專利名稱：使用噻唑烷二酮防止或延緩非胰島素依賴性糖尿病(niddm)的發(fā)作的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些能用來治療葡萄糖耐量降低從而防止或延緩非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)發(fā)作的化合物。更具體地說，本發(fā)明在一項實施方案中涉及對患者施用某些已知的噻唑烷二酮衍生物和有關(guān)的抗高血糖劑，它們能降低空腹胰島素濃度并使人體恢復(fù)正常的葡萄糖耐量，從而防止或延緩NIDDM或由它造成的并發(fā)癥的發(fā)作。
背景技術(shù)：
糖尿病是世界范圍最流行的慢性病癥之一，患者及其家庭以及社會都承受了相當(dāng)大的個人及財政負(fù)擔(dān)。存在著不同類型的糖尿病，它們的病因及病原體各異。例如，糖尿病是一種以高血糖和糖尿為特征的碳水化合物代謝障礙，是由胰島素產(chǎn)生或利用不足造成的。
糖尿病常常由某些處于危險中的群體發(fā)生，一種這樣的群體是葡萄糖耐量降低(IGT)的個體。葡萄糖耐量降低是處在癥狀明顯的非胰島素依賴性糖尿病和正常葡萄糖耐量之間的一種中間狀態(tài)，其中，在用飯后2小時血漿葡萄糖濃度法測定時，受侵襲的患者飯后葡萄糖響應(yīng)反常。這種IGT群體發(fā)展成一定形式的糖尿病，尤其是非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。
NIDDM也稱作II型糖尿病，它是主要發(fā)生在下述成年人中的一種糖尿病，他們能產(chǎn)生足夠使用的胰島素，但是在外周組織內(nèi)受胰島素調(diào)節(jié)的葡萄糖的利用與代謝方面存在缺陷。已經(jīng)表明，對于某些患糖尿病的人，一種遺傳因素造成胰島素和/或胰島素受體以及/或胰島素調(diào)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子的基因編碼變異，從而造成無效的胰島素和/或胰島素調(diào)節(jié)的作用，削弱了葡萄糖的利用或代謝?；加衅咸烟悄土拷档偷娜后w以每年5-10％病例的速度發(fā)展成NIDDM。
如果不治療NIDDM，會由于心血管病而造成死亡，也會造成其它的糖尿病并發(fā)病，包括視網(wǎng)膜病、腎病和末梢神經(jīng)病。多年以來對NIDDM的治療都涉及旨在降低血糖的節(jié)食和鍛煉相結(jié)合的計劃?；蛘呤?，用口服低血糖劑(例如單獨使用磺酰脲或與注射胰島素相結(jié)合)來治療NIDDM。近來，α-葡萄苷酶抑制劑(例如阿卡糖)顯示出在降低飯后血中葡萄糖上升方面有效(Lefevre，et al.，Drugs1992；4429-38)。在歐洲和加拿大，主要用于肥胖性糖尿病的另一種治療藥物是一種雙胍化合物二甲雙胍。
總之，需要一種治療患葡萄糖耐量降低的患者的方法，以便防止或延緩NIDDM的發(fā)作，從而使處在NIDDM危險中的患者減輕癥狀、改進(jìn)生活質(zhì)量、防止急性和慢性并發(fā)癥、降低死亡率和治療伴發(fā)的疾病。本發(fā)明所述的使用所公開的化合物治療患有葡萄糖耐量降低的患者以防止或延緩NIDDM發(fā)生的方法符合這些目標(biāo)。
適合用來實施本發(fā)明的化合物和制造這些化合物的方法是已知的。這些化合物中有一些公開在下述專利中WO 91/07107；WO92/02520；WO 94/01433；WO 89/08651；日本專利公開69383/92；美國專利4,287,200；4,340,605；4,438,141；4,444,779；4,461,902；4,572,912；4,687,777；4,703,052；4,725,610；4,873,255；4,897,393；4,897,405；4,918,091；4,948,900；5,002,953；5,061,717；5,120,754；5,132,317；5,194,443；5,223,522；5,232,925；和5,260,445。這些專利中公開的活性化合物可作為治療藥劑用來治療糖尿病、高血糖、高血膽固醇和高血脂。這些專利的公開內(nèi)容，特別是其中公開的活性化合物及其制備方法，在本文中引用作為參考。根據(jù)本發(fā)明，這些化合物可以用來治療葡萄糖耐量降低(IGT)以便防止或延緩NIDDM及由其造成的并發(fā)癥的發(fā)作。
在上述專利文獻(xiàn)中未提到使用本申請中確定的化合物來治療患有葡萄糖耐量降低的患者以便防止或延緩NIDDM及由它造成的并發(fā)癥的發(fā)作。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種治療葡萄糖耐量降低以便防止或延緩NIDDM發(fā)作的方法。已知葡萄糖耐量降低的患者的NIDDM發(fā)展速度比葡萄糖耐量正常的人要快得多(Saad等，New Eng1.J.Med.1988；3191500-6)。如果葡萄糖耐量降低能夠恢復(fù)正常，則這類患者中NIDDM的進(jìn)展可以延緩或者防止。
可用于實施本發(fā)明的化合物能降低空腹胰島素濃度，改進(jìn)胰島素敏感度和使很多個體的葡萄糖耐量回到正常范圍。作為具有上述作用(在恢復(fù)葡萄糖耐量方面)的藥物，化學(xué)式如下的化合物可用于人體的預(yù)防性治療，以便防止或延緩NIDDM的發(fā)作。
