專(zhuān)利名稱(chēng)：具有抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)功能的新的人蛋白及其編碼序列的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及新的編碼具有抑癌功能的人蛋白的多核苷酸和此多核苷酸編碼的多肽。本發(fā)明還涉及此多核苷酸和多肽的用途和制備。
背景技術(shù)：
人基因組學(xué)研究目前是國(guó)際上的熱點(diǎn)，除人染色體DNA大規(guī)模測(cè)序，表達(dá)序列測(cè)序(EST)的方法外，還缺少?gòu)墓δ荛_(kāi)始的篩選具有功能基因的高通量的方法。
癌癥是危害人類(lèi)健康的主要疾病之一。為了有效地治療和預(yù)防腫瘤，目前人們已越來(lái)越關(guān)注腫瘤的基因治療。因此，本領(lǐng)域迫切需要開(kāi)發(fā)研究具有抑癌功能的人蛋白及其激動(dòng)劑/抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)新的具有抑癌功能的人蛋白多肽以及其片段、類(lèi)似物和衍生物。
本發(fā)明的另一目的是提供編碼這些多肽的多核苷酸。
本發(fā)明的另一目的是提供生產(chǎn)這些多肽的方法以及該多肽和編碼序列的用途。
在本發(fā)明的第一方面，提供新穎的分離出的具有抑癌功能的蛋白多肽，它包含具有選自下組的氨基酸序列的多肽SEQ ID NO3、6、9、12、15、18、21；或其保守性變異多肽、或其活性片段、或其活性衍生物。
較佳地，該多肽是具有選自下組的氨基酸序列的多肽SEQ ID NO3、6、9、12、15、18、21。
在本發(fā)明的第二方面，提供了一種分離的多核苷酸，它包含一核苷酸序列，該核苷酸序列與選自下組的一種核苷酸序列有至少85％相同性(a)編碼上述的具有抑癌功能的蛋白多肽的多核苷酸；(b)與多核苷酸(a)互補(bǔ)的多核苷酸。較佳地，該多核苷酸編碼的多肽具有選自下組的氨基酸序列SEQ ID NO3、6、9、12、15、18、21。更佳地，該多核苷酸的序列選自下組SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20的編碼區(qū)序列或全長(zhǎng)序列。
在本發(fā)明的第三方面，提供了含有上述多核苷酸的載體，以及被該載體轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導(dǎo)的宿主細(xì)胞或者被上述多核苷酸直接轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導(dǎo)的宿主細(xì)胞。
在本發(fā)明的第四方面，提供了制備具有抑癌功能的蛋白活性的多肽的制備方法，該方法包含(a)在適合表達(dá)具有抑癌功能的蛋白的條件下，培養(yǎng)上述被轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導(dǎo)的宿主細(xì)胞；(b)從培養(yǎng)物中分離出具有抑癌功能的蛋白活性的多肽。
在本發(fā)明的第五方面，提供了與上述的具有抑癌功能的蛋白多肽特異性結(jié)合的抗體。還提供了可用于檢測(cè)的核酸分子，它含有上述的多核苷酸中連續(xù)10個(gè)核苷酸至全長(zhǎng)核苷酸，較佳地它含有連續(xù)的約10-800個(gè)核苷酸。
在本發(fā)明的第六方面，提供了一種藥物組合物，它含有安全有效量的本發(fā)明的具有抑癌功能的蛋白多肽以及藥學(xué)上可接受的載體。這些藥物組合物可治療癌癥以及細(xì)胞異常增殖等病癥。
本發(fā)明的其它方面由于本文的公開(kāi)內(nèi)容，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明采用大規(guī)模cDNA克隆轉(zhuǎn)染癌細(xì)胞，在獲得具有抑癌作用的基礎(chǔ)上，經(jīng)測(cè)序證明為新的基因，進(jìn)一步得到全長(zhǎng)cDNA克隆。DNA轉(zhuǎn)染試驗(yàn)證明，本發(fā)明的具有抑癌功能的蛋白對(duì)癌細(xì)胞(肝癌細(xì)胞)具有抑制克隆形成的作用，其抑制率在50％或50％以上。
如本文所用，“分離的”是指物質(zhì)從其原始環(huán)境中分離出來(lái)(如果是天然的物質(zhì)，原始環(huán)境即是天然環(huán)境)。如活體細(xì)胞內(nèi)的天然狀態(tài)下的多聚核苷酸和多肽是沒(méi)有分離純化的，但同樣的多聚核苷酸或多肽如從天然狀態(tài)中同存在的其他物質(zhì)中分開(kāi)，則為分離純化的。
如本文所用，“分離的具有抑癌功能的蛋白或多肽”是指具有抑癌功能的蛋白多肽基本上不含天然與其相關(guān)的其它蛋白、脂類(lèi)、糖類(lèi)或其它物質(zhì)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能用標(biāo)準(zhǔn)的蛋白質(zhì)純化技術(shù)純化具有抑癌功能的蛋白?；旧霞兊亩嚯脑诜沁€原聚丙烯酰胺凝膠上能產(chǎn)生單一的主帶。
本發(fā)明的多肽可以是重組多肽、天然多肽、合成多肽，優(yōu)選重組多肽。本發(fā)明的多肽可以是天然純化的產(chǎn)物，或是化學(xué)合成的產(chǎn)物，或使用重組技術(shù)從原核或真核宿主(例如，細(xì)菌、酵母、高等植物、昆蟲(chóng)和哺乳動(dòng)物細(xì)胞)中產(chǎn)生。根據(jù)重組生產(chǎn)方案所用的宿主，本發(fā)明的多肽可以是糖基化的，或可以是非糖基化的。本發(fā)明的多肽還可包括或不包括起始的甲硫氨酸殘基。
