專利名稱：制備三唑類抗真菌藥物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備三唑類抗真菌藥物的新方法。
背景技術(shù)：
近十年來(lái)，侵襲性真菌感染發(fā)病率持續(xù)上升，并已成為導(dǎo)致全球感染疾病相關(guān)疾病死亡的主要原因之一。真菌感染病原體以念珠菌、曲霉菌和隱球菌最為常見(jiàn)，然而臨床迄今尚無(wú)可以早期檢測(cè)這些病原體所致侵襲性感染的簡(jiǎn)便的、非侵襲性的診斷方法。而已有抗真菌藥物則不僅數(shù)量有限，且還存在抗真菌活性譜較窄，藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)較差，有安全性和藥物相互作用等問(wèn)題，致使現(xiàn)今真菌感染的治療受到人們?nèi)找鎻V泛的重視。這類新型三唑類抗真菌藥物，是目前抗真菌藥物的一大主要類別，其用于治療侵襲性真菌感染的代表性藥物包括氟康唑和伊曲康唑等。
已有文獻(xiàn)CN1109421A報(bào)道了三唑類抗真菌劑及其制備方法，但其公開(kāi)的化合物三唑環(huán)上無(wú)取代基，本發(fā)明公開(kāi)了一些三唑環(huán)3-位或5-位取代的新抗真菌劑，其中發(fā)現(xiàn)3-位或5-位氟取代的化合物對(duì)侵襲性曲霉菌屬等具有特別高的體外活性，值得進(jìn)一步研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有抗真菌藥物活性的三唑衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(I)所示 式(I)式中X1和X2分別獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基及氯、溴、碘、氟或其它可通過(guò)還原反應(yīng)除去的基團(tuán)；X3選自氫、氯、溴、碘或氟；R1和R2分別獨(dú)立的選自氫、氯、溴、碘或其它可通過(guò)還原反應(yīng)選擇性除去的基團(tuán)；(a)使1’-去質(zhì)子形式的式(II)化合物與式(III)化合物在質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)，得到式(IA)化合物
式(IA) 式(II) 式(III)式中X1和X2分別獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟或其它可通過(guò)還原反應(yīng)除去的基團(tuán)，X1和X2其中之一為氫時(shí)、另者為氯、溴、碘、氟或其它可通過(guò)還原反應(yīng)除去的基團(tuán)；X3選自氫、氯、溴、碘或氟；R1和R2分別獨(dú)立的選自氫、氯、溴、碘、氟或其它可通過(guò)還原反應(yīng)選擇性除去的基團(tuán)。
在該反應(yīng)之后，根據(jù)需要，可將式(IA)化合物轉(zhuǎn)化為它的酸加成鹽；按照本發(fā)明所公開(kāi)的方法制備式(I)化合物，在親核加成反應(yīng)中，即步驟(a)中，由于采用3-位或3-位取代的新中間體式(III)化合物，反應(yīng)產(chǎn)率高達(dá)60-70％，文獻(xiàn)產(chǎn)率不到5％，此外反應(yīng)立體選擇性明顯提高，本發(fā)明該親核加成反應(yīng)中，兩對(duì)光學(xué)異構(gòu)體(2R，3S/2S，3R)∶(2R，3R/2S，3S)比例由1∶1提高到5∶1，適合規(guī)模制備。
優(yōu)選的式(III)化合物選自6-乙基-2，4-二氯-5-氟嘧啶、6-乙基-4-氯-5-氟嘧啶、6-乙基-2-氯-5-氟嘧啶或4-乙基-5-氟嘧啶。
在一般方法中，通過(guò)加入大約1當(dāng)量適宜的堿(如二異丙基氨基鋰或二(三甲基硅烷基)氨基鈉或鉀)使式(II)化合物去質(zhì)子，然后使所得鹽(優(yōu)選鋰、鉀或鈉)就地與式(III)酮反應(yīng)。一般在適宜的有機(jī)溶劑(四氫呋喃、甲苯或乙醚)中，在惰性氣氛(如氮或氬)下，于-80℃至-10℃，優(yōu)選-70℃至-60℃進(jìn)行反應(yīng)。
作為起始原料的式(II)化合物或是已知化合物(參見(jiàn)D.L.Cominsetal，Hetercycles，22，339(1984))，或可以按照文獻(xiàn)方法制備。作為起始原料的式(III)化合物或是已知化合物(參見(jiàn)EP-A-44605、EP-A-69422或GB-A-1464224)或可以按類似于此所述的方法制備。在該反應(yīng)之后，根據(jù)需要，可將式(IA)化合物轉(zhuǎn)化為它的可藥用鹽；酸加成鹽為氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、樟腦磺酸、R-(-)-10-樟腦磺酸、(+)-3-溴-10-樟腦磺酸、(-)-3-溴-10-樟腦磺酸、磷酸、甲磺酸或?qū)妆交撬猁}，優(yōu)選的鹽為氫氯酸鹽。
(b)下式(IV)化合物或式(V)化合物與式(VI)化合物的堿形成鹽或者在附加堿的存在下與式(VI)化合物反應(yīng)，得到式(I)化合物。
或 式(IV) 式(V) 式(VI)式中X1和X2分別獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基及氯、溴、碘、氟或其它可通過(guò)還原反應(yīng)除去的基團(tuán)；X3選自氫、氯、溴、碘或氟；R1和R2分別獨(dú)立的選自氫、氯、溴、碘或其它可通過(guò)還原反應(yīng)選擇性除去的基團(tuán)；Z是氯、溴、碘、C1-C4烷磺酰氧基、(取代)苯磺酰氧基或其它離去基團(tuán)；在該反應(yīng)之后，根據(jù)需要，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為它的可藥用鹽；根據(jù)需要，可將式(IA)化合物轉(zhuǎn)化為它的可藥用鹽；式(VI)所示的三唑的適宜堿鹽的實(shí)例是堿金屬，優(yōu)選鈉鹽和鉀鹽，以及四烷基銨鹽，優(yōu)選四正丁基銨鹽(參見(jiàn)US-A-4259505)。