因此，本發(fā)明是式I化合物及其可藥用鹽的應(yīng)用。 其中R1和R2相同或不同，各自代表氫原子或C1-C5烷基；R3代表氫原子、C1-C6脂?；?、脂環(huán)族?；?、芳酰基、雜環(huán)?；⒎即；?、(C1-C6烷氧基)羰基或芳代烷氧基羰基；R4和R5相同或不同，各代表氫原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基，或者R4和R5一起代表一個C1-C4亞烷二氧基；n是1、2或3；W代表-CH2-、 或CH-OR6基(其中R6代表對R3定義的任何一個原子或基團(tuán)，可以與R3相同或不同)；Y和Z相同或不同，各代表氧原子或一個亞氨基(＝NH)。
本發(fā)明還是式II化合物或其可藥用鹽的應(yīng)用 其中R11是取代的或未取代的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、苯基烷基、苯基、芳?；?、含有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)基，或是化學(xué)式如下的基團(tuán) 其中R13和R14相同或不同，各代表低級烷基，或者R13與R14彼此直接地或者以被選自氮、氧和硫的雜原子所間斷的方式結(jié)合成一個5元或6元環(huán)；其中R12代表一個鍵或者低級亞烷基；L1和L2相同或不同，各自為氫或低級烷基，或者L1和L2相結(jié)合，形成一個亞烷基。
本發(fā)明還是式III化合物及其可藥用鹽的應(yīng)用 其中R15和R16各自獨立地代表氫、含1到6個碳原子的低級烷基、含1到6個碳原子的烷氧基、鹵素、乙炔基、腈基、甲硫基、三氟甲基、乙烯基、硝基或鹵素取代的芐氧基；n是0到4。
本發(fā)明還涉及式IV化合物及其可藥用的陽離子鹽和酸加成鹽(當(dāng)化合物中含堿性氮時)的應(yīng)用 其中虛線代表一個鍵或沒有鍵；
V是-CH＝CH-，-N＝CH-，-CH＝N-或S；D是CH2、CHOH、CO、C＝NOR17或CH＝CH；X是S、O、NR18、-CH＝N或-N＝CH；Y是CH或N；Z是氫、(C1-C7)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或用以下的相同或不同基團(tuán)單取代或雙取代的苯基(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、氟、氯或溴；Z1是氫或(C1-C3)烷基；R17和R18各自獨立地代表氫或甲基；n是1、2或3。
本發(fā)明還涉及式V化合物、它的可藥用的陽離子鹽或可藥用的酸加成鹽(當(dāng)A或B是N時)的應(yīng)用 其中虛線代表一個鍵或沒有鍵；A和B各自獨立地代表CH或N，條件是，當(dāng)A或B是N時，另一個是CH；X1是S、SO、SO2、CH2、CHOH或CO；n是0或1；Y1是CHR20或R21，條件是，當(dāng)n為1和Y1為NR21時，X1是SO2或CO；Z2是CHR22、CH2CH2、CH＝CH、 OCH2、SCH2、SOCH2或SO2CH2；R19、R20、R21和R22各自獨立地為氫或甲基；X2和X3各自獨立地代表氫、甲基、三氟甲基、苯基、芐基、羥基、甲氧基、苯氧基、芐氧基、溴、氯或氟。
本發(fā)明還涉及式IV化合物或其可藥用鹽的應(yīng)用 其中R23是有1到6個碳原子的烷基，有3到7個碳原子的環(huán)烷基，苯基或單取代或雙取代的苯基，其中的取代基各自獨立地為1到6個碳原子的烷基、1到3個碳原子的烷氧基、鹵素或三氟甲基。
本發(fā)明還提供了式VII化合物或其互變異構(gòu)形式和/或可藥用鹽以及/或可藥用的溶劑化物的應(yīng)用。 其中A2代表一個烷基，取代的或未取代的芳基，或是芳烷基，其中的亞烷基或芳基部分可以是取代的或未取代的；A3代表總計最多有3個任選的取代基的苯環(huán)；R24代表氫原子、烷基、?；?、芳烷基(其中的烷基或芳基部分可以是取代的或未取代的)，或是取代或未取代的芳基；或者A2與R24一起代表取代的或未取代的C2-3聚亞甲基，聚亞甲基的任選的取代基選自烷基或芳基，或者相鄰的取代基與它們所連接的亞甲基碳原子一起形成一個取代或未取代的亞苯基；R25和R26各代表氫，或者R25和R26一起代表一個鍵；X4代表O或S；n代表從2到6的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及式VIII化合物或其互變異構(gòu)形式和/或可藥用鹽以及/或可藥用的溶劑化物的應(yīng)用 其中R27和R28各自獨立地代表烷基，取代或未取代的芳基，或是在芳基或烷基部分被取代或未取代的芳烷基；或者R26與R28一起代表一個連結(jié)基團(tuán)，該連接基團(tuán)由任選取代的亞甲基和另一個任選取代的亞甲基或一個O或S原子構(gòu)成，亞甲基的任選存在的取代基選自烷基、芳基或芳烷基，或者相鄰的亞甲基的取代基與它們所連接的碳原子一起形成一個取代或未取代的亞苯基；R29和R30各自代表氫，或者R29和R30一起代表一個鍵；A4代表有總計最多3個任選的取代基的苯環(huán)；X5代表O或S；n代表一個從2到6的整數(shù)。
本發(fā)明還提供了式IX化合物或其互變異構(gòu)形式和/或可藥用鹽以及/或可藥用的溶劑化物的應(yīng)用 其中A5代表一個取代或未取代的芳香雜環(huán)基；A6代表一個總計有最多5個取代基的苯環(huán)；X6代表O、S或NR32，其中R32代表氫原子、烷基、?；?、芳烷基(其中的芳基部分可以是取代的或未取代的)或者是取代或未取代的芳基；Y2代表O或S；R31代表烷基、芳烷基或芳基；n代表從2到6的整數(shù)。
合適的芳族雜環(huán)基包括取代的或未取代的、單環(huán)或稠環(huán)芳族雜環(huán)基，每個環(huán)內(nèi)含有最多4個選自氧、硫或氮的雜原子。
優(yōu)選的芳族雜環(huán)基包括取代基或未取代的有4到7個環(huán)原子的單環(huán)芳族雜環(huán)基，最好是有5或6個環(huán)原子。
