專利名稱：人體免疫缺陷病毒(hiv)蛋白酶抑制劑的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能抑制人體免疫缺陷病毒(HIV)編碼的蛋白酶的化合物，尤其1993年5月12日公布的EPO 541,168中公開并稱之為“化合物J”的化合物，或其藥物上可接受的鹽合成用新型中間體和工藝。
化合物J和類似物在預(yù)防HIV感染、治療HIV感染和治療所產(chǎn)生的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)方面是有價值的。這些化合物也可用于抑制血管緊張肽原酶及其它蛋白酶。更具體地說，本發(fā)明提供哌嗪-叔丁基羧酰胺衍生物的新型合成工藝，該衍生物是可用于制備包括化合物J在內(nèi)的HIV蛋白酶抑制劑化合物的關(guān)鍵中間體。
背景技術(shù)：
一種稱為人體免疫缺陷病毒(HIV)的還原病毒(retrovirus)，是包括免疫系統(tǒng)漸進(jìn)性破壞(獲得性免疫缺陷綜合征，AIDS，艾滋病)和中樞與周圍神經(jīng)系統(tǒng)變性在內(nèi)的復(fù)雜疾病的病原劑。這種病毒以前稱為LAV、HTLV-III或ARV。還原病毒復(fù)制的一個共同特征是一種病毒編碼蛋白酶對前體多蛋白的擴(kuò)展式后翻譯加工，產(chǎn)生病毒集合與功能所需要的成熟病毒蛋白。這種加工的抑制防止了正常傳染性病毒的產(chǎn)生。例如，Kohl，N.E.等人[Proc.Nat′l Acad.Sci.，85，4686(1988)]證實(shí)，HIV編碼蛋白酶的遺傳失活導(dǎo)致產(chǎn)生不成熟的非傳染性病毒微粒。這些結(jié)果表明，HIV蛋白酶的抑制代表著艾滋病治療和HIV感染預(yù)防或治療的一種可行方法。
HIV的核苷酸順序顯示在一種開放式解讀密碼中存在著一種pol基因[Ratner，L等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸順序同系性提供了pol順序使逆轉(zhuǎn)錄酶、核酸內(nèi)切酶和HIV蛋白酶編碼的證據(jù)[Toh，H et al.，EMBO J.，4，1267(1985)；Power，M.D.et al.，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.et al.，Nature，329，351(1987)]?？梢詮谋景l(fā)明新型中間體和工藝制作的、包括以下實(shí)例29中顯示的化合物J在內(nèi)的最終產(chǎn)物化合物，是HIV蛋白酶的抑制劑，而且公開于1993年5月12日公布的EPO 541,168中。
以前，化合物J和有關(guān)化合物的合成是通過一個12步驟程序完成的。這種程序在EPO 541,168中作了說明。在現(xiàn)有方法中，HIV蛋白酶抑制劑J是通過使環(huán)氧化物中間體2與Boc保護(hù)的哌嗪羧酰胺4偶合而提供Boc保護(hù)的偶合中間體5來制備的。然后，5的解封提供倒數(shù)第二化合物6，再使之發(fā)生皮考基化而給出J。這條路線的缺點(diǎn)是，三個化學(xué)步驟是使環(huán)氧化物2轉(zhuǎn)化成J所必需的。因此，解封之后，一個單獨(dú)的皮考基化步驟是實(shí)現(xiàn)向J轉(zhuǎn)化所必需的。

由于該哌嗪羧酰胺的較活潑4位必須在偶合之前加以保護(hù)，因而手性2-哌嗪-叔丁基羧酰胺的最有效封閉方法應(yīng)是在這一點(diǎn)上并入3-皮考基部分，即哌嗪1。然而，出乎意料的是，哌嗪1與環(huán)氧化物2的反應(yīng)會是高效率的，因?yàn)檫哙?包含三個能攻擊環(huán)氧化物2的堿性胺官能團(tuán)。然而，Boc保護(hù)的哌嗪4只包含一個堿性胺官能團(tuán)，因而可以預(yù)料2與4的偶合會是快捷的。
最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過一種兩步程序從4-皮考基哌嗪羧酰胺1制備HIV蛋白酶抑制劑J的方便工藝。哌嗪1與環(huán)氧化物2縮合，給出偶合產(chǎn)物3。3的丙酮化合物保護(hù)基的脫除直接給出HIV-1蛋白酶抑制劑J。

手性哌嗪-2-羧酰胺中間體的合成，目前是以一種分步方式，從一種芳香族2-吡嗪羧酸前體物實(shí)現(xiàn)的。首先，叔丁基羧酰胺的制備，是從市售吡嗪-2-羧酸出發(fā)，活化成為酰氯，隨后與叔丁胺反應(yīng)，生產(chǎn)吡嗪-2-叔丁基羧酰胺。然后，通過加氫使吡嗪環(huán)還原，給出外消旋哌嗪叔丁基羧酰胺。如果需要拆析，則可在此時通過旋光酸類進(jìn)行，得到光學(xué)富集材料。在化合物J中間體的情況下，拆析就是在這個階段或者用(S)-10-樟腦磺酸或L-焦谷氨酸進(jìn)行的，給出所希望的(S)-對映體。然后，為使該哌嗪的N1和N4分異而進(jìn)行的保護(hù)主要給出所希望的4位保護(hù)的哌嗪衍生物。在化合物J中間體的情況下，該保護(hù)是用二聚碳酸二叔丁酯進(jìn)行的，給出約9∶1比例的N4-BOC保護(hù)的產(chǎn)物和1，4-雙保護(hù)的產(chǎn)物。然而，如果反應(yīng)用3-皮考基氯進(jìn)行以在化合物J的4-哌嗪位置上引進(jìn)3-皮考基基團(tuán)，則導(dǎo)致非常低的選擇性(4∶1單/雙烷基化)，這給出無法用結(jié)晶純化的混合物。哌嗪-2-叔丁基羧酰胺中間體的這種制備方法需要若干個獨(dú)特步驟，是勞動密集型的，而且從工廠設(shè)計觀點(diǎn)來看是復(fù)雜的。因此，關(guān)鍵哌嗪-2-羧酰胺中間體的制備仍然需要一種更高效和簡化的工藝。

5′a R＝Boc 6′a R＝Boc5′b R＝3-皮考基 6′b R＝3-皮考基四成分Ugi縮合[Ivar Ugi等人，見Comprehensive Organic Synthesis，Vol.2，第1083頁(B.M.Trost編，1991)]和Strecker縮合[D.T.Mowry，Chem.Rev.，42；236(1948)]是眾所周知的氨基酸和肽衍生物制備方法。Ugi反應(yīng)的特色是一種異氰化物和一種適用酸HX的陰離子X對一種亞銨離子(40)的α-加成，隨后是該α加成物(41)自發(fā)重排成一種穩(wěn)定的α-氨基羧酰胺衍生物(42)。
因此，該產(chǎn)物是從4種獨(dú)特反應(yīng)物，即(4)、(5)、(43)和HX，通過一種縮合反應(yīng)產(chǎn)生的。因而，這樣一種Ugi反應(yīng)最初稱為4成分縮合(4CC)。雖然，原則上是一種非常強(qiáng)有力的方法，但Ugi反應(yīng)用于哌嗪羧酰胺制備還是未知的。
氨基酸的Strecker合成，自從它在1850年發(fā)現(xiàn)以來，已經(jīng)證明對于合成有機(jī)化學(xué)家來說是極其有用的。Strecker用氰化氫處理乙醛-氨，并使其產(chǎn)物水解以獲得丙氨酸[D.T.Towry，Chem.Rev.，42，236(1948)]。
以其最一般的形式，Ritter反應(yīng)[L.I.Krimen和D.J.Cota，OrganicReactions，Vol.17，213(1969)]包括在硫酸存在下一種腈對一種碳鎓離子的親核加成。
隨后用水稀釋產(chǎn)生酰胺。
