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-甲基]-4-氟-芐腈鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用Et2O研制，得到為白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)δ8.87(s，1H)，8.55(d，1H)，8.08(d，1H)，7.73(m，3H)，7.53(m，1H)，7.48(d，1H)，7.28(t，1H)，4.54(AB，2H)，4.20(m，1H)，3.34(m，2H)，2.49(m，1H)，1.98(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝457.G.4-氟-3-[3-(S)-(5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽如實(shí)施例1中F部分所述，利用5-吡啶-3-基-噻吩-2-磺酸[1-(5-氰基-2-氟-芐基)-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基]-酰胺作為起始物制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用RP-HPLC純化，用10％ CH3CN/H2O(0.1％ TFA)到80％CH3CN/H2O(0.1％ TFA)的梯度洗脫。將合適的洗脫部分冷凍干燥得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.77(s，1H)，8.44(d，1H)，8.03(d，1H)，7.67(m，2H)，7.58(d，1H)，7.45(d，1H)，7.41(m，1H)，7.28(t，1H)，5.10(s，1H)，4.47(s，2H)，4.13(m，1H)，3.23(m，2H)，2.28(m，1H)，1.81(m，1H).FAB MS，[M+H]+＝473.
本文中描述的分子由于能抑制凝血連鎖反應(yīng)中的倒數(shù)第二個(gè)酶、調(diào)節(jié)Xa因子的活性而抑制血液凝固。式I化合物可抑制游離Xa因子和凝血酶原酶復(fù)合物(Xa因子，Va因子，鈣和磷脂)中的Xa因子。通過在抑制劑和酶之間直接形成復(fù)合物而抑制Xa因子活性，因此Xa因子活性的抑制是獨(dú)立于血漿輔因子抗凝血酶III的。有效的Xa因子活性的抑制是通過口服、連續(xù)靜脈輸注、藥團(tuán)靜脈注射或任何其他胃腸外途徑給予這些化合物而實(shí)現(xiàn)的，以使其達(dá)到預(yù)期的防止Xa因子活性誘導(dǎo)的從凝血酶原形成凝血酶的作用。
對于大量靜脈和動(dòng)脈血管系統(tǒng)的血栓形成情形的治療和預(yù)防來說需要采用抗凝治療。在動(dòng)脈系統(tǒng)中，異常的血栓形成主要與冠狀、大腦和外周系統(tǒng)的動(dòng)脈有關(guān)。與這些血管的血栓形成性閉塞相關(guān)的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)，不穩(wěn)定性心絞痛，血栓栓塞，與溶血栓治療和經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)、一過性腦缺血發(fā)作、中風(fēng)、間歇性跛行和冠脈旁路移植術(shù)(CABG)或外周動(dòng)脈旁路移植相關(guān)的急性脈管閉合。長期抗凝血治療在PTCA和CABG后經(jīng)常發(fā)生的脈管腔狹窄(再狹窄)的預(yù)防中，和在長期血液透析患者的血管入口開放的保持中也是有益的。對于靜脈血管系統(tǒng)，病理性血栓形成經(jīng)常發(fā)生在腹部、膝和髖部手術(shù)后的下肢靜脈(深部靜脈血栓形成，DVT)。DVT還使患者有更高的發(fā)生肺血栓栓塞的危險(xiǎn)。系統(tǒng)性、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)通常發(fā)生在敗血病性休克、某種病毒感染和癌癥期間的血管系統(tǒng)中。該疾病的特征是凝血因子和它們的血漿抑制劑迅速消耗，使得在數(shù)個(gè)器官系統(tǒng)的微脈管系統(tǒng)中形成了威脅生命的凝血酶。上面討論的這些疾病包括了要保證抗凝血治療的一些而不是全部可能的臨床情況。本領(lǐng)域中有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員熟知需要緊急或長期預(yù)防性抗凝血治療的那些情況。
