專利名稱：椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型具有強(qiáng)心擴(kuò)血管作用的一類化合物及其制備方法，具體的說，本發(fā)明涉及椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽及其制備方法。
心力衰竭的治療原則是強(qiáng)心，擴(kuò)血管和利尿。強(qiáng)心藥通過增強(qiáng)心肌收縮力，提高心排出量，保持心腦腎等重要器官的供血；擴(kuò)血管藥和利尿劑通過減低心臟負(fù)荷，保護(hù)心臟功能。然而，強(qiáng)心甙，兒茶酚胺，磷酸二酯酶抑制劑(PDEI)等各類型強(qiáng)心藥的毒付反應(yīng)較大，因?yàn)樗鼈冎饕ㄟ^增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，達(dá)到增強(qiáng)心肌收縮力的效應(yīng)，存在致心律失常的危險(xiǎn)性，易導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載。利尿劑常作為首選藥用于心衰，但是易引起電解質(zhì)紊亂等副作用。近代的研究表示血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)有治療充血性心力衰竭，對抗心肌缺血和再灌注損傷的作用，其遠(yuǎn)期效果尚待觀察。
總之，發(fā)展有作用特點(diǎn)的，毒副反應(yīng)小的，化學(xué)結(jié)構(gòu)新型的治療心血管病的新藥乃是臨床的迫切需要，并有助于加深對心血管病的病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)。
本發(fā)明的另一目的在于提供椒苯酮胺或其藥學(xué)上可以接受的鹽的合成方法，所述合成方法簡單、收率高、產(chǎn)品純度高，可以直接得到藥用的鹽酸椒苯酮胺。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種椒苯酮胺及其鹽類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為 其中X為鹽酸、氫溴酸、草酸、琥珀酸和馬來酸等酸或0，當(dāng)X為0時(shí)，所述化合物為椒苯酮胺。
優(yōu)選所述化合物為椒苯酮胺鹽酸鹽，分子量C21H24O4NCl＝389.5。
本發(fā)明所述化合物的制備方法為將對羥基芐叉丙酮和N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽、多聚甲醛在無水乙醇中，酸性條件下經(jīng)Mannich反應(yīng)，加熱回流，至反應(yīng)物全部固化，經(jīng)后處理得到鹽酸椒苯酮胺。
反應(yīng)中，相對于0.1-0.15mol對羥基芐叉丙酮，N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽的用量為0.07-0.20mol、多聚甲醛的用量為0.5-1.5mol，無水乙醇的用量為150-400ml，所述酸性條件為PH3-5，加熱，反應(yīng)在回流下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為6-9.5小時(shí)。
優(yōu)選的反應(yīng)條件為0.1mol對羥基芐叉丙酮和0.1-0.12mol N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽、0.9-1.2mol多聚甲醛在200-300ml無水乙醇中，PH3-4的酸性條件下回流反7-8.5小時(shí)至反應(yīng)物全部固化，經(jīng)后處理得到鹽酸椒苯酮胺。
所述的后處理為將反應(yīng)物過濾、洗滌，用無水乙醇、95％乙醇、乙醚其中的一種，重結(jié)晶1-2次后干燥。
所述的后處理還包括用活性炭脫色。