雖然Strecker合成已知能在對應(yīng)2-氨基腈水解之后給出2-氨基酸，但氨基腈的類似Ritter反應(yīng)能直接給出2-氨基羧酰胺衍生物則并非眾所周知。此外，這種轉(zhuǎn)變是意料之外的，因?yàn)橐呀?jīng)有人報告2-氨基腈在Ritter反應(yīng)中發(fā)生所不希望的轉(zhuǎn)變而成為2-羥基羧酰胺產(chǎn)物[D.Giraud-Clenet和J.Anatol，Compt.Rend.，262，244(1966)]。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Ugi反應(yīng)以及Strecker反應(yīng)和Ritter反應(yīng)都可以用于合成哌嗪2-羧酰胺中間體。因此，本發(fā)明提供改進(jìn)的關(guān)鍵中間體生成方法，且更加簡單、效率更高，導(dǎo)致節(jié)省資本和勞動。此外，本發(fā)明的改進(jìn)方法，與以前已知的關(guān)鍵哌嗪-2-羧酰胺中間體生成方法相比，導(dǎo)致減少廢副產(chǎn)物生成量。
本發(fā)明概要本發(fā)明提供式(III)化合物的制備工藝 此類化合物是用于生成包括化合物J在內(nèi)的HIV蛋白酶抑制劑的關(guān)鍵中間體。在式(III)化合物中，R選自氫、C1-10烷氧羰基或者無取代或有取代的C1-10烷基，其中所述取代基是芳基或雜芳基；R2是C1-10烷基或芳基；而R3是氫或-COR1，式中R1選自氫、C1-10烷基、一、二或三鹵代C1-10烷基或芳基。較好的是，R2是叔丁基。
在本發(fā)明的一種具體實(shí)施方案中，是化合物(F)的一種生成工藝 式中R、R1和R2同以上定義；包括亞胺(C) 在一種羧酸R1-CO2H的存在下與一種異氰酸化合物R2NC反應(yīng)，生成化合物(F)
這種實(shí)施方案中，有一類是進(jìn)一步包括化合物(F)解封(脫保護(hù))生成化合物(I)的步驟的工藝 還有一小類是如下工藝，其中亞胺(C) 是通過使式H2N(CH2)2NHR的乙二胺化合物A與一種鹵代乙醛或鹵代乙醛二C1-2烷基縮醛反應(yīng)生成的。
這種實(shí)施方案的說明性實(shí)例是如下工藝，其中，化合物(F) 是用一鍋法制備的，而沒有先分離出亞胺(C)
本發(fā)明的第二種具體實(shí)施方案中，是一種生成酰胺(G)的工藝 式中R同以上定義；包括一種腈(H) 在一種強(qiáng)酸的存在下與一種選自叔丁醇、異丁烯或叔丁酯的化合物反應(yīng)，生成酰胺(G) 第二種實(shí)施方案中，有一類是如下工藝，其中強(qiáng)酸選自H2SO4、H3PO4、CH3SO3H或BF3。較好的是，該強(qiáng)酸是H2SO4。
這種第二實(shí)施方案中，有一小類是如下工藝，其中腈(H)
是通過使亞胺(C) 與一種氰化物離子反應(yīng)生成腈(H)來制備的。
這種第二實(shí)施方案的說明性實(shí)例是如下工藝，其中亞胺(C) 是通過使式H2N(CH2)2NHR的乙二胺化合物A與一種鹵代乙醛或一種鹵代乙醛二C1-2烷基縮醛反應(yīng)生成的。
這種第二實(shí)施方案的舉例說明是如下工藝，其中腈(H)的制備
是用一鍋法完成的，而沒有先分離出亞胺(C) 本發(fā)明的舉例說明是以上所述的任何一種工藝，其中R是有取代的C1-5烷基，這里所說的取代基是雜芳基。更好的是，R是3-皮考基。
本發(fā)明的一個實(shí)例是以上所述的任何一種工藝，進(jìn)一步包括拆析外消旋化合物 以分離出化合物1 的步驟。
進(jìn)一步說明本發(fā)明的是以上所述的任何一種工藝，進(jìn)一步包括使化合物1
與化合物2反應(yīng) 以生成化合物3的步驟 本發(fā)明的另一個說明性實(shí)例是以上所述的任何一種工藝，進(jìn)一步包括使化合物3解封
以生成化合物J的步驟 進(jìn)一步說明本發(fā)明的是一種選自 或 的化合物，其中R選自氫、C1-10烷氧羰基或者無取代或有取代的C1-10烷基，這里所說的取代基是芳基或雜芳基。較好的是，R是有取代的C1-5烷基，其中所述取代基是雜芳基。最好的是，R是3-皮考基。
更具體地說明本發(fā)明的是生成化合物(I)的工藝
式中R選自氫、C1-10烷氧羰基或者無取代或有取代的C1-10烷基，這里所說的取代基是芳基或雜芳基；且R2是C1-10烷基或芳基；包括(a)使(A)、(B)、(E)和(D)反應(yīng)，生成化合物(F) 其中(A)是H2N-(CH2)2-NHR、式中R同以上定義；(B)選自鹵代乙醛或鹵代乙醛C1-2烷基縮醛；(E)是R1CO2H，式中R1選自氫、C1-10烷基、一、二或三鹵代C1-10烷基或芳基；而(D)是R2NC，式中R2同以上定義；知(b)使化合物(F)解封(脫保護(hù)) 生成化合物(I)
更具體地說明本發(fā)明的是生成酰胺(G)的工藝 式中R選自氫、C1-10烷氧羰基或者無取代或有取代的C1-10烷基，這里所說的取代基是芳基或雜芳基；包括(a)使化合物(A)，即H2N-(CH2)2-NHR，式中R同以上定義，選自鹵代乙醛或鹵代乙醛C1-2烷基縮醛的化合物(B)，和一種氰化物離子反應(yīng)，生成一種腈(H) 和(b)使腈(H)在一種強(qiáng)酸的存在下與一種選自叔丁醇、異丁烯或叔丁酯的化合物反應(yīng)，生成酰胺(G)
本發(fā)明的詳細(xì)說明在能抑制HIV蛋白酶的化合物、尤其化合物J的合成期間，一種關(guān)鍵中間體是哌嗪-2-叔丁基羧酰胺衍生物G 或其鹽。為了制備這種關(guān)鍵中間體G，可使乙二胺或其一烷基化衍生物(A)與氯乙醛(B)縮合，給出一種中間體亞胺(C)。可以使用溴乙醛、氯乙醛二甲基縮醛或溴乙醛二乙基縮醛代替氯乙醛來生成該亞胺。制備亞胺(C)的反應(yīng)可以在一種適用溶劑存在下，在-20℃～150℃-較好-20℃～80℃、最好0℃～70℃之間的溫度進(jìn)行。適用溶劑包括酯類、芳香族烴類、鹵代溶劑類、醇類和水。較好的是，該溶劑選自水或醇類；最好的是甲醇、乙醇、丙醇或其混合物。在本發(fā)明的Ugi基變種中，哌嗪環(huán)和酰胺鍵是從亞胺(C)通過異氰酸叔丁酯(D)和一種羧酸(E)的縮合給出1-?；哙?2-叔丁基羧酰胺衍生物(F)，以一鍋方式生成的。如果希望，可以利用不同的C1-10烷基異氰酸脂或芳基異氰酸脂代替叔丁基異氰酸脂(D)來制備除叔丁基外的羧酰胺?？梢杂糜诒竟に囍械聂人岚ǖ幌抻诩姿?、乙酸、苯甲酸、三氟乙酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氯乙酸。此外，該羧酸還可以從該酸的鹽和烷基化中產(chǎn)生的HCl或HBr就地發(fā)生。適合用于Ugi反應(yīng)的溶劑與以上對亞胺(C)制備所述的那些相同。Ugi反應(yīng)可以在-20℃～150℃、較好0℃～80℃之間的溫度進(jìn)行。然后，1-?；夥饨o出方案I中所示的2-哌嗪-叔丁基羧酰胺衍生物(G)。脫除1-?；姆椒▽τ诒鹃T技術(shù)一般技能的人員來說是容易知道的，可參閱諸如Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，Protective Groups inOrganic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))(第二版，1991)。
