專利名稱：N－(取代苯基)丙氨酸及其酯的制備方法及其旋光構(gòu)型體的消旋方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以α-羥基丙腈和取代的苯胺為原料制備N-(取代苯基)丙氨酸消旋體，并拆分出其R或S-異構(gòu)體以及將拆分出的S-異型體直接在強堿作用下消旋化的方法。
背景技術(shù)：
高效、低毒、低殘留的農(nóng)藥成為農(nóng)藥發(fā)展的一種必然趨勢。在農(nóng)藥中，例如酰胺類殺菌劑諸如甲霜靈、苯霜靈、呋霜靈等的R-異構(gòu)體，酰胺類除草劑如異丙甲草胺(metolachlor)等的R-異構(gòu)體，具有高效、低毒、低殘留的特性，而其S-異構(gòu)體不但無效，而且有附著作用，且難于降解。據(jù)報道，以上殺菌劑的R-異構(gòu)體的生理活性高于其外消旋體或S-異構(gòu)體，田間試驗也證實R-異構(gòu)體的活性更高。例如，對葡萄生單軸霉菌的抑制活性而言，R-苯霜靈比S-苯霜靈的活性要高20倍，比外消旋體苯霜靈要高2倍(參見，《農(nóng)藥科學(xué)》[Pesticide Science](1985)，第16卷，第277-286頁；CN1244770A)。由于這些R-異構(gòu)體具有良好的生理活性及低毒、殘留量小、污染小的特點，在環(huán)境與生態(tài)保護要求越來越嚴格的條件下，在例如外消旋的甲霜靈、苯霜靈、呋霜靈或異丙甲草胺在國內(nèi)外市場受到極大限制的同時，對R-甲霜靈、R-苯霜靈、R-呋霜靈或R-異丙甲草胺的需求在不斷地增加，因此，開發(fā)這些R-異構(gòu)體的合成技術(shù)仍具有重要的應(yīng)用價值。
式(I)的N-(取代苯基)丙氨酸或其酯是上述農(nóng)藥合成的重要中間體，(I) 其中R1和R2相互獨立地表示H、鹵素、C1-C4-烷基、苯基，R1和R2可在芳環(huán)上不同位置；R表示H或C1-C4-烷基。
特別是當(dāng)R1和R2相互獨立地表示甲基或乙基，R表示H或甲基時，例如式(I)化合物中的N-(2，6-二甲基苯基)丙氨酸或甲酯是合成甲霜靈、苯霜靈或呋霜靈；N-(2-乙基-6-甲基苯基)丙氨酸或甲酯是合成異丙甲草胺等農(nóng)藥的中間體。該式(I)化合物具有一個手性碳原子，具有一對對映異構(gòu)體。這一對對映異構(gòu)體，根據(jù)氨基酸中的實際慣例，稱作D-構(gòu)型和L-構(gòu)型，根據(jù)Cahn、Ingold和Prelog提出的分類方法，稱作R構(gòu)型和S-構(gòu)型。 從以上中間體R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸或其酯出發(fā)可以合成許多有用的手性農(nóng)藥，例如上面提到的殺菌劑R-甲霜靈、R-苯霜靈、R-呋霜靈或R-異丙甲草胺。
式(I′)的中間體R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸的合成可通過以下三條途徑1、通過丙酮酸酯與取代苯胺縮合，然后不對稱催化氫化，但是該方法原料和催化劑成本高，對映選擇性不高，要獲得高光學(xué)純度的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，仍然要通過拆分。
2、通過取代苯胺與旋光乳酸酯的SN2取代反應(yīng)獲得R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸(參見EP 48994、EP 134392)，但產(chǎn)品純度和對映選擇性都差。要獲得高光學(xué)純度的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，仍然要通過拆分。
3、通過取代苯胺與旋光α-氯代丙酸縮合，得到R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸(EP 48993)，但產(chǎn)品純度差。
另外，中間體R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸酯的合成可通過以下二條途徑1、采用定向合成的方式。例如2，6-二甲基苯胺(IV)與(S)-α-鹵代丙酸甲酯或L-乳酸甲酯的磺酸酯類(V)通過SN2反應(yīng)(參見DE 3,328,986，EP48,993，DE 3,037,159，Liebigs Ann.Chem.1986，(2)，314-33)，合成途徑如下圖所示。 X1＝Cl，Br，I，CF3SO3，PhSO3，p-MePhSO3，CH3SO3，etc2、采用手性拆分來制得。例如，將外消旋的酯(VI)水解得到外消旋的酸(I1)，如下圖所示。 外消旋酸(I1)通過手性拆分劑拆分得到相應(yīng)的手性酸，然后酯化制得相應(yīng)的手性酯(參見，中國專利申請CN00109758.X)。
