專利名稱：美金剛胺鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及癡呆癥治療藥、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑美金剛胺鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
美金剛胺是德國Merz公司研制的一種優(yōu)良的癡呆癥治療藥，已在德國上市，在美國及歐盟其他各國也已完成III期臨床研究，即將上市。其化學名為1-氨基-3，5-二甲基金剛烷鹽酸鹽，該藥為非競爭性的、中等強度快速電壓門控的NMDA受體拮抗劑，能阻止細胞內(nèi)鈣的超載并抑制興奮性氨基酸的興奮毒性，臨床研究證實其對血管型癡呆和阿爾茨海默型癡呆均有良好的療效，這是目前其他各類在研的癡呆癥治療藥所不具備的優(yōu)勢，因而該藥的經(jīng)濟和社會效益潛力巨大。
關(guān)于美金剛胺的合成，美國專利US 3391142公開了其合成方法，系以1，3-二甲基金剛烷經(jīng)溴化，得到1-溴-3，5-二甲基金剛烷，再在乙腈和硫酸的作用下進行乙酰氨基化，得到1-乙酰基-3，5-二甲基金剛烷，該化合物用氫氧化鈉和二甘醇進行醇解，苯提取，濃縮得到美金剛胺粗品，再經(jīng)鹽酸酸化，乙醇/乙醚重結(jié)晶純化而得到美金剛胺鹽酸鹽。
上述方法中的乙酰氨基化和醇解兩步的后處理均采用了對環(huán)境和人體危害較大的苯作為萃取溶劑；醇解過程中采用了價格較為昂貴的二甘醇作為供質(zhì)子劑；重結(jié)晶過程采用了乙醇/乙醚混合溶劑，由于乙醚沸點很低、揮發(fā)性強、蒸氣難以冷凝，在將乙醚加入處回流狀態(tài)的乙醇過程中，造成乙醚大量揮發(fā)，損失極大并極易引發(fā)燃燒爆炸事故，因而上述文獻方法存在不足之處。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于采用一條新的合成路線來制備美金剛胺鹽酸鹽，其優(yōu)點在于采用更為廉價和環(huán)保的原料、更為簡單的工藝方法，經(jīng)兩步連續(xù)的、中間體無須分離的反應(yīng)而獲得產(chǎn)品，大大簡化了反應(yīng)步驟。
本發(fā)明提供的美金剛胺鹽酸鹽的制備方法是以1-溴-3，5-二甲基金剛烷與尿素反應(yīng)，再醇解后，經(jīng)萃取、濃縮、鹽酸酸化成鹽。
一種較理想的制備方法是以多元醇為溶劑，將1-溴-3，5-二甲基金剛烷與尿素按摩爾比1∶0.25～10在25～200℃下反應(yīng)0.5-48小時，反應(yīng)完全后，按1-溴-3，5-二甲基金剛烷與氫氧化鈉的摩爾比為1∶0.1～10，向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉，在50～200℃下進行醇解，經(jīng)氯仿萃取、濃縮、再經(jīng)鹽酸酸化成鹽即得美金剛胺鹽酸鹽。
其中使用的溶劑多元醇包括多元脂肪醇和脂環(huán)醇，如乙二醇、丙二醇、丙三醇、季戊四醇、環(huán)己三醇、肌醇等，尤其可以是二元醇，特別是乙二醇、二甘醇。
1-溴-3，5-二甲基金剛烷與尿素按摩爾比優(yōu)選1∶2～5，反應(yīng)溫度優(yōu)選100～180℃。
1-溴-3，5-二甲基金剛烷與氫氧化鈉的摩爾比優(yōu)選為1∶5～8。
醇解溫度優(yōu)選100～170℃。
本發(fā)明采用了一條新的合成路線，摒棄了上述美國專利中所采用的乙腈、苯、濃硫酸等對環(huán)境及人體有較大危害的試劑。在美金剛胺鹽酸鹽的重結(jié)晶純化中，采用氯仿代替乙醇/乙醚作為溶劑，使操作更安全、更簡便，能穩(wěn)定地得到單晶，經(jīng)核磁共振、質(zhì)譜、紅外光譜及元素分析檢測，產(chǎn)品純度及晶形更好，且重結(jié)晶所用氯仿與上步萃取所用氯仿可相互回收套用，極大地降低了成本。
最佳實施方式實施例1將1-溴-3，5-二甲基金剛烷(20g)、尿素(30g)加入反應(yīng)瓶中，加入160ml乙二醇，油浴升溫至70-80℃，反應(yīng)30小時，冷卻至室溫，向其中加入27g氫氧化鈉，100ml乙二醇，油浴升溫至80℃，反應(yīng)20小時，冷卻，加入30ml水，用氯仿萃取2-3次，合并氯仿層，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得黃色油狀物，為1-氨基-3，5-二甲基金剛烷粗品，向其中加入重量濃度為37％的鹽酸溶液，得白色固體，抽干，少量水洗，用氯仿重結(jié)晶2-3次，得1-氨基-3，5-二甲基金剛烷鹽酸鹽(即美金剛胺鹽酸鹽)精品，重12.4克，熔點290-295℃(升華)，總收率70％。
實施例2