反應(yīng)的產(chǎn)率為50-70％，所述鹽酸椒苯酮胺的純度大于98.5％，熔點(diǎn)168～170℃。
以優(yōu)選的化合物鹽酸椒苯酮胺為例，反應(yīng)過程表示如下 得到的鹽酸椒苯酮胺經(jīng)堿溶液中和，得到椒苯酮胺。椒苯酮胺分別與氫溴酸、草酸、琥珀酸或馬來酸等酸反應(yīng)，分別得到椒苯酮胺氫溴酸鹽、椒苯酮胺草酸鹽、椒苯酮胺琥珀酸鹽、椒苯酮胺馬來酸鹽鹽。
椒苯酮胺鹽也可以采用與鹽酸椒苯酮胺制備方法類似的方法，不同之處在于將對羥基芐叉丙酮和N-甲基胡椒乙胺相應(yīng)的鹽反應(yīng)。
本發(fā)明的中的N-甲基胡椒乙胺鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)為 其中X為鹽酸、氫溴酸、草酸、琥珀酸或馬來酸等酸。名稱分別為N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽、N-甲基胡椒乙胺氫溴酸鹽、N-甲基胡椒乙胺草酸鹽、N-甲基胡椒乙胺琥珀酸鹽、N-甲基胡椒乙胺馬來酸鹽。
優(yōu)選X為鹽酸，也就是N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽。
本發(fā)明的N-甲基胡椒乙胺鹽的制備方法為胡椒乙胺與苯甲醛在極性溶劑中縮合，得到的N-芐叉基胡椒鹽與硫酸二甲酯反應(yīng)N甲基化，產(chǎn)物用酸/無水乙醇溶液處理，得到N-甲基胡椒乙胺鹽。
具體地說，本發(fā)明N-甲基胡椒乙胺鹽的制備方法包括如下步驟1)胡椒乙胺與苯甲醛在極性溶劑中回流反應(yīng)縮醛化，胡椒乙胺與苯甲醛的摩爾比為0.4-1.2，反應(yīng)時(shí)間15-21小時(shí)，除去溶劑及沒反應(yīng)的苯甲醛，得到的N-芐叉基胡椒鹽；2)N-芐叉基胡椒鹽與硫酸二甲酯在非極性溶劑中50-130℃反應(yīng)20-60分鐘使之N甲基化，硫酸二甲酯的用量是胡椒乙胺摩爾數(shù)的0.8-1.5倍；3)除去溶劑后，加入醇溶劑回流反應(yīng)20-60分鐘，以分解過量的硫酸二甲酯；4)加入少量水，攪拌均勻后除去溶劑及殘留的苯甲醛，得到粘稠油狀物N-甲基胡椒乙胺硫酸鹽；5)向粘稠油狀物中加入基本飽和的酸的/無水醇溶液至PH為1-4，逐漸析出N-甲基胡椒乙胺鹽固體。
其中，步驟1)中的極性溶劑為甲醇、乙醇、丙醇其中之一或THF，溶劑的用量為胡椒乙胺與苯甲醛總重量的0.6-2倍。
步驟2)中的非極性溶劑為苯、甲苯、二甲苯其中之一或環(huán)己烷，非極性溶劑的用量為胡椒乙胺與苯甲醛總重量的0.2-2倍。
步驟3)中的除去溶劑可以采用蒸餾的方法，所述醇溶劑為甲醇、乙醇或丙，用量為胡椒乙胺與苯甲醛總重量的0.3-2倍。
步驟4)中加入水的量為5-30ml，攪拌均勻后除去溶劑及殘留的苯甲醛。
步驟5)中的醇為甲醇、乙醇或丙醇，酸為鹽酸、氫溴酸、草酸、琥珀酸或馬來酸等的一種。
上述步驟中所述的除去溶劑，可以采用減壓蒸餾的方法。
得到的N-甲基胡椒乙胺鹽固體還可以進(jìn)一步用丙酮或無水乙醚洗滌，以便提高產(chǎn)物N-甲基胡椒乙胺鹽的純度。
上述制備方法的產(chǎn)率為35-60wt％。
以本發(fā)明優(yōu)選的N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽為例，反應(yīng)過程表示如下 本發(fā)明N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽的合成路線設(shè)計(jì)合理，合成工藝操作簡便，原料易得，反應(yīng)條件穩(wěn)定，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度好，可以作為合成鹽酸椒苯酮胺或其他化合物的中間體。
本發(fā)明中，由于采用多聚甲醛，降低了溶劑無水乙醇的用量，反應(yīng)中水的量減少，提高了回流溫度及反應(yīng)物的濃度，縮短了反應(yīng)時(shí)間；直接得到產(chǎn)物固體，無須濃縮產(chǎn)物溶液，通過過濾和重結(jié)晶直接得到產(chǎn)物，產(chǎn)物的收率和純度大大提高，可以得到直接藥用的鹽酸椒苯酮胺，使鹽酸椒苯酮胺的成本大大降低。
