專利名稱：一種兩步法合成2，4，5－三氟－芐腈的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及2，4，5-三氟-芐腈的制備方法。
背景技術：
2，4，5-三氟-芐腈可廣泛用作藥物和農藥的中間體，目前，它的合成方法歸納起來主要有下面幾種(一)在稀釋劑存在下，2，4，5-三氟苯胺與亞硝基化試劑反應，再與堿金屬氰化物反應。[參見CN1261875A](二)1-溴-2，4，5-三氟苯和氰化酮，在N-甲基吡咯烷酮中于170℃～190℃下反應[參見EP-A-191185]，上述兩種方法都使用高度污染的化合物，而且產物的分離在后一種方法中還必須經(jīng)色譜柱分離才能得到。(三)通過2，4-二氟-芐腈與氟在低溫下反應可得到2，4，5-三氟-芐腈和其它氟化產物的混合物[參見EP-A-566268]顯然用氟直接進行氟化反應不宜控制，副反應較多，且反應條件及設備的要求苛刻，因此這類反應較少用于含氟芳香族化合物的合成。
人們已經(jīng)知道2，4-二氯-5-氟-芐腈中，芳環(huán)中4-位上的氯比2-位上氯原子較為活潑，氟代容易發(fā)生，而2-位氯原子活性低反應不容易進行，因此如果想使芳環(huán)上兩個氯原子完全被氟代，就必然是提高反應溫度或延長反應時間。[參見EP 0635 486A2，EP 0497 239A1]。高溫下長時間反應，對試驗十分不利，它直接后果是粘稠焦油增加，產率降低。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種合成2，4，5-三氟-芐腈的制備方法，其合成成本低，產品產率高，操作方便，容易實施；且可以避免由于長時間高溫下反應產生的聚合結焦的副反應，提高產品的產率。
為了達到上述目的，本發(fā)明的技術方案是一種2，4，5-三氟-芐腈的制備方法，以2，4-二氯-5-氟-芐腈為原料，分兩步法合成；A)第一步在稀釋劑，催化劑，阻聚劑存在下，2，4-二氯-5-氟-芐腈(DCFBN)與氟化劑作用，主要生成中間產物2-氯-4，5-二氟-芐腈和少量目的產物2，4，5-三氟-芐腈，然后將目的產物分離；B)第二步同樣在稀釋劑，催化劑，阻聚劑存在下，中間產物2-氯-4，5-二氟-芐腈(CDFBN)與氟化劑作用，完全生成目的產物2，4，5-三氟-芐腈。
上述的稀釋劑為二甲基亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮，環(huán)丁砜等非質子極性溶劑，優(yōu)選環(huán)丁砜，可循環(huán)使用；每0.1摩爾被氟代化合物，需加入環(huán)丁砜50ml左右，稀釋劑還包括苯、甲苯、二甲苯等，它們用于共沸脫水干燥目的，優(yōu)選甲苯，小試每次需加50ml左右。
上述的催化劑為季銨鹽、季鏻鹽，大環(huán)醚等相轉移催化劑，例如芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、十四烷基吡啶氯化銨、四丁基溴化鏻、四苯基溴化鏻、三苯基丁基溴化鏻、芐基三乙基溴化銨、三苯基乙基溴化鏻，18-冠醚-6等；優(yōu)選芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化鏻。
上述的阻聚劑為阻止自由基聚合的阻聚劑，可以是對苯二酚、BHT、吩噻嗪、2，4，6-三叔丁基苯酚，優(yōu)選吩噻嗪，對苯二酚。
上述的氟化劑為KF、CsF，或者KF、CsF和CaF2的復合物，優(yōu)選復合氟化劑KF和CaF2，其摩爾比為KF∶CaF2＝3∶1～10∶1，優(yōu)選KF∶CaF2＝9∶1。
