專利名稱：抗癌藥雷替曲塞的合成工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于一種化學合成藥物的工藝，特別涉及一種抗癌藥雷替曲塞(Raltitrexed)的合成新工藝。
背景技術：
雷替曲塞是一種喹唑啉抗葉酸劑，它通過特異性抑制胸苷酸合酶(Thymidylate synthase，TS)而產(chǎn)生抗腫瘤作用，因為這種酶可將單磷酸脫氧尿苷(dUMP)轉(zhuǎn)變成單磷酸脫氧胸苷(dTMP)，是DNA生物合成過程中的關鍵酶之一。雷替曲塞在細胞內(nèi)很快被代謝成多種聚谷氨酸形式而發(fā)揮比母體藥物更強的酶抑制作用，在對結(jié)直腸癌的治療中，其療效優(yōu)于或相似于5-氟尿嘧啶和亞葉酸合用，但避免了5-氟尿嘧啶產(chǎn)生的毒副反應及復雜的給藥方法，已經(jīng)成為治療晚期結(jié)直腸癌的一線藥物。該藥對其它癌癥如頭頸部腫瘤、前列腺癌、肺癌、軟組織肉瘤、白血病等也有一定的療效。
雷替曲塞主要由喹唑啉酮、噻吩和L-谷氨酸三部分組成，文獻(QuinazolineAntifolate Thymidylate Synthase InhibitorsHeterocyclic Benzoyl RingModifications，J.Med.Chem.，1991，34(5)，1594-1605)和專利說明書(US4992550，1991)報道的合成路線如下
在此合成路線中，N原子上甲基的引入需要用氫化鈉作強堿性催化劑，反應必須在嚴格無水條件下進行，且反應時間長；噻吩環(huán)上羧基的引入更需要用價格昂貴的正丁基鋰試劑，-78℃的低溫以及嚴格無水的反應條件，反應時間也較長。整個合成路線需要七步反應，總收率為3％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一條原料易得、反應條件溫和、便于操作、總收率高且適宜于大量制備的雷替曲塞合成新工藝。
本發(fā)明解決其技術問題所采用的技術方案是合成路線如下所示 其中R表示C1-6烷基、芐基本技術方案以2，5-噻吩二甲酸為起始原料，六步反應依次如下(1)通過2，5-噻吩二甲酸與L-谷氨酸二酯的縮合制取N-(5-羧基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二酯I；(2)I與叔丁醇、三乙胺在二苯基磷酰疊氮(DPPA)存在下進行重排反應，制取N-[5-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯II；(3)II在相轉(zhuǎn)移催化劑、堿存在下與碘甲烷或硫酸二甲酯反應，制取N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯III；(4)III在酸性條件下脫除叔丁氧羰基，制取N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯IV；(5)IV與6-溴甲基-2-甲基-4-喹唑啉酮(按文獻Quinazoline antifolatethymidylate synthase inhibitorsalkyl，substituted alkyl，and aryl substituents in theC2 position，J.Med.Chem.1990，33(11)，3060-3067制取)在堿存在下反應，制取N-[5-(N-[(3，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯V；(6)V在醇溶液中用堿皂化獲得終產(chǎn)物雷替曲塞。
和現(xiàn)有的合成工藝相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點1.工藝流程較短?，F(xiàn)有技術的工藝流程包括七步反應，而本發(fā)明選用的起始原料不同于現(xiàn)有合成工藝，根據(jù)新的起始原料重新設計的合成路線只需要六步反應。
2.由于本發(fā)明合成路線的改進，避免了已有技術中必須使用價格昂貴的正丁基鋰、在-78℃低溫及嚴格無水、惰性氣體保護條件下與干冰反應引入羧基的方法，操作簡便、條件溫和而且試劑成本低。在N-甲基化反應中，本發(fā)明使用價廉易得的無機堿和相轉(zhuǎn)移催化劑，使反應在室溫下短時間(5-10分鐘)內(nèi)即可完成，收率高、后處理方法簡便，產(chǎn)物甚至可不經(jīng)純化而直接用于下步反應，而且避免了已有技術中使用價高的氫化鈉、及嚴格無水的反應條件。在脫除叔丁氧羰基的反應中，本發(fā)明使用50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液，薄層色譜檢測表明反應在1小時反應即可完成，比文獻(Quinazoline AntifolateThymidylate Synthase InhibitorsHeterocyclic Benzoyl Ring Modifications，J.Med.Chem.，1991，34(5)，1594-1605)所用16小時大為縮短。
