專利名稱：碳酸左布比卡因及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及碳酸左布比卡因，含有它的藥物制劑及其制備方法。
現(xiàn)有文獻報道，利多卡因制劑PH值的變化對其麻醉起效時間、作用持續(xù)時間和麻醉效能均有明顯的影響，增高利多卡因的PH值，可以縮短其潛伏期，延長其作用時間，并可提高其麻醉效能(中華麻醉學(xué)雜志，1998.8(1)40，anesthanalg，1986，65760 1987，66572)。
目前上市的左布比卡因以其鹽酸鹽的形式存在，沒有使用左布比卡因碳酸鹽形式的報道。
為減少左布比卡因的潛伏期，延長其作用時間，并提高其效能，本發(fā)明提供一種左布比卡因的碳酸鹽形式的穩(wěn)定制劑。
本發(fā)明包括左布比卡因的碳酸鹽，含有它的藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明的藥物組合物由鹽酸左布比卡因，碳酸鈉或碳酸氫鈉，水制成，其中鹽酸左布比卡因和碳酸鈉或碳酸氫鈉在水溶液中混合后形成了碳酸左布比卡因。本發(fā)明的藥物組合物，其中鹽酸左布比卡因的量為1-500mg，碳酸鈉或碳酸氫鈉的量為等摩爾，或碳酸鈉或碳酸氫鈉摩爾數(shù)略高，可通過通入二氧化碳使其溶液的PH值呈中性或弱堿性。本發(fā)明還包括用碳酸左布比卡因或其藥物組合物制備一種局部麻醉藥物。
本發(fā)明的藥物組合物的制備可以采用如下兩種方法。方法1稱取鹽酸左布比卡因于容量瓶中，加少量純化水溶解制成鹽酸左布比卡因溶液，根據(jù)等當(dāng)量原則，準(zhǔn)確計算理論中和鹽酸所需要的碳酸氫鈉量，稱取碳酸氫鈉于錐形瓶中，加純化水使溶解。將已溶解碳酸氫鈉溶液混合于已制備好的鹽酸左布比卡因溶液中，加純化水于容量瓶中至刻度，還可通入二氧化碳使達(dá)飽和。脫色，過濾，拉絲灌封于安瓿中，同時向安瓿中灌入適量二氧化碳。高溫滅菌即得。方法2稱取鹽酸左布比卡因于容量瓶中，加少量純化水溶解制成鹽酸左布比卡因溶液，根據(jù)等當(dāng)量原則，準(zhǔn)確計算理論中和鹽酸所需要的碳酸鈉量，稱取碳酸鈉于錐形瓶中，加純化水使溶解。將已溶解碳酸鈉溶液混合于已制備好的鹽酸左布比卡因溶液中，加純化水于容量瓶中至刻度。脫色，過濾，拉絲灌封于安瓿中，同時向安瓿中灌入適量二氧化碳。高溫滅菌即得。
本發(fā)明的藥物制劑與鹽酸左布比卡因制劑進行了藥效學(xué)比較，實驗如下1.傳導(dǎo)麻醉取蟾蜍制備坐骨神經(jīng)標(biāo)本，將試管放在試驗盒內(nèi)，神經(jīng)遠(yuǎn)端連接電刺激器，另一端與雙線示波器相連記錄動作電位，留中間段用以給藥。實驗分成7組氯化鈉注射液對照組、0.5％、0.25％、0.125％碳酸左布比卡因組(按左布比卡因堿基含量計算濃度)0.5％、0.25％、0.125％鹽酸左布比卡因組(按左布比卡因堿基含量計算濃度)以給藥后動作電位(AP)下降百分率作為傳導(dǎo)麻醉作用強度指標(biāo)，結(jié)果見表1。由表1可見碳酸左布比卡因和鹽酸左布比卡因給藥后AP減少百分率與對數(shù)劑量間呈顯著的線性相關(guān)性(P＜0.01)碳酸左布比卡因組的回歸曲線的斜率明顯大于鹽酸左布比卡因組，這表明碳酸左布比卡因?qū)蛤茏巧窠?jīng)的傳導(dǎo)麻醉作用隨著濃度的增加其麻醉強麻的增加顯著快于鹽酸左布比卡因。同等劑量(按左布比卡因堿基計算)碳酸左布比卡因明顯優(yōu)于鹽酸左布比卡因的傳導(dǎo)麻醉作用。
