專利名稱：苯酸芐銨酰胺的工業(yè)生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種苯酸芐銨酰胺的工業(yè)生產(chǎn)方法，以利多卡因、芐鹵、金屬氫氧化物、苯甲酸為原料合成苯酸芐銨酰胺，其特征是在第一步工藝中，采用低級(jí)醚類、低級(jí)酯類及他們的混合物為溶劑，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨固體粉末，含有未反應(yīng)的利多卡因和芐鹵的濾液循環(huán)到反應(yīng)器中，繼續(xù)作為生產(chǎn)中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨的溶劑，使反應(yīng)生成的中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨易于分離，未反應(yīng)的原料能夠循環(huán)和繼續(xù)利用，使苯酸芐銨酰胺能夠用于工業(yè)上的連續(xù)生產(chǎn)。
60年代英國(guó)、美國(guó)申請(qǐng)了苯酸芐銨酰胺的應(yīng)用專利(J.E.Hag GB 955309)，專利中涉及到該化合物的合成方法，即利多卡因與用過量的芐氯在110℃下，反應(yīng)36h，中間產(chǎn)物芐基利多卡因經(jīng)二次重結(jié)晶后，與甲醇苛性鉀堿反應(yīng)，過濾沉淀，與苯甲酸反應(yīng)，得到熔點(diǎn)為155～157℃的苯酸芐銨酰胺粗產(chǎn)品(固體)。98年我們通過系列實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)研究，對(duì)上述老方法進(jìn)行了一系列的改進(jìn)(ZL 98 1 00785.6)，其中包括1.改進(jìn)反應(yīng)的后處理方法和中間產(chǎn)物、產(chǎn)品的純化方法，省去重結(jié)晶步驟，直接得到純品和提高產(chǎn)品收率；2.改進(jìn)原料配比，降低生產(chǎn)成本、減少產(chǎn)品中雜質(zhì)和對(duì)環(huán)境的污染；3.降低反應(yīng)溫度，減少反應(yīng)時(shí)間和副反應(yīng)，提高產(chǎn)品純度，降低能源消耗；4.改變反應(yīng)和后處理程序，簡(jiǎn)化合成工藝。經(jīng)過改進(jìn)，提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收率，降低生產(chǎn)成本，簡(jiǎn)化合成工藝，減少對(duì)環(huán)境的污染。但是，在進(jìn)行苯酸芐銨酰胺工業(yè)化生產(chǎn)的研究過程中，我們感到前期的合成技術(shù)如果不進(jìn)行進(jìn)一步的改進(jìn)，將很難用于工業(yè)化生產(chǎn)，因?yàn)闊o論是老方法(J.E.Hag GB 955309)，還是新方法(ZL 98 100785.6)在第一步反應(yīng)結(jié)束后，都是生成幾乎透明的固體中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨，該固體在反應(yīng)器中為一個(gè)占據(jù)整個(gè)反應(yīng)空間的結(jié)實(shí)牢固的固體整體。作為實(shí)驗(yàn)室小試試驗(yàn)，很容易用鋼勺慢慢搗碎20～30克的該結(jié)實(shí)牢固的固體中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨，然后進(jìn)行下一步處理和反應(yīng)，但是對(duì)于工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模，如日產(chǎn)量為100公斤以上的苯酸芐銨酰胺來說，搗碎這種結(jié)實(shí)牢固的固體中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨，將是非常困難的事情，不利于工業(yè)上的連續(xù)生產(chǎn)。此外，在第一步的反應(yīng)中，同其他任何有機(jī)化學(xué)反應(yīng)一樣，利多卡因和芐鹵作用生成中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨的反應(yīng)也不可能達(dá)到100％的產(chǎn)率，反應(yīng)體系中總有一部分原料沒有反應(yīng)。如果按照老方法進(jìn)行重結(jié)晶(GB 955309)或按照新方法(中國(guó)發(fā)明專利98100785.6)直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，都會(huì)使未反應(yīng)的利多卡因和芐鹵損失掉，這將不利于苯酸芐銨酰胺工業(yè)化生產(chǎn)的投收比和不利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)中無污染的要求。