本發(fā)明的鹽酸椒苯酮胺的合成路線設(shè)計(jì)合理，合成工藝操作簡便，原料易得，反應(yīng)條件穩(wěn)定，收率高，且無嚴(yán)重的“三廢”污染。反應(yīng)廢液多為酸、堿溶液，經(jīng)簡單處理即可排放，完全適合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。本發(fā)明的方法合成的鹽酸椒苯酮胺純度高、毒副作用低，有可能發(fā)展成為治療心力衰竭、對抗心肌缺血和再灌注損傷的新藥。
下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
下面是本發(fā)明的實(shí)施例，所述的實(shí)施例用于描述本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1采用如下方法合成N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽將1.09mol胡椒乙胺(東北制藥廠的中間體)和1.96mol苯甲醛置于1000ml園底燒瓶中，混合均勻，放出大量的熱，加入300ml無水乙醇混勻，加入沸石，用電熱帽加熱，回流反應(yīng)18小時(shí)，減壓濃縮除去乙醇，再用油泵減壓濃縮除去未反應(yīng)的苯甲醛，得紅棕色油狀物，冷卻到室溫后，再加入200ml甲苯和1.09mol硫酸二甲酯，外溫保持在約120℃反應(yīng)30分鐘，室溫靜置冷卻，待分層后再傾去上面的甲苯層，然后再加入300ml的75％乙醇，再回流反應(yīng)30分鐘，得暗棕紅色不透明液體。加蒸餾水10ml，搖勻后在攪拌狀態(tài)下，使用水泵減壓蒸除乙醇、甲苯和水等溶劑，再用油泵減壓濃縮除去苯甲醛，得暗棕紅色不透明粘稠油狀物，所得極粘稠狀物中，加入基本飽和的HCl/無水乙醇溶液至PH＝3，逐漸析出大量N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽固體，過濾，固體用丙酮反復(fù)洗、再用無水乙醚洗，得近白色的固體89g，收率38％，mp186～188℃(dec.)。Rf＝0.23(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)。
通過對羥基苯甲醛在堿性條件下和丙酮經(jīng)Claisen-Schmidt縮合反應(yīng)得到對羥基芐叉丙酮。
將21.5g(0.1mol)N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽和30g(1mol)多聚甲醛置于500ml圓底瓶中，加入240ml無水乙醇和2ml濃鹽酸，使溶液呈酸性，外溫保持在90-100℃油浴中加熱，攪拌至固體全部溶解后，再加熱攪拌30分鐘左右，稍冷，加入對羥基芐叉丙酮16.2g((0.1mol)，回流攪拌反應(yīng)約8.0小時(shí)，反應(yīng)過程中慢慢析出固體，直到反應(yīng)瓶內(nèi)全部固化。用TLC檢測Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，反應(yīng)基本完全。過濾，固體用冷卻的無水乙醇反復(fù)洗，干燥。得淡黃色固體27.3g。該固體用95％乙醇加熱攪拌，固體很快全部溶解呈淺黃色的澄清溶液，再用3g活性炭脫色，得淺黃色的澄清溶液，放冷后慢慢析出白色粉末狀固體，然后再放冰箱冷卻，過濾，得近白色的鹽酸椒苯酮胺粉末狀固體，用無水乙醇洗，真空干燥，重22g，收率69％。mp168～170℃。Rf＝0.38(展開齊CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析接近理論值，高壓液相色譜檢測，純度約為99.3％，參見

圖1。元素分析結(jié)果