表一碳酸左布比卡因與鹽酸左布比卡因AP下降百分率圖組別 濃度(％) AP下降率％氯化鈉注射液 0.9 -28.6±12.7碳酸左布比卡因 0.125 21.2±2.10.2540.3±4.20.5 93±3.1鹽酸左布比卡因 0.125 11.5±3.20.2524.3±2.90.5 51.7±4.12.對家兔椎管麻醉作用比較取家兔54只，隨機分7組，氯化鈉注射液組，0.125％、0.25％、0.5％碳酸左布比卡因組(按左布比卡因堿基量計算)0.125％0.25％0.5％鹽酸左布比卡因組(按左布比卡因堿基量計算)按家兔枕骨底至骶部最高脊突的距離，以0.02ml/cm計算給藥量。用口罩法測量家兔的呼吸并與呼吸換能器相接，調(diào)節(jié)電刺激器的電壓輸出，找出引起動物呼吸頻率和幅度增加的電刺激閾值，固定這一閾值，然后于家兔的6-7腰椎椎管注射給藥。給藥后每隔1分鐘電刺激一次，記錄從給藥完成到電刺激不再引起呼吸運動頻率和幅度增加的時間為麻醉潛伏期。然后每隔5分鐘電刺激一次，記錄從電刺激到不引起呼吸運動頻率和幅度增加到重新又引起呼吸運動頻率和幅度增加的時間為麻醉維持時間，給藥后30分鐘電刺激仍引起呼吸頻率和幅度增加的動物，則不再繼續(xù)測定。按Fisher直接機率法比較各組麻醉潛伏期和麻醉維持時間的差別。由表2，可以看出家兔椎管結(jié)碳酸左布比卡因和鹽酸左布比卡因均有麻醉作用，麻醉潛伏期與藥物濃度成反比，麻醉維持時間與藥物濃度成正比，相同濃度的碳酸左布比卡因與鹽酸左布比卡因的麻醉潛伏期和麻醉維持時間均有顯著性差異(P＜0.05)。
表2碳酸左布比卡因與鹽酸左布比卡因?qū)彝米倒芙o藥的麻醉作用的比較級別 濃度(％)潛伏期(mib) 維持時間(mib)氯化鈉注射液≥300碳酸左布比卡因 0.125 3.12±2.0828.54±5.720.25 1.63±0.7361.72±8.320.50.78±0.17124.36±17.57鹽酸左布比卡因 0.125 5.43±3.5220.35±4.520.25 2.63±1.8248.85±8.020.51.37±0.7398.34±13.22本發(fā)明的藥物制劑進行了穩(wěn)定性實驗研究，實驗如下穩(wěn)定性實驗研究將本發(fā)明制劑、鹽酸左布比卡因制劑置于60℃干燥箱中10天，隨后用高效液相色譜(HPLC)在256nm處進行分析雜質(zhì)含量。
表2穩(wěn)定性實驗研究結(jié)果

研究結(jié)果顯示，本發(fā)明制劑與鹽酸左布比卡因制劑穩(wěn)定性相似。
權(quán)利要求
1.碳酸左布比卡因。
2.含有藥物有效量的權(quán)利要求1的碳酸左布比卡因的藥物組合物。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，由鹽酸左布比卡因，碳酸鈉或碳酸氫鈉，水制成，其中鹽酸左布比卡因和碳酸鈉或碳酸氫鈉在水溶液中混合后形成了碳酸左布比卡因。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中鹽酸左布比卡因和碳酸鈉或碳酸氫鈉的量為等摩爾，或碳酸鈉或碳酸氫鈉摩爾數(shù)略高。
5.權(quán)利要求3的藥物組合物，其溶液的PH值呈中性或弱堿性。
6.權(quán)利要求3的藥物組合物的制備方法，其特征在于，將鹽酸左布比卡因和碳酸鈉或碳酸氫鈉混合。
7.權(quán)利要求6的制備方法，其中所述鹽酸左布比卡因和碳酸鈉或碳酸氫鈉混合是在水溶液狀態(tài)下混合。
8.權(quán)利要求7的制備方法，其特征在于，進一步向鹽酸左布比卡因和碳酸鈉或碳酸氫鈉混合水溶液中，通入二氧化碳?xì)?，使溶液中二氧化碳達(dá)到飽和。
9.權(quán)利要求3的藥物組合物是注射劑。
10.用權(quán)利要求1的碳酸左布比卡因或權(quán)利要求2或3的藥物組合物制備一種局部麻醉藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及碳酸左布比卡因，含有它的藥物制劑及其制備方法，本發(fā)明的藥物制劑是用鹽酸左布比卡因，碳酸鈉或碳酸氫鈉，水制成。
文檔編號C07D211/00GK1394853SQ02129499
公開日2003年2月5日 申請日期2002年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月23日
發(fā)明者陳新民 申請人:陳新民