方案I 在本發(fā)明的一種替代實(shí)施方案中，是在本工藝的Strecker變種中使中間體亞胺(C)與氰化物離子(如NaCN、KCN、LiCN、HCN)反應(yīng)，給出氨基腈(H)。制備氨基腈(H)的反應(yīng)可以在一種適用溶劑的存在下，在-20℃～150℃、較好-20℃～80℃、最好0℃～70℃之間的溫度進(jìn)行。適用溶劑包括酯類、芳香族烴類、鹵代溶劑類、醇類和水。較好的是，該溶劑選自水或醇類；最好的是利用甲醇、乙醇、丙醇或其混合物。氨基腈(H)又是易于像方案II中所示那樣通過與叔丁醇的酸催化Ritter反應(yīng)轉(zhuǎn)化成哌嗪-2-叔丁基羧酰胺衍生物(G)。更具體地說，Ritter反應(yīng)是通過使氨基腈(H)與異丁烯、叔丁醇或叔丁酯，在與一種強(qiáng)酸如H2SO4、H3PO4、CH3SO3H或BF3的組合下反應(yīng)來進(jìn)行的。較好是使用硫酸。從氨基腈(H)制備(G)的Ritter反應(yīng)可以在-20℃～150℃、較好0℃～50℃之間的溫度，以凈相或在一種溶劑如鏈烷烴、芳香族溶劑、鹵代溶劑或酯的存在下進(jìn)行。較好的溶劑是過量試劑(即凈相)或鹵代溶劑，如二氯甲烷或氯仿。
方案II 在能以Ugi反應(yīng)直接導(dǎo)致生成(F)或者以Strecker反應(yīng)直接導(dǎo)致生成(H)的，本反應(yīng)的一鍋法變種中，沒有必要假設(shè)亞胺(C)作為一種中間體。也有可能的是，先進(jìn)行Ugi或Strecker反應(yīng)，隨后進(jìn)行N-烷基化和閉環(huán)，而形成哌嗪(F)或(H)。
一旦形成了哌嗪-2-羧酰胺衍生物(G)，(S)和(R)對映體的分離就是必要的，從而可以使所希望的(S)-對映體II進(jìn)一步生成EPO 541,168中所述的HIV蛋白酶抑制劑化合物、尤其化合物J。這些對映體的分離可以按照熟悉本門技術(shù)的人員眾所周知的方法，例如手性HPLC進(jìn)行。此外，(S)和(R)對映體的分離也可以通過從外消旋化合物制備哌嗪-2-羧酰胺衍生物的(S)-樟腦磺酸或(L)-焦谷氨酸鹽來進(jìn)行。
偶合可以通過加熱化合物II(如哌嗪1)和環(huán)氧化物2凈相或在各種各樣溶劑中進(jìn)行。偶合反應(yīng)可以在25℃～150℃范圍內(nèi)的溫度進(jìn)行，較好的是50℃～120℃的范圍，最好的溫度是65℃～85℃。這個步驟所希望的溶劑包括酯類，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯；乙腈；醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇和異丙醇；烴類，如環(huán)己烷和甲苯；醚類，如THF和DME；和甲酰胺，如DMF。較好的溶劑是醇類，最好的是甲醇和異丙醇。
中間體3解封而成為J是用標(biāo)準(zhǔn)方法完成的，即用強(qiáng)酸如醇類溶劑中的氣態(tài)HCl或含水HCl處理，用氣態(tài)HCl處理是最好的方法。
本發(fā)明的工藝和中間體可用于制備那些可用于抑制HIV蛋白酶、預(yù)防或治療人體免疫缺陷病毒(HIV)感染和治療后果性病理學(xué)癥狀如艾滋病(AIDS)的最終產(chǎn)品化合物。這些最終產(chǎn)品化合物及其抑制HIV蛋白酶的能力詳見1993年5月12日公布的EPO 541,168。治療艾滋病或者預(yù)防或治療HIV感染，定義為包括但不局限于治療范圍廣泛的HIV感染狀態(tài)艾滋病，ARC(與艾滋病有關(guān)的綜合征)，有癥狀的和無癥狀的，以及實(shí)際的或潛在的HIV暴露。例如，可以從本發(fā)明的工藝和中間體制備的最終產(chǎn)品化合物，可在因諸如輸血、器官移植、體液交換、叮咬、事故性針刺或外科手術(shù)期間暴露于患者血液而懷疑對HIV有既往暴露之后，用于治療HIV感染。
此類最終產(chǎn)品HIV蛋白酶抑制劑也可用于抗病毒化合物篩選試驗(yàn)的準(zhǔn)備與執(zhí)行。例如，最終產(chǎn)品化合物可用于分離酶突變體，后者是更強(qiáng)有力抗病毒化合物的優(yōu)異篩選工具。此外，這樣的化合物可用于諸如通過競爭性抑制，確立或確定其它抗病毒劑對HIV蛋白酶的結(jié)合部位。因此，從本發(fā)明工藝和中間體制備的最終產(chǎn)品化合物是可為這些目的而銷售的商業(yè)性產(chǎn)品。最終產(chǎn)品HIV蛋白酶抑制劑化合物J有如下結(jié)構(gòu) 或其藥物上可接受的鹽或水合物。化合物J的名稱是N-(2(R)-羥基-1(S)-(2，3-二氫茚基))-2(R)-苯甲基-4(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基羧酰胺基)-哌嗪基))戊酰胺；[1S-[1α[αS*，γR*，δ(R*)]，2α]]-N-(2，3-二氫-2-羥基-1H-茚-1-基)-2-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-γ-羥基-α-(苯甲基)-4-(3-吡啶基甲基)-2-哌嗪戊酰胺；或N-(1(S)-2，3-二氫-2(R)-羥基-1H-茚基)-4(S)-羥基-2(R)-苯甲基-5-〔4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-叔丁基氨基甲酰)哌嗪基〕戊酰胺。
可以從本發(fā)明工藝制備的HIV蛋白酶抑制劑化合物公開于EPO541,164。這些HIV蛋白酶抑制劑化合物可以對需要此類治療的患者給藥，給藥的醫(yī)藥組合物含有一種醫(yī)藥載體和治療有效量的該化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。EPO 541,164公開了此類化合物適用的醫(yī)藥配方、給藥途徑、鹽形式和劑量。
本發(fā)明化合物可以有不對稱中心，而且可以呈外消旋體、外消旋混合物、各非對映體或?qū)τ丑w形式，所有異構(gòu)形式均包括在本發(fā)明之中。包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的，還有本發(fā)明化合物的多晶物和水合物。
當(dāng)任何變量(如芳基)在任何成分中出現(xiàn)不止一次時，它每次出現(xiàn)時的定義均獨(dú)立于其每另一次出現(xiàn)時的定義。此外，取代基和/或變量的組合也只有當(dāng)這樣的組合能導(dǎo)致穩(wěn)定化合物時才是允許的。
這里使用的“鹵素”這一術(shù)語包括氟、氯、溴和碘，特別是氯和溴。
除另有說明者外，這里使用的“烷基”旨在包括有規(guī)定碳原子數(shù)的枝鏈和直鏈飽和脂肪族烴基(Me是甲基，Et是乙基，Pr是丙基，Bu是丁基，t-Bu是叔丁基)。這里使用的“芳基”系指苯基(Ph)或萘基。這里使用的“雜芳基”系指6元的芳香族雜環(huán)或穩(wěn)定的8～10元不飽和雙環(huán)雜環(huán)，其中單環(huán)或雙環(huán)由碳原子和選自N、O或S這一組的1～3個雜原子組成。例如，“雜芳基”這一術(shù)語會包括但不局限于下列片段 和 本說明書、尤其各方案和各實(shí)例中使用的縮略語如下Boc或BOC＝叔丁氧羰基CSA＝樟腦磺酸EtOAc＝乙酸乙酯GC＝氣相色譜法HPLC＝高壓液相色譜法HOAc＝乙酸iPrOAc或IPAC或IPAc＝乙酸異丙酯i-PrOH＝異丙醇