將1-溴-3，5-二甲基金剛烷(20g)、尿素(12.5g)加入反應(yīng)瓶中，加入160ml二甘醇，油浴升溫至170-180℃，反應(yīng)5小時，冷卻至室溫，向其中加入20g氫氧化鈉，100ml二甘醇，油浴升溫至160℃，回流反應(yīng)12小時，冷卻，加入30ml水，用氯仿萃取2-3次，合并氯仿層，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得黃色油狀物，為1-氨基-3，5-二甲基金剛烷粗品，向其中加入重量濃度為14％的鹽酸溶液，得白色固體，抽干，少量水洗，用氯仿重結(jié)晶2-3次，得1-氨基-3，5-二甲基金剛烷鹽酸鹽(即美金剛胺鹽酸鹽)精品，重13.8克，熔點290-295℃(升華)，總收率78％。
實施例3將1-溴-3，5-二甲基金剛烷(20g)、尿素(5g)加入反應(yīng)瓶中，加入160ml丙三醇，油浴升溫至120-130℃，反應(yīng)10小時，冷卻至室溫，向其中加入3.5g氫氧化鈉，100ml丙三醇，油浴升溫至120℃，回流反應(yīng)15小時，冷卻，加入30ml水，用氯仿萃取2-3次，合并氯仿層，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得黃色油狀物，為1-氨基-3，5-二甲基金剛烷粗品，向其中加入重量濃度為5％的鹽酸溶液，得白色固體，抽干，少量水洗，用氯仿重結(jié)晶2-3次，得1-氨基-3，5-二甲基金剛烷鹽酸鹽(即美金剛胺鹽酸鹽)精品，重13.3克，熔點290-295℃(升華)，總收率75％。
權(quán)利要求
1.一種美金剛胺鹽酸鹽的制備方法，是以1-溴-3，5-二甲基金剛烷與尿素反應(yīng)，再醇解后，經(jīng)萃取、濃縮、鹽酸酸化成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的方法，其特征在于以多元醇為溶劑，將1-溴-3，5-二甲基金剛烷與尿素按摩爾比1∶0.25～10在25～200℃下反應(yīng)0.5-48小時，反應(yīng)完全后，按1-溴-3，5-二甲基金剛烷與氫氧化鈉的摩爾比為1∶0.1～10，向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉，在50～200℃下進行醇解，經(jīng)氯仿萃取、濃縮、再經(jīng)鹽酸酸化成鹽即得美金剛胺鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的方法，其特征在于所述多元醇溶劑選自多元脂肪醇和脂環(huán)醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3中所述的方法，其特征在于所述多元醇溶劑選自二元醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的方法，其特征在于所述二元醇選自乙二醇、二甘醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3中所述的方法，其特征在于所述1-溴-3，5-二甲基金剛烷與尿素按摩爾比為1∶2～5，反應(yīng)溫度為100～180℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或3中所述的方法，其特征在于所述1-溴-3，5-二甲基金剛烷與氫氧化鈉的摩爾比為1∶5～8。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或3中所述的方法，其特征在于所述醇解溫度為100～170℃。
全文摘要
本發(fā)明屬于癡呆癥治療藥、N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑美金剛胺鹽酸鹽的制備方法。該制法是以多元醇為溶劑，將1－溴－3，5－二甲基金剛烷與尿素按摩爾比1∶0.25～10在25～200℃下反應(yīng)0.5－48小時，反應(yīng)完全后，按1－溴－3，5－二甲基金剛烷與氫氧化鈉的摩爾比為1∶0.1～10，向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉，在50～200℃下進行醇解，經(jīng)氯仿萃取、濃縮、再經(jīng)鹽酸酸化成鹽即得美金剛胺鹽酸鹽。本發(fā)明采用了一條新的合成路線，避免了對環(huán)境及人體有較大危害的乙腈、苯、濃硫酸等試劑的使用。具有操作安全、簡便，成本低等優(yōu)勢。
文檔編號C07C209/00GK1400205SQ02134628
公開日2003年3月5日 申請日期2002年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月30日
發(fā)明者鄒永, 朱杰, 熊曉云, 魏文 申請人:中國科學院廣州化學研究所