這些化合物可以單獨(dú)使用，或與其他診斷試劑、抗凝血?jiǎng)?、抗血小板劑或血纖維蛋白溶解劑結(jié)合使用。例如，Xa因子活性抑制劑與標(biāo)準(zhǔn)肝素、低分子量肝素、直接凝血酶抑制劑(即水蛭素)、阿斯匹林、血纖蛋白原受體拮抗劑、鏈激酶、尿激酶和/或組織纖溶酶原激活劑一起輔助可以產(chǎn)生更好的抗凝和溶栓效能或效率。本文中描述的化合物可以用來治療大量動(dòng)物如靈長類動(dòng)物包括人的凝血并發(fā)癥。Xa因子的抑制不僅在患有凝血疾病的個(gè)體的抗凝治療中是有用的，而且在任何需要抑制血液凝結(jié)的情形中如要防止儲(chǔ)存的全血凝結(jié)和要防止用于實(shí)驗(yàn)或儲(chǔ)藏的其他生物學(xué)樣品凝結(jié)中都是有用的。因此，任何Xa因子活性抑制劑都可加入到任何含有或猜想含有Xa因子并需要抑制血液凝結(jié)的基質(zhì)中或與之接觸。
Xa因子活性抑制劑除了可用于抗凝治療中外，它們還可應(yīng)用于其他其中凝血酶的產(chǎn)生已起到病理學(xué)作用的生理疾病的治療或預(yù)防中。例如，已提出凝血酶由于通過特異性酶切而調(diào)節(jié)許多不同的細(xì)胞類型和激活細(xì)胞表面凝血酶受體的能力而貢獻(xiàn)于象關(guān)節(jié)炎、癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀血管成形術(shù)后再狹窄和早老性癡呆這樣的慢性和變性性疾病的發(fā)病率和死亡率。Xa因子活性抑制劑將有效地阻止凝血酶產(chǎn)生，并因此中和凝血酶對各種細(xì)胞類型的病理學(xué)作用。
按照本發(fā)明的另一特性，它提供了一種治療患有可通過給予Xa因子活性抑制劑而得到改善的生理疾病(例如上文中描述的疾病)的人或動(dòng)物患者的方法，它包含給予該患者治療有效量的式I化合物或含有式I化合物的組合物。“有效量”是指本發(fā)明化合物抑制Xa因子的活性并由此產(chǎn)生預(yù)期的治療作用時(shí)的量。
在本發(fā)明范圍內(nèi)還包括藥物制劑，其包含至少一種式I化合物及藥學(xué)上可接受的載體或包衣。
在實(shí)踐中，本發(fā)明化合物一般可通過胃腸外、靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、結(jié)腸、鼻、腹膜、直腸或口服給藥。
按照本發(fā)明的產(chǎn)物可以以允許通過最合適的途徑給藥的形式存在，本發(fā)明還涉及適用于人類醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)中的含有至少一種按照本發(fā)明的產(chǎn)物的藥物組合物。這些組合物可以按照常規(guī)方法，利用一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑制備。輔料包含，特別是，稀釋劑、無菌含水基質(zhì)和各種無毒的有機(jī)溶劑。組合物可以片劑、丸劑、顆粒、粉末、含水溶液或懸液、可注射溶液、酏劑或糖漿的形式存在，為了得到藥學(xué)上可接受的制劑，它們可含有一種或多種選自下列成員的試劑甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、或穩(wěn)定劑。
賦形劑的選擇和活性物質(zhì)在賦形劑中的量一般按照產(chǎn)物的溶解性和化學(xué)性能、特定的給藥方式以及將在藥物實(shí)踐中遵守的規(guī)定而定。例如，賦形劑如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣、和崩解劑如淀粉、藻酸和與潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石結(jié)合的某些復(fù)合硅酸鹽可用于制備片劑。為了制備膠囊，有利的是使用乳糖和高分子量聚乙二醇。當(dāng)使用含水懸液時(shí)，它們可以含有乳化劑或促進(jìn)懸浮的試劑。也可使用稀釋劑如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或其混合物。
對于胃腸外給藥，可以使用按照本發(fā)明的產(chǎn)物在植物油如芝麻油、花生油或橄欖油，或者含水有機(jī)溶液如水和丙二醇，可注射有機(jī)酯如油酸乙酯中的乳劑、懸液或溶液，以及藥學(xué)上可接受的鹽的無菌含水溶液。按照本發(fā)明的產(chǎn)物的鹽的溶液特別用于通過肌內(nèi)或皮下注射給藥。水溶液，也包含鹽在純蒸餾水中的溶液，可用于靜脈給藥，但條件是它們的pH值經(jīng)過適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，它們用足量的葡萄糖或氯化鈉進(jìn)行適當(dāng)?shù)木彌_和調(diào)節(jié)等滲，和它們通過加熱、照射或微濾進(jìn)行了滅菌。
