專利名稱：一種苊衍生化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎的苊衍生化合物，以及該化合物單一對映體的用途。
背景技術(shù)：
隨著生命科學(xué)和醫(yī)藥學(xué)的進一步發(fā)展，人們逐漸發(fā)現(xiàn)藥物的手性對映異構(gòu)體在藥理、毒理和臨床療效等方面存在較大差異，如目前使用較為廣泛的藥物之一非甾體抗炎藥萘普生，其S(左旋)型單一手性物就比R(右旋)型單一手性物的藥效強28倍。由于本世紀大部分新藥都將是手性藥物，因而，拆分手性對映體藥物不僅是分析其純度的需要，是實驗室制備手性藥物供藥理、毒理及臨床研究需要，也是進行工業(yè)化生產(chǎn)提供商品藥使用的需要。
目前在各種手性物尤其是手性藥物的研究開發(fā)過程中，以液相色譜原理直接拆分手性對映體的方法為首選方法，該類方法應(yīng)用的關(guān)鍵是需要有適宜的手性固定相。手性固定相的功能物質(zhì)是手性化合物或手性選擇物。迄今已有不少的各種手性固定相或手性選擇物公開，但真正能夠被應(yīng)用的為數(shù)極少[Eric R.Francotte，Journal of Chromatography A，906，379-397(2001)]，其主要原因之一是拆分性能不滿意，絕大多數(shù)只能用作分析目的。此外，制備這些手性物的原料大都較貴，合成步驟又長，導(dǎo)致成本居高不下，從而對這些手性物的使用，尤其是對制備拆分手性對映體帶來了很大的障礙。
手性物也可作為手性試劑或手性添加劑，用于萃取方法和膜分離方法中，具有制備拆分的良好特性和發(fā)展前景。
對于前面所提及應(yīng)用較廣泛的非甾體抗炎藥萘普生，有文獻報道以拆分外消旋的萘普生的方法來制備S-萘普生，是目前生產(chǎn)此藥的主要方法[賈素榮，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，22(3)137-140(1990)]。William H.Pirkle等人還在J.Org.Chem.57，3854(1992)中報道了以S-萘普生為原料，合成了CSP3和CSP1兩種手性固定相，并對萘普生、布洛芬等幾種非甾體類抗炎藥進行了拆分。這兩種手性固定相雖然具有一定的制備拆分應(yīng)用價值，但其對萘普生的分離因子最高只有2.25，且其應(yīng)用成本仍然較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的苊衍生化合物。本發(fā)明的另一目的是提供一種上述苊衍生手性化合物的單一手性化合物。本發(fā)明的再一個目的是提供苊衍生單一手性化合物的用途。本發(fā)明提供的新的苊衍生化合物，其結(jié)構(gòu)可用下述通式(I)表示 其中R1表示氫，C1～C3的烷基；R2表示氫、C1～C7的烷基、C2～C7的酰基、具有C1～C7烴基的單環(huán)或多環(huán)芳烴基；R3表示烷基、C2～C9的?；駽1～C10的鏈烯基；R4表示一個氫或兩個氫。
上述R1表示的C1～C3的烷基是指具有1～3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基。
上述R2表示的C1～C7的烷基是指具有1～7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基等。優(yōu)選具有1～5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。
上述R2表示的C2～C7的酰基是指具有2～6個碳原子的直鏈或支鏈?；缫阴；?、丙?；惗□；?、戊?；⒓乎；取?yōu)選具有2～5個碳原子的直鏈或支鏈?；?。
上述R2表示的具有C1～C7烴基的單環(huán)或多環(huán)芳烴基是指具有1～7個碳原子的直鏈或支鏈烴基的單環(huán)或多環(huán)芳烴基，例如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基、乙基萘基、丙基萘基、異丁基萘基等。優(yōu)選具有1～5個碳原子直鏈烴基的單環(huán)或多環(huán)芳烴基。