LC＝液相色譜法LDS＝六甲基二硅疊氮鋰MeOH＝甲醇NCS＝N-氯琥珀酰亞胺NaOMe＝甲醇鈉n-PrOH＝正丙醇NMR＝核磁共振THF＝四氫呋喃TLC＝薄層色譜法以下詳細(xì)說明利用這種新工藝的代表性實(shí)驗(yàn)程序。這些程序只是舉例說明而以，不是對本發(fā)明新工藝的限定。除非另有指出，否則所有1HNMRs都是在一臺250MHz儀器上測定的，且所有13CNMRs都是在一臺62MHz儀器上測定的。
實(shí)例11-苯甲?；?4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪 3-皮考基己二胺 1.395g(9.23mmol)50％(重量)氯乙醛水溶液 1.14mL(9.23mmol)NaHCO30.78g(9.23mmol)苯甲酸 1.13g(9.23g)異氰酸叔丁酯 1.25mL(11.0mmol)MeOH 9.5mL向3-皮考基乙二胺和苯甲酸的MeOH溶液中添加NaHCO3和氯乙醛溶液。用15分鐘時間將其加熱到40℃，添加異氰酸叔丁酯。反應(yīng)液在40℃攪拌38h，向反應(yīng)混合物中添加15ml 5N NaOH。反應(yīng)混合物用CH2Cl2(150ml)萃取，有機(jī)相用10ml水洗滌。有機(jī)相濃縮至干，得到的油狀物用SiO2色譜法(EtOAc 100％～EtOAc/MeOH 85/15)純化。含產(chǎn)品級分濃縮，給出褐色固體狀1-苯甲?；?4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪，mp 134℃；1H NMR(CDCl3，CF3COOD)9.5(s，1H)，9.1(d，1H)，8.9(d，1H)，8.2(dd，1H)，7.6(m，5H)，5.6(b，1H)，4.9(dd，2H)，4.3(m，1H)，4.2(d，1H)，3.7(m，4H)，1.4(s，9H).
實(shí)例21-羧基-4-( 3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪 3-皮考基乙二胺15.0g(0.1mol)50％(重量)氯乙醛水溶液12.3mL(0.1mol)甲酸鈉6.76g(0.1mol)異氰酸叔丁酯 9.07g(0.11mol)1-丙醇105mL向3-皮考基乙二胺的1-丙醇溶液中添加甲酸鈉、氯乙醛溶液和異氰酸叔丁酯。反應(yīng)混合物在25℃攪拌20h，然后添加食鹽水(75mL)和45％KOH(5mL)使反應(yīng)終止。有機(jī)相取出，用食鹽水(75mL)再次洗滌。添加100mL乙酸異丙酯之后，該溶液用Na2SO4干燥，用DarcoG60活性炭處理。過濾的溶液蒸發(fā)成油狀物。SiO2色譜法(EtOAc/MeOH 90/10～EtOAc/MeOH 50/50)給出白色固體狀1-羧基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪，mp 127℃，13CNMR(CDCl3)167.5，162.0，1504，149.2，136.6，132.2，123.4，59.9，58.0，52.9，52.1，51.5，43.7，28.7(該化合物是兩種甲酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的大約2∶3混合物，只報告了主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的位移值)。
實(shí)例34-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪 1-羧基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪 1.23g(4mmol)THF15mL1N HCl水溶液 15mL1-羧基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪的THF/H2O/HCl溶液加熱到60℃保持8小時。然后使該溶液蒸發(fā)至干，給出其鹽酸鹽形式的4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪。13C NMR(D2O)163.5，150.3，143.9，143.4，130.6，128.9，57.3，55.6，53.1，51.6，48.7，40.9，28.3.
實(shí)例44-(3-皮考基)-2-甲腈哌嗪 3-皮考基乙二胺 3.47g(23mmol)50％(重量)氯乙醛水溶液 2.85mL(23mmol)氰化鈉 1.35g(27.5mmol)水 57mL
向3-皮考基乙二胺和氰化鈉的水溶液中添加氯乙醛水溶液。反應(yīng)混合物在25℃攪拌20h，添加固體NaCl，配制一種飽和溶液。該NaCl飽和反應(yīng)混合物隨后用400mL CHCl3萃取，有機(jī)相干燥(MgSO4)、過濾和蒸發(fā)。所得到油狀物的SiO2色譜法(EtOAc 100％～EtOAc/MeOH80/20)純化和含產(chǎn)物級分蒸發(fā)，給出褐色固體狀4-(3-皮考基)-2-甲腈哌嗪mp 97℃；13C NMR(CDCl3)150.1，149.0，136.5，132.9，123.6，118.9，59.6，54.6，52.7，46.3，42.8.
實(shí)例54-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪 4-(3-皮考基)-2-甲腈哌嗪 0.283g(1.4mmol)冰醋酸 3.5mL硫酸96％ 1.6mL叔丁醇 2.5mL水 0.6mL向4-(3-皮考基)-2-甲腈哌嗪的HOAc溶液中添加0.6mLH2SO4。添加0.6mL H2O和1.5mL叔丁醇，使所產(chǎn)生的沉淀再次溶解。TLC(EtOAc/MeOH 50/50)表明24h后只發(fā)生部分轉(zhuǎn)化；因此，再添加其余H2SO4(1.0mL)和叔丁醇(1.0mL)。又經(jīng)過24h后，反應(yīng)完成。緩慢添加KOH水溶液(至pH＞12)，混合物用3×15mL CH2CL2萃取。合并的有機(jī)相用MgSO4干燥、過濾、濃縮至干，給出一種棕色油狀物。SiO2色譜法(EtOAc/MeOH 50/50)純化，給出低熔點(diǎn)固體狀4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪。13C NMR(CD3OD)172.2，150.9，149.0，139.2，135.3，125.2，60.9，59.7，56.9，53.8，51.9，44.8，28.9.
實(shí)例64-芐基-2-甲腈哌嗪
N-芐基乙二胺 0.79g(5.26mmol)50％(重量)氯乙醛水溶液 0.65mL(5.26mmol)氰化鈉0.310g(6.31mmol)碳酸氫鈉 0.88g(10.5mmol)水 10mL向N-芐基乙二胺、氰化鈉和碳酸氫鈉水溶液中添加氯乙醛水溶液。反應(yīng)混合物在50℃攪拌2h。反應(yīng)混合物用40mL CH2Cl2萃取，有機(jī)相干燥(MgSO4)過濾、蒸發(fā)。所得到油狀物的SiO2色譜法(EtOAc100％)純化和含產(chǎn)品級分蒸發(fā)，給出油狀4-芐基-2-甲腈哌嗪；13C NMR(CDCl3)137.5，128.8，128.4，127.3，119.6，62.4，54.5，52.8，46.5，42.9.