上述的A)第一步反應物之間的摩爾比是2，4-二氯-5-氟-芐腈∶氟化劑∶催化劑∶阻聚劑＝1∶2～5.0∶0.03～0.10∶0.03～0.15，優(yōu)選2，4-二氯-5-氟-芐腈∶氟化劑∶催化劑∶阻聚劑＝1∶2.5～4∶0.04～0.08∶0.03～0.05；反應溫度150～210℃，時間1～20小時，優(yōu)選反應溫度180℃～210℃，反應時間1.5～8小時。
B)第二步反應物之間摩爾比是2-氯-4，5-二氟-芐腈∶氟化劑∶催化劑∶阻聚劑＝1∶1～3∶0.01～0.05∶0.03～0.15，優(yōu)選2-氯-4，5-二氟-芐腈∶氟化劑∶催化劑∶阻聚劑＝1∶1.5～2∶0.02～0.04∶0.03～0.05，反應溫度190℃～230℃，1～8小時，優(yōu)選190℃～210℃，1～6小時，最佳為190℃，1小時和210℃，1小時。
本發(fā)明的優(yōu)點及效果本發(fā)明以2，4-二氯-5-氟-芐腈為原料，環(huán)丁砜為溶劑，KF/CaF2為混合氟化劑在催化劑和阻聚劑存在下反應，得到2，4，5-三氟-芐腈和中間產物2-氯-4，5-二氟-芐腈，然后將2-氯-4，5-二氟-芐腈繼續(xù)氟化獲得最終產品，這樣分成兩步氟化可以縮短反應時間、防止產生聚合結焦的副反應，提高產品產率10％以上，降低了焦油的產生也就降低污染物排放，溶劑回收率可達到95％，降低生產成本。
具體實施例方式
實施例1 第一步氟化反應(生成2，4，5-三氟-芐腈和中間產物2-氯-4，5-二氟-芐腈)將環(huán)丁砜105ml、甲苯50ml、KF46.4g CaF23.12g加入反應瓶中，加熱攪拌，運用共沸脫水的辦法蒸出甲苯進行干燥，待甲苯蒸干后，冷卻至80℃左右，加入DCFBN38.0g，芐基三乙基氯化銨4.0g，對苯二酚0.4g，繼續(xù)攪拌升溫，在180℃下反應2小時，然后在200℃下保持4小時，反應結束后，冷卻，過濾，沉淀用溫熱環(huán)丁砜洗滌三次，收集濾液，減壓精餾得產品9.64g，副產品17.78g，總產率81.9％，環(huán)丁砜回收循環(huán)使用。結果列在表1中。
實施例2 第一步氟化反應在反應瓶中分別加入DCFBN5.7g，四丁基溴化鏻0.81g，對苯二酚0.17g，KF7.84g CaF21.17g，環(huán)丁砜27.56g，甲苯3.07g，加熱攪拌，在180℃下反應2小時，反應結束后，用氣相色譜進行分析，總產率為76.04％，環(huán)丁砜回收循環(huán)使用。結果列在表1中。
實施例3～6 第一步氟化反應實施例3～6的實施方法與實施例1、2的方法相同，氟化劑與實施1相同，其結果列在表1中。
實施例7第二步氟化反應(生成目的產物2，4，5-三氟-芐腈)將環(huán)丁砜20g，四丁基溴化鏻0.68g，吩噻嗪0.3g，KF/CaF25.22/0.78g加入反應瓶中，升溫攪拌，當反應溫度達到190℃時，開始滴加2-氯-4，5-二氟-芐腈溶液(8.68gCDFBN溶到10g環(huán)丁砜中)，15分鐘左右滴加完畢，在此溫度下保持15分鐘，然后在210℃下反應1小時，反應結束后，用氣相色譜進行分析，產率63.7％。結果列在表2中。
實施例8 第二步氟化反應在反應瓶中分別加入CDFBN 9.4g，四丁基溴化鏻0.68g，BHT1.65g，KF5.22g CaF20.78g，環(huán)丁砜30g，加熱攪拌，在200℃下反應3小時，反應結束后，用氣相色譜進行分析，產率63.3％。結果列在表2中。
實施例9～14 第二步氟化反應實施例9～14的實施方法與實施例7、8的方法相同，氟化劑與實施例7相同，其結果列在表2中。
表1 第一步氟化結果

表2 第二步氟化結果

權利要求