上述R3表示的烷基是指具有1～9個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、異丁基、壬烷基等。
上述R3表示的C2～C9的酰基是指具有2～9個碳原子的直鏈或支鏈?；缫阴；⒈；?、異丁酰基、己?；?、壬?；?。優(yōu)選具有3～9個碳原子的直鏈和支鏈酰基。
上述R3表示的C1～C10的鏈烯基是指具有1～10個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，例如乙烯基、丁烯基、異戊烯基、壬烯基等。優(yōu)選具有1～9個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基。
特別優(yōu)選R1表示氫、R2表示甲基、乙基、異丙基，R3表示C1～C9的烷基或鏈烯基，R4表示一個氫原子或二個氫原子。
本發(fā)明提供的上述苊衍生化合物是以廉價的苊為主要的起始原料，經(jīng)酰氯化、胺化、?；B接R3基團等步驟獲得的。
本發(fā)明提供的上述苊衍生手性化合物的單一手性化合物是用適宜的方法進行拆分獲得的，如用DNB-Leucine手性固定相等制備柱對其進行拆分，就可獲得以苊基，取代基R1、R2以及基團-NH-相連的碳為手性碳原子C*的該化合物的單一對映體S和R型手性物，如通式(II)所示。 其中R1、R2、R3、R4所代表的基團與上述完全相同，略。
本發(fā)明提供的苊衍生單一手性化合物的用途有以下二個方面1.將拆分所獲的苊衍生單一手性化合物作為手性試劑或手性添加劑，用于膜方法中拆分手性對映體。本發(fā)明給出的一種具體用途是用膜方法在分析或制備拆分手性藥物及藥物中間體，尤其是分析或制備拆分萘普生等非甾體類抗炎藥中的應(yīng)用。
2.將拆分所獲的苊衍生單一手性化合物，用于色譜法拆分手性對映體的手性選擇物，或以手性流動相添加劑的形式使用，或以手性固定相形式使用。本發(fā)明給出的一種具體用途是用色譜法在分析或制備拆分手性藥物及藥物中間體，尤其是分析或制備拆分萘普生等非甾體類抗炎藥中的應(yīng)用。
如果將式(II)中的苊衍生單一手性化合物以手性固定相形式使用，首先R4應(yīng)表示為一個氫原子，然后與烷基硅反應(yīng)鍵合，并進一步與硅膠連接就可形成本發(fā)明可提供的S或R型苊衍生手性化合物固定相，其通式(III)為 式(III)中，R5表示C1～C3的烷基、C1～C3。烷氧基，例如甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
本發(fā)明提供的具有上述結(jié)構(gòu)的苊衍生手性化合物固定相用于拆分外消旋萘普生時，其拆分因子可達40以上，顯示了極好的拆分性能。
本發(fā)明與已有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點
1.由于本發(fā)明提供的苊衍生化合物，是以較廉價的苊作為主要的起始原料，并以較常規(guī)成熟的工藝合成，因而成本低。
2.由于本發(fā)明提供的苊衍生化合物合成步驟較短，合成條件易于控制，操作簡單，可以較大規(guī)模的制備。
3.本發(fā)明提供的苊衍生R或S型的單一手性化合物不僅能作為手性選擇物用于液相色譜方法拆分手性對映體，例如用于手性流動相色譜法或手性固定相色譜法，也可直接作為手性試劑用于其它拆分方法中，例如作為手性試劑用于手性膜分離法中拆分手性對映體。因而具有較廣的用途。
4.以本發(fā)明的單一手性物為手性選擇物，運用常規(guī)成熟的方法與硅膠連接可制成低成本的手性固定相。用此手性固定相拆分萘普生，其拆分因子可達40以上，比拆分相同藥物的其它手性固定相例如Pirkle等人的手性固定相的效果至少高十幾倍，具有極好的拆分性能。再加之其制備成本低，因而可以高效、低成本地分析和制備拆分非甾體類抗炎藥如萘普生等。
具體實施例方式
下面給出的實施例是對本發(fā)明作進一步說明，便于本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明。但所給出的實施例不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，因而該專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容所做出的非本質(zhì)的改進和調(diào)整也應(yīng)屬于本發(fā)明保護范圍。