N-(取代苯基)丙氨酸外消旋體的拆分方法是已知的。例如，US-A 4 046911中一般性地描述了采用α-苯乙胺拆分外消旋N-(取代苯基)丙氨酸得到光學(xué)純R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，然后在濃硫酸催化下甲酯化，進而合成R-呋霜靈。EP 1154470中也公開了用α-苯乙胺拆分外消旋N-(取代苯基)丙氨酸甲酯而得到光學(xué)純R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸甲酯，進而合成除草劑R-異丙甲草胺。
CN1244770A中一般性地描述了用D-酒石酸或D-樟腦磺酸拆分N-二甲基苯基-DL-氨基丙氨酸而得到R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，進而用于合成R-苯霜靈。
中國專利申請CN00109758.X描述了用D-(-)-赤式-2-氨基苯基-1，3-丙二醇、2-氨基丁醇或光學(xué)純的D-葡萄糖的胺衍生物作為拆分劑，將外消旋的N-(取代苯基)丙氨酸拆分得到光學(xué)純的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸的方法，拆分出的相應(yīng)S-異構(gòu)體酸在酯化或成鹽反應(yīng)之后消旋化成為外消旋體酸，再回收套用。
但現(xiàn)有技術(shù)中公開的方法無論是制備外消旋體或是R-異構(gòu)體的N-(取代苯基)丙氨酸還是制備其酯均存在收率以及其R-異構(gòu)體光學(xué)純度不高、步驟繁雜等不缺陷，因此，仍需要更好的方法。
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明者進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用α-羥基丙腈與取代苯胺在一定的PH值和溫度下反應(yīng)，并將所得的N-(取代苯氨基)丙腈酯化，可以高收率地得到式(I)的外消旋酸酯——(R，S)-N-(取代苯基)丙氨酸酯，由式(I)可以拆分可得光學(xué)純的式(I′)的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸酯，而拆分出的式(I″)的S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸酯直接在強堿作用下外消旋化，回收套用，或者式(I)在強堿條件下水解成羧酸鈉，在調(diào)節(jié)PH值后，析出式(I)的外消旋酸，再作進一步的拆分處理，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種式(I)的制備N-(取代的苯基)丙氨酸或其酯的方法， 其中R1和R2相互獨立地表示H、鹵素、C1-C4-烷基、苯基，R1和R2可在芳環(huán)上不同位置；優(yōu)選的是R1和R2相互獨立地表示C1-C4-烷基，特別是2-或6-位的甲基或乙基，R表示H或C1-C4-烷基，優(yōu)選為H或甲基，它包括如下步驟1)在PH為5-8，優(yōu)選為6-7，溫度為50-150℃，優(yōu)選為80-120℃的條件下，將取代苯胺與α-羥基丙腈以1∶0.5-5，優(yōu)選為1∶1-3的摩爾比反應(yīng)，2)將所得的N-(取代的苯基氨基)丙腈與過量的醇在干燥的氯化氫催化下酯化，生成式(I)的羧酸酯，任選的，3)將式(I)的羧酸酯在強堿條件下水解成其羧酸鹽，調(diào)節(jié)PH至3-5，析出式(I)的酸晶體。
本發(fā)明還提供一種制備式(I′)的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸或其酯的方法， 其中R1和R2相互獨立地表示H、鹵素、C1-C4-烷基、苯基，R1和R2可在芳環(huán)上不同位置；優(yōu)選的是R1和R2相互獨立地表示C1-C4-烷基，特別是2-或6-位的甲基或乙基，R表示H或C1-C4-烷基，優(yōu)選是H或甲基，它包括如下步驟1)在PH為5-8，溫度為50-150℃的條件下，將取代苯胺與α-羥基丙腈以1∶0.5-5的摩爾比反應(yīng)，2)將所得的N-(取代的苯基氨基)丙腈與過量的醇在干燥的氯化氫催化下酯化，生成式(I)的羧酸酯，任選的3)將式(I)的羧酸酯在強堿條件下水解成其羧酸鹽，調(diào)節(jié)PH至3-5，析出式(I)的酸晶體。
4)并將步驟2)或3)所得的式(I)的(R，S)-N-(取代苯基)丙氨酸酯或其酸拆分得光學(xué)純的式(I′)的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸酯或其酸，同時拆分出的式(I″)S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸酯或酸，中國專利申請CN00109758.X中描述了如下方法，先將S-異構(gòu)體酸(I1″)在強堿作用下酯化或成鹽，再經(jīng)強酸中和水解，得到外消旋酸(I1)。