本發(fā)明還包括具有抑癌功能的人蛋白的片段、衍生物和類(lèi)似物。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“片段”、“衍生物”和“類(lèi)似物”是指基本上保持本發(fā)明的天然具有抑癌功能的人蛋白相同的生物學(xué)功能或活性的多肽。本發(fā)明的多肽片段、衍生物或類(lèi)似物可以是(i)有一個(gè)或多個(gè)保守或非保守性氨基酸殘基(優(yōu)選保守性氨基酸殘基)被取代的多肽，而這樣的取代的氨基酸殘基可以是也可以不是由遺傳密碼編碼的，或(ii)在一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基中具有取代基團(tuán)的多肽，或(iii)成熟多肽與另一個(gè)化合物(比如延長(zhǎng)多肽半衰期的化合物，例如聚乙二醇)融合所形成的多肽，或(iv)附加的氨基酸序列融合到此多肽序列而形成的多肽(如前導(dǎo)序列或分泌序列或用來(lái)純化此多肽的序列或蛋白原序列)。根據(jù)本文的教導(dǎo)，這些片段、衍生物和類(lèi)似物屬于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的范圍。
本發(fā)明的多核苷酸可以是DNA形式或RNA形式。DNA形式包括cDNA、基因組DNA或人工合成的DNA。DNA可以是單鏈的或是雙鏈的。DNA可以是編碼鏈或非編碼鏈。以FP6578蛋白(在本申請(qǐng)中，蛋白質(zhì)的命名采用其克隆編號(hào))為例，編碼成熟多肽的編碼區(qū)序列可以與SEQ ID NO2所示的編碼區(qū)序列相同或者是簡(jiǎn)并的變異體。如本文所用，“簡(jiǎn)并的變異體”在本發(fā)明中是指編碼具有SEQ ID NO3的蛋白質(zhì)，但與SEQ ID NO2所示的編碼區(qū)序列有差別的核酸序列。再以FP6765蛋白(在本申請(qǐng)中，蛋白質(zhì)的命名采用其克隆編號(hào))為例，編碼成熟多肽的編碼區(qū)序列可以與SEQ ID NO5所示的編碼區(qū)序列相同或者是簡(jiǎn)并的變異體。如本文所用，“簡(jiǎn)并的變異體”在本發(fā)明中是指編碼具有SEQ ID NO6的蛋白質(zhì)，但與SEQ ID NO5所示的編碼區(qū)序列有差別的核酸序列。對(duì)于本發(fā)明的其他具有抑癌功能的蛋白，可依此類(lèi)推。
編碼成熟多肽的多核苷酸包括只編碼成熟多肽的編碼序列；成熟多肽的編碼序列和各種附加編碼序列；成熟多肽的編碼序列(和任選的附加編碼序列)以及非編碼序列。
術(shù)語(yǔ)“編碼多肽的多核苷酸”可以是包括編碼此多肽的多核苷酸，也可以是還包括附加編碼和/或非編碼序列的多核苷酸。
本發(fā)明還涉及上述多核苷酸的變異體，其編碼與本發(fā)明有相同的氨基酸序列的多肽或多肽的片段、類(lèi)似物和衍生物。此多核苷酸的變異體可以是天然發(fā)生的等位變異體或非天然發(fā)生的變異體。這些核苷酸變異體包括取代變異體、缺失變異體和插入變異體。如本領(lǐng)域所知的，等位變異體是一個(gè)多核苷酸的替換形式，它可能是一個(gè)或多個(gè)核苷酸的取代、缺失或插入，但不會(huì)從實(shí)質(zhì)上改變其編碼的多肽的功能。
本發(fā)明還涉及與上述的序列雜交且兩個(gè)序列之間具有至少50％，較佳地至少70％，更佳地至少80％相同性的多核苷酸。本發(fā)明特別涉及在嚴(yán)格條件下與本發(fā)明所述多核苷酸可雜交的多核苷酸。在本發(fā)明中，“嚴(yán)格條件”是指(1)在較低離子強(qiáng)度和較高溫度下的雜交和洗脫，如0.2×SSC，0.1％SDS，60℃；或(2)雜交時(shí)加有變性劑，如50％(v/v)甲酰胺，0.1％小牛血清/0.1％Ficoll，42℃等；或(3)僅在兩條序列之間的相同性至少在95％以上，更好是97％以上時(shí)才發(fā)生雜交。并且，可雜交的多核苷酸編碼的多肽與SEQ ID NO3所示的成熟多肽有相同的生物學(xué)功能(以FP6578蛋白為例)和活性。
本發(fā)明還涉及與上述的序列雜交的核酸片段。如本文所用，“核酸片段”的長(zhǎng)度至少含15個(gè)核苷酸，較好是至少30個(gè)核苷酸，更好是至少50個(gè)核苷酸，最好是至少100個(gè)核苷酸以上。核酸片段可用于核酸的擴(kuò)增技術(shù)(如PCR)以確定和/或分離編碼具有抑癌功能的蛋白的多聚核苷酸。
本發(fā)明中的多肽和多核苷酸優(yōu)選以分離的形式提供，更佳地被純化至均質(zhì)。
本發(fā)明的DNA序列能用幾種方法獲得。例如，用本領(lǐng)域熟知的雜交技術(shù)分離DNA。這些技術(shù)包括但不局限于1)用探針與基因組或cDNA文庫(kù)雜交以檢出同源性核苷酸序列，和2)表達(dá)文庫(kù)的抗體篩選以檢出具有共同結(jié)構(gòu)特征的克隆的DNA片段。
編碼具有抑癌功能的蛋白的特異DNA片段序列產(chǎn)生也能用下列方法獲得1)從基因組DNA分離雙鏈DNA序列；2)化學(xué)合成DNA序列以獲得所需多肽的雙鏈DNA。
上述提到的方法中，分離基因組DNA最不常用。當(dāng)需要的多肽產(chǎn)物的整個(gè)氨基酸序列已知時(shí)，DNA序列的直接化學(xué)合成是經(jīng)常選用的方法。如果所需的氨基酸的整個(gè)序列不清楚時(shí)，DNA序列的直接化學(xué)合成是不可能的，選用的方法是cDNA序列的分離。分離感興趣的cDNA的標(biāo)準(zhǔn)方法是從高表達(dá)該基因的供體細(xì)胞分離mRNA并進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，形成質(zhì)?；蚴删wcDNA文庫(kù)。提取mRNA的方法已有多種成熟的技術(shù)，試劑盒也可從商業(yè)途徑獲得(Qiagene)。而構(gòu)建cDNA文庫(kù)也是通常的方法(Sambrook，et al.，Molecular Cloning，A Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory.New York，1989)。還可得到商業(yè)供應(yīng)的cDNA文庫(kù)，如Clontech公司的不同cDNA文庫(kù)。當(dāng)結(jié)合使用聚合酶反應(yīng)技術(shù)時(shí)，即使極少的表達(dá)產(chǎn)物也能克隆。
可用常規(guī)方法從這些cDNA文庫(kù)中篩選本發(fā)明的基因。這些方法包括(但不限于)(1)DNA-DNA或DNA-RNA雜交；(2)標(biāo)志基因的功能出現(xiàn)或喪失；(3)測(cè)定具有抑癌功能的蛋白的轉(zhuǎn)錄本的水平；(4)通過(guò)免疫學(xué)技術(shù)或測(cè)定生物學(xué)活性，來(lái)檢測(cè)基因表達(dá)的蛋白產(chǎn)物。上述方法可單用，也可多種方法聯(lián)合應(yīng)用。