含有本發(fā)明化合物的合適的組合物可用常規(guī)方法制備。例如，可將本發(fā)明化合物溶解或懸浮于合適的載體中用于噴霧器或懸液或溶液氣溶膠，或者可以吸收到合適的固體載體上用于干粉吸氣器。
用于直腸給藥的固體組合物包括按照已知方法配制的栓劑并含有至少一種式I化合物。
本發(fā)明組合物中活性成分的百分量可以變化，它應(yīng)該構(gòu)成一定比例，以得到合適的劑量。顯然，數(shù)個(gè)單位劑型可以同時(shí)給藥。所應(yīng)用的劑量將由醫(yī)師根據(jù)預(yù)期的療效、給藥途徑和治療持續(xù)時(shí)間以及患者的狀況而定。對于成人，通過吸入法給藥的劑量一般為每天約0.01-約100，優(yōu)選約0.01-約10mg/kg體重；通過口服給藥的劑量一般為每天約0.01-約100，優(yōu)選0.1-70，更優(yōu)選0.5-10mg/kg體重；通過靜脈給藥的劑量一般為每天約0.01-約50，優(yōu)選0.01-10mg/kg體重。在每種具體情況下，給藥量將按照所治療主體的具體因素來決定，如年齡，體重，一般健康狀況和其他可能影響藥物效能的特征。
為了達(dá)到預(yù)期療效，按照本發(fā)明的產(chǎn)物可以根據(jù)需要多次給藥。根據(jù)每個(gè)病人的具體生理需要，有一些病人可能對更高或更低的劑量作出迅速應(yīng)答，并可以找到更弱的但足夠的維持劑量。而對另一些病人，則可能需要以1-4劑/天的比率進(jìn)行長期治療。一般說來，活性產(chǎn)物可以口服給藥1-4次/天。對于其他患者來說，如果沒有另外指明，則需要根據(jù)醫(yī)囑不超過1或2劑/天。
根據(jù)文獻(xiàn)中記載的實(shí)驗(yàn)，在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物顯示出顯著的藥理活性，相信這些試驗(yàn)結(jié)果與在人和其他哺乳動(dòng)物中的藥理活性相關(guān)。以下藥理試驗(yàn)結(jié)果是本發(fā)明化合物的典型特性。酶測定本發(fā)明化合物用作Xa因子、凝血酶、胰蛋白酶、組織纖溶酶原激活劑(t-PA)、尿激酶-血纖溶酶原激活劑(u-PA)、血纖溶酶和活性蛋白質(zhì)C的抑制劑的能力是通過利用純化酶來測定使酶活性損失50％時(shí)的抑制劑濃度(IC50)來評估的。
所有的酶測定是在室溫下，在96孔微量滴定板中，利用酶終濃度1nM完成的。Xa因子和凝血酶的濃度由活性部位滴定來測定，所有其他酶的濃度是基于制造商提供的蛋白質(zhì)的濃度。將按照本發(fā)明的化合物溶于DMSO，用它們各自相應(yīng)的緩沖液稀釋并在最大DMSO終濃度為1.25％條件下測定。將化合物稀釋液加入到含有緩沖液和酶的孔中并預(yù)先平衡5-30分鐘。加入底物引發(fā)酶反應(yīng)，在Vmax微板讀數(shù)器(MolecularDevices)上在405nm連續(xù)監(jiān)測由肽-對硝基苯胺酰胺底物的水解產(chǎn)生的顏色變化5分鐘。在這些條件下，在所有測定中利用的底物少于10％。用測得的起始速度來計(jì)算使對照速度降低50％時(shí)的抑制劑的量(IC50)。然后按照競爭性抑制動(dòng)力學(xué)的Cheng-Prusoff等式(IC50＝Ki[1+[S]/Km])確定表觀Ki值。
舉例來說，3-[3-(S)-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽的Ki值為14nM。
又例如，3-[2-氧代-3-(S)-(5-吡啶-4-基-噻吩-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽的Ki值為55nM。