實施例一5-(10-十一碳烯?；?-乙胺基苊化合物及其手性物的制備。
5-乙?；玫闹苽?。在500ml圓底燒瓶中加入120ml二氯甲烷在冰水浴預(yù)冷后，再加入16g三氯化鋁和4.4g乙酰氯。將10.4g苊(A)溶解于60ml二氯甲烷中，加入前述的燒瓶，室溫下反應(yīng)20～45分鐘后倒入冰水中，然后分別用飽和的碳酸鈉溶液和蒸餾水洗滌有機相。有機相經(jīng)干燥去水后，再除去二氯甲烷，用乙醚-正己烷重結(jié)晶，得5-乙?；?B)，熔點66.5～68.5℃。
5-乙胺基苊的制備。將2.5g物質(zhì)B溶于100ml異丙醇，再加入5.5g氰基硼氫化鈉和27g乙酸胺NH4Ac，在90～95℃下密封攪拌反應(yīng)16～24小時，用薄層層析法檢測反應(yīng)進度。停止反應(yīng)后除去異丙醇并用蒸餾水洗滌，然后用乙醚萃取、干燥、脫除乙醚后得5-乙胺基苊(C)。
5-(10-十一碳烯酰基)-乙胺基苊的制備。將上一步反應(yīng)生成的物質(zhì)C溶于50ml二氯甲烷中，再加入10ml碳酸氫鈉飽和溶液，在攪拌下加入由5ml二氫甲烷和2.6ml 10-十一碳烯基酰氯CH2＝CH(CH2)8COCl配成的溶液，室溫反應(yīng)30～60分鐘后，有機相經(jīng)干燥、濃縮得5-(10-十一碳烯?；?-乙胺基苊(D)的粗品。然后以二氯甲烷和甲醇為洗脫劑，用硅膠柱層析純化，得1.8g產(chǎn)物D。該產(chǎn)物D經(jīng)H‘NMR分析證實其結(jié)構(gòu)。
1H NMR(CDCL3)δ1.242(bs，3H)，1.657(bd，6H)，2.016(dd，2H)，2.126(tt，8H)，3.388(dd，4H)，4.935(t，1H)，4.962(s，2H)，5.624(d，1H)，5.819(c，1H)，7.250(d，1H)，7.311(d，1H)，7.436(d，1H)，7.483(t，1H)，7.762(d，1H))。
R或S型手性物5-(10-十一碳烯?；?-乙胺基苊(E)的制備。所獲得的外消旋產(chǎn)物D可用適宜的方法拆分。本實施例采用(L)-DNB-Leucine固定相手性分離柱拆分。色譜操作條件室溫，流動相為異丙醇∶正已烷＝20∶80，檢測波長λ＝254nm。其中R-(+)-5-(10-十一碳烯?；?-乙胺基苊物性參數(shù)為m.p.82.5-84℃， ＝+46.7°(c＝1，乙醇)，S-(-)-5-(10-十一碳烯?；?-乙胺基苊物性參數(shù)為m.p.82.5-84℃， ＝-46.7°(c＝1，乙醇)。
上述整個過程反應(yīng)式如下
5-異丁胺基苊的制備。將2.5g 5-異丁酰基苊溶于100ml異丙醇，再加入6g氰基硼氫化鈉和25g乙酸氨，在90～95℃下密封攪拌反應(yīng)26～30小時。停止反應(yīng)后除去異丙醇并用蒸餾水洗滌，然后用乙醚萃取。經(jīng)干燥、過濾、脫除乙醚后得5-異丁胺基苊。
5-(10-十一碳烯?；?-異丁胺基苊的制備。將上一步反應(yīng)生成的5-異丁胺基苊溶于50ml二氯甲烷中，再加入10ml碳酸氫鈉飽和溶液，在攪拌下加入2.9ml 10-十-碳烯基酰氯。在室溫下反應(yīng)30～60分鐘后，有機相經(jīng)干燥、濃縮得粗品，再以二氯甲烷和甲醇為洗脫劑，用硅膠柱層析純化，得1.7g淺黃色晶體5-(10-十一碳烯?；?-異丁胺基苊。
手性5-(10-十一碳烯?；?-異丁胺基苊的制備。上述外消旋產(chǎn)物5-(10-十一碳烯?；?-異丁胺基苊范在本實施例中也可用(L)-DNB-PG手性固定相制備柱進行拆分，拆分后的結(jié)構(gòu)式如下。拆分色譜操作條件室溫，流動相為異丙醇∶正己烷＝20∶80，檢測波長為254nm。 實施例三5-(乙烯?；?-乙胺基苊化合物及其手性物的制備。
5-乙酰基苊和5-乙胺基苊的制備。本實施例的第一、第二步是分別合成5-乙?；煤?-乙胺基苊，因產(chǎn)物和制備方法與實施例一完全相同，故略去其具體表述。