在第(1)種方法中，雜交所用的探針是與本發(fā)明的多核苷酸的任何一部分同源，其長(zhǎng)度至少15個(gè)核苷酸，較好是至少30個(gè)核苷酸，更好是至少50個(gè)核苷酸，最好是至少100個(gè)核苷酸。此外，探針的長(zhǎng)度通常在2kb之內(nèi)，較佳地為1kb之內(nèi)。此處所用的探針通常是在本發(fā)明的基因DNA序列信息的基礎(chǔ)上化學(xué)合成的DNA序列。本發(fā)明的基因本身或者片段當(dāng)然可以用作探針。DNA探針的標(biāo)記可用放射性同位素，熒光素或酶(如堿性磷酸酶)等。
在第(4)種方法中，檢測(cè)具有抑癌功能的蛋白基因表達(dá)的蛋白產(chǎn)物可用免疫學(xué)技術(shù)如Western印跡法，放射免疫沉淀法，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)等。
應(yīng)用PCR技術(shù)擴(kuò)增DNA/RNA的方法(Saiki，et al.Science1985；2301350-1354)被優(yōu)選用于獲得本發(fā)明的基因。特別是很難從文庫(kù)中得到全長(zhǎng)的cDNA時(shí)，可優(yōu)選使用RACE法(RACE-cDNA末端快速擴(kuò)增法)，用于PCR的引物可根據(jù)本文所公開(kāi)的本發(fā)明的序列信息適當(dāng)?shù)剡x擇，并可用常規(guī)方法合成?？捎贸Ｒ?guī)方法如通過(guò)凝膠電泳分離和純化擴(kuò)增的DNA/RNA片段。
如上所述得到的本發(fā)明的基因，或者各種DNA片段等的核苷酸序列的測(cè)定可用常規(guī)方法如雙脫氧鏈終止法(Sanger et al.PNAS，1977，745463-5467)。這類(lèi)核苷酸序列測(cè)定也可用商業(yè)測(cè)序試劑盒等。為了獲得全長(zhǎng)的cDNA序列，測(cè)序需反復(fù)進(jìn)行。有時(shí)需要測(cè)定多個(gè)克隆的cDNA序列，才能拼接成全長(zhǎng)的cDNA序列。
本發(fā)明也涉及包含本發(fā)明的多核苷酸的載體，以及用本發(fā)明的載體或具有抑癌功能的蛋白編碼序列經(jīng)基因工程產(chǎn)生的宿主細(xì)胞，以及經(jīng)重組技術(shù)產(chǎn)生本發(fā)明所述多肽的方法。
通過(guò)常規(guī)的重組DNA技術(shù)(Science，1984；2241431)，可利用本發(fā)明的多聚核苷酸序列可用來(lái)表達(dá)或生產(chǎn)重組的具有抑癌功能的蛋白多肽。一般來(lái)說(shuō)有以下步驟(1).用本發(fā)明的編碼具有抑癌功能的人蛋白的多核苷酸(或變異體)，或用含有該多核苷酸的重組表達(dá)載體轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導(dǎo)合適的宿主細(xì)胞；(2).在合適的培養(yǎng)基中培養(yǎng)的宿主細(xì)胞；(3).從培養(yǎng)基或細(xì)胞中分離、純化蛋白質(zhì)。
本發(fā)明中，具有抑癌功能的人蛋白多核苷酸序列可插入到重組表達(dá)載體中。術(shù)語(yǔ)“重組表達(dá)載體”指本領(lǐng)域熟知的細(xì)菌質(zhì)粒、噬菌體、酵母質(zhì)粒、植物細(xì)胞病毒、哺乳動(dòng)物細(xì)胞病毒如腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒或其他載體。在本發(fā)明中適用的載體包括但不限于在細(xì)菌中表達(dá)的基于T7的表達(dá)載體(Rosenberg，et al.Gene，1987，56125)；在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)的pMSXND表達(dá)載體(Lee and Nathans，JBio Chem.2633521，1988)和在昆蟲(chóng)細(xì)胞中表達(dá)的來(lái)源于桿狀病毒的載體?？傊?，只要能在宿主體內(nèi)復(fù)制和穩(wěn)定，任何質(zhì)粒和載體都可以用。表達(dá)載體的一個(gè)重要特征是通常含有復(fù)制起點(diǎn)、啟動(dòng)子、標(biāo)記基因和翻譯控制元件。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法能用于構(gòu)建含具有抑癌功能的人蛋白編碼DNA序列和合適的轉(zhuǎn)錄/翻譯控制信號(hào)的表達(dá)載體。這些方法包括體外重組DNA技術(shù)、DNA合成技術(shù)、體內(nèi)重組技術(shù)等(Sambroook，et al.)。所述的DNA序列可有效連接到表達(dá)載體中的適當(dāng)啟動(dòng)子上，以指導(dǎo)mRNA合成。這些啟動(dòng)子的代表性例子有大腸桿菌的lac或trp啟動(dòng)子；λ噬菌體PL啟動(dòng)子；真核啟動(dòng)子包括CMV立即早期啟動(dòng)子、早期和晚期SV40啟動(dòng)子、反轉(zhuǎn)錄病毒的LTRs和其他一些已知的可控制基因在原核或真核細(xì)胞或其病毒中表達(dá)的啟動(dòng)子。表達(dá)載體還包括翻譯起始用的核糖體結(jié)合位點(diǎn)和轉(zhuǎn)錄終止子。
此外，表達(dá)載體優(yōu)選地包含一個(gè)或多個(gè)選擇性標(biāo)記基因，以提供用于選擇轉(zhuǎn)化的宿主細(xì)胞的表型性狀，如真核細(xì)胞培養(yǎng)用的二氫葉酸還原酶、新霉素抗性以及綠色熒光蛋白(GFP)，或用于大腸桿菌的四環(huán)素或氨芐青霉素抗性。
包含上述的適當(dāng)DNA序列以及適當(dāng)啟動(dòng)子或者控制序列的載體，可以用于轉(zhuǎn)化適當(dāng)?shù)乃拗骷?xì)胞，以使其能夠表達(dá)蛋白質(zhì)。
宿主細(xì)胞可以是原核細(xì)胞，如細(xì)菌細(xì)胞；或是低等真核細(xì)胞，如酵母細(xì)胞；或是高等真核細(xì)胞，如哺乳動(dòng)物細(xì)胞。代表性例子有大腸桿菌，鏈霉菌屬；鼠傷寒沙門(mén)氏菌的細(xì)菌細(xì)胞；真菌細(xì)胞如酵母；植物細(xì)胞；果蠅S2或Sf9的昆蟲(chóng)細(xì)胞；CHO、COS或Bowes黑素瘤細(xì)胞的動(dòng)物細(xì)胞等。