質(zhì)譜m/s 218，135。紅外吸收光譜(IR)檢測結(jié)果見表1表1IR光譜結(jié)果

核磁共振氫譜(DMSO-d6，TMS)結(jié)果見表2結(jié)構(gòu)式

表2鹽酸椒苯酮胺1H-NMR譜解析表

6.3.4核磁共振碳譜及碳、氫化學(xué)位移相關(guān)譜見表3表3.鹽酸椒苯酮胺的13C-NMR譜解析表

實(shí)施例2將17.2g(0.08mol)N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽和24g(0.8mol)多聚甲醛置于500ml圓底瓶中，加入200ml無水乙醇和1.5ml濃鹽酸，使PH約為3-4，油浴溫度100℃，加熱攪拌至固體全部溶解后，再加熱、攪拌20分鐘左右，稍冷，加入對羥基芐叉丙酮16.2g((0.1mol)，回流攪拌反應(yīng)約6.0小時(shí)，反應(yīng)過程中慢慢析出固體，直到反應(yīng)瓶內(nèi)全部固化。用TLC檢測Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，反應(yīng)基本完全。過濾，固體用無水乙醇反復(fù)洗，干燥。得淡黃色固體。該固體用95％乙醇重結(jié)晶，得到淡黃色粉末狀固體，然后冷卻、過濾，用無水乙醇洗滌，得近白色的鹽酸椒苯酮胺粉末狀固體，真空干燥，重15.58g，收率60.1％。mp167～169℃。Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析接近理論值，高壓液相色譜檢測，純度約為98.6％。
實(shí)施例3將25.8g(0.12mol)N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽和36g(1.2mol)多聚甲醛置于500ml圓底瓶中，加入320ml無水乙醇和2.0mol濃鹽酸，使PH約為4，油浴溫度90℃，加熱攪拌至固體全部溶解后，再加熱、攪拌10分鐘，稍冷，加入對羥基芐叉丙酮16.2g(0.1mol)，回流攪拌反應(yīng)約9.5小時(shí)，反應(yīng)過程中慢慢析出固體，直到反應(yīng)瓶內(nèi)全部固化。用TLC檢測Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，反應(yīng)基本完全。過濾，固體用無水乙醇反復(fù)洗、烘干，得淡黃色固體。該固體用乙醇重結(jié)晶，得到淡黃色鹽酸椒苯酮胺粉末狀固體，然后冷卻、過濾，用無水乙醇洗滌，得近白色的粉末狀固體，真空干燥，收率62％。mp167～169℃。Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析接近理論值，高壓液相色譜檢測，純度約為98.8％。
實(shí)施例4將43.0g(0.2m0l)N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽和45g(1.5mol)多聚甲醛置于1000ml圓底瓶中，加入400ml無水乙醇和濃鹽酸，使PH約為3-4，油浴溫度95℃，加熱攪拌至固體全部溶解后，再加熱、攪拌25分鐘，稍冷，加入對羥基芐叉丙酮24.3g((0.15mol)，回流攪拌反應(yīng)約7小時(shí)，反應(yīng)過程中慢慢析出固體，直到反應(yīng)瓶內(nèi)全部固化。用TLC檢測Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，反應(yīng)基本完全。過濾，固體用無水乙醇反復(fù)洗、干燥，得淡黃色固體。該固體用乙醇重結(jié)晶，得到淡黃色粉末狀固體，然后冷卻、過濾，用無水乙醇洗滌，得近白色的鹽酸椒苯酮胺粉末狀固體，真空干燥，收率56.4％。mp167～169℃。Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析接近理論值，高壓液相色譜檢測，純度約為98.5％。