最后采用式(IV)環(huán)氧化物作為起始原料進(jìn)行反應(yīng)。如果在該方法中使用式(V)化合物，反應(yīng)機(jī)理表明在該反應(yīng)條件下就地形成(至少是少部分形成)相應(yīng)的式(IV)環(huán)氧化物。應(yīng)此就此而言這一方法與采用式(IV)環(huán)氧化物作為起始原料的方法相似。
采用式(VI)所示的三唑的堿鹽時(shí)，在使用的有機(jī)溶劑(如二甲基甲酰胺或四氫呋喃)中，在室溫至100℃下進(jìn)行該反應(yīng)。如果使用式(VI)所示的三唑的鈉鹽，優(yōu)選約60℃的反應(yīng)溫度；如果采用相應(yīng)的四正丁基銨鹽，則優(yōu)選室溫左右的反應(yīng)溫度。
另外，在適宜的溶劑(如二甲基甲酰胺、加成或含水的丙酮)中，優(yōu)選50℃至60℃的反應(yīng)溫度，在附加的適宜堿(如碳酸鈉或碳酸鉀)存在下，采用式(VI)所示的三唑也可進(jìn)行該反應(yīng)。
中間體式(IV)化合物和式(V)化合物的制備具體可參考CN1040504C的方法制備。
(C)將式(IA)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽還原，得到式(IB)化合物。
式(IB)式(IB)中X1和X2其中之一為氫、另者為氫、C1-C4烷基或氟；X3選自氫或氟；R1和R2分別獨(dú)立的選自氫、氟；所述的還原反應(yīng)為催化氫解或轉(zhuǎn)移催化氫解反應(yīng)，具體而言，催化氫解反應(yīng)使用鈀-碳催化劑，通氫氣，必要時(shí)加壓進(jìn)行所述的催化氫解反應(yīng)制得式(I)化合物。式(I)化合物也可用轉(zhuǎn)移催化氫解反應(yīng)制備，例如使用鈀-碳催化劑，甲酸銨回流即可得到式(I)化合物。
(d)將式(I)化合物與光學(xué)活性酸反應(yīng)得非對(duì)映體鹽，經(jīng)分步結(jié)晶拆分得式(I)化合物的對(duì)映體，其中優(yōu)選的光學(xué)活性酸為1S-(+)或R-(-)-10-樟腦磺酸。
所述的制備方法制得的式(I)化合物或其可藥用鹽為(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(1)；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(2)；(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(3)；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(4)；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(5)；
(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(6)；(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(7)；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(8)；(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(9)。
將受試藥物溶于DMSO中，配制不同濃度樣品溶液，加入到接種受試菌株的沙堡氏葡萄糖瓊脂基，培養(yǎng)子37℃，孵育48小時(shí)，繼之檢查有無(wú)真菌生長(zhǎng)。試驗(yàn)中采用曲霉菌屬(15株)、足放線菌屬(5株)。
表1目標(biāo)化合物體外抗真菌活性MIC(μg/mL)化合物 曲霉菌屬 足放線菌屬5 9.1 266 0.25 8.07 0.05 0.98 20.5 419 193具體實(shí)施方式
實(shí)施例1.(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁2-醇將二(三甲基硅烷基)氨基鈉(1.0M的四氫呋喃溶液160ml)，加到350ml四氫呋喃中，在氮?dú)獯嬖谙拢?jiàn)該溶液冷卻至-65℃，45分鐘，加入4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶(制備見(jiàn)CN1040504C)25.5g的120ml四氫呋喃溶液。在-65℃攪拌3小時(shí)后，用30分鐘滴加1-(2，4-二氟苯基)-2-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮41.2g的四氫呋喃120ml溶液，在-65℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)后，用冰乙酸中和。內(nèi)溫升至-20℃后，用水洗滌分離有機(jī)層，并用乙酸乙酯200ml反提水相，合并有機(jī)層，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，然后加氯化氫的異丙醇飽和溶液10ml，析出白色固體45.5，產(chǎn)率62.5％。質(zhì)譜(FAB)419(M+1)，元素分析C16H13Cl3F3N5O計(jì)算值C42.24％ H2.86％ N15.40％ Cl23.43％ F12.54％；測(cè)定值C42.39％H2.71％ N15.53％ Cl23.56％ F12.37％。
在500ml的三頸圓底燒瓶中加入40g(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇鹽酸鹽，100ml乙酸乙酯，200ml水，20g無(wú)水碳酸鈉調(diào)至堿性，攪拌3小時(shí)后分出有機(jī)層，水層再用乙酸乙酯萃取1次，合并有機(jī)層，有機(jī)層水洗3次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮至干，得33.5g油狀物，產(chǎn)率91％。質(zhì)譜(FAB)419(M+1)，元素分析C16H12Cl2F3N5O算值C45.93％ H2.87％N16.75％ Cl16.99％ F13.64％；測(cè)定值C45.70％ H2.68％ N16.85％ Cl16.71％F13.51％。