特別是，芳族雜環(huán)基含1、2或3個、尤其是1或2個選自氧、硫或氮的雜原子。
當(dāng)A5代表一個5元芳族雜環(huán)基時，其合適的實例包括噻唑基或噁唑基，尤其是噁唑基。
當(dāng)A5代表一個6元芳族雜環(huán)基時，其合適的實例包括吡啶基或嘧啶基。
合適的R31代表烷基，特別是C1-6烷基，例如甲基。
最好是，A5代表(a)、(b)或(c)的一個基團(tuán) 其中R33和R34各自獨立地代表氫原子、烷基或是取代或未取代的芳基，或者當(dāng)R33與R34各自連接到相鄰的碳原子上時，則R33與R34與它們所連接的碳原子一起形成一個苯環(huán)，其中R33與R34一起代表的各碳原子可以是取代的或未取代的；在式(a)基團(tuán)中，X7代表氧或硫。
在一種有利的情形，R33與R34一起代表一個式(d)基團(tuán) 其中R35與R36各自獨立地代表氫、鹵素、取代或未取代的烷基，或者代表烷氧基。
本發(fā)明還提供了式X化合物或其互變異構(gòu)形式和/或可藥用鹽以及/或可藥用的溶劑化物的應(yīng)用 其中A7代表一個取代的或未取代的芳基；A8代表有總計最多5個取代基的苯環(huán)；X8代表O、S或NR39，其中R39代表氫原子、烷基、?；?、芳烷基(其中的芳基部分可以是取代的或未取代的)，或者代表取代或未取代的芳基；Y3代表O或S；R37代表氫；R38代表氫或烷基、芳烷基或芳基，或者R37與R38一起代表一個鍵；n代表從2到6的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及式XI化合物或其互變異構(gòu)形式和/或可藥用鹽以及/或可藥用溶劑化物的應(yīng)用 其中A1代表取代或未取代的芳族雜環(huán)基；R1代表氫原子、烷基、酰基、芳烷基(其中的芳基部分可以取代或未取代)或者取代的或未取代的芳基；A2代表有總計最多5個取代基的苯環(huán)；n代表從2到6的整數(shù)。
合適的芳香雜環(huán)基包括取代或未取代的、單環(huán)或稠環(huán)芳族雜環(huán)基，每個環(huán)中含最多4個選自氧、硫或氮的雜原子。
優(yōu)選的芳族雜環(huán)基包括有4到7個環(huán)原子、最好是5或6個環(huán)原子的取代或未取代的單環(huán)芳族雜環(huán)基。
特別是，芳族雜環(huán)基含有1、2或3個，尤其是1或2個選自氧、硫或氮的雜原子。
當(dāng)A1代表5元芳族雜環(huán)基時，其合適的實例包括噻唑基和噁唑基，尤其是噁唑基。
當(dāng)A1代表6元芳族雜環(huán)基時，其合適的實例包括吡啶基或嘧啶基。
最好是，A1代表一個式(a)、(b)或(c)基團(tuán) 其中R4和R5各自獨立地代表氫原子、烷基或者取代或未取代的芳基，或者當(dāng)R4和R5各自連接到相鄰的碳原子上時，則R4和R5和它們所連接的碳原子一起形成一個苯環(huán)，其中由R4和R5一起代表的各碳原子可以是取代的或未取代的；而在式(a)基團(tuán)中，X代表氧或硫。
本發(fā)明還涉及式XII和式XIII化合物或其可藥用鹽的應(yīng)用 其中虛線代表一個鍵或沒有鍵；R是3到7個碳原子的環(huán)烷基、萘基、噻吩基、呋喃基、苯基或者取代的苯基，其中的取代基是1到3個碳原子的烷基、1到3個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氯、氟或二(三氟甲基)；R1是1到3個碳原子的烷基；X是O或C＝O；A是O或S；B是N或CH。
一組優(yōu)選的化合物是其中的虛線代表沒有鍵、R1是甲基、X是O、A是O的式XI化合物。這一組化合物中最優(yōu)選的是其中的R是苯基、2-萘基和3，5-二(三氟甲基)苯基的化合物。
第二組優(yōu)選的化合物是其中的虛線代表沒有鍵、R1為甲基、A為O的式XII化合物。這一組中特別優(yōu)選其中B是CH和R是苯基、對甲苯基、間甲苯基、環(huán)己基和2-萘基的那些化合物。其中的B是N、R是苯基的化合物也是特別優(yōu)選的化合物。
本發(fā)明的另一實施方案是藥物組合物的使用，在上述治療方法中將有效數(shù)量的上述式I至式XIII化合物與一種可藥用的載體一起以單位劑量形式給藥。
在本發(fā)明的治療方法中使用的化合物是可以用式(Ia)、(Ib)和(Ic)表示的5-[4-(苯并二氫吡喃烷氧基)芐基]噻唑烷衍生物及其可藥用鹽 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、Y和Z的定義如上。
在R1或R2代表烷基的本發(fā)明化合物中，該烷基可以是有1到5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選是伯烷基或仲烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基或異戊基。
在R3、R6或R6′代表脂?；那樾?，它優(yōu)選有1到6個碳原子，可以包括一個或多個碳-碳雙鍵或三鍵。這類基團(tuán)的實例包括甲?；⒁阴；⒈；?、丁酰基、異丁?；⑽祯；?、己酰基、丙烯?；⒓谆；桶投辊；?。
在R3、R6或R6′代表脂環(huán)?；那樾?，它優(yōu)選是環(huán)戊烷甲酰、環(huán)己烷甲?；颦h(huán)庚烷甲?；?。
在R3、R6或R6′代表芳?；那樾危浞甲宀糠挚梢匀芜x地有一個或多個取代基(例如，硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基、鹵素、烷基或羥基取代基)；這類芳酰基的實例包括苯甲?；?、對硝基苯甲?；?、間氟苯甲?；?、鄰氯苯甲酰基、對氨基苯甲?；?、間(二甲基氨基)苯甲酰基、鄰甲氧基苯甲酰基、3，4-二氯苯甲?；?、3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲?；?-萘甲?；?。