實(shí)施例5將32.25g(0.15mol)N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽和45g(1.5mol)多聚甲醛置于1000ml圓底瓶中，加入350ml無水乙醇和濃鹽酸，調(diào)整PH約為3-5，油浴溫度100℃，加熱攪拌至固體全部溶解后，加入對羥基芐叉丙酮16.2g((0.1mol)，回流攪拌反應(yīng)約7.5小時(shí)，反應(yīng)過程中慢慢析出固體，直到反應(yīng)瓶內(nèi)全部固化。用TLC檢測Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，反應(yīng)基本完全。過濾掉溶劑，固體用無水乙醇反復(fù)洗，干燥。得淡黃色固體。該固體用95％乙醇加熱攪拌，固體很快全部溶解呈淺黃色的澄清溶液，再用3g活性炭脫色，得淺黃色的澄清溶液，放冷后慢慢析出白色粉末狀固體，然后冷卻、過濾，得近白色的粉末狀固體，用無水乙醇洗，真空干燥，得到鹽酸椒苯酮胺，收率58.9％。mp168～170℃。Rf＝0.38(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析接近理論值，高壓液相色譜檢測純度99.5％實(shí)施例6將1.5g鹽酸椒苯酮胺、200ml飽和的碳酸氫鈉溶液(pH＝9)和80乙酸乙酯混合，在室溫?cái)嚢枞齻€(gè)小時(shí)，固體逐漸溶解得澄清溶液，TLC反應(yīng)已完Rf＝0.49(展開劑CH2Cl2∶CH3OH＝10∶0.8)，分出上層乙酸乙酯溶液，用水洗到中性，用無水硫酸鈉干燥，過濾，得近白色的粉末狀固體，用無水乙醚洗，真空干燥，得椒苯酮胺粉末狀固體1.3g，收率95.6％。mp142～143℃。元素分析結(jié)果與理論值接近。
實(shí)施例7按照摩爾比為1∶1.2的比例，將椒苯酮胺分別與氫溴酸、草酸、琥珀酸或馬來酸等酸在乙酸乙酯中室溫下反應(yīng)成鹽，TLC監(jiān)測反應(yīng)，至椒苯酮胺消失，用水洗到中性，用無水硫酸鈉干燥，過濾，得近白色的粉末狀固體，用無水乙醚洗，真空干燥。分別得到椒苯酮胺氫溴酸鹽、椒苯酮胺草酸鹽、椒苯酮胺琥珀酸鹽、椒苯酮胺馬來酸鹽，元素分析結(jié)果與理論值接近。
實(shí)驗(yàn)例8采用如下方法合成N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽將0.8mol胡椒乙胺(東北制藥廠的中間體)和1.0mol苯甲醛置于1000ml園底燒瓶中，混合均勻，放出大量的熱，加入200ml無水甲醇混勻，加入沸石，用電熱帽加熱，回流反應(yīng)21小時(shí)，減壓濃縮除去甲醇，再用油泵減壓濃縮除去未反應(yīng)的苯甲醛，得紅棕色油狀物，冷卻到室溫后，再加入100ml苯和1.0mol硫酸二甲酯，外溫保持在約80℃反應(yīng)60分鐘，室溫靜置冷卻，待分層后再傾去上面的苯層，然后再加入200ml的75％乙醇，再回流反應(yīng)40分鐘，得暗棕紅色不透明液體。加蒸餾水15ml，搖勻后在攪拌狀態(tài)下，使用水泵減壓蒸除乙醇、甲苯和水等溶劑，再用油泵減壓濃縮除去苯甲醛，得暗棕紅色不透明粘稠油狀物，所得極粘稠狀物中，加入基本飽和的HCl/無水乙醇溶液至PH＝4，逐漸析出大量固體，過濾，固體用丙酮反復(fù)洗、再用無水乙醚洗，得近白色的固體，收率35％，mp186～188℃(dec.)。Rf＝0.23(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)。