本發(fā)明的多核苷酸在高等真核細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，如果在載體中插入增強(qiáng)子序列時(shí)將會(huì)使轉(zhuǎn)錄得到增強(qiáng)。增強(qiáng)子是DNA的順式作用因子，通常大約有10到300個(gè)堿基對(duì)，作用于啟動(dòng)子以增強(qiáng)基因的轉(zhuǎn)錄?？膳e的例子包括在復(fù)制起始點(diǎn)晚期一側(cè)的100到270個(gè)堿基對(duì)的SV40增強(qiáng)子、在復(fù)制起始點(diǎn)晚期一側(cè)的多瘤增強(qiáng)子以及腺病毒增強(qiáng)子等。
本領(lǐng)域一般技術(shù)人員都清楚如何選擇適當(dāng)?shù)妮d體、啟動(dòng)子、增強(qiáng)子和宿主細(xì)胞。
用重組DNA轉(zhuǎn)化宿主細(xì)胞可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)進(jìn)行。當(dāng)宿主為原核生物如大腸桿菌時(shí)，能吸收DNA的感受態(tài)細(xì)胞可在指數(shù)生長(zhǎng)期后收獲，用CaCl2法處理，所用的步驟在本領(lǐng)域眾所周知。可供選擇的是用MgCl2。如果需要，轉(zhuǎn)化也可用電穿孔的方法進(jìn)行。當(dāng)宿主是真核生物，可選用如下的DNA轉(zhuǎn)染方法磷酸鈣共沉淀法，常規(guī)機(jī)械方法如顯微注射、電穿孔、脂質(zhì)體包裝等。
獲得的轉(zhuǎn)化子可以用常規(guī)方法培養(yǎng)，表達(dá)本發(fā)明的基因所編碼的多肽。根據(jù)所用的宿主細(xì)胞，培養(yǎng)中所用的培養(yǎng)基可選自各種常規(guī)培養(yǎng)基。在適于宿主細(xì)胞生長(zhǎng)的條件下進(jìn)行培養(yǎng)。當(dāng)宿主細(xì)胞生長(zhǎng)到適當(dāng)?shù)募?xì)胞密度后，用合適的方法(如溫度轉(zhuǎn)換或化學(xué)誘導(dǎo))誘導(dǎo)選擇的啟動(dòng)子，將細(xì)胞再培養(yǎng)一段時(shí)間。
在上面的方法中的重組多肽可包被于細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外或在細(xì)胞膜上表達(dá)或分泌到細(xì)胞外。如果需要，可利用其物理的、化學(xué)的和其它特性通過(guò)各種分離方法分離和純化重組的蛋白。這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。這些方法的例子包括但并不限于常規(guī)的復(fù)性處理、用蛋白沉淀劑處理(鹽析方法)、離心、滲透破菌、超處理、超離心、分子篩層析(凝膠過(guò)濾)、吸附層析、離子交換層析、高效液相層析(HPLC)和其它各種液相層析技術(shù)及這些方法的結(jié)合。
重組的具有抑癌功能的人蛋白或多肽有多方面的用途。這些用途包括(但不限于)直接做為藥物治療具有抑癌功能的蛋白功能低下或喪失所致的疾病(如癌癥)，和用于篩選促進(jìn)或?qū)咕哂幸职┕δ艿牡鞍坠δ艿目贵w、多肽或其它配體。例如，抗體可用于激活或抑制具有抑癌功能的人蛋白的功能。用表達(dá)的重組具有抑癌功能的人蛋白篩選多肽庫(kù)可用于尋找有治療價(jià)值的能抑制或刺激具有抑癌功能的人蛋白功能的多肽分子。
本發(fā)明也提供了篩選藥物以鑒定提高(激動(dòng)劑)或阻遏(拮抗劑)具有抑癌功能的人蛋白的藥劑的方法。激動(dòng)劑提高具有抑癌功能的人蛋白刺激細(xì)胞增殖等生物功能，而拮抗劑阻止和治療與細(xì)胞過(guò)度增殖有關(guān)的紊亂如各種癌癥。例如，能在藥物的存在下，將哺乳動(dòng)物細(xì)胞或表達(dá)具有抑癌功能的人蛋白的膜制劑與標(biāo)記的具有抑癌功能的人蛋白一起培養(yǎng)。然后測(cè)定藥物提高或阻遏此相互作用的能力。
具有抑癌功能的人蛋白的拮抗劑包括篩選出的抗體、化合物、受體缺失物和類(lèi)似物等。所述的拮抗劑可以與具有抑癌功能的人蛋白結(jié)合并消除其功能，或是抑制具有抑癌功能的人蛋白的產(chǎn)生，或是與多肽的活性位點(diǎn)結(jié)合使多肽不能發(fā)揮生物學(xué)功能。具有抑癌功能的人蛋白的拮抗劑可用于治療用途。
在篩選作為拮抗劑的化合物時(shí)，可以將本發(fā)明蛋白加入生物分析測(cè)定中，通過(guò)測(cè)定化合物影響具有抑癌功能的蛋白和其受體之間的相互作用來(lái)確定化合物是否是拮抗劑。用上述篩選化合物的同樣方法，可以篩選出起拮抗劑作用的受體缺失物和類(lèi)似物。
本發(fā)明的多肽可直接用于疾病治療，例如，各種惡性腫瘤、和細(xì)胞異常增殖等。
本發(fā)明的多肽，及其片段、衍生物、類(lèi)似物或它們的細(xì)胞可以用來(lái)作為抗原以生產(chǎn)抗體。這些抗體可以是多克隆或單克隆抗體。多克隆抗體可以通過(guò)將此多肽直接注射動(dòng)物的方法得到。制備單克隆抗體的技術(shù)包括雜交瘤技術(shù)，三瘤技術(shù)，人B-細(xì)胞雜交瘤技術(shù)，EBV-雜交瘤技術(shù)等。
可以將本發(fā)明的多肽和拮抗劑與合適的藥物載體組合后使用。這些載體可以是水、葡萄糖、乙醇、鹽類(lèi)、緩沖液、甘油以及它們的組合。組合物包含安全有效量的多肽或拮抗劑以及不影響藥物效果的載體和賦形劑。這些組合物可以作為藥物用于疾病治療。
本發(fā)明還提供含有一種或多種容器的藥盒或試劑盒，容器中裝有一種或多種本發(fā)明的藥用組合物成分。與這些容器一起，可以有由制造、使用或銷(xiāo)售藥品或生物制品的政府管理機(jī)構(gòu)所給出的指示性提示，該提示反映出生產(chǎn)、使用或銷(xiāo)售的政府管理機(jī)構(gòu)許可其在人體上施用。此外，本發(fā)明的多肽可以與其它的治療化合物結(jié)合使用。
藥物組合物可以以方便的方式給藥，如通過(guò)局部、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)或皮內(nèi)的給藥途徑。具有抑癌功能的蛋白以有效地治療和/或預(yù)防具體的適應(yīng)癥的量來(lái)給藥。施用于患者的具有抑癌功能的蛋白的量和劑量范圍將取決于許多因素，如給藥方式、待治療者的健康條件和診斷醫(yī)生的判斷。