在R3、R6或R6′代表一個雜環(huán)酰基的情形，其雜環(huán)部分優(yōu)選有一個或多個、最好是一個氧、硫或氮雜原子，并且有4到7個環(huán)上原子；這類雜環(huán)酰基的實例包括2-呋喃甲?；?、3-噻吩甲?；?、3-吡啶甲?；?煙?；?和4-吡啶甲?；?。
在R3、R6或R6′代表芳代脂?；那樾?，其脂族部分可以任選地有一個或多個碳-碳雙鍵或三鍵，芳基部分可以任選地有一個或多個取代基(例如硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基、鹵素、烷基或羥基取代基)；這類芳代脂?；膶嵤┌ū交阴；?、對氯苯基乙酰基、苯基丙酰基和肉桂?；?br> 在R3、R6或R6′代表一個(C1-C6烷氧基)羰基的情形，其烷基部分可以是對R1和R2定義的那些烷基中的任何一個，但是最好是甲基或乙基，R3、R6或R6′代表的烷氧基羰基因此最好是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
在R3、R6或R6′代表一個芳代烷氧基羰基的情形，其芳烷基部分可以是包括在R3、R6或R6′所代表的芳代脂?；械娜魏我环N芳烷基，但最好是芐氧基羰基。
在R4和R5代表烷基的情形，它們可以相同或不同，可以是直鏈或支鏈的烷基。它們最好有1到5個碳原子，其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和異戊基。
在R4和R5代表烷氧基的情形，它們可以相同或不同，可以是直鏈或支鏈的基團(tuán)，最好是有1到4個碳原子。其實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基?；蛘呤牵琑4和R5可以一起代表一個C1-C4亞烷二氧基，最好是亞甲二氧基或亞乙二氧基。
優(yōu)選的各類式I化合物如下(1)其中的R3代表一個氫原子、C1-C6脂?；⒎减；螂s環(huán)?；幕衔?。
(2)其中的Y代表氧原子；R1和R2相同或不同，各代表一個氫原子或C1-C5烷基；R3代表一個氫原子、C1-C6脂酰基、芳?；蜻拎驶?；R4和R5相同或不同，各代表氫原子、C1-C5烷基或一個C1或C2烷氧基。
(3)如上面(2)中定義的化合物，其中R1、R2、R4和R5相同或不同，各代表氫原子或C1-C5烷基；n是1或2；W代表-CH2-或＞CO基。
(4)如上面(3)中定義的化合物，其中R3代表氫原子、C1-C5脂?；⒈郊柞；驘燉；?。
(5)如上面(4)中定義的化合物，其中R1和R4相同或不同，各代表一個C1-C5烷基；R2和R5相同或不同，各代表氫原子或甲基；R3代表氫原子或C1-C4脂酰基。
(6)化合物中的W代表-CH2-或＞CO基；Y和Z都代表氧原子；n是1或2；R1和R4相同或不同，各代表一個C1-C4烷基；R2和R5相同或不同，各代表氫原子或甲基；R3代表氫原子或C1-C4脂?；?。
(7)如上面(6)中定義的化合物，其中n是1。
(8)如上面(6)或(7)中定義的化合物，其中W代表-CH2-基。
式I化合物中優(yōu)選這樣的化合物，其中R1是一個C1-C4烷基，優(yōu)選是甲基或異丁基，最好是甲基；R2是氫原子或C1-C4烷基，優(yōu)選氫原子、或甲基或異丙基，更優(yōu)選氫原子或甲基，最好是甲基；R3是氫原子、C1-C4脂?；⒎减；蜻拎驶瑑?yōu)選氫原子、乙酰基、丁?；?、苯甲酰基或煙?；鼉?yōu)選氫原子或乙?；?、丁?；虮郊柞；?，最好是氫原子或乙酰基；R4是氫原子、C1-C4烷基或一個C1或C2烷氧基，優(yōu)選甲基、異丙基、叔丁基或甲氧基，更優(yōu)選甲基或叔丁基，最好是甲基；R5是氫原子、C1-C4烷基或C1或C2烷氧基，優(yōu)選氫原子、或甲基或甲氧基，更優(yōu)選氫原子或甲基，最好是甲基；n是1或2，最好是1；Y是氧原子；
Z是氧原子或亞氨基，最好是氧原子；m是-CH2-或＞C＝O基，優(yōu)選-CH2-基。
參看通式II，取代基可以是選自硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷氧基、鹵素、烷基或羥基的任何1至3個基團(tuán)，芳?；梢允潜郊柞；洼良柞；Ｍ榛鵕11可以是1到10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基；環(huán)烷基R11可以是3到7個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；苯基烷基R11可以是7到11個碳原子的苯基烷基，例如芐基和苯乙基。雜環(huán)基R11的實例有含1或2個選自氮、氧和硫等雜原子的5元或6元雜環(huán)基，例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基等。當(dāng)R11是以下基團(tuán)時 低級烷基R13和R14可以各為1到4個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基。當(dāng)R13和R14彼此結(jié)合、與相鄰的N原子一起形成以下形式的5元或6元雜環(huán)基時 此雜環(huán)基還可以包含一個選自氮、氧和硫的雜原子，其實例有哌啶子基、嗎啉基、吡咯烷基和哌嗪基。低級亞烷基R12可以含1到3個碳原子，因此可以是例如亞甲基、亞乙基或1，3-亞丙基。鍵R12相當(dāng)于化學(xué)結(jié)構(gòu)式中使用的符號“-”、“·”等，或當(dāng)R12代表這樣一個鍵時，通式II化合物由以下通工II(a)表示。 