1.一種2，4，5-三氟-芐腈的制備方法，以2，4-二氯-5-氟-芐腈為原料進行氟化反應，其特征在于合成分為兩步A)第一步在稀釋劑，催化劑，阻聚劑存在下，2，4-二氯-5-氟-芐腈與氟化劑作用，主要生成中間產物2-氯-4，5-二氟-芐腈和少量目的產物2，4，5-三氟-芐腈，然后將目的產物分離；B)第二步同樣在稀釋劑，催化劑，阻聚劑存在下，中間產物2-氯-4，5-二氟-芐腈與氟化劑作用，完全生成目的產物2，4，5-三氟-芐腈。
2.按照權利要求1所述的2，4，5-三氟-芐腈的制備方法，其特征在于稀釋劑為非質子極性溶劑中的二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或環(huán)丁砜等，以及苯、甲苯、或二甲苯，后三種試劑用于共沸脫水干燥。
3.按照權利要求1所述的2，4，5-三氟-芐腈的制備方法，其特征在于催化劑為相轉移催化劑中的季銨鹽、季鏻鹽或大環(huán)醚，亦即芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、十四烷基吡啶氯化銨、四丁基溴化鏻、四苯基溴化鏻、三苯基丁基溴化鏻、芐基三乙基溴化銨、三苯基乙基溴化鏻或18-冠醚-6。
4.按照權利要求1所述的2，4，5-三氟-芐腈的制備方法，其特征在于阻聚劑為阻止自由基聚合的阻聚劑，即對苯二酚、BHT、吩噻嗪或2，4，6-三叔丁基苯酚。
5.按照權利要求1所述的2，4，5-三氟-芐腈的制備方法，其特征在于氟化劑為KF、CsF，或者KF、CsF和CaF2的復合物。
6.按照權利要求5所述的2，4，5-三氟-芐腈的制備方法，其特征在于復合氟化劑KF和CaF2的摩爾比為KF∶CaF2＝3∶1～10∶1。
7.按照權利要求6所述的2，4，5-三氟-芐腈的制備方法，其特征在于復合氟化劑KF和CaF2的摩爾比為KF∶CaF2＝9～1。
8.按照權利要求1所述的2，4，5-三氟-芐腈的制備方法，其特征在于其中A)第一步反應物之間的摩爾比是2，4-二氯-5-氟-芐腈∶氟化劑∶催化劑∶阻聚劑＝1∶2～5.0∶0.03～0.10∶0.03～0.15；反應溫度150～210℃，時間1～20小時；B)第二步反應物之間摩爾比是2-氯-4，5-二氟-芐腈∶氟化劑∶催化劑∶阻聚劑＝1∶1～3∶0.01～0.05∶0.03～0.15；反應溫度190℃～230℃，1-8小時。
9.按照權利要求8所述的2，4，5-三氟-芐腈的制備方法，其特征在于其中的A)第一步反應物之間的摩爾比是2-氯-4，5-二氟-芐腈∶氟化劑∶催化劑∶阻聚劑＝1∶2.5～4∶0.04～0.08；0.03～0.05；反應溫度180～210℃，反應時間1.5～8小時；B)第二步反應物之間摩爾比是2-氯-4，5-二氟-芐腈∶氟化劑∶催化劑∶阻聚劑＝1∶1.5～2∶0.02～0.04∶0.03～0.05，反應溫度190℃～210℃，反應時間1～6小時。
10.按照權利要求1所述的2，4，5-三氟-芐腈的制備方法，其特征在于催化劑為芐基三乙基氯化銨，四丁基溴化鏻或四苯基溴化鏻，稀釋劑為環(huán)丁砜，阻聚劑為吩噻嗪或對苯二酚。
全文摘要
一種兩步法合成2，4，5－三氟－芐腈的制備方法，以2，4－二氯－5－氟－芐腈為原料，在相轉移催化劑和阻聚劑作用下，第一步反應主要生成中間產物2－氯－4，5－二氟－芐腈和少部分最終產品2，4，5－三氟－芐腈，分離后的中間產物再繼續(xù)氟化得到最終產品2，4，5－三氟－芐腈。本發(fā)明通過兩步法合成，成本低廉，可以縮短反應時間，防止產生聚合結焦的副反應，產品產率高，污染物排放少。
文檔編號C07C253/30GK1468843SQ0213261
公開日2004年1月21日 申請日期2002年7月17日 優(yōu)先權日2002年7月17日
發(fā)明者鄭長土, 趙紅梅, 徐杰 申請人:中國科學院大連化學物理研究所