例如，采用2，6-二甲基苯胺與α-羥基丙腈為原料，本發(fā)明的反應(yīng)途徑可以表示如下1)2，6-二甲基苯胺與α-羥基丙腈在一定的pH值和溫度條件下縮合制得產(chǎn)品2-(2，6-二甲基苯基氨基)丙腈； 2)2-(2，6-二甲基苯氨基)丙腈是一種非常重要的中間體，將其酯化后便得到羧酸酯(I)，水解后即可得到其羧酸形式。 2-(2，6-二甲基苯氨基)丙腈與過量的甲醇在干燥氯化氫催化下酯化得到(I)，(I)在強堿條件下水解成羧酸鈉鹽，調(diào)節(jié)pH值為3.5后析出酸形式的晶體，干燥后稱重，總收率80％。
α-羥基丙腈是化學(xué)合成上已知的原料，或者可以采用本身已知的方法制備(GB 570,042，US 2,868,828，US 2,937,196，JP-A-68-29,574，DE1,254,615)。 采用本發(fā)明方法制備出的外消旋體可以采用上述提到的常規(guī)方法來拆分。在采用手性拆分的方法制備手性酯的過程中必然要得到無效體S-異構(gòu)體酸，例如在拆分得到(R)-(+)-N-2-(2，6-二甲基苯基)丙氨酸甲酯時會得到S-(-)-2-(2，6-二甲基苯基)丙氨酸(簡稱“S-異構(gòu)體酸”)(I1″)，為節(jié)約生產(chǎn)成本以及減少對環(huán)境的污染，S-酸的消旋回收套用是非常重要的。
中國專利申請CN00109758.X中描述了如下方法，先將S-異構(gòu)體酸(I1″)在強堿作用下酯化或成鹽，再經(jīng)強酸中和水解，得到外消旋酸(I1)。
本發(fā)明的式(I)化合物采用已知的方法拆分，例如采用中國專利申請CN00109758.X中公開的方法進行拆分。例如，在適合的有機溶劑中，將作為拆分劑的D-(-)-赤式-2-氨基苯基-1，3-丙二醇、2-氨基丁醇或光學(xué)純D-葡萄糖的胺衍生物與式(I)的外消旋體N-(取代苯基)丙氨酸或酯混合， 其中R1和R2相互獨立地表示H、鹵素、C1-C4-烷基、苯基，R1和R2可在芳環(huán)上不同位置；優(yōu)選的是R1和R2相互獨立地表示C1-C4-烷基，特別是2-或6-位的甲基或乙基，R表示H或C1-C4-烷基，優(yōu)選是H或甲基，溶解后，在-20℃至溶劑沸點下保溫1-6小時，所得晶體再重結(jié)晶，抽濾，將固體與液體分離，固體用堿解析得高光學(xué)純的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸或酯，而從抽濾得的母液經(jīng)濃縮、解析得的S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸或酯作消旋化處理。中國專利申請CN00109758.X中描述了如下方法，先將S-異構(gòu)體酸(I1″)在強堿作用下酯化或成鹽，再經(jīng)強酸中和水解，得到外消旋酸(I1)。
所得的式(I)消旋物再重復(fù)上述拆分步驟循環(huán)和消旋化步驟。
在本發(fā)明方法中，拆分劑采用D-(-)-赤式-2-氨基苯基-1，3-丙二醇、2-氨基丁醇及光學(xué)純的D-葡萄糖的胺衍生物，其中優(yōu)選的是葡萄糖胺類化合物，其中胺是苯胺或直鏈、支鏈、環(huán)狀C4-C10-烷基胺，且特別優(yōu)選葡辛胺。消旋的N-(取代苯基)丙氨酸在合適的有機溶劑中與光學(xué)純的葡萄糖胺堿形成鹽，經(jīng)重結(jié)晶成純品，解析而得R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸。
合適的拆分有機溶劑即重結(jié)晶溶劑是醇類、鹵代烷烴、醚類、酰胺類、脂肪烴類、芳香烴，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、氯仿、乙二醇二甲醚、二異丙基醚、石油醚、甲醚、乙醚、二甲基甲酰胺、環(huán)己烷、正己烷、苯、甲苯，特別是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苯、甲苯。
拆分溫度是-20℃至溶劑沸點。
解析堿是氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀及有機胺例如甲胺、乙胺、三乙胺、吡啶等。
解析溫度是0-100℃。
解析溶劑是水、甲醇、乙醇、丙醇等。
在拆分方法中，式I化合物消旋體與D-葡萄糖胺衍生物的摩爾比為1∶1.5-1.5∶1。
S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸或酯可在適宜溶劑中強堿高溫催化而消旋化。
合適的溶劑是醇類、脂肪烴、鹵代烷烴、芳香烴、醚類、酰胺類，最合適溶劑是芳香烴類及醇類，如苯、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇。
適宜消旋化溫度是20-250℃以上，優(yōu)選為在加熱回流溫度以上。
消旋化時間一般為0.5-10小時，優(yōu)選為1-5小時。
所用強堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、氨基鈉、氨基鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀以及氫氧化鈉、氫氧化鉀、醇鈉、醇鉀等混合堿。