同法制備了下列化合物(2R，3S/2S，3R)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S/2S，3R)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
實(shí)施例2.(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇向高壓壺中加入48g(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟--1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，100ml95％乙醇，8g無(wú)水醋酸鈉，3g鈀/碳(10％)，在25℃3-5大氣壓下通入氫氣至不再吸氫為止。過(guò)濾，濾液濃縮至干，加入100ml二氯甲烷溶解，用水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，用異丙醇重結(jié)晶，得38.4g白色結(jié)晶，產(chǎn)率88％，m.p.120-122℃。元素分析C16H13F4N5O計(jì)算值C55.32％H3.54％ N19.07％ F20.71％；測(cè)定值C55.27％ H3.62％ N19.21％ F20.67％。質(zhì)譜(FAB)368(M+1)。氫核磁共振譜(DMSO-d6)δ9.045(d，J＝3.1Hz，1H)，8.856(d，J＝1.7Hz，1H)，8.244(s，1H)，7.279(m，1H)，7.194(m，1H)，6.923(m，1H)，5.987(s，1H)，4.827(d，J＝14.1Hz，1H)，4.335(d，J＝14.1Hz，1H)，3.931(q，J＝7.1Hz，1H)，1.118(d，J＝7.1Hz，1H)。
同法制備了下列化合物(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
實(shí)施例3.(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽在1000ml的三頸圓底燒瓶中加入15g(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，420ml丙酮，140ml甲醇，待固體完全溶解后快速加入9.4g左旋樟腦磺酸，有大量的白色固體析出，攪拌2小時(shí)后，抽濾，用丙酮/甲醇(3∶1)溶液洗滌，干燥得白色結(jié)晶8.6g，產(chǎn)率35.0％，m.p.168-170℃，[a]D25-43.5°(2mg/ml甲醇)。元素分析C26H29F4N5O5S計(jì)算值C52.09％ H4.84％N11.69％ S5.34％ F12.69％；測(cè)定值C52.24％ H4.63％ N11.77％ S5.43％ F12.78％。質(zhì)譜(FAB)368(M+1)。
同法制備了下列化合物(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽；(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽；(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽；
(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽。
實(shí)施例4.(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇在1000ml的三頸圓底燒瓶中，加入10g(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇·R-(-)-10-樟腦磺酸鹽，100ml水，50ml二氯甲烷，攪拌至固體完全溶解后，加入4N氫氧化鈉溶液調(diào)pH11，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后取出分出有機(jī)層，水層再用二氯甲烷萃取1次，合并有機(jī)層，水洗3次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濃縮，異丙醇重結(jié)晶，得4.8g白色結(jié)晶，產(chǎn)率78％，m.p.120-123℃。[a]D26-71°(1mg/ml甲醇)。元素分析C16H13F4N5O計(jì)算值C52.32％ H3.54％ N19.07％F20.71％；測(cè)定值C52.38％ H3.63％ N19.17％ F20.86％。質(zhì)譜(FAB)368(M+1)。氫核磁共振譜(DMSO-d6)δ9.0551(d，J＝3.1Hz，1H)，8.854(d，J＝1.7Hz，1H)，8.251(s，1H)，7.283(m，1H)，7.183(m，1H)，6.925(m，1H)，6.08(s，1H)，4.821(d，J＝14.1Hz，1H)，4.354(d，J＝14.1Hz，1H)，3.943(q，J＝6.9Hz，1H)，1.131(d，J＝6.9Hz，1H)。