于是，當(dāng)R12是一個鍵時，在其兩邊相鄰的原子直接結(jié)合在一起。作為低級烷基L1和L2的實例，可以提到有1到3個碳原子的低級烷基，例如，甲基和乙基。由L1和L2連接在一起形成的亞烷基是化學(xué)式為-(CH2)n-的基團(tuán)(其中n是從2到6的整數(shù))。上面提到的環(huán)烷基、苯基烷基、苯基和雜環(huán)基，以及所述的以下雜環(huán)基 在各個環(huán)的任選的位置上可以有1到3個取代基。這些取代的實例有低級烷基(例如甲基、乙基等)、低級烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(例如氯、溴等)和羥基。下述情形也屬于通式II的范圍，即，化學(xué)式為-O-(CH2)m-O-的亞烷二氧基(m為從1到3的整數(shù))，例如亞甲二氧基、連接到環(huán)上的兩個相鄰的碳原子上，形成一個附加的環(huán)。
優(yōu)選的式III化合物是其中的R15和R16各自獨立地為氫、含1到6個碳原子的低級烷基、含1到6個碳原子的烷氧基、鹵素、乙炔基、腈基、三氟甲基、乙烯基或硝基，n為1或2的那些化合物及其可藥用的鹽。
優(yōu)選的式IV化合物是其中的虛線代表沒有鍵，特別是其中的D是CO或CHOH的那些化合物。更優(yōu)選的是其中V是-CH＝CH-、-CH＝N-或S，n是2，尤其是其中的X是O和Y是N、X是S和Y是N、X是S和Y是CH、或者X是-CH＝N-和Y是CH的那些化合物。在最優(yōu)選的化合物中，X是O或S，Y是N，形成一個噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基；特別是2-[(2-噻吩基)、(2-呋喃基)、苯基或取代的苯基]-5-甲基-4-噁唑基。
優(yōu)選的式V化合物是a)其中的虛線代表沒有鍵，A和B各為CH、X1為CO、n是0、R19為氫、Z2是CH2CH2或CH＝CH、X3是氫的那些化合物，尤其是當(dāng)X2是氫、2-甲氧基、4-芐氧基或4-苯基時；b)其中的A和B各為CH、X1是S或SO2、n為0、R19為氫、Z2為CH2CH2、X3為氫的那些化合物，尤其是當(dāng)X2為氫或4-氯基時。
一組優(yōu)選的化合物是其中的R23是(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、苯基、鹵代苯基或(C1-C6)烷基苯基的式VI化合物。此組化合物中特別優(yōu)選的是其中的R23是苯基、甲基苯基、氟苯基、氯苯基或環(huán)己基的化合物。
就本文中使用的式VII至X化合物而言，術(shù)語“芳基”包括苯基和萘基，以苯基為佳，可以任選地有最多5個取代基、優(yōu)選最多3個選自鹵素、烷基、苯基、烷氧基、鹵代烷基、羥基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基或烷基羰基的取代基。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘；優(yōu)選氯。
術(shù)語“烷基”和“烷氧基”是指有最多12個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈的基團(tuán)。
合適的烷基是C1-12烷基，尤其是C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
合適任何烷基的取代基包括上面在談到術(shù)語“芳基”時提到的那些取代基。
適合任何雜環(huán)基的取代基包括最多4個選自烷基、烷氧基、芳基和鹵素的取代基，或是在相鄰碳原子上的任何2個取代基與它們所連結(jié)的碳原子一起可以形成一個芳基，優(yōu)選苯環(huán)，其中該芳基內(nèi)由兩個取代基代表的碳原子本身可以是取代的或未取代的。
下列表列出了本發(fā)明化合物的具體實例(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(troglitazone)；4-(2-萘甲基)-1，2，3，5-噁噻二唑-2-氧化物；5-[4-[2-[N-(苯并噁唑-2-基)-N-甲氨基]乙氧基]芐基]-5-甲基噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-[2-[2，4-二氧代-5-苯基噻唑烷-3-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-[2-[N-甲基-N-(苯氧基羰基)氨基]乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-(2-苯氧乙氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-[2-(4-氯苯基)乙磺酰]芐基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)丙酰]芐基]噻唑烷-2，4-二酮；5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻二唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮)；5-[[4-(3-羥基-1-甲基環(huán)乙基)甲氧基]芐基]噻二唑烷-2，4-二酮；5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]芐基]噻二唑烷-2，4-二酮；5