S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸或酯與強堿的摩爾比為0.1∶1.5-1.5∶0.1，優(yōu)選為1∶0.15-1。
實施例本發(fā)明通過以下實施例作進一步的說明，但這些實施例不應(yīng)理解為是對本發(fā)明的限制。
實施例2-(2，6-二甲基苯胺基)丙腈的制備以及酯化水解在帶溫度計和回流冷凝管的三口瓶中加入12.1g(0.10mol)2，6-二甲基苯胺與10.7g(0.15mol)α-羥基丙腈，先在常溫下混合攪拌，將pH值調(diào)為6.0-6.5，升溫至90-100℃，攪拌3-4hr得到2-(2，6-二甲基苯胺基)丙腈16g，本步收率92％(以2，6-二甲基苯胺計)。
在帶溫度計和回流冷凝管的三口瓶中加入17.4g(0.10mol)2-(2，6-二甲基苯胺基)丙腈和50ml HCl-甲醇溶液(HCl濃度約12mol.L-1)，常溫下混合攪拌至固體全溶，升溫至50℃攪拌約3hr。隨后升溫至回流，保溫5hr后降溫至0-5℃，用稀堿調(diào)節(jié)pH值為7-8后用50ml×3的甲苯萃取，萃取液濃縮后得到產(chǎn)品2-(2，6-二甲基苯胺基)丙酸甲酯17.6g，本步收率85％(以2-(2，6-二甲基苯胺基)丙腈計)。
在帶溫度計和回流冷凝管的三口瓶中加入20.7g(0.10mol)2-(2，6-二甲基苯胺基)丙酸甲酯，50ml水，5ml甲醇和17g(30％)液體氫氧化鈉混合攪拌后升溫至60-70℃，保溫1.5-2.0hr后降溫至室溫。用鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3.5，析出2-(2，6-二甲基苯胺基)丙酸，過濾干燥稱重18.3g，本步收率95％。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的制備N-(取代的苯基)丙氨酸或其酯的方法， 其中R1和R2相互獨立地表示H、鹵素、C1-C4-烷基、苯基，R1和R2可在芳環(huán)上不同位置；R表示H或C1-C4-烷基，它包括如下步驟1)在PH為5-8，溫度為50-150℃的條件下，將取代苯胺與α-羥基丙腈以1∶0.5-5的摩爾比反應(yīng)，2)將所得的N-(取代的苯基氨基)丙腈與過量的醇在干燥的氯化氫催化下酯化，生成式(I)的羧酸酯，任選的，3)將式(I)的羧酸酯在強堿條件下水解成其羧酸鹽，調(diào)節(jié)PH至3-5，析出式(I)的酸晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，R1和R2相互獨立地表示2-或6-位上的甲基或乙基，R表示H或甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，步驟1)中PH值為6-7，溫度80-120℃，取代苯胺與α-羥基丙腈的摩爾比為1∶1-3。
4.一種制備式(I′)的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸或其酯的方法， 其中R1和R2相互獨立地表示H、鹵素、C1-C4-烷基、苯基，R1和R2可在芳環(huán)上不同位置，R表示H或C1-C4-烷基，它包括如下步驟1)在PH為5-8，溫度為50-150℃的條件下，將取代苯胺與α-羥基丙腈以1∶0.5-5的摩爾比反應(yīng)，2)將所得的N-(取代的苯基氨基)丙腈與過量的醇在干燥的氯化氫催化下酯化，生成式(I)的羧酸酯，任選的3)將式(I)的羧酸酯在強堿條件下水解成其羧酸鹽，調(diào)節(jié)PH至3-5，析出式(I)的酸晶體。4)并將步驟2)或3)所得的式(I)的(R，S)-N-(取代苯基)丙氨酸酯或其酸拆分得光學(xué)純的式(I′)的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸酯或其酸，同時拆分出的式(I″)S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸酯或酸，直接與強堿混合，進行消旋化處理，得到了式(I)的外消旋酸，回收套用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中，R1和R2相互獨立地表示2-或6-位上的甲基或乙基，R表示H或甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中，步驟1)中PH值為6-7，溫度80-120℃，取代苯胺與α-羥基丙腈的摩爾比為1∶1-3。
全文摘要
本發(fā)明涉及以α－羥基丙腈和取代的苯胺為原料制備N－(取代苯基)丙氨酸或酯消旋體，并拆分出其R或S－異構(gòu)體的方法。
文檔編號C07C229/00GK1458142SQ02117730
公開日2003年11月26日 申請日期2002年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月14日
發(fā)明者謝增勇, 尹應(yīng)武 申請人:北京清華紫光英力化工技術(shù)有限責(zé)任公司