本發(fā)明的目的在于克服上述實(shí)驗(yàn)室合成技術(shù)用于工業(yè)化生產(chǎn)中存在的缺點(diǎn)，提供一種有利于苯酸芐銨酰胺工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)，有利于提高工業(yè)化生產(chǎn)中投收比的苯酸芐銨酰胺的工業(yè)生產(chǎn)新方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在第一步工藝中，采用具有能夠溶解原料利多卡因和芐鹵，不能溶解中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨性能的溶劑，使第一步反應(yīng)中生成的中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨以細(xì)粉末的形式從反應(yīng)溶液沉淀出來，未反應(yīng)的利多卡因和芐鹵仍然留在反應(yīng)溶液中，這樣在工業(yè)中能夠通過簡(jiǎn)單的過濾，使生成的中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨很容易以較高的純度和未反應(yīng)的原料分離，然后含有未反應(yīng)的利多卡因和芐鹵的濾液循環(huán)到反應(yīng)器中，繼續(xù)作為生產(chǎn)中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨的溶劑。研究發(fā)現(xiàn)具有下面結(jié)構(gòu)式的低級(jí)醚類CH3(CH2)nO(CH2)mCH3結(jié)構(gòu)式中的n和m分別為0～10，具有下面結(jié)構(gòu)式的低級(jí)酯類HCOOCH3和CH3(CH2)nCOO(CH2)mCH3結(jié)構(gòu)式中的n和m分別為0～10，以及上述溶劑的混合物和乙丙醇、丙酮、苯、甲苯等溶劑都具有能夠溶解原料利多卡因和芐鹵，不能溶解中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨的性能，它們都能夠很好地作為生產(chǎn)中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨的溶劑。除了上述因素外，還需要考慮上述溶劑在生產(chǎn)中的可利用性、經(jīng)濟(jì)性等因素及對(duì)環(huán)境是否有污染等方面的問題。綜合考慮上述因素和問題，在生產(chǎn)中最好采用乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯和石油醚，其中石油醚最好為30～120°的餾分。
本發(fā)明提供的苯酸芐銨酰胺的工業(yè)生產(chǎn)新方法與原有的專利中報(bào)道的實(shí)驗(yàn)室方法相比，不僅去除了原有方法中，在第一步反應(yīng)結(jié)束后需要搗碎結(jié)實(shí)牢固的固體中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨的工藝環(huán)節(jié)，使能夠進(jìn)行工業(yè)上的連續(xù)生產(chǎn)，而且該工業(yè)生產(chǎn)新方法還能夠通過反應(yīng)液的循環(huán)，充分利用未反應(yīng)的原料利多卡因和芐鹵，降低了生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)效益，減少了未反應(yīng)的原料利多卡因和芐鹵對(duì)環(huán)境的污染。
本發(fā)明提供的實(shí)施例如下實(shí)施例1.在攪拌下分別將1.266公斤的芐氯和2.343公斤的利多卡因加入到裝有5.0升乙醚的反應(yīng)器中。使加熱液溫度上升到50℃時(shí)，反應(yīng)液沸騰，保持反應(yīng)液回流約50小時(shí)后，將反應(yīng)液冷卻到5℃，反應(yīng)液中逐漸有白色的芐基利多卡因氯化銨沉淀生成，過濾沉淀。然后用0.2升的乙醚洗滌沉淀，室溫下干燥，得到重量為3.02公斤白色的芐基利多卡因氯化銨粉末，產(chǎn)率83.7％。
合成芐基利多卡因氯化銨的第一次循環(huán)合并上面得到的濾液和洗滌液，用乙醚補(bǔ)充至5.0升，然后在攪拌下分別加入1.266公斤的芐氯和2.343公斤的利多卡因。使加熱液溫度上升到50℃時(shí)，反應(yīng)液沸騰，保持反應(yīng)液回流約50小時(shí)后，將反應(yīng)液冷卻到5℃，反應(yīng)液中逐漸有白色的芐基利多卡因氯化銨沉淀生成，過濾沉淀。然后用0.2升的乙醚洗滌沉淀，室溫下干燥，得到重量為3.32公斤白色的芐基利多卡因氯化銨粉末，產(chǎn)率92.0％。
合并第一次循環(huán)得到的濾液和洗滌液，進(jìn)行合成芐基利多卡因氯化銨的第二次、第三次、第四次循環(huán)操作，其方法和第一次循環(huán)中的一樣。以其他低級(jí)醚類、低級(jí)酯類溶劑進(jìn)行中間產(chǎn)物芐基利多卡因氯化銨的循環(huán)合成也和上面的操作方法完全一樣，其中的反應(yīng)加熱溫度，反應(yīng)時(shí)間、產(chǎn)量和產(chǎn)率分別見表1。