實(shí)例7(S)-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪 1-羧基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪的去保護(hù)和拆析1-羧基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪 3.43g(0.012mol)(1S)-(+)-10-樟腦磺酸 2.78g(0.012mol)
EtOH 65mLEtOAc 35mL1-羧基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪和(1S)-(+)-10-樟腦磺酸的混合物在EtOH中加熱回流12h。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，緩緩添加EtOAc。一種白色沉淀物生成，將其攪拌12h，過濾、干燥、給出1-羧基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪(+)-樟腦磺酸鹽。
該樟腦磺酸鹽懸浮在20mL THF中，用10mL 40％NaOH溶液處理。將兩相分離，有機(jī)相用飽和K2CO3水溶液洗滌。有機(jī)相干燥(K2CO3)、過濾，濾液蒸發(fā)，給出(2S)-1-羧基-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪。光學(xué)純度是用一根Chiracell AD柱(0.8mL/分鐘(60％EtOH+40％己烷)，在250nm檢測)測定的。
實(shí)例8氧化茚轉(zhuǎn)化成順-1-氨基-2，3-二氫茚-2-醇材料 分子量 克或ml mmol氧化茚 132 1ml8.33乙腈 41 10ml 244水 18 2.15ml 119.4濃H2SO498 0.92ml 16.65N KOH 57 3.0ml 15Dowex 50×4(H+)1.9meq/ml 15ml濕樹脂 28.5meq甲醇 17 50ml 50向溶于10ml乙腈的1ml氧化茚(8.33mmol)中添加0.15ml水(8.33mmol)?；旌衔镉帽±鋮s至0～5℃。邊加濃硫酸，邊使物料溫度保持在10℃以下。當(dāng)酸全部加完時，讓溫度回升到20～25℃。讓清澈溶液老化30分鐘。
向此混合物中添加2ml水，溶液加熱30分鐘。當(dāng)甲基噁唑啉完全轉(zhuǎn)化成順式-氨基-2，3-二氫茚醇時，讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫。
添加5N KOH(3ml，15mmol)溶液。這是硫酸理論值的90％。溶液對石蕊試紙仍然顯酸性。如果pH上升到2以上，則發(fā)生再?；?，并使氨基-2，3-二氫茚醇的產(chǎn)率降低。過濾除去白色固體(K2SO4)。
邊攪拌邊添加Dowex樹脂15ml(用乙腈潤濕)。讓攪拌的樹脂老化15分鐘，采樣進(jìn)行LC分析(稀釋50倍)。當(dāng)氨基-2，3-二氫茚醇的LC峰消失時，過濾收集樹脂、用乙腈洗滌、然后用甲醇洗滌。
濕樹脂用50ml 1N NH3的甲醇溶液處理，漿狀物在室溫攪拌30分鐘。再次過濾收集樹脂，保存甲醇/NH3。添加另一份1N NH3/MeOH(20ml)，再次使樹脂漿狀化。除去樹脂之后，合并氨基-2，3-二氫茚醇的甲醇/NH3溶液，濃縮以脫除NH3。最終MeOH溶液的分析顯示了可用于酒石酸拆析劑的順-1-氨基-2，3-二氫茚-2-醇。
實(shí)例9外消旋氧化茚的制備把茚(95％，122mL)溶解在甲醇(812mL)和乙腈(348mL)中，然后過濾。濾液用0.05M磷酸二氫鈉(116mL)稀釋，然后用1M氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH10.5。過氧化氫水溶液(35％，105mL)用水(53mL)稀釋，用3h時間添加，同時使溫度保持在25℃，用1M氫氧化鈉水溶液(合計120mL)使內(nèi)部pH保持在10.5。
6h后，添加1M焦亞硫酸氫鈉水溶液(26mL)，同時添加1M NaOH水溶液(39mL)使pH保持在8.3以上。加水(700mL)，混合物用二氯甲烷(580mL和300mL)萃取。合并的含氧化茚(117g)的有機(jī)萃取液濃縮到600mL的體積。
實(shí)例10(1S，2R)一氧化茚的制備基質(zhì)(1S，2R)一氧化茚是按照D.J.O′Donnell等人(J.OrganicChemistry.43.4540(1978))所述的方法制備的，因此，將其列為本文參考文獻(xiàn)。
實(shí)例11順-1-氨基-2，3-二氫茚-2-醇的制備用二氯甲烷稀釋到總體積為600mL的氧化茚(117g)用乙腈(600mL)稀釋，并冷卻到-20℃。然后添加甲磺酸(114mL)。將混合物溫?zé)岬?5℃，老化2h。加水(600mL)，混合物在45℃加熱5h。將有機(jī)相分離，水相進(jìn)一步加熱回流4h并濃縮到約200g/L。溶液用50％氫氧化鈉水溶液調(diào)到pH12.5，然后冷卻到5℃、過濾、真空干燥，給出順-1-氨基-2，3-二氫茚-2-醇。
實(shí)例121S-氨基-2R-2，3-二氫茚醇的制備(1S，2R)一氧化茚(85％ee)(250g，0.185mol)溶解在氯苯(300ml)和庚烷(1200mL)中，并在低于約-10℃的溫度緩緩添加到甲磺酸(250mL，0.357mol)的乙腈(1250mL)溶液中。讓反應(yīng)混合物回升到22℃，并老化1.0h。向混合物中加水，蒸餾濃縮直至達(dá)到內(nèi)部溫度為100℃。反應(yīng)混合物在100℃加熱2～3h，然后冷卻到室溫。添加氯苯(1000mL)，混合物攪拌，分離有機(jī)相。用50％氫氧化鈉把含有1S-氨基-2R-2，3-二氫茚醇(85％ee，165g，60％)的其余水相調(diào)到pH12，過濾收集產(chǎn)物，在40℃真空干燥，得到1S-氨基-2R-2，3-二氫茚醇(85％ee)。
實(shí)例131S-氨基-2R-2，3-二氫茚醇的制備(1S，2R)一氧化茚(85％ee)(250g，0.185mol)溶解在氯苯(300mL)和庚烷(1200mL)中，并在低于約-10℃的溫度緩緩添加到發(fā)煙硫酸(21％SO3，184mL)的乙腈(1250mL)溶液中。讓反應(yīng)混合物回升到22℃并老化1.0h。向混合物中加水，蒸餾濃縮直至達(dá)到內(nèi)部溫度為100℃。反應(yīng)混合物在100℃加熱2～3h，然后冷卻到室溫。添加氯苯(1000mL)，混合物攪拌，有機(jī)相分離。含有1S-氨基-2R-2，3-二氫茚醇(85％ee)的其余水相用等體積乙腈稀釋。用50％氫氧化鈉把PH調(diào)到12.5，分離有機(jī)相。其余水相用另外的乙腈萃取。合并的乙腈萃取物真空濃縮，提供1S-氨基-2R-2，3-二氫茚醇(85％ee)。