其他的體外測定也可用于評估按照本發(fā)明的化合物在正常人血漿中的效價(jià)。活化的部分促凝血酶原激酶時(shí)間是一種依賴Xa因子原位產(chǎn)生的血漿凝血測定，Xa因子裝配到凝血酶原酶復(fù)合物中，隨后產(chǎn)生凝血酶和血纖蛋白，這最終在測定終點(diǎn)導(dǎo)致了血凝塊的形成。目前該測定在臨床上用于監(jiān)測進(jìn)行臨床評估的常用的抗凝血藥物肝素以及直接作用的抗凝血酶劑的離體效應(yīng)。因此，在該體外測定中的活性可看作代表了體內(nèi)抗凝血?jiǎng)┗钚浴Ｈ搜獫{凝血測定用雙份樣品在MLA Electra 800儀上測定活化的部分促凝血酶原激酶凝血時(shí)間。將100μl檸檬酸化的正常人混合血漿(George KingBiomedical)加入到樣品池中含有本發(fā)明的化合物的Tris/NaCl緩沖液(pH7.5)100μl中，并置于儀器中。預(yù)熱3分鐘后，該儀器自動(dòng)加入100μl活化頭絲束蛋白(cephaloplastin)試劑(Actin，Dade)，接著再加入100μl 0.035M CaCl2以引發(fā)凝血反應(yīng)。用分光光度測定法測定血塊的形成并測量時(shí)間秒數(shù)?；衔镄r(jià)定量為使用人血漿在沒有按照本發(fā)明的化合物條件下測得的對照凝血時(shí)間加倍所需的濃度。
還可用兩種已充分確立的急性血管血栓形成的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠碓u估按照本發(fā)明的化合物的體內(nèi)抗血栓形成效能。分別用兔頸靜脈血栓形成模型和鼠頸動(dòng)脈血栓形成模型來證明這些化合物在人靜脈血栓形成和動(dòng)脈血栓形成的特征動(dòng)物模型范例中的抗血栓形成活性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)性兔靜脈血栓形成模型這是一種已在文獻(xiàn)中得到證明的能充分表征富纖維蛋白靜脈血栓形成的模型，它對多種抗凝藥物包括肝素是敏感的(重組的截短的組織因子途徑抑制劑(TFPI 1-161)在實(shí)驗(yàn)性靜脈血栓形成中的抗血栓形成作用-與低分子量肝素的對比，J.Holst，B.Lindblad，D.Bergqvist，O.Nordfang，P.B.Ostergaard，J.G.L.Petersen，G.Nielsen和U.Hedner。血栓形成與止血，71，214-219(1994))。利用該模型的目的是評估化合物防止體內(nèi)在損傷部位產(chǎn)生的和在頸靜脈部分淤積的靜脈血栓(血塊)的形成的能力。
用35mg/kg的氯胺酮和5mg/kg的甲苯噻嗪以1ml/kg的體積(i.m.)將重1.5-2kg的雄性和雌性新西蘭大型白兔麻醉。在右頸靜脈插管用于麻醉劑的輸入(氯胺酮/甲苯噻嗪17/2.5mg/kg/hr，約0.5ml/hr的速度)和測試物質(zhì)的給藥。在右頸動(dòng)脈插管用于記錄動(dòng)脈血壓和采集血樣。用GAYMAR T-PUMP將體溫維持在39℃。將左頸外靜脈分離，將沿著暴露出的2-3cm血管的側(cè)支脈結(jié)扎。在頸內(nèi)靜脈插管，就在頸總靜脈的分支點(diǎn)的上方，插管的頂部就在頸總靜脈的近端前面。用無創(chuàng)傷血管夾分離出1cm的靜脈并通過用18G針在最遠(yuǎn)側(cè)夾的下面進(jìn)行靜脈結(jié)扎以形成相對狹窄。這在損傷部位造成了一個(gè)流動(dòng)減少和部分淤積的區(qū)域。分離出的片段經(jīng)頸內(nèi)靜脈中的插管用鹽水輕柔沖洗2-3次。之后，分離出的片段用0.5ml 0.5％聚氧乙烯醚(W-1)填充5分鐘。W-1是一種去污劑，它使該段血管的內(nèi)皮細(xì)胞線斷裂，由此提供用于引發(fā)凝血形成的成血栓表面。5分鐘后，從片段中去除W-1，該片段再次用鹽水輕柔沖洗2-3次。然后去除血管夾，使這些血管部分恢復(fù)血流。使血塊形成并生長30分鐘，之后，將狹窄結(jié)扎處緊下方的靜脈切開，并檢查血流(沒有血流被記錄為完成閉塞)。然后結(jié)扎整個(gè)分離的靜脈片段，并將形成的血塊取出并稱重(凈重)。試驗(yàn)試劑對最終血塊重量的作用作為主要終點(diǎn)。使動(dòng)物再維持30分鐘以得到抗凝作用的最終藥效測定。在用W-1破壞血管前15分鐘開始給藥并持續(xù)于血塊形成和成熟期間。得到三份樣品(每份3ml)用于評定止血參數(shù)一份就在給予W-1前得到；第二份在除去血管夾后30分鐘得到；第三份在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)得到?？寡ㄐ纬傻男鼙磉_(dá)為在用按照本發(fā)明的化合物處理的動(dòng)物中的終血塊重量相對于用賦形劑處理的對照動(dòng)物的減少。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)性鼠動(dòng)脈血栓形成模型Xa因子抑制劑對富血小板動(dòng)脈血栓形成的抗血栓形成效能可利用成熟的鼠頸動(dòng)脈FeCl2所致血栓形成模型來評定(血栓烷受體拮抗劑在動(dòng)脈和靜脈血栓形成的鼠模型中的活性優(yōu)于阿斯匹林，W.A.Schumacher，C.L.Heran，T.E.Steinbacher，S.Youssef和M.L.Ogletree.