具有抑癌功能的人蛋白的多聚核苷酸也可用于多種治療目的?；蛑委熂夹g(shù)可用于治療由于具有抑癌功能的蛋白的無(wú)表達(dá)或異常/無(wú)活性的具有抑癌功能的蛋白的表達(dá)所致的細(xì)胞增殖、發(fā)育或代謝異常。重組的基因治療載體可用于治療具有抑癌功能的蛋白表達(dá)或活性異常所致的疾病。來(lái)源于病毒的表達(dá)載體如逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、腺病毒相關(guān)病毒、單純皰疹病毒、細(xì)小病毒等可用于將具有抑癌功能的蛋白基因轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)。構(gòu)建攜帶具有抑癌功能的蛋白基因的重組病毒載體的方法可見(jiàn)于已有文獻(xiàn)(Sambrook，et al.)。另外重組具有抑癌功能的人蛋白基因可包裝到脂質(zhì)體中轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)。
抑制具有抑癌功能的人蛋白mRNA的寡聚核苷酸(包括反義RNA和DNA)以及核酶也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。核酶是一種能特異性分解特定RNA的酶樣RNA分子，其作用機(jī)制是核酶分子與互補(bǔ)的靶RNA特異性雜交后進(jìn)行核酸內(nèi)切作用。反義的RNA和DNA及核酶可用已有的任何RNA或DNA合成技術(shù)獲得，如固相磷酸酰胺化學(xué)合成法合成寡核苷酸的技術(shù)已廣泛應(yīng)用。反義RNA分子可通過(guò)編碼該RNA的DNA序列在體外或體內(nèi)轉(zhuǎn)錄獲得。這種DNA序列已整合到載體的RNA聚合酶啟動(dòng)子的下游。為了增加核酸分子的穩(wěn)定性，可用多種方法對(duì)其進(jìn)行修飾，如增加兩側(cè)的序列長(zhǎng)度，核糖核苷之間的連接應(yīng)用磷酸硫酯鍵或肽鍵而非磷酸二酯鍵。
多聚核苷酸導(dǎo)入組織或細(xì)胞內(nèi)的方法包括將多聚核苷酸直接注入到體內(nèi)組織中；或在體外通過(guò)載體(如病毒、噬菌體或質(zhì)粒等)先將多聚核苷酸導(dǎo)入細(xì)胞中，再將細(xì)胞移植到體內(nèi)等。
本發(fā)明的多肽還可用作肽譜分析，例如，多肽可用物理的、化學(xué)或酶進(jìn)行特異性切割，并進(jìn)行一維或二維或三維的凝膠電泳分析。
本發(fā)明還提供了針對(duì)具有抑癌功能的人蛋白抗原決定簇的抗體。這些抗體包括(但不限于)多克隆抗體、單克隆抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、Fab片段和Fab表達(dá)文庫(kù)產(chǎn)生的片段。這些抗體可用常規(guī)方法制備。抗具有抑癌功能的人蛋白的抗體可用于免疫組織化學(xué)技術(shù)中，檢測(cè)活檢標(biāo)本中的具有抑癌功能的人蛋白。
與具有抑癌功能的人蛋白結(jié)合的單克隆抗體也可用放射性同位素標(biāo)記，注入體內(nèi)可跟蹤其位置和分布。本發(fā)明中的抗體可用于治療或預(yù)防與具有抑癌功能的人蛋白相關(guān)的疾病。給予適當(dāng)劑量的抗體可以刺激或阻斷具有抑癌功能的人蛋白的產(chǎn)生或活性。
抗體也可用于設(shè)計(jì)針對(duì)體內(nèi)某一特殊部位的免疫毒素。如具有抑癌功能的人蛋白高親和性的單克隆抗體可與細(xì)菌或植物毒素(如白喉毒素，蓖麻蛋白，紅豆堿等)共價(jià)結(jié)合。
多克隆抗體的生產(chǎn)可用具有抑癌功能的人蛋白或多肽免疫動(dòng)物，如家兔，小鼠，大鼠等。多種佐劑可用于增強(qiáng)免疫反應(yīng)，包括但不限于弗氏佐劑等。
具有抑癌功能的人蛋白單克隆抗體可用雜交瘤技術(shù)生產(chǎn)(Kohler andMilstein.Nature，1975，256495-497)。將人恒定區(qū)和非人源的可變區(qū)結(jié)合的嵌合抗體可用已有的技術(shù)生產(chǎn)(Morrison et al，PNAS，1985，816851)。而已有的生產(chǎn)單鏈抗體的技術(shù)(U.S.Pat No.4946778)也可用于生產(chǎn)抗具有抑癌功能的人蛋白的單鏈抗體。
能與本發(fā)明蛋白結(jié)合的多肽分子可通過(guò)篩選由各種可能組合的氨基酸結(jié)合于固相物組成的隨機(jī)多肽庫(kù)而獲得。篩選時(shí)，必須對(duì)具有抑癌功能的人蛋白分子進(jìn)行標(biāo)記。
本發(fā)明還涉及定量和定位檢測(cè)具有抑癌功能的人蛋白水平的診斷試驗(yàn)方法。這些試驗(yàn)是本領(lǐng)域所熟知的，且包括FISH測(cè)定和放射免疫測(cè)定。試驗(yàn)中所檢測(cè)的具有抑癌功能的人蛋白水平，可以用作解釋具有抑癌功能的人蛋白在各種疾病中的重要性和用于診斷具有抑癌功能的蛋白起作用的疾病。
具有抑癌功能的蛋白的多聚核苷酸可用于具有抑癌功能的蛋白相關(guān)疾病的診斷和治療。在診斷方面，具有抑癌功能的蛋白的多聚核苷酸可用于檢測(cè)具有抑癌功能的蛋白的表達(dá)與否或在疾病狀態(tài)下具有抑癌功能的蛋白的異常表達(dá)。如具有抑癌功能的蛋白DNA序列可用于對(duì)活檢標(biāo)本的雜交以判斷具有抑癌功能的蛋白的表達(dá)異常。雜交技術(shù)包括Southern印跡法，Northern印跡法、原位雜交等。這些技術(shù)方法都是公開(kāi)的成熟技術(shù)，相關(guān)的試劑盒都可從商業(yè)途徑得到。本發(fā)明的多核苷酸的一部分或全部可作為探針固定在微陣列(Microarray)或DNA芯片(又稱(chēng)為“基因芯片”)上，用于分析組織中基因的差異表達(dá)分析和基因診斷。用具有抑癌功能的蛋白特異的引物進(jìn)行RNA-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)體外擴(kuò)增也可檢測(cè)具有抑癌功能的蛋白的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。