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]-噻二唑烷-2，4-二酮(pioglitazone)；5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮(englitazone)；5-[[2-(2-萘甲基)苯并噁唑]-5-基甲基]噻二唑烷-2，4-二酮；5-[4-[2-(3-苯基脲基)乙氧基]芐基]噻二唑烷-2，4-二酮；5-[4-[2-[N-(苯并噁唑-2-基)-N-甲氨基]乙氧基]芐基]噻二唑烷-2，4-二酮；5-[4-[3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)丙酰]芐基]噻二唑烷-2，4-二酮；5-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲基)苯并呋喃-5-基甲基]噁唑烷-2，4-二酮；5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮；和5-[4-[2-[N-(苯并噁唑-2-基)-N-甲氨基]乙氧基]芐基]噁唑烷-2，4-二酮。
這里定義的“NIDDM并發(fā)癥”是指與高血糖有關(guān)的心血管并發(fā)癥或幾種代謝與循環(huán)障礙，例如抗胰島素性、血胰島素過多和/或血胰島素原過多、胰島素釋放遲緩、高脂血癥、視網(wǎng)膜病、末梢神經(jīng)病、腎病和高血壓。
式I至式XIII化合物能進(jìn)一步形成可藥用的堿式鹽。
式I至式XIII化合物能進(jìn)一步形成可藥用的酸加成鹽和/或堿式鹽。所有這些形式均屬于本發(fā)明的范圍。
式I至式XIII化合物的可藥用的酸加成鹽包括由無毒的無機(jī)酸(例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等)衍生的鹽，以及由無毒的有機(jī)酸(例如脂族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等)衍生的鹽。因此這類鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。其它可考慮的鹽是氨基酸鹽，例如精氨酸鹽等和葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽和N-甲基葡糖胺(例如見Berge.S.M.等，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Scieuce1977；661-19)。
堿性化合物的酸加成鹽是由游離堿形式的化合物與制備鹽所要求的足夠數(shù)量的酸按常規(guī)方式接觸制得的。將鹽形式與堿接觸并按常規(guī)方式或如上述進(jìn)行分離可以恢復(fù)成游離堿形式。游離堿形式與各個鹽形式在某些物理性質(zhì)方面稍有不同，例如在極性溶劑內(nèi)的溶解度，但在其它方面就本發(fā)明而言，鹽與其游離堿形式是等價的。
可藥用的堿加成鹽是與金屬或胺形成的，例如堿和堿土金屬或有機(jī)胺。作為陽離子使用的金屬的實例是鈉、鉀、鎂、鈣等。合適的胺的實例是N，N′-二芐基乙二胺、氯代普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環(huán)己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因(例如見Berge S.M.等，“Pharmaceutical Salts”，Journal of PharmaceuticalScience1977；661-19)。
酸性化合物的堿加成鹽是通過游離酸形式的化合物與制備鹽所要求的足量的堿按常規(guī)方式接觸制得的。將鹽形式的化合物與酸接觸并按常規(guī)方式或如上述將游離酸分離，可以恢復(fù)成游離酸形式。游離酸形式與其各個鹽在某些物理性質(zhì)方面稍有不同，例如在極性溶劑中的溶解度，但在其它方面就本發(fā)明而言，鹽與其各自的游離酸形式是等價的。
本發(fā)明化合物中有一些可以以未溶劑化的形式和溶劑化的形式(包括水合形式)存在。一般來說，溶劑化形式(包括水合形式在內(nèi))與未溶劑化的形式是等價的，也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。某些本發(fā)明化合物具有一個或多個手性中心，每個中心可以以不同的構(gòu)型存在，因此，這些化合物可以形成立體異構(gòu)體。雖然它們在這里全用有限數(shù)目的分子式表示，但是本發(fā)明包括個別的分離出的異構(gòu)體和其混合物(包括外消旋物)這二者的應(yīng)用。在使用立體有擇合成技術(shù)或使用旋光化合物作為原料來制備化合物的情形，可以直接制得個別的異構(gòu)體；另一方面，如果制備了異構(gòu)體的混合物，則可以用常規(guī)的拆分技術(shù)得到個別的異構(gòu)體，或者混合物可以不經(jīng)拆分就這樣使用。
另外，式I至式XIII化合物的噻唑烷或噁唑烷部分可以以互變異構(gòu)體的形式存在。所有的互變異構(gòu)體均用式I至XIII表示，也是本發(fā)明的一部分。
為了從本發(fā)明化合物制備藥物組合物，可藥用的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們也可以起稀釋劑、矯味劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封劑的作用。
在粉劑中，載體是細(xì)分的固體，它們與細(xì)分的活性組分構(gòu)成混合物。
在片劑中，將活性組分與具有必要的粘合性質(zhì)的載體按合適的比例混合，壓制成所要的形態(tài)與大小。