心血管藥理學(xué)雜志22，526-533(1993)；由氯化亞鐵所致的動(dòng)脈血栓形成的鼠模型，K.D.Kurtz，B.W.Main，和G.E.Sandusky.血栓形成研究60，269-280(1990)；凝血酶抑制在鼠動(dòng)脈血栓形成模型中的作用，R.j.Broersma，L.W.Kutcher和E.F.Heminger.血栓形成研究64，405-412(1991)。該模型廣泛用于評估大量試劑包括肝素和直接作用的凝血酶抑制劑的抗血栓形成效價(jià)。
用戊巴比妥鈉(50mg/kg i.p.)將重375-450g的Sprague Dawley鼠麻醉。隨著麻醉到可接受的水平，將頸前表面去毛并進(jìn)行無菌手術(shù)的準(zhǔn)備。連接心電圖電極并在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中監(jiān)測導(dǎo)程II(lead II)。用PE-50管對右股靜脈和動(dòng)脈插管分別用于本發(fā)明化合物的給藥和用于得到血樣并監(jiān)測血壓。將頸前側(cè)表面沿中線切開。暴露出氣管并用PE-240管插管以確保導(dǎo)氣管開放。將右頸動(dòng)脈分離并在血管周圍放兩根4-0絲縫線以利于器械操作。將電磁流探針(0.95-1.0mm流明)置于血管周圍來測量血流。在探針遠(yuǎn)端將一個(gè)4×4mm石蠟?zāi)е糜谘芟乱允蛊渑c周圍的肌床分開。在測量完基線流后，將一個(gè)2×5mm的預(yù)先用35％FeCl2飽和的濾紙帶置于從探針往下的血管上面10分鐘，然后除去。FeCl2擴(kuò)散到了下面的動(dòng)脈段中并導(dǎo)致內(nèi)皮脫落，從而導(dǎo)致急性血栓形成。應(yīng)用了FeCl2浸泡的濾紙后，即開始監(jiān)測血壓、頸動(dòng)脈血流和心率60分鐘。血管閉合(定義為達(dá)到了零血流)后，或?yàn)V紙應(yīng)用了60分鐘后(如果效力持續(xù))，則將損傷區(qū)域的近端和遠(yuǎn)端的動(dòng)脈結(jié)扎并將血管切除。將血栓取出并立即稱重，記錄為研究的主要終點(diǎn)。
外科手術(shù)后獲得對照血樣(B1)。所有的血樣采集自動(dòng)脈導(dǎo)管并與檸檬酸鈉混合以防止凝血。每份血樣采集后，導(dǎo)管用0.5ml 0.9％鹽水沖洗。在應(yīng)用FeCl2前5分鐘開始靜脈給予(i.v.)本發(fā)明的化合物。從應(yīng)用FeCl2到動(dòng)脈血流達(dá)到零時(shí)的時(shí)間記錄為閉塞時(shí)間(TTO)。對于在60分鐘內(nèi)沒有閉合的血管，TTO記錄為60分鐘。FeCl2應(yīng)用5分鐘后，獲取第二份血樣(B2)。FeCl2接觸10分鐘后，將濾紙從血管上除去并繼續(xù)對動(dòng)物進(jìn)行監(jiān)測直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。當(dāng)達(dá)到零血流時(shí)獲取第三份血樣(B3)，并將血塊取出并稱重。在前肢趾墊上進(jìn)行模板出血時(shí)間測定，同時(shí)得到血樣。針對所有血樣進(jìn)行活化的部分促凝血酶原激酶時(shí)間(APTT)和凝血酶原時(shí)間(PT)測定分析凝血情況。在某些情況下，按照本發(fā)明的化合物可以口服給藥。用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)手工控制住鼠，然后利用18號彎曲的給藥針通過胃內(nèi)管飼法給予化合物(體積為5ml/kg)。胃內(nèi)給藥15分鐘后，如前所述將動(dòng)物麻醉并進(jìn)行器械操作。然后按照上述方案進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
在不脫離本發(fā)明的精神或?qū)嵸|(zhì)的條件下，本發(fā)明可以用其他的具體方式來實(shí)施。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其N-氧化物，其水合物或其溶劑化物 式1 是苯基；R是氫，C1-4烷基，吡啶基(C1-4烷基)，R6O2C(CH2)x-，Y1Y2NC(O)(CH2)x-或Y1Y2N(CH2)x-；R1是氫；R2和R3與連接它們的碳原子一起形成任意取代的噻吩基或吡啶基；R4是氫；X1和X1a是氫；X2和X2a一起形成氧代；X3是氫；X4是氫；X5和X5a一起為＝NR5；R5是氫，R6O2C-或R6O-；Y1和Y2為氫；X6和X6a獨(dú)立地為氫，R7R8N-或R9O-；R6是氫或任意取代的C1-4烷基；R7和R8為氫；R9是氫；A是S；m為1；n為1；和x為1，2或3。