另外，含有1S-氨基-2R-2，3-二氫茚醇(85％ee)的其余水相用等體積丁醇稀釋，用50％氫氧化鈉水溶液把pH調(diào)至12.5，分離有機(jī)相。有機(jī)相用氯苯洗滌。添加L-酒石酸，蒸餾脫水，使該氨基-2，3-二氫茚醇的酒石酸鹽結(jié)晶。
實(shí)例14芐腈的使用氧化茚(5g)在25℃溶于芐腈(50mL)中，添加硫酸(98％，2.25mL)?；旌衔镉?M氫氧化鈉水溶液(50mL)稀釋，用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取物真空濃縮，給出噁唑啉。
實(shí)例15順-1-氨基-2，3-二氫茚-2-醇的拆析順-1-氨基-2，3-二氫茚-2-醇(100g)溶解在甲醇(1500mL)中，添加L-酒石酸(110g)的甲醇(1500mL)溶液?；旌衔锛訜岬?0℃，再冷卻到20℃，過濾、真空干燥，給出1S-氨基-2R-2，3-二氫茚醇·L-酒石酸鹽甲醇溶劑合物。
實(shí)例161S-氨基-2R-2，3-二氫茚醇的制備1S-氨基-2R-2，3-二氫茚醇L-酒石酸鹽甲醇溶劑合物(88g)溶解在水(180mL)中并加熱到55～60℃。該溶液過濾澄清，用50％氫氧化鈉水溶液把pH調(diào)到12.5?；旌衔镌?h時間內(nèi)冷卻到0～5℃，然后在該溫度老化1h，過濾，用冷水洗滌，在40℃真空干燥，得到1S-氨基-2R-2，3-二氫茚醇(100％ee，99％純度)。
實(shí)例172，3-二氫茚-1，2-二醇轉(zhuǎn)化成順-1-氨基-2，3-二氫茚-2-醇 材料 分子量克或ml mmol2，3-二氫茚-1，2-二醇150 300mg 2乙腈 412.5ml 47.3水 180.04ml 2硫酸 980.22ml 45N KOH 571.6ml 8.0Dowex 50×4(H+)10ml甲醇(1m NH3) 30ml
向溶解在3ml乙腈中含有0.04ml水的300mg 2，3-二氫茚二醇中，在0～10℃滴加0.22ml濃硫酸。滴加完成后，撤除冰浴，使物料回升到室溫。老化30分鐘后，清澈溶液采樣進(jìn)行LC測試(稀釋500倍)。當(dāng)該二醇全部消耗時，溶液進(jìn)一步用水處理，用蒸汽浴加熱回流，使噁唑啉水解。
當(dāng)LC分析顯示水解完成時，添加1.6ml 5N KOH以使硫酸中和。將硫酸鉀從溶液中濾出。
濾液進(jìn)行順-氨基-2，3-二氫茚醇測試，含有196mg(理論值的66％，對未反應(yīng)起始原料修正后為75％)。讓該溶液通過10ml Dowex50×4(H+)。柱濾料進(jìn)行產(chǎn)品核查。氨基-2，3-二氫茚醇全部被吸咐。樹脂用甲醇洗滌后，產(chǎn)品用1M NH3(無水)溶液洗脫。這種氨甲醇濃縮脫NH3，可用于拆析的氨基-2，3-二氫茚醇的最終溶液進(jìn)行測試。(175mg，或理論值的59％，尚未對未反應(yīng)二醇修正)。
實(shí)例182，3-二氫茚醇反應(yīng)物的制備化合物(±)-反-2-溴-2，3-二氫茚-1-醇是按照S.M.Sutter等人(J.Am.Chem.Soe.，62，3473(1940))和D.R.Dalton等人(J.C.S.Chem.Commun.，591(1966))的方法制備的?；衔?+)-反-2-溴-2，3-二氫茚-1-醇和順與反-2，3-二氫茚-1，2-二醇是按照M.Imuta等人(J.Org.Chem.，43，4540(1978))的方法制備的。
實(shí)例19從反-2-溴-2，3-二氫茚-1-醇制備順-1-氨基-2，3-二氫茚-2-醇把反-2-溴-2，3-二氫茚-1-醇(10g，46.9mmol，用含0.8mL水的100mL乙腈稀釋)冷卻到-5℃，添加濃硫酸(5.2mL)?；旌衔锢匣?h，然后添加5M氫氧化鉀水溶液，把pH調(diào)至11。反應(yīng)混合物過濾，除去硫酸鉀鹽。用硫酸把含水乙腈濾液調(diào)節(jié)到pH＜2，加熱到80～100℃，蒸餾脫除乙腈，提供順-1-氨基-2，3-二氫茚醇水溶液。此溶液濃縮到體積為20mL，然后用氫氧化鉀調(diào)節(jié)至pH12.5。產(chǎn)物結(jié)晶、過濾、真空干燥，提供順-1-氨基-2，3-二氫茚-2-醇。
實(shí)例20從順-(1S，2R)-2，3-二氫茚二醇制備順-1S-氨基-2R-2，3-二氫茚醇順-(1S，2R)-2，3-二氫茚二醇(1g)溶解在乙腈(10mL)中，冷卻到0℃，添加濃硫酸(1.0mL)?；旌衔锢匣?0分鐘，并溫?zé)嶂?0℃。加水(0.8mL)，混合物加熱回流。添加5M氫氧化鉀水溶液(1.6mL)，把pH調(diào)至大于11，濾出生成的固體(硫酸鉀)，提供順-1S-氨基-2，3-二氫茚-2R-醇。
實(shí)例21從反-2，3-二氫茚-1，2-二醇制備順-1-氨基-2，3-二氫茚-2-醇反-2，3-二氫茚-1，2-二醇(1.5g)溶解在乙腈(25mL)中、冷卻到0℃、添加濃硫酸(1.1mL)。混合物逐漸溫?zé)嶂?0℃，老化3小時。加水(2mL)，混合加熱回流。添加濃氫氧化鈉水溶液，把pH調(diào)至12。過濾除去生成的固體，提供順-1-氨基-2，3-二氫茚-2-醇的含水乙腈溶液。
實(shí)例22從順-2，3-二氫茚-1，2-二醇制備順-1-氨基-2，3-二氫茚-2-醇順-2，3-二氫茚-1，2-二醇(1.0g)溶解在乙腈(20mL)中，冷卻到-40℃，添加發(fā)煙硫酸(21％SO3，0.8mL)?；旌衔锢匣?小時，并逐漸回升至0℃。加水，混合物在1小時內(nèi)加熱到80℃，提供順-1-氨基-2，3-二氨茚-2-醇水溶液。
實(shí)例23酰胺14的制備 (-)-順-1-氨基-2，3-二氫茚-2-醇(11)(99.7％(重量)，99.9％(面積)，＞99.5％ee) 900g 6.02mol碳酸鈉-水合物 760g 6.13mol二乙氧基甲烷(DEM) 56.3L3-苯基丙酰氯(13)1.05kg 6.23mol甲磺酸(MSA) 18.6g0.19mol2-甲氧基丙烯(95％GC) 1.28L13.3mol5％NaHCO3水溶液 10.8L水26.2L配備熱電偶探針、機(jī)械攪拌器和氮?dú)馊肟谶m配器與鼓泡器的四頸100升反應(yīng)器中由(-)-順-1-氨基-2，3-二氫茚-2-醇(11，900g，6.02mol)和40升DEM與碳酸鈉水溶液(760g，6.13mol，Na2CO3·H2O，溶于6.4升水)組成的漿狀混合物，加熱到46～47℃并老化15分鐘。反應(yīng)混合物加熱到46～47℃并老化15分鐘以保證固體溶解。水相的pH為11.5。在47℃～59℃之間，用2小時時間添加凈3-苯基丙酰氯13(1.05kg，6.23mol)。在添加13期間內(nèi)部溫度從47℃上升到59℃；在酰氯添加期間羥基酰胺12從溶液中結(jié)晶出來。添加完成后，反應(yīng)混合物在59℃老化0.5小時，然后升溫至72℃，以保證固體溶解。使溫度上升至72℃以溶解羥基酰胺，從而能得到一種均勻樣品用于HPLC測試，和簡化相分離。反應(yīng)進(jìn)展是用HPLC分析監(jiān)測的60∶40乙腈/各0.5mM KH2PO4和K2HPO4。大約反應(yīng)時間保留時間(分鐘)名稱4.1 羥基酰胺126.3 順-氨基-2，3-二氫茚醇1112.5 酯酰胺副產(chǎn)物完成酰氯添加和72℃的0.5小時老化之后，反應(yīng)混合物的HPLC測試顯示～0.6％(面積)11、～0.2％(面積)酯酰胺副產(chǎn)物和98.7％(面積)羥基酰胺。在分離丙酮化物14時，沒有充分排除羥基酰胺12。分離水相，有機(jī)相用4.5升水洗滌2次。洗滌的有機(jī)相通過常壓恒沸蒸餾濃縮和干燥。最初體積～40升濃縮到27升。向蒸餾釜中添加總共16升新鮮DEM，物料在88～89℃濃縮到40升。