同法制備了下列化合物(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物及式(I)化合物藥學(xué)上可接受的鹽的方法。 式(I)式中X1和X2分別獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基及氯、溴、碘、氟或其它可通過(guò)還原反應(yīng)除去的基團(tuán)；X3選自氫、氯、溴、碘或氟；R1和R2分別獨(dú)立的選自氫、氯、溴、碘或其它可通過(guò)還原反應(yīng)選擇性除去的基團(tuán)；所說(shuō)的制備式(I)化合物或其可藥用的鹽的方法包括(a)使1’-去質(zhì)子形式的式(II)化合物與式(III)化合物在質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑存在下反應(yīng)，得到式(IA)化合物 式(II) 式(III) 式(IA)式中X1和X2分別獨(dú)立地選自C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟或其它可通過(guò)還原反應(yīng)除去的基團(tuán)，且X1和X2其中之一為氫時(shí)，另者則為C1-C4烷基、氟、鹵素氯、溴或碘；X3選自氫、氯、溴、碘或氟；R1和R2分別獨(dú)立的選自氫、氯、溴、碘、氟或其它可通過(guò)還原反應(yīng)選擇性除去的基團(tuán)。在該反應(yīng)之后，根據(jù)需要，可將式(IA)化合物轉(zhuǎn)化為它的酸加成鹽；(b)下式(IV)化合物或式(V)化合物與式(VI)化合物的堿形成鹽或者在附加堿的存在下與式(VI)化合物反應(yīng)，得到式(I)化合物。 或 式(IV) 式(V) 式(VI)式中X1和X2分別獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基及氯、溴、碘、氟或其它可通過(guò)還原反應(yīng)除去的基團(tuán)；X3選自氫、氯、溴、碘或氟；R1和R2分別獨(dú)立的選自氫、氯、溴、碘或其它可通過(guò)還原反應(yīng)選擇性除去的基團(tuán)；Z是氯、溴、碘、C1-C4烷磺酰氧基、(取代)苯磺酰氧基或其它離去基團(tuán)；在該反應(yīng)之后，根據(jù)需要，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為它的可藥用鹽；(C)將式(IA)化合物或藥學(xué)上可接受的鹽還原，得到式(IB)化合物。 式(IB)式中X1和X2其中之一為氫，另者為氫、C1-C4烷基或氟；X3選自氫或氟；R1和R2分別獨(dú)立的選自氫、氟；(d)將式(I)化合物與光學(xué)活性酸反應(yīng)得非對(duì)映體鹽，其中優(yōu)選的光學(xué)活性酸為1S-(+)或1R-(-)-10-樟腦磺酸。
2.根據(jù)權(quán)利1所述方法，其中，所述去質(zhì)子形式是式(II)化合物的鋰鹽，鈉鹽或鉀鹽。
3.根據(jù)權(quán)利1所述方法，其中，所述式(VI)化合物的堿鹽既可以是鈉鹽、鉀鹽也可以是四正丁基銨鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和3所述中任何一項(xiàng)所述方法，其中所述附加堿是碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，X1、X2、R1和R2是可以通過(guò)還原反應(yīng)選擇性地除去的基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中反應(yīng)過(guò)程(a)、(b)中所制備的酸加成鹽為氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、樟腦磺酸、R-(-)-10-樟腦磺酸、(+)-3-溴-10-樟腦磺酸、(-)-3-溴-10-樟腦磺酸、磷酸、甲磺酸或?qū)妆交撬猁}，優(yōu)選的鹽為氫氯酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中所述的還原反應(yīng)為催化氫解或轉(zhuǎn)移催化氫解反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述方法，其中所述的催化氫解使用鈀-碳催化劑，通過(guò)氫解法進(jìn)行所述的還原反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述方法，其中還存在乙酸鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述方法，其中所述的轉(zhuǎn)移催化氫解使用鈀-碳催化劑，甲酸銨進(jìn)行所述的還原反應(yīng)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中化合物制備方法制得的化合物或其可藥用鹽為(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二氯-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(2，4-二氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3-氯-5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-氟-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇；(2R，3S)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇或(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
全文摘要
制備式(I)化合物及式(I)化合物藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
文檔編號(hào)C07D403/00GK1488629SQ0212929
公開(kāi)日2004年4月14日 申請(qǐng)日期2002年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月8日
發(fā)明者張文更 申請(qǐng)人:張文更