檢測(cè)具有抑癌功能的蛋白基因的突變也可用于診斷具有抑癌功能的蛋白相關(guān)的疾病。具有抑癌功能的蛋白突變的形式包括與正常野生型具有抑癌功能的蛋白DNA序列相比的點(diǎn)突變、易位、缺失、重組和其它任何異常等?？捎靡延械募夹g(shù)如Southern印跡法、DNA序列分析、PCR和原位雜交檢測(cè)突變。另外，突變有可能影響蛋白的表達(dá)，因此用Northern印跡法、Western印跡法可間接判斷基因有無(wú)突變。
本發(fā)明的序列對(duì)染色體鑒定也是有價(jià)值的。這些序列會(huì)特異性地針對(duì)某條人染色體具體位置且并可以與其雜交。目前，需要鑒定染色體上的各基因的具體位點(diǎn)。然而現(xiàn)在只有很少的基于實(shí)際序列數(shù)據(jù)(重復(fù)多態(tài)性)的染色體標(biāo)記物可用于標(biāo)記染色體位置。為了將這些序列與疾病相關(guān)基因相關(guān)聯(lián)。第一步就是將本發(fā)明DNA序列定位于染色體上。
簡(jiǎn)而言之，根據(jù)cDNA制備PCR引物(優(yōu)選15-35bp)，可以將序列定位于染色體上。然后，將這些引物用于PCR篩選含各條人染色體的體細(xì)胞雜合細(xì)胞。只有那些含有相應(yīng)于引物的人基因的雜合細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生擴(kuò)增的片段。
體細(xì)胞雜合細(xì)胞的PCR定位法，是將DNA定位到具體染色體的快捷方法。使用本發(fā)明的的寡核苷酸引物，通過(guò)類(lèi)似方法，可利用一組來(lái)自特定染色體的片段或大量基因組克隆而實(shí)現(xiàn)亞定位。可用于染色體定位的其它類(lèi)似策略包括原位雜交、用標(biāo)記的流式分選的染色體預(yù)篩選和雜交預(yù)選，從而構(gòu)建染色體特異的cDNA庫(kù)。
將cDNA克隆與中期染色體進(jìn)行熒光原位雜交(FISH)，可以在一個(gè)步驟中精確地進(jìn)行染色體定位。此技術(shù)的綜述，參見(jiàn)Verma等，Human Chromosomesa Manualof Basic Techniques，Pergamon Press，New York(1988)。
一旦序列被定位到準(zhǔn)確的染色體位置，此序列在染色體上的物理位置就可以與基因圖數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)。這些數(shù)據(jù)可見(jiàn)于例如，V.Mckusick，Mendelian Inheritancein Man(可通過(guò)與Johns Hopkins University Welch Medical Library聯(lián)機(jī)獲得)。然后可通過(guò)連鎖分析，確定基因與業(yè)已定位到染色體區(qū)域上的疾病之間的關(guān)系。
接著，需要測(cè)定患病和未患病個(gè)體間的cDNA或基因組序列差異。如果在一些或所有的患病個(gè)體中觀察到某突變，而該突變?cè)谌魏握€(gè)體中未觀察到，則該突變可能是疾病的病因。比較患病和未患病個(gè)體，通常涉及首先尋找染色體中結(jié)構(gòu)的變化，如從染色體水平可見(jiàn)的或用基于cDNA序列的PCR可檢測(cè)的缺失或易位。
本發(fā)明的具有抑癌功能的蛋白核苷酸全長(zhǎng)序列或其片段通?？梢杂肞CR擴(kuò)增法、重組法或人工合成的方法獲得。對(duì)于PCR擴(kuò)增法，可根據(jù)本發(fā)明所公開(kāi)的有關(guān)核苷酸序列，尤其是開(kāi)放閱讀框序列來(lái)設(shè)計(jì)引物，并用市售的cDNA庫(kù)或按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法所制備的cDNA庫(kù)作為模板，擴(kuò)增而得有關(guān)序列。當(dāng)序列較長(zhǎng)時(shí)，常常需要進(jìn)行兩次或多次PCR擴(kuò)增，然后再將各次擴(kuò)增出的片段按正確次序拼接在一起。
一旦獲得了有關(guān)的序列，就可以用重組法來(lái)大批量地獲得有關(guān)序列。這通常是將其克隆入載體，再轉(zhuǎn)入細(xì)胞，然后通過(guò)常規(guī)方法從增殖后的宿主細(xì)胞中分離得到有關(guān)序列。
此外，還可用人工合成的方法來(lái)合成有關(guān)序列，尤其是片段長(zhǎng)度較短時(shí)。通常，通過(guò)先合成多個(gè)小片段，然后再進(jìn)行連接可獲得序列很長(zhǎng)的片段。
目前，已經(jīng)可以完全通過(guò)化學(xué)合成來(lái)編碼本發(fā)明蛋白(或其片段，或其衍生物)的DNA序列。然后可將該DNA序列引入本領(lǐng)域中的各種DNA分子(如載體)和細(xì)胞中。此外，還可通過(guò)化學(xué)合成將突變引入本發(fā)明蛋白序列中。
此外，由于本發(fā)明的具有抑癌功能的蛋白具有源自人的天然氨基酸序列，因此，與來(lái)源于其他物種的同族蛋白相比，預(yù)計(jì)在施用于人時(shí)將具有更高的活性和/或更低的副作用(例如在人體內(nèi)的免疫原性更低或沒(méi)有)。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件如Sambrook等人，分子克隆實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)(New YorkColdSpring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件。注意，在核苷酸和氨基酸組合序列中，(1)給出的是起始和終止編碼子第一個(gè)核苷酸的位置，(2)分子量單位是道爾頓。