粉劑與片劑優(yōu)選含有從5％或10％到大約70％的活性化合物。合適的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等?！爸苿币辉~包括帶有包封物質(zhì)的活性化合物劑型，該包封物質(zhì)作為載體形成一個膠囊，膠囊中加或不加其它載體的活性組分為載體包圍，于是載體和活性組分相結(jié)合。類似地，扁囊劑和錠劑也包括在內(nèi)。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以以適合口服的固體劑量形式使用。
為制備栓劑，先將低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂)熔化，利用攪拌將活性組分均勻地分散于其中。然后將熔融的均勻混合物倒入大小合適的模具中，令其冷卻固化。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳狀液，例如水或水/丙二醇溶液。對于非腸道用注射液，可以在乙二醇水溶液中配制成溶液形式的制劑。
適合口服的水溶液可以通過將活性化合物溶于水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。
適合口服的水基懸浮液可以通過將細(xì)分的活性組分與粘性物質(zhì)一起分散在水中制成，粘性物質(zhì)的實例有天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其它熟知的懸浮劑。
還包括計劃在使用前不久轉(zhuǎn)化成液體形式制劑以便口服的固體形式制劑。這些液體形式包括溶液、懸浮液和乳狀液。除了活性組分之外，這些制劑還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、穩(wěn)定劑等。
藥物制劑最好是單位劑量形式。在這種形式中，制劑被分成含有適量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝好的制劑，包裝中含有分離數(shù)量的制劑，例如裝在小瓶或安瓿瓶內(nèi)的包裝好的藥片、膠囊和粉末。同樣，單位劑量形式可以是膠囊、藥片、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是任何包裝形式中的適當(dāng)數(shù)目。
單位劑量制劑中的活性組分的數(shù)量可以根據(jù)活性組分的具體施用情況及效力在0.1mg至100mg、優(yōu)選0.5mg至100mg的范圍內(nèi)變動或調(diào)節(jié)。如果需要，組合物中也可以含有其它相容的治療藥物。
在用于治療處于危險的群體(例如葡萄糖耐量降低者)以便防止或延緩NIDDM及由它引起的并發(fā)癥的發(fā)作時，本發(fā)明藥學(xué)方法中使用的化合物與可藥用的載體一起以約為每kg每天0.01mg至20mg的初始劑量服用。優(yōu)選日劑量范圍為每kg約0.01mg至約10mg。但是，此劑量可以隨患者的需要、所治療病癥的嚴(yán)重性以及所使用的化合物而變。對于特定情況確定合適的劑量是專業(yè)技術(shù)人員能夠作到的。一般來說，治療時應(yīng)從小于化合物最佳劑量的較小劑量開始。然后按小增量加大劑量，直到達(dá)到該條件下的最佳效果。為方便起見，如果需要，可以將總?cè)談┝糠殖擅咳諑追莘谩?br> 式I至式XIII化合物在使個體恢復(fù)葡萄糖耐量正常狀態(tài)從而防止或延緩NIDDM發(fā)作方面是有價值的藥劑。使用優(yōu)選化合物troglitazone所作的以下試驗說明了這些化合物具有所公開的活性。
具體實施例方式
實施例1在一項事先未知的、隨機(jī)的門診病人試驗中，以固定劑量、平行組和無效劑對照的方式將試驗化合物(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(troglitazone)對葡萄糖耐量和胰島素敏感度的影響與無效劑作比較。關(guān)于葡萄糖耐量降低(IGT)的試驗包括2周的普查期和12周的治療期。56名病人隨機(jī)地用無效劑或400mg/天的troglitazone治療。在藥物治療之前和隨機(jī)治療6周與12周之后進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)和頻繁取樣的靜脈葡萄糖耐量試驗(FSIGTT)，以確定胰島素敏感度。
此項研究涉及的患者是健康相當(dāng)好的成年人，他們的IGT按照世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)用OGTT表示(Harris M.I.，HaddenW.C.，Knowler W.C.，Berrett P.H.，International Criteria forthe Diagnosis of Diabetes and Impaired GlucoseTolerance，DiabetesCare 1985；8(6)562-7)。大多數(shù)征募的患者是患NIDDM癥、有妊娠糖尿病史，先前有OGTT反常史的患者或患抗胰島素性其它指征(冠狀動脈病、過度肥胖、血甘油三脂過多和高血壓)的患者的親屬。
OGTT根據(jù)以下步驟進(jìn)行在10到14小時禁食后在早晨開始試驗。禁食期間可以飲水，但不能喝咖啡。試驗期間要求患者保持坐姿。試驗的早晨不作藥物治療研究，與午餐一起服用。
將5ml靜脈血收集到血清分離管中作為基準(zhǔn)。
以液體飲料形式在不超過5分鐘內(nèi)口服1.75g/kg體重、最高75g的葡萄糖。
由開始攝入葡萄糖開始計時，每30分鐘收集5ml靜脈血到血清分離管中，直至2小時。