實(shí)驗(yàn)例9將1.2mol胡椒乙胺(東北制藥廠的中間體)和1.5mol苯甲醛置于1000ml園底燒瓶中，混合均勻，放出大量的熱，加入400ml無水THF混勻，加入沸石，用電熱帽加熱，回流反應(yīng)15小時(shí)，水泵減壓濃縮除去THF，再用油泵減壓濃縮除去未反應(yīng)的苯甲醛，得紅棕色油狀物，冷卻到室溫后，再加入200ml甲苯和1.4mol硫酸二甲酯，外溫保持在約130℃反應(yīng)40分鐘，室溫靜置冷卻，待分層后再傾去上面的甲苯層，然后再加入400ml的75％乙醇，再回流反應(yīng)50分鐘，得暗棕紅色不透明液體。加蒸餾水20ml，搖勻后在攪拌狀態(tài)下，使用水泵減壓蒸除乙醇、甲苯和水等溶劑，再用油泵減壓濃縮除去苯甲醛，得暗棕紅色不透明粘稠油狀物，所得極粘稠狀物中，加入基本飽和的HCl/無水甲醇溶液至PH＝1-3，逐漸析出大量固體，過濾，固體用丙酮反復(fù)洗、再用無水乙醚洗，得近白色的固體，收率40％，mp186～188℃(dec.)。Rf＝0.23(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)。
實(shí)驗(yàn)例10將0.4mol胡椒乙胺(東北制藥廠的中間體)和0.8mol苯甲醛置于1000ml園底燒瓶中，混合均勻，放出大量的熱，加入150ml無水乙醇混勻，加入沸石，用電熱帽加熱，回流反應(yīng)20小時(shí)，水泵減壓濃縮除去乙醇，再用油泵減壓濃縮除去未反應(yīng)的苯甲醛，得紅棕色油狀物，冷卻到室溫后，再加入45ml環(huán)己烷和0.6mol硫酸二甲酯，外溫保持在約100℃反應(yīng)20分鐘，室溫靜置冷卻，待分層后再傾去上面的甲苯層，然后再加入200ml的75％乙醇，再回流反應(yīng)50分鐘，得暗棕紅色不透明液體。加蒸餾水12ml，搖勻后在攪拌狀態(tài)下，使用水泵減壓蒸除乙醇、環(huán)己烷和水等溶劑，再用油泵減壓濃縮除去苯甲醛，得暗棕紅色不透明粘稠油狀物，所得極粘稠狀物中，加入基本飽和的HCl/無水甲醇溶液至PH＝3.5，逐漸析出大量固體，過濾，固體用丙酮反復(fù)洗、再用無水乙醚洗，得近白色的固體，收率380％，mp186～188℃(dec.)。Rf＝0.23(展開劑CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)。
實(shí)施例11參照實(shí)施例9的方法，不同之處在于向最終得到的粘稠油狀物中加入基本飽和的草酸/無水乙醇溶液至Ph＝2，逐漸析出大量固體，過濾，固體用丙酮反復(fù)洗、再用無水乙醚洗，得近白色的N-甲基胡椒乙胺草酸鹽固體，再參照實(shí)施例2的方法合成椒苯酮胺草酸鹽。
實(shí)施例12參照實(shí)施例10的方法，不同之處在于向最終得到的粘稠油狀物中加入基本飽和的琥珀酸/無水乙醇溶液至Ph＝3，逐漸析出大量固體，過濾，固體用丙酮反復(fù)洗、再用無水乙醚洗，得近白色的N-甲基胡椒乙胺琥珀酸鹽固體，再參照實(shí)施例2的方法合成椒苯酮胺琥珀酸鹽。
實(shí)施例13參照實(shí)施例10的方法，不同之處在于向最終得到的粘稠油狀物中加入基本飽和的馬來酸/無水乙醇溶液至Ph＝4，逐漸析出大量固體，過濾，固體用丙酮反復(fù)洗、再用無水乙醚洗，得近白色的N-甲基胡椒乙胺馬來酸鹽固體。再參照實(shí)施例2的方法合成椒苯酮胺馬來酸鹽。
實(shí)施例14參照實(shí)施例8的方法，不同之處在于加入基本飽和的、草酸、琥珀酸或馬來酸等酸/無水乙醇溶液至Ph＝l-3。
比較例在100ml乙醇中，0.018mol對羥基-苯基-1-丁烯-3-酮，與5ml 36％甲醛和0.018mol N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽在PH3-4下攪拌回流3小時(shí)，再補(bǔ)加5ml 36％甲醛及5ml鹽酸，繼續(xù)反應(yīng)7小時(shí)，濃縮至有固體出現(xiàn)，放冷至室溫，再放冰箱2小時(shí)，抽濾析出的固體，用乙醚洗滌兩次，得3.4g白色固體，收率44％。用無水乙醚重結(jié)晶，得到鹽酸椒苯酮胺，熔點(diǎn)157-9℃。產(chǎn)物的HPLC譜圖見圖2。
權(quán)利要求
1. 椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為 其中X為鹽酸、氫溴酸、草酸、琥珀酸和馬來酸等酸或0。
2. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽，所述椒苯酮胺鹽為椒苯酮胺鹽酸鹽。