實(shí)施例2.在攪拌下分別將1.716公斤的芐溴和2.343公斤的利多卡因加入到裝有2.5升乙醚和2.5升餾分為30～60℃石油醚的混合溶劑的反應(yīng)器中。使加熱液溫度上升到50℃時(shí)，反應(yīng)液沸騰，保持反應(yīng)液回流約50小時(shí)后，將反應(yīng)液冷卻到5℃，反應(yīng)液中逐漸有淡黃色的芐基利多卡因溴化銨沉淀生成，過濾沉淀。然后用0.2升的混合溶劑洗滌沉淀，室溫下干燥，得到重量為3.12公斤淡黃色的芐基利多卡因溴化銨粉末，產(chǎn)率76.8％。
合成芐基利多卡因溴化銨的第一次循環(huán)合并上面的濾液和洗滌液，用乙醚和餾分為30～60℃石油醚的混合溶劑(體積/體積1/1)補(bǔ)充至5.0升，然后在攬拌下分別加入1.716公斤的芐溴和2.343公斤的利多卡因。使加熱液溫度上升到50℃時(shí)，反應(yīng)液沸騰，保持反應(yīng)液回流約50小時(shí)后，將反應(yīng)液冷卻到5℃，反應(yīng)液中逐漸有淡黃色的芐基利多卡因溴化銨沉淀生成，過濾沉淀。然后用0.2升的混合溶劑洗滌沉淀，室溫下干燥，得到重量為3.70公斤淡黃色的芐基利多卡因溴化銨粉末，產(chǎn)率91.1％。
合并第一次循環(huán)中的濾液和洗滌液，進(jìn)行合成芐基利多卡因溴化銨的第二次、第三次和第四循環(huán)合成，操作方法和第一次循環(huán)合成一樣。以其他低級(jí)醚類、低級(jí)酯類溶劑的混合溶劑進(jìn)行中間產(chǎn)物芐基利多卡因溴化銨的循環(huán)合成和上面的操作方法基本一樣。由于在試驗(yàn)過程中，低沸點(diǎn)的溶劑容易揮發(fā)，需要將上一次循環(huán)收集的濾液和洗滌液合并，并補(bǔ)充至5.0升。用于補(bǔ)充的溶劑在表2中稱為補(bǔ)充溶劑。對(duì)于混合溶劑中各組分沸點(diǎn)相差較小的溶劑，在作為下一次循環(huán)反應(yīng)的溶劑使用時(shí)，需要補(bǔ)充的溶劑是和反應(yīng)溶劑一樣的混合溶劑。對(duì)于混合溶劑中各組分沸點(diǎn)相差較大的溶劑，在作為下一次循環(huán)反應(yīng)的溶劑使用時(shí)，需要補(bǔ)充的溶劑是低沸點(diǎn)的溶劑。具體試驗(yàn)條件和結(jié)果見表2實(shí)施例3.取實(shí)施例1中得到芐基利多卡因氯化銨粉末3.61公斤溶解在2.0升的甲醇中，然后在攪拌下加入0.561公斤的氫氧化鉀，然后加入1.221公斤的苯甲酸。過濾，用甲醇洗滌后，母液濃縮，用無水乙醇洗滌固體物，得4.095公斤苯酸芐銨酰胺，產(chǎn)率91.7％。
實(shí)施例4.取實(shí)施例2中得到芐基利多卡因溴化銨粉末4.06公斤溶解在2.0升的甲醇中，然后在攪拌下加入0.40公斤的氫氧化鈉，然后加入1.221公斤的苯甲酸。過濾，用甲醇洗滌后，母液濃縮，用無水乙醇洗滌固體物，得3.998公斤苯酸芐銨酰胺，產(chǎn)率89.5％。
表1中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨在乙醚、石油醚、乙酸乙酯和乙酸甲酯作循環(huán)溶劑時(shí)的合成條件溶劑 加熱溫度(℃) 反應(yīng)時(shí)間(小時(shí)) 產(chǎn)量(公斤) 產(chǎn)率(％)乙醚 5050 3.0283.7第一次循環(huán)5050 3.3292.0第二次循環(huán)5050 3.3592.8第三次循環(huán)5050 3.4495.3第四次循環(huán)5050 3.4595.6石油醚，30～60℃ 6047 3.1085.9第一次循環(huán)6047 3.2590.0第二次循環(huán)6047 3.4595.5第三次循環(huán)6047 3.3191.7第四次循環(huán)6047 3.3292.0石油醚，60～90℃ 7045 3.0081.3第一次循環(huán)7045 3.1587.3第二次循環(huán)7045 3.4194.5第三次循環(huán)7045 3.3893.6第四次循環(huán)7045 3.3592.8石油醚，90～120℃ 7045 2.9682.0第一次循環(huán)7045 3.1386.7第二次循環(huán)7045 3.3191.7第三次循環(huán)7045 3.3592.8第四次循環(huán)7045 3.3592.8乙酸乙酯 6047 3.0985.6第一次循環(huán)6047 3.1888.1第二次循環(huán)6047 3.4094.2第三次循環(huán)6047 3.3993.9第四次循環(huán)6047 3.4294.7乙酸甲酯 7045 2.9885.6第一次循環(huán)7045 3.1988.1第二次循環(huán)7045 3.3194.2第三次循環(huán)7045 3.3593.9第四次循環(huán)7045 3.3894.7