3.總收率高于已有技術。本發(fā)明提供的合成工藝路線，總收率達到18.1％，比已有技術的總收率(3％)高15.1個百分點。
具體實施例方式
合成路線如下 第一步N-(5-羧基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯(I)的合成將2，5-噻吩二甲酸2.93g(17.2mmol)懸浮在30mL干燥四氫呋喃(THF)中，冰鹽浴冷卻下，加入N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)3.55g(17.2mmol)。攪拌片刻，滴加溶于20mL干燥THF的L-谷氨酸二乙酯3.5g(17.2mmol)，室溫攪拌反應過夜。過濾，用THF洗滌濾餅，合并濾液和洗液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去THF。殘余物加氯仿15mL溶解，再加入石油醚至渾濁，室溫放置后，過濾除去析出的固體。濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除盡溶劑，得粘稠液體3.67g，收率59.8％。
第二步N-[5-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(II)的合成在反應瓶中加入N-(5-羧基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二乙酯(I)3.08g(8.6mmol)、二苯基磷酰疊氮(DPPA)2.73g(9.9mmol)、三乙胺1.0g(9.9mmol)和叔丁醇40mL，加熱回流反應7小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去過量的叔丁醇，殘余物加適量乙酸乙酯溶解，依次用5％NaHCO3、5％檸檬酸、飽和NaCl溶液洗滌(各10mL×3)，無水Na2SO4干燥。過濾，洗滌，除去溶劑，殘余物用二氯甲烷溶解，上樣至硅膠層析柱，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1(v/v)洗脫，得粘稠液體2.06g，收率55.8％。
第三步N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(III)的合成將N-[5-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(II)0.5g(1.17mmol)、四正丁基溴化銨(TBAB)0.38g(1.17mmol)溶于15mL乙酸乙酯中，加入研細的無水碳酸鉀0.24g(1.75mmol)和氫氧化鈉0.07g(1.75mmol)。劇烈攪拌下，緩慢加入溶于5mL乙酸乙酯的碘甲烷0.50g(3.5mmol)，室溫攪拌反應10分鐘。過濾除去無機鹽，并用乙酸乙酯洗滌3次，合并濾液和洗液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘余物加乙酸乙酯溶解，飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(洗脫液二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶5，v/v)，得粘稠液體0.47g，收率90.4％。
第四步N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯的合成(IV)的合成在盛N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯0.72g(1.63mmol)的反應瓶中，加入二氯甲烷4mL攪拌溶解，再加入三氟乙酸(TFA)4mL，室溫攪拌反應1小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷和過量的TFA，殘余物加適量二氯甲烷，再旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，并重復一次。殘余物溶于15mL二氯甲烷，加30mL飽和NaHCO3溶液充分攪拌，分出水層，并用二氯甲烷提取(10mL×2)，合并CH2Cl2溶液，無水Na2SO4干燥。除去溶劑后所得粘稠液體經(jīng)柱層析(洗脫液二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1，v/v)純化，得油狀物0.51g，收率91.1％。
第五步N-[5-[N-[(3，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(V)的合成在N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(IV)0.8g(2.34mmol)和15mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，加入6-溴甲基-2-甲基-4-喹唑啉酮0.65g(2.57mmol)和2，6-二甲基吡啶0.25g(2.34mmol)，然后于55～60℃攪拌反應過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用硅膠柱層析法(洗脫液二氯甲烷∶乙醇＝90∶10，v/v)純化，得類白色固體0.89g，收率74.2％。