3. 一種椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽胺的制備方法，其特征是包括如下步驟將對羥基芐叉丙酮和N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽、多聚甲醛在無水乙醇中，酸性條件下經(jīng)Mannich反應(yīng)加熱回流，至反應(yīng)物全部固化，經(jīng)后處理得鹽酸椒苯酮胺。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽胺的制備方法，其特征是還包括將鹽酸椒苯酮胺經(jīng)堿溶液中和，得到椒苯酮胺。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽胺的制備方法，其特征是將椒苯酮胺分別與氫溴酸、草酸、琥珀酸或馬來酸反應(yīng)，分別得到椒苯酮胺氫溴酸鹽、椒苯酮胺草酸鹽、椒苯酮胺琥珀酸鹽、椒苯酮胺馬來酸鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸椒苯酮胺的制備方法，其特征是相對于0.1-0.15mol對羥基芐叉丙酮，N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽的用量為0.07-0.20mol、多聚甲醛的用量為0.5-1.5mol，無水乙醇的用量為150-400ml，所述酸性條件為pH＝3-5，加熱，反應(yīng)在回流下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為6-9.5小時(shí)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的鹽酸椒苯酮胺的制備方法，其特征是，其中0.1mol對羥基芐叉丙酮和0.1-0.12mol N-甲基胡椒乙胺鹽酸鹽、0.9-1.2mol多聚甲醛在200-300ml無水乙醇中，PH3-4的酸性條件下回流反應(yīng)7-8.5小時(shí)至反應(yīng)物全部固化，經(jīng)后處理得到鹽酸椒苯酮胺。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的鹽酸椒苯酮胺的制備方法，其特征是，所述的后處理為將反應(yīng)物過濾、洗滌，用無水乙醇、95％乙醇、乙醚其中的一種，重結(jié)晶1-2次后干燥。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸椒苯酮胺的新的制備方法，其特征是，所述的后處理還包括用活性炭脫色。
全文摘要
本發(fā)明公開了椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽及其制備方法，將0.1－0.15mol對羥基芐叉丙酮和0.07－0.2molN－甲基胡椒乙胺鹽酸鹽、0.5－1.5mol多聚甲醛在150－400ml無水乙醇中，pH3－5的酸性條件下回流反應(yīng)6－9.5小時(shí)至反應(yīng)物全部固化，過濾、洗滌、重結(jié)晶1－2次后干燥得到鹽酸椒苯酮胺，產(chǎn)率為50％－70％，所述鹽酸椒苯酮胺的純度大于98.5％，熔點(diǎn)168～170℃。鹽酸椒苯酮胺經(jīng)堿溶液中和后，可以得到椒苯酮胺。椒苯酮胺還可以分別與氫溴酸、草酸、琥珀酸或馬來酸等酸反應(yīng)得到相應(yīng)的椒苯酮胺鹽，本發(fā)明的制備方法簡單、收率高、產(chǎn)品純度高，可以直接得到藥用的鹽酸椒苯酮胺。
文檔編號(hào)C07D317/00GK1396162SQ02125318
公開日2003年2月12日 申請日期2002年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月24日
發(fā)明者周力踐, 衷小惠, 劉鐵球 申請人:廣州市眾為生物技術(shù)有限公司