表2中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨在混合溶液作循環(huán)溶劑時(shí)的合成條件加熱溫 反應(yīng)時(shí) 產(chǎn)量產(chǎn)率溶 劑補(bǔ)充溶劑度，℃ 間，小時(shí)(公斤) (％)乙醚/乙酸乙酯1/1 50 503.1276.8第一次循環(huán) 乙醚50 503.3291.1第二次循環(huán) 乙醚50 503.3382.0第三次循環(huán) 乙醚50 503.4083.7第四次循環(huán) 乙醚50 503.4184.0乙醚/石油醚，30～60℃1/1 50 503.2179.1第一次循環(huán) 同混合溶劑 50 503.3581.2第二次循環(huán) 同混合溶劑 50 503.4083.7第三次循環(huán) 同混合溶劑 50 503.4184.0第四次循環(huán) 同混合溶劑 50 503.4284.2乙醚/石油醚，60～90℃1/1 50 503.2279.3第一次循環(huán) 乙醚50 503.3581.2第二次循環(huán) 乙醚50 503.4785.5第三次循環(huán) 乙醚50 503.4885.7第四次循環(huán) 乙醚50 503.6590.0乙醚/石油醚，90～120℃1/1 50 503.4685.2第一次循環(huán) 乙醚50 503.5386.9第二次循環(huán) 乙醚50 503.6590.0第三次循環(huán) 乙醚50 503.7291.6第四次循環(huán) 乙醚50 503.6790.4乙酸乙酯/石油醚，30～60℃1/1 50 503.2580.0第一次循環(huán) 石油醚，30～60℃ 50 503.3883.2第二次循環(huán) 石油醚，30～60℃ 50 503.4585.0第三次循環(huán) 石油醚，30～60℃ 50 503.4986.0第四次循環(huán) 石油醚，30～60℃ 50 503.5787.9乙酸乙酯/石油醚，60～90℃1/1 70 453.4484.7第一次循環(huán) 石油醚，60～90℃ 70 453.6990.9第二次循環(huán) 石油醚，60～90℃ 70 453.5587.4第三次循環(huán) 石油醚，60～90℃ 70 453.7991.9第四次循環(huán) 石油醚，60～90℃ 70 453.6890.權(quán)利要求
1.一種苯酸芐銨酰胺的工業(yè)生產(chǎn)方法，以利多卡因、芐鹵、金屬氫氧化物、苯甲酸為原料合成苯酸芐銨酰胺，其特征是在第一步工藝中，采用低級(jí)醚類、低級(jí)酯類及他們的混合物為溶劑，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨固體粉末，濾液繼續(xù)用作第一步的反應(yīng)液和溶劑，使反應(yīng)生成的中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨易于分離，純度增高，使苯酸芐銨酰胺能夠用于工業(yè)上的連續(xù)生產(chǎn)；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯酸芐銨酰胺的工業(yè)生產(chǎn)方法，其特征在于所述的低級(jí)醚類具有下面的結(jié)構(gòu)式CH3(CH2)nO(CH2)mCH3結(jié)構(gòu)式中的n和m分別為0～10；最好為乙醚和石油醚，其中石油醚最好為30～120°餾分的石油醚；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯酸芐銨酰胺的工業(yè)制備方法，其特征在于所述低級(jí)酯類具有下面的結(jié)構(gòu)式HCOOCH3和CH3(CH2)nCOO(CH2)mCH3結(jié)構(gòu)式中的n和m分別為0～10；最好為乙酸乙酯和乙酸甲酯；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯酸芐銨酰胺的工業(yè)制備方法，其特征在于所述的低級(jí)醚類、低級(jí)酯類的混合物溶劑最好是乙醚和石油醚、乙醚和乙酸乙酯、乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑，它們之間的比例可以是1∶0.1～9，最好是1∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及到一種苯酸芐銨酰胺的工業(yè)生產(chǎn)方法，以利多卡因、芐鹵、金屬氫氧化物、苯甲酸為原料合成苯酸芐銨酰胺，其特征是在第一步工藝中，采用低級(jí)醚類、低級(jí)酯類及他們的混合物為溶劑，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨固體粉末，含有未反應(yīng)的利多卡因和芐鹵的濾液循環(huán)到反應(yīng)器中，繼續(xù)作為生產(chǎn)中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨的溶劑，使反應(yīng)生成的中間產(chǎn)物芐基利多卡因鹵化銨易于分離，未反應(yīng)的原料能夠循環(huán)和繼續(xù)利用，使苯酸芐銨酰胺能夠用于工業(yè)上的連續(xù)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C237/50GK1490307SQ0214625
公開日2004年4月21日 申請(qǐng)日期2002年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月17日
發(fā)明者王玉蘭 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院過程工程研究所