第六步N-[5-[N-[(3，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]-N-(甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸(雷替曲塞，VI)的合成將N-[5-[N-[(3，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(V)0.79g(1.54mmol)溶于15mL乙醇中，加入1N氫氧化鈉水溶液15.4mL(15.4mmol)，室溫攪拌反應2小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，水溶液在冰水浴冷卻下，用2N HCl調(diào)pH＝5～6，過濾析出的固體，并用去離子水充分洗滌，干燥后用甲醇-無水乙醚重結(jié)晶，得固體產(chǎn)品0.62g，收率88.6％。
權利要求
1.抗癌藥雷替曲塞(Raltitrexed)的合成工藝，合成路線如下所示 其中R表示C1-6烷基、芐基；其特征是本技術方案以2，5-噻吩二甲酸為起始原料，六步反應依次如下(1)通過2，5-噻吩二甲酸與L-谷氨酸二酯的縮合制取N-(5-羧基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二酯I；(2)I與叔丁醇、三乙胺在二苯基磷酰疊氮(DPPA)存在下進行重排反應，制取N-[5-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯II；(3)II在相轉(zhuǎn)移催化劑、堿存在下與碘甲烷或硫酸二甲酯反應，制取N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯III；(4)III在酸性條件下脫除叔丁氧羰基，制取N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯IV；(5)IV與6-溴甲基-2-甲基-4-喹唑啉酮在堿存在下反應，制取N-[5-[N-[(3，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯V；(6)V在醇溶液中用堿皂化獲得終產(chǎn)物雷替曲塞。
2.如權利要求1所述的抗癌藥雷替曲塞的合成工藝，其特征在于將L-谷氨酸二酯與等摩爾或過量的2，5-噻吩二甲酸用N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)縮合，制取N-(5-羧基-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸二酯I。
3.如權利要求1所述的抗癌藥雷替曲塞的合成工藝，其特征在于II在四正丁基溴化銨(TBAB)、K2CO3和NaOH存在下，與碘甲烷反應合成N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯III。
4.如權利要求1所述的抗癌藥雷替曲塞的合成工藝，其特征在于III用50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液脫除叔丁氧羰基，制取N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯IV。
5.如權利要求1所述的抗癌藥雷替曲塞的合成工藝，其特征在于IV與6-溴甲基-2-甲基-4-喹唑啉酮在DMF溶液中，于55-60℃進行縮合反應，制取N-[5-[N-[(3，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯V。
6.如權利要求1所述的抗癌藥雷替曲塞的合成工藝，其特征在于V在乙醇溶液中用1N NaOH皂化，制取終產(chǎn)物雷替曲塞。
全文摘要
本發(fā)明是一種抗癌藥雷替曲塞(Raltitrexed)的合成新工藝。本發(fā)明采用2，5－噻吩二甲酸和L－谷氨酸二乙酯為起始原料，經(jīng)過(1)單縮合、(2)重排反應、(3)N－甲基化反應、(4)脫除叔丁氧羰基、(5)與6－溴甲基－2－甲基－4－喹唑啉酮縮合、(6)皂化反應等六步反應制取雷替曲塞?？偸章?8.1％，高于已有合成路線的總收率(3％)，而且避免了已有合成路線使用價高的正丁基鋰、氫化鈉，及－78℃、嚴格無水和惰性氣體保護的反應條件。本發(fā)明采用的合成路線原料易得、反應步驟較少、條件溫和、操作簡便、適宜于大量制備。
文檔編號C07D409/12GK1486985SQ0213109
公開日2004年4月7日 申請日期2002年9月30日 優(yōu)先權日2002年9月30日
發(fā)明者曹勝利 申請人:首都師范大學