干燥的羥基酰胺12的DEM漿狀物用1.28升2-甲氧基丙烯處理，隨后在30℃用18.6g MSA處理。在不存在2-甲氧基丙烯時添加MSA導(dǎo)致生成胺酯。這種雜質(zhì)在丙酮化物生成結(jié)束時的基本后處理工作期間重新轉(zhuǎn)化成羥基酰胺12。用1.0mL水稀釋的1.0mL樣品的pH實(shí)測值為2.8～3.0。得到的混合物在39～40℃老化3小時。丙酮化物生成是利用本實(shí)例中以上所述的相同條件，用HPLC分析監(jiān)測的。
保留時間(分鐘)名稱4.1 羥基酰胺126.9 亞甲基縮酮雜質(zhì)9.0 丙酮化物1412.5 酯酰胺副產(chǎn)物混合物在38～40℃老化直至12≤0.4A％。典型的HPLC面積％分布如下羥基酰胺12，0.4％(面積)；丙酮化物14，96.9％(面積)；酯酰胺副產(chǎn)物，0.2％(面積)；亞甲基縮酮雜質(zhì)，1.1％(面積)。反應(yīng)混合物冷卻至24℃，用10.8升5％碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。分離水相，有機(jī)相用10.8升水洗滌2次。水洗液的pH是7.6。如果pH太低，則丙酮化物基團(tuán)可能水解回去，給出羥基酰胺12。洗滌后的有機(jī)相(34.2升)通過78～80℃的常壓蒸餾濃縮到3.5升。使丙酮化物濃度達(dá)到525克/升，以最大限度減少分離損失。讓14的熱DEM溶液冷卻到57℃，投加0.5克14晶種，進(jìn)一步冷卻到0℃，老化0.5小時。物料在53～55℃開始從溶液中結(jié)晶出來。產(chǎn)品過濾分離，濕濾餅用冷(0℃)DEM(300mL)洗滌。洗滌后的濾餅在30℃真空(26英寸Hg柱)干燥，給出丙酮化物14(90％，＞99.5％HPLC面積)。
實(shí)例24從(11·酒石酸)鹽制備丙酮化物14(-)順-1-氨基-2，3-二氫茚-2-醇·酒石酸鹽.甲醇溶劑化物(44.3％(重量)游離堿11) 100g 297mmol碳酸鈉一水合物63.76g 514mmol二乙氧基甲烷(DEM) 2.83L3-苯基丙酰氯(13)52.7g 312mmol甲磺酸(MSA) 0.95g 9.86mmol2-甲氧基丙烯(95％，GC純) 63mL 658mmol5％NaHCO3水溶液 520mL水1.32L配備熱電偶探針、機(jī)械攪拌器以及氮?dú)馊肟谶m配器和鼓泡器的四頸5.0升反應(yīng)器中，由2.0升(DEM)和碳酸鈉水溶液(63.8g，514mmolNa2CO3·H2O，在316mL水中)中(-)11·酒石酸鹽·甲醇溶劑化物(100g，44.3g游離堿，297mmol)組成的漿狀混合物加熱到50℃。把反應(yīng)混合物加熱到60℃并沒有使所有固體都溶解。在50℃用30分鐘時間添加凈3-苯基丙酰氯13(52.7g，312mmol)，混合物在50℃老化15分鐘。用HPLC分析監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)展60∶40乙腈/各5.0mMKH2PO4和K2HPO4，1.0mL/分鐘。大約保留時間保留時間(分鐘)名稱4.1 羥基酰胺126.3 順-氨基-2，3-二氫茚-2-醇1112.5 酯酰胺副產(chǎn)物完成酰氯添加并在50℃老化15分鐘之后，漿狀混合物的HPLC試驗(yàn)顯示～0.1％(面積)的11。此時，把反應(yīng)混合物加熱到75℃。
溫度升高到75℃是為了使羥基酰胺12溶解在DEM中和簡化相分離。分離水相，有機(jī)相用水(250mL)洗滌2次。酒石酸鈉在水相中除去。第一個水相的pH為8.98。兩次水洗液的pH分別是9.1和8.1。洗滌后的有機(jī)相通過常壓蒸餾濃縮和干燥。收集約1.0升餾出物，向蒸餾釜中補(bǔ)加750mL新鮮DEM。繼續(xù)常壓蒸餾，直至收集另外350mL餾出物。溶液KF是93mg/L。干燥DEM溶液冷卻到30℃，用63mL 2-甲氧基丙烯處理，然后用0.95g MSA處理。用1.0mL水稀釋的1.0mL樣品的pH是3.2。反應(yīng)混合物在35～42℃老化2小時。丙酮化物生成是利用本實(shí)例中以上所述相同條件，用HPLC分析監(jiān)測的。近似保留時間同上。混合物在38～40℃老化，直至12≤0.7A％。典型的HPLC面積％分布如下0.4％(面積)羥基酰胺，96.9％(面積)丙酮化物14，0.2％(面積)酯酰胺副產(chǎn)物，1.1％(面積)亞甲基縮酮雜質(zhì)。反應(yīng)混合物冷卻到20℃，過濾以除去云霧狀外觀，用520mL 5％碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。分離水相，有機(jī)相用500mL水洗滌。水洗液的pH是7.4。洗滌后的有機(jī)相(～2.0升)通過78～80℃的常壓蒸餾濃縮到最終體積為1.0升。使分離的丙酮化物濃度保持在～525g/L，以最大限度減少分離損失。讓14的熱DEM溶液冷卻到50～52℃，投加100mg產(chǎn)品晶種，進(jìn)一步冷卻到5℃，老化20分鐘。該物料在50℃開始從溶液中結(jié)晶出來。產(chǎn)品過濾分離，濕濾餅用冷(0℃)DEM(2×40mL)洗滌。洗滌后的濾餅在30℃真空(26英寸Hg柱)干燥，給出丙酮化物14(87.9％，＞99.5％HPLC面積)。
實(shí)例25丙酮化物14(乙酸異丙酯溶劑)的制備(-)-順-1-氨基-2，3-二氫茚-2-醇(11)(98.5％重量) 80g 535mmol乙酸異丙酯(IPAC)1.2L水 560mL5N氫氧化鈉 116mL 580mmol3-苯基丙酰氯(13) 90.8g 539mmol甲磺酸(MSA) 1.1mL 17.0mmol2-甲氧基丙烯(95％，GC純)119mL 1.24mol5％NaHCO3水溶液950mL水 400mL
甲基環(huán)己烷2.25L(-)-順-1-氨基-2，3-二氫茚-2-醇11(80g，535mmol)在1.2升IPAC和560mL水中的混合物用13(90.8g，539mmol)處理，同時在70～72℃用5N氫氧化鈉(116mL，580mmol)使pH保持在8.0～10.5之間。