5-(乙烯酰基)-乙胺基苊的制備。將上一步反應(yīng)所生成的5-乙胺基苊溶于50ml二氯甲烷中，再加入10ml碳酸氫鈉飽和溶液，然后取1.5g乙烯基酰氯加入反應(yīng)液中，室溫下攪拌反應(yīng)20～60分鐘。有機相經(jīng)干燥、濃縮得粗品。然后以二氯甲烷和甲醇為洗脫劑，用硅膠柱層析純化，得1g淺黃色晶體5-(乙烯?；?-乙胺基苊。
R或S型單一5-(乙烯?；?-乙胺基苊的制備。上述外消旋產(chǎn)物在本實施例中可用實施例一所制備的手性固定相色譜柱對其進行拆分，拆分后的結(jié)構(gòu)式如下。拆分條件因與實施例一相同，故略去不述。 實施例四本實施例是說明前述苊衍生手性化合物以手性固定相色譜法拆分非甾體類抗炎藥萘普生的應(yīng)用例。
手性固定相制備。拆分后獲得的結(jié)構(gòu)式為前述實施例一反應(yīng)式中的物質(zhì)E。該R或S型單一手性對映體與烷基硅例如二甲基氯硅烷(CH3)2SiHCl反應(yīng)鍵合，并連接于硅膠上即得該苊衍生化合物的手性固定相。其結(jié)構(gòu)式為 手性固定相法拆分外消旋萘普生。本實施例拆分使用的儀器為Waters515型高效液相色譜系統(tǒng)。拆分條件為室溫，流動相異丙醇∶正己烷＝20∶80，紫外檢測器波長λ＝254nm。經(jīng)色譜柱拆分后先流出的單一手性物出峰時間第一組份為0.38min，第二組份為16.1min，因而其拆分因子約為42。
權(quán)利要求
1.一種苊衍生化合物，其結(jié)構(gòu)可用下述通式(I)表示 其中R1表示氫、C1～C3的烷基；R2表示氫、C1～C7的烷基、C2～C7的酰基、具有C1～C7烴基的單環(huán)或多環(huán)芳烴基；R3表示烷基、C2～C9的?；駽1～C10的鏈烯基；R4表示一個氫或二個氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是以與苊基、取代基R1、R2以及基團-NH-相連的碳為手性碳原子C*的R型和S型單一手性對映體結(jié)構(gòu)的化合物，其通式(II)為
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1表示氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2表示C1～C5的烷基、C2～C5的酰基、具有C1～C5烴基的單環(huán)或多環(huán)芳烴基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R3表示C1～C9的烷基、C3～C9的酰基、C1～C9鏈烯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R2為甲基、乙基、異丙基，R3為C1～C9的烷基或鏈烯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求2～6中任一項所述的手性化合物是作為手性試劑或手性添加劑，用于膜方法中拆分手性對映體。
8.根據(jù)權(quán)利要求2～6中任一項所述的手性化合物是作為色譜法拆分手性對映體的手性選擇物，該手性選擇物既可以手性固定相的形式使用，也可以手性流動相添加劑的形式使用。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的手性化合物的用途，是用膜方法在分析或制備拆分手性藥物及藥物中間體，尤其是分析和制備折分萘普生等非甾體類抗炎藥中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的手性化合物的用途，是用色譜法在分析或制備拆分手性藥物及藥物中間體，尤其是分析和制備拆分萘普生等非甾體類抗炎藥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種苊衍生化合物，其結(jié)構(gòu)可用下述通式(I)表示其中R
文檔編號C07B57/00GK1394849SQ02133368
公開日2003年2月5日 申請日期2002年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月28日
發(fā)明者宋航 申請人:宋航