使每次的血樣凝結(jié)30分鐘。將樣品離心，直到用一個形狀合適的塑料隔板將凝塊與血清分開。從每份樣品中用分別的滴管將血清轉(zhuǎn)移到塑料小瓶中，立即冷凍。如果由于任何原因拖延了樣品的離心，則將樣品盡可能快地冷凍和離心。
按照世界衛(wèi)生組織(WHO)診斷標(biāo)準(zhǔn)檢驗口服葡萄糖耐量。
WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)血清葡萄糖正常IGT 糖尿病mg/dL(mmol/L)禁食 ＜140(＜7.8) ＜140(＜7.8) ≥140(≥7.8)2小時 ＜140(＜7.8) 140-199 (7.8-11.1) ≥200(≥11.1)
原始記錄1治療效果2小時葡萄糖 禁食胰島素(mg/dL) (UIU/mL)試驗化合物A 基準(zhǔn) 6周 基準(zhǔn) 6周1 167.0081.00 14.402.002 143.00146.00 9.10 25.703 143.00106.00 4.00 6.204 167.0085.00 12.7011.305 166.00113.00 13.2013.306 158.00101.00 20.0011.307 148.0081.00 8.30 2.008 166.00172.00 21.809.309 187.00158.00 22.5012.2010147.0098.00 12.007.70無效劑1 182.00155.00 20.7017.202 154.00125.00 10.3010.903 145.00155.00 12.3012.104 160.00133.00 25.9011.605 184.00177.00 27.7020.206 160.00193.00 23.9050.307 144.00145.00 5.50 8.608 148.00132.00 15.4012.209 181.00229.00 18.1027.7010170.00141.00 19.8013.50OGTT的結(jié)果表明，用試驗化合物治療與約70％的試驗對象的禁食胰島素濃度下降和葡萄糖耐量恢復(fù)到正常范圍有關(guān)。除了一個無效劑試驗者以外，用無效劑治療時禁食胰島素和葡萄糖耐量的情況無明顯變化。
原始記錄1OGTT葡萄糖總結(jié)(mg/dL)治療 小時 普 查6 周 12 周(N＝38) (N＝37) (N＝19)化合物A 0105 88 950.5 173 153 1571.0 185 151 1621.5 170 145 1522.0 160 123 131無效劑0102 100 990.5 169 164 1631.0 184 191 1861.5 176 181 1762.0 162 155 150這些結(jié)果表明，對于用試驗化合物A治療6周和12周的患者，由OGTT得到的2小時葡萄糖平均值恢復(fù)到正常范圍，與之相比，服用對照劑時2小時葡萄糖平均值無明顯變化。
原始記錄1治療六周后根據(jù)WHO分類由IGT恢復(fù)正常的轉(zhuǎn)化率治 療 普查時的IGT 轉(zhuǎn)變?yōu)檎５模セ衔顰 1812(67％)無效劑197(37％)此結(jié)果表明，根據(jù)對患者逐個進(jìn)行分析，在用試驗化合物A治療后，歸入IGT轉(zhuǎn)化成正常葡萄糖耐量一類的患者(67％)比用無效劑時(37％)多得多。
本發(fā)明可以表現(xiàn)為其它的特定形式而不偏離發(fā)明的精神或基本特點。所述的實施方案在各個方面都只是示例性的，不是對本發(fā)明的限制。因此，本發(fā)明的范圍是由所附權(quán)利要求而不是由上述描敘來指明。所有在權(quán)利要求等價物的含義和范圍內(nèi)的改動都包括在權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.定義如下的式(II)化合物或其可藥用鹽在制造用于治療葡萄糖耐量降低以便防止或延緩非胰島素依賴性糖尿病發(fā)作的藥物中的應(yīng)用 其中R11是取代的或未取代的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、苯基烷基、苯基、芳?；?、含有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)基，或是化學(xué)式如下的基團(tuán) 其中R13和R14相同或不同，各代表低級烷基，或者R13與R14彼此直接地或者以被選自氮、氧和硫的雜原子所間斷的方式結(jié)合成一個5元或6元環(huán)；R12代表一個鍵或者低級亞烷基；L1和L2相同或不同，各自為氫或低級烷基，或者L1和L2相結(jié)合，形成一個亞烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中的化合物是Pioglitazone。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中的化合物是環(huán)格列酮。
全文摘要
公開了使用噻唑烷二酮衍生物及有關(guān)的抗高血糖劑治療葡萄糖耐量降低的患者的新方法,以便防止或延緩這些患者中非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)的發(fā)作。
文檔編號C07D263/44GK1387849SQ0212194
公開日2003年1月1日 申請日期2002年5月28日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月15日
發(fā)明者J·奧列夫斯基, T·安東努齊, D·羅克伍德, R·諾里斯 申請人:三共株式會社