2.如權(quán)利要求1所述化合物，其中R5是R6O2C-。
3.如權(quán)利要求1所述化合物，其中R5是-OH。
4.如權(quán)利要求1所述化合物，其中R5是H。
5.如權(quán)利要求1所述化合物，其中被X5、X5a和R4HN-取代的碳相對于-(CH)nN-部分在苯基上的連接處來說是間位的。
6.如權(quán)利要求1所述化合物，其中R是氫，甲基，吡啶甲基，HO2CCH2-或H2NC(O)CH2-。
7.如權(quán)利要求1所述化合物，其中R2和R3形成非必須鹵代的稠合吡啶環(huán)或噻吩環(huán)。
8.如權(quán)利要求1所述化合物，其中X6和X6a之一是氨基或羥基，位于 殘基的對位上。
9.如權(quán)利要求1所述化合物，其中X6和X6a是氫。
10.按照權(quán)利要求1的化合物，是3-[3-(S)-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-羥基芐脒三氟乙酸鹽；3-{3-(S)-[(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺?；?-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(6-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽；3-{3-(S)-[(6-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺?；?-甲氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基}-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[2-氧代-3-(S)-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-羥基芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽；3-[3-(S)-(5’-氯-[2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(7-氯-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(噻吩并[2，3-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[3-(S)-(5-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-羥基芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[3-(S)-(5-甲氧基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽；3-(S)-[3-([2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[3-(S)-([2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-氨基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒鹽酸鹽；4-羥基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-羥基芐脒。
11.按照權(quán)利要求10的化合物，是4-羥基-3-[2-氧代-3-(S)-(4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽。
12.按照權(quán)利要求10的化合物，是3-[3-(S)-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽。
13.按照權(quán)利要求10的化合物，是3-[3-(S)-(噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽。
14.按照權(quán)利要求10的化合物，是4-氨基-3-[2-氧代-3-(S)-(噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽。