實(shí)施例1cDNA基因的獲得及對(duì)癌細(xì)胞克隆形成的抑制作用FP6578、FP6765、FP13169、FP13191、FP15529、FP15621和FP15737來(lái)自用常規(guī)方法構(gòu)建的人胎兒cDNA文庫(kù)。取3、6、9月齡的胎盤(pán)組織(PP克隆)或胎兒組織(FP克隆)，用Trizol試劑(GIBCO BRL公司)按廠方說(shuō)明書(shū)提取總RNA，用mRNA提純?cè)噭┖?Pharmacia公司)提取mRNA。用pCMV-script TMXR cDNA文庫(kù)構(gòu)建試劑盒(Stratagene公司)構(gòu)建上述mRNA的cDNA文庫(kù)。其中反轉(zhuǎn)錄酶改用MMLV-RT-Superscript II(GIBCO BRL)，反轉(zhuǎn)錄反應(yīng)在42℃進(jìn)行。轉(zhuǎn)化XL10-Gold感受細(xì)胞，獲得了1×106cfu/μg cDNA滴度的cDNA文庫(kù)。第一輪隨機(jī)挑取cDNA克隆，其后以高豐度cDNA克隆和已證明有抑癌細(xì)胞生長(zhǎng)功能的cDNA克隆為探針，雜交篩選cDNA文庫(kù)，挑取弱陽(yáng)性及陰性克隆。用Qiagen96孔板質(zhì)粒抽提試劑盒，按廠家說(shuō)明書(shū)進(jìn)行質(zhì)粒DNA的提取。質(zhì)粒DNA和空載體同時(shí)轉(zhuǎn)染肝癌細(xì)胞系7721。100ng DNA酒精沉淀干燥后，加6μl H2O溶解，待轉(zhuǎn)染。每份DNA樣品中加0.74μl脂質(zhì)體及9.3μl無(wú)血清培液，混勻后，室溫放置10分鐘。每管中加150μl無(wú)血清培液，均分加入3孔生長(zhǎng)于96孔板的7721細(xì)胞中，37℃放置2小時(shí)，每孔再加50μl無(wú)血清培液，37℃ 24小時(shí)。每孔換100μl全培液，37℃ 24小時(shí)，換含G418的全培液100μl，37℃ 24-48小時(shí)，邊觀察，邊換G418濃度不等的培液。約2-3次后，直到鏡檢細(xì)胞有克隆形成，計(jì)數(shù)。發(fā)現(xiàn)上述克隆有抑制細(xì)胞克隆形成作用，結(jié)果如下表所示。
cDNA克隆轉(zhuǎn)染細(xì)胞(7721)克隆形成情況

對(duì)cDNA克隆采用雙脫氧終止法，在ABI377 DNA自動(dòng)測(cè)序儀上測(cè)定其一端近500bp的核苷酸序列。分析后，確定為新基因克隆，進(jìn)行另一端測(cè)序，仍未獲得全長(zhǎng)cDNA序列，設(shè)計(jì)引物，再次進(jìn)行測(cè)序，直到獲得全長(zhǎng)序列(SEQ ID NO1、4、7、10、13、16、19)。
實(shí)施例2從胎盤(pán)或胎兒cDNA中PCR獲得全長(zhǎng)基因取3、6、9月齡的胎盤(pán)組織(PP克隆)或胎兒組織(FP克隆)，用Trizol試劑(GIBCO BRL公司)按廠方說(shuō)明書(shū)提取總RNA，用mRNA提純?cè)噭┖?Pharmacia公司)提取mRNA。用MMLV-RT-Superscript II(GIBCO BRL)，反轉(zhuǎn)錄酶在42℃進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，獲得胎盤(pán)cDNA。利用各個(gè)基因的特異引物(如下表所示)，按97℃3分鐘，1個(gè)循環(huán)。94℃ 30″60℃ 30″72℃ 1分鐘，35個(gè)循環(huán)，72℃ 10分鐘，1個(gè)循環(huán)進(jìn)行PCR擴(kuò)增，獲得含有完整開(kāi)放閱讀框序列的各蛋白基因的擴(kuò)增產(chǎn)物。擴(kuò)增產(chǎn)物經(jīng)測(cè)序驗(yàn)證，與實(shí)施例1測(cè)得的序列相符，隨后用常規(guī)技術(shù)將擴(kuò)增產(chǎn)物轉(zhuǎn)入宿主細(xì)胞，獲得重組蛋白(SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20)。
基因特異引物

注擴(kuò)號(hào)中的數(shù)字為核苷酸序列中對(duì)應(yīng)位置。
實(shí)施例3cDNA克隆序列分析1.FP6578A核苷酸序列(SEQ ID NO1)長(zhǎng)度4012個(gè)堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO3)長(zhǎng)度545個(gè)氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO2) 克隆號(hào)和蛋白名稱(chēng)FP6578起始編碼子 681 ATG 終止編碼子2316 TGA蛋白質(zhì)分子量57642.71道爾頓2.FP6765A核苷酸序列(SEQ ID NO4)長(zhǎng)度2388個(gè)堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO6)長(zhǎng)度114個(gè)氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO5)克隆號(hào)和蛋白名稱(chēng)FP6765起始編碼子 898ATG 終止編碼子1240TAG蛋白質(zhì)分子量12381.03道爾頓3.FP13169A核苷酸序列(SEQ ID NO7)長(zhǎng)度2734個(gè)堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO9)長(zhǎng)度107個(gè)氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO8) 克隆號(hào)和蛋白名稱(chēng)FP13169起始編碼子 460ATG 終止編碼子781TAA蛋白質(zhì)分子量11581.76道爾頓4.FP13191A核苷酸序列(SEQ ID NO10)長(zhǎng)度3158個(gè)堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO12)長(zhǎng)度552個(gè)氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO11)克隆號(hào)和蛋白名稱(chēng)FP13191起始編碼子 278 ATG 終止編碼子1934 TGA蛋白質(zhì)分子量61678.05道爾頓5.FP15529A核苷酸序列(SEQ ID NO13)長(zhǎng)度2265個(gè)堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO15)長(zhǎng)度143個(gè)氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO14)克隆號(hào)和蛋白名稱(chēng)FP15529起始編碼子 1605 ATG 終止編碼子2034 TGA蛋白質(zhì)分子量15439.16道爾頓6.FP15621A核苷酸序列(SEQ ID NO16)長(zhǎng)度2123個(gè)堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO18)長(zhǎng)度194個(gè)氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO17)克隆號(hào)和蛋白名稱(chēng)FP15621起始編碼子 901ATG 終止編碼子1483TAG蛋白質(zhì)分子量22082.19道爾頓7.FP15737A核苷酸序列(SEQ ID NO19)長(zhǎng)度2867個(gè)堿基B氨基酸序列(SEQ ID NO21)長(zhǎng)度113個(gè)氨基酸C.核苷酸及氨基酸組合序列(SEQ ID NO20)克隆號(hào)和蛋白名稱(chēng)FP15737起始編碼子995ATG終止編碼子1334TAA蛋白質(zhì)分子量12509.89道爾頓序列表<110>上海新世界基因技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司<120>具有抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)功能的新的人蛋白及其編碼序列<130>021474<160>35<170>PatentIn version 3.1<210>1<211>4012<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<400>1ggcggcgcga acggcagcta ggagggttgc tccgggcttg gtgctcactg cgacttcccg60cgcagggccc ggtcggacta ggacccgcgg cctgagagac gctggaggat gcggacgcgg 120aggccgcctg gggtagcggc ggcgggagtc ctggcgctct gcaggtcaga agttgagtag 180caggggccta ggagggctcg aagccttcac agcgatggca gagaagcgac ccctgagaac 240cctggggcct gtgatgtatg gcaagctgcc ccgcttagag acagactccg ggctcgagca 300cagcctgccc cactctgttg gtaaccagga tccctgcacc tacaaggggt cctacttctc 360ctgccccatg gcgggtactc ctaaggccga gtctgagcag ttggcgtcct ggaccccata 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權(quán)利要求
1.一種分離的具有抑癌功能的人蛋白，其特征在于，它包含具有選自下組的氨基酸序列的多肽SEQ ID NO3、6、9、12、15、18、21；或其保守性變異多肽、或其活性片段、或其活性衍生物。
2.如權(quán)利要求1所述的多肽，其特征在于，該多肽是具有選自下組的氨基酸序列的多肽SEQ ID NO3、6、9、12、15、18、21。
3.一種分離的多核苷酸，其特征在于，它包含一核苷酸序列，該核苷酸序列與選自下組的一種核苷酸序列有至少85％相同性(a)編碼如權(quán)利要求1和2所述多肽的多核苷酸；(b)與多核苷酸(a)互補(bǔ)的多核苷酸。
4.如權(quán)利要求3所述的多核苷酸，其特征在于，該多核苷酸編碼的多肽具有選自下組的氨基酸序列SEQ ID NO3、6、9、12、15、18、21。
5.如權(quán)利要求3所述的多核苷酸，其特征在于，該多核苷酸的序列選自下組SEQ ID NO2、5、8、11、14、17、20的編碼區(qū)序列或全長(zhǎng)序列。
6.一種載體，其特征在于，它含有權(quán)利要求3所述的多核苷酸。
7.一種遺傳工程化的宿主細(xì)胞，其特征在于，它是選自下組的一種宿主細(xì)胞(a)用權(quán)利要求6所述的載體轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導(dǎo)的宿主細(xì)胞；(b)用權(quán)利要求3所述的多核苷酸轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導(dǎo)的宿主細(xì)胞。
8.一種具有抑癌功能的人蛋白活性的多肽的制備方法，其特征在于，該方法包含(a)在適合表達(dá)具有抑癌功能的人蛋白的條件下，培養(yǎng)權(quán)利要求7所述的宿主細(xì)胞；(b)從培養(yǎng)物中分離出具有抑癌功能的人蛋白活性的多肽。
9.一種能與權(quán)利要求1所述的具有抑癌功能的人蛋白特異性結(jié)合的抗體。
10.一種藥物組合物，其特征在于，它含有安全有效量的權(quán)利要求1所述的蛋白以及藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)新的具有抑癌功能的人蛋白，編碼此多肽的多核苷酸和經(jīng)重組技術(shù)產(chǎn)生該多肽的方法。本發(fā)明還公開(kāi)了此多肽用于治療多種疾病如癌癥等的方法。本發(fā)明還公開(kāi)了抗此多肽的拮抗劑及其治療作用。本發(fā)明還公開(kāi)了編碼這類(lèi)新的具有抑癌功能的人蛋白的多核苷酸的用途。
文檔編號(hào)C07H21/00GK1448403SQ0211124
公開(kāi)日2003年10月15日 申請(qǐng)日期2002年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月3日
發(fā)明者顧健人, 楊勝利 申請(qǐng)人:上海新世界基因技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司