15.按照權(quán)利要求10的化合物，是4-羥基-3-[3-(S)-(7-氯-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽。
16.按照權(quán)利要求10的化合物，是4-羥基-3-[3-(S)-(噻吩并[2，3-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽。
17.按照權(quán)利要求10的化合物，它是4-羥基-3-[3-(S)-(噻吩并[3，2-c]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽。
18.按照權(quán)利要求10的化合物，是4-氨基-3-[3-(S)-(5-甲氧基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒雙三氟乙酸鹽。
19.按照權(quán)利要求10的化合物，是4-氨基-3-[3-(S)-([2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽。
20.按照權(quán)利要求10的化合物，是4-氨基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒三氟乙酸鹽。
21.按照權(quán)利要求10的化合物，是4-羥基-3-[3-(S)-(5’-氯-[2，2’]-聯(lián)噻吩基-5-磺酰氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基甲基]-芐脒鹽酸鹽。
22.一種藥物組合物，它包含治療有效量的按照權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
23.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療患有能通過抑制Xa因子的活性而得到調(diào)節(jié)的生理疾病的藥物中的用途。
24.按照權(quán)利要求23的用途，其中的生理疾病是靜脈系統(tǒng)、動(dòng)脈系統(tǒng)異常血栓形成，急性心肌梗塞，不穩(wěn)定性心絞痛，血栓栓塞，與溶血栓治療、經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)、一過性腦缺血發(fā)作、中風(fēng)、間歇性跛行或冠脈或外周動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)的急性脈管閉合，脈管腔狹窄，冠脈或靜脈血管成形術(shù)后再狹窄，長期血液透析患者的血管入口持續(xù)開放，腹部、膝和髖部手術(shù)后發(fā)生于下肢靜脈的病理性血栓形成，肺血栓栓塞的危險(xiǎn)，或在敗血病性休克、某種病毒感染或癌癥期間發(fā)生于血管系統(tǒng)中的彌漫性系統(tǒng)性血管內(nèi)凝血。
25.按照權(quán)利要求23的用途，其中的生理疾病是異常血栓形成，急性心肌梗塞，不穩(wěn)定性心絞痛，血栓栓塞，與溶血栓治療、一過性腦缺血發(fā)作、間歇性跛行或冠脈或外周動(dòng)脈旁路移植術(shù)相關(guān)的急性脈管閉合，冠脈或靜脈血管成形術(shù)后再狹窄，腹部、膝和髖部手術(shù)后發(fā)生于下肢靜脈的病理性血栓形成或肺血栓栓塞的危險(xiǎn)。
26.按照權(quán)利要求23的用途，其中的生理疾病是中風(fēng)，脈管腔狹窄，長期血液透析患者的血管入口持續(xù)開放，或在敗血病性休克、某種病毒感染或癌癥期間發(fā)生于血管系統(tǒng)中的彌漫性系統(tǒng)性血管內(nèi)凝血。
全文摘要
式(I)化合物顯示有用的藥理活性并因此被加入到藥物組合物中，用于治療患有某些醫(yī)學(xué)疾病的患者。更具體地說，它們是因子Xa活性的抑制劑。本發(fā)明涉及式(I)化合物，含有式(I)化合物的組合物，以及它們用于治療患有可通過給予Xa因子活性的抑制劑而得到改善的生理疾病的患者的用途。
文檔編號C07D223/10GK1418882SQ0210315
公開日2003年5月21日 申請日期2002年2月1日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月6日
發(fā)明者W·R·尤因, M·R·貝克, Y·M·喬－塞德斯基, H·W·帕爾斯, D·G·麥克加里, R·S·戴維斯, A·P·斯帕達(dá) 申請人:阿溫蒂斯藥物公司