反應(yīng)進(jìn)展用HPLC分析監(jiān)測60∶40乙腈/各5.0mM KH2PO4和K2HPO4。大約保留時間保留時間(分鐘)名稱4.1 羥基酰胺126.3 順-氨基-2，3二氫茚醇1112.5酯酰胺副產(chǎn)物反應(yīng)結(jié)束時，分離水相，有機(jī)相在72～73℃用水(400mL)洗滌。水相和水洗液的pH分別是8.1和7.9。濕IPAC相通過常壓蒸餾干燥。添加總量為3.0升的IPAC，以使物料KF降低到＜100mg/L。最終體積是～1.60升。得到的羥基酰胺12的IPAC漿狀物用2-甲氧基丙烯(119mL，1.24mol)處理，然后在35～38℃用MSA(1.1mL，3.2mol)處理4.5小時。丙酮化物生成由利用與上述相同條件的HPLC分析監(jiān)測。混合物在38～40℃老化，直至12≤0.4％(面積)。反應(yīng)物過濾以除去霧狀沉淀物，濾液用15分鐘時間加入冷碳酸氫鈉溶液(950mL)中使反應(yīng)終止。分離水相，有機(jī)相用水(400mL)洗滌。把碳酸氫鈉溶液冷卻到0～5℃。水相和水洗液的pH實(shí)測值分別為7.5和7.9。進(jìn)行常壓蒸餾，同時把溶劑從IPAC切換到甲基環(huán)己烷。常壓濃縮前的初始體積是1.65升。添加總量為1.5升的甲基環(huán)己烷，以完成從IPAC到甲基環(huán)己烷的溶劑切換。溶劑切換結(jié)束時物料溫度為101℃，最終物料體積是～900mL。把物料加熱到65～70℃，以確保固體的溶解，然后冷卻到55℃，投加產(chǎn)品晶種，并冷卻到0℃?；旌衔镌?℃老化15分鐘，產(chǎn)品過濾分離，用冷甲基環(huán)己烷(200mL)洗滌。洗滌后的濾餅在30℃真空(26英寸Hg柱)干燥，給出丙酮化物14(87.5％，＞99.5％HPLC面積)。
實(shí)例26 丙酮化物(14)〔321.42〕200g 0.617mol(99.1％重量)烯丙基溴 〔120.98〕77.6g 53.6mL 0.642molLDS(FMC9404) 1.32M，THF中 518mL0.684mol檸檬酸〔192.1〕 35.73g 0.186molTHF，分子篩干燥 1.43L水 1.05L0.3M H2SO41.18L6％ NaHCO31.18LIPAC結(jié)晶丙酮化物14(200g，0.622mol，99.1％重量)在25℃，在氮?dú)夥障拢脵C(jī)械攪拌溶于1.25升分子篩干燥的THF(KF＝11mg/L)中。此時產(chǎn)生的溶液的KF是40mg/L。對此溶液進(jìn)行三個交替真空/充氮循環(huán)，以徹底脫除溶液中的溶解氧。
把烯丙基溴添加到THF溶液中。得到的KF是75mg/L。典型的完全轉(zhuǎn)化(＞99.5％)是在此程序中用存在10％過量堿、KF水平為200mg/L的前LDS溶液達(dá)到的。然后，把溶液冷卻到-20℃。六甲基二硅疊氮鋰(LDS，1.32M)的THF溶液以使反應(yīng)溫度能保持在-20℃的速度添加到烯丙基溴/14溶液中。LDS添加需要30分鐘?；旌衔镌?15～-20℃老化，當(dāng)轉(zhuǎn)化率＞99％時使反應(yīng)終止。反應(yīng)物分析是用HPLC進(jìn)行的。近似保留時間羥基丙酮化物副產(chǎn)物＝5.3分鐘，乙苯＝5.6分鐘，丙酮化物14＝6.6分鐘；烯丙基丙酮化物15＝11.8分鐘；epi-15＝13.3分鐘。1小時后，反應(yīng)已經(jīng)達(dá)到＞99.5％轉(zhuǎn)化率。添加檸檬酸(35.7g，0.186mol)的186mL THF溶液，使反應(yīng)終止。檸檬酸添加后，混合物在15℃老化30分種?；旌衔餃p壓(約28英寸Hg柱)濃縮到初始體積的約30％，同時保持11～15℃的釜溫并在干冰冷卻阱中收集900mL餾出物。然后，邊繼續(xù)減壓蒸餾，邊用總量2.7升乙酸異丙酯(IPAC)切換溶劑。當(dāng)1H NMR顯示剩余＜1％(摩爾)THF(見GC方法的分析報告)時，停止溶劑切換。蒸餾期間最高溫度不應(yīng)超過35℃。IPAC中的粗混合物用1.05升蒸餾水、1.18升0.3M硫酸和1.18升6％碳酸氫鈉水溶液洗滌。洗滌后有機(jī)相的體積是1.86升。
這三次水基洗滌后混合物的pH分別為6.5、1.3和8.5。此時混合物的HPLC分析指出15的試驗(yàn)產(chǎn)率為93～94％。HPLC(條件同上)顯示，所希望的15∶epi-15的比例是96∶4。此時的GC分析指出，在后處理中，六甲基二硅氮烷副產(chǎn)物已完全去除。
實(shí)例27
NCS [133.5] 141.2g 1.06molNaHCO3[84.01] 36.6g0.434molNaI [149.9] 158.6g 1.06molNa2SO3[126.0] 80g水1.55L向處于25℃、來自上一步驟的烯丙基酰胺15的IPAC溶液中添加36.6g碳酸氫鈉的1.03升蒸餾水溶液，將兩相混合物冷卻到5℃。添加固體N-氯琥珀酰亞胺(141.2g，1.06mol)。添加N-氯琥珀酰亞胺后沒有放熱。向此混合物中添加碘化鈉(158.6g，1.06mol)水溶液，同時使反應(yīng)混合物保持在6～11℃。此添加需要30分鐘，混合物變黑。使混合物回升到25℃，在劇烈攪拌下老化。反應(yīng)進(jìn)展用HPLC監(jiān)測體系同上，近似保留時間碘醇16，epi-16，epi＝8.1分鐘；烯丙基酰胺15＝11.8分鐘。2.25小時后用HPLC對混合物的分析指出轉(zhuǎn)化率＞99.5％。粗混合物中16epi-16雙epi-16的非對映體近似比例，在用本體系可以獲得各成分的拆析時大約為94∶2∶4。中斷攪拌，將各層分離。用10～15分鐘時間向有機(jī)相中添加亞硫酸鈉水溶液(80g，0.635mol，400mL)。亞硫酸鈉添加后，混合物的溫度從26℃上升至29℃。混合物在25℃攪拌40分鐘。亞硫酸鹽洗滌后，溶液基本上脫色。將各層分離；此時有機(jī)相的KF是25g/L。有機(jī)相的體積是1.97升。HPLC(體系同上)對混合物的定量分析指出此時碘醇16的總試驗(yàn)產(chǎn)率為86％(對共洗脫非對映體作了修正)。
實(shí)例28
NaOMe〔54.02〕d＝0.945 25％(重量)MeOH溶液172g0.796mol3％Na2SO4水溶液1.5Ln-PrOH碘醇16的溶液真空(28英寸Hg柱)濃縮，以使物料恒沸干燥。收集總量700mL的蒸餾液，同時使物料溫度保持在22～28℃。此蒸餾液代之以500mL IPAC(KF＝275mg/L)。
把溶液冷卻到26℃，用10分鐘時間添加25％NaOMe/MeOH溶液(168.1g)。甲醇鈉添加后溫度下降到24℃?；旌衔镒兒?，一種膠狀固體短暫形成又再溶解。混合物在25℃老化1小時。反應(yīng)物分析是用HPLC(條件同上)進(jìn)行的，近似保留時間環(huán)氧化物epi-2＝6.5分鐘，環(huán)氧化物2、雙-epi-2＝7.1分鐘，碘醇16＝8.1分鐘。HPLC分析指出碘醇變成環(huán)氧化物的轉(zhuǎn)化率為99％。又過40分鐘之后，添加4.1g甲醇鈉/甲醇溶液。20分鐘之后，HPLC分析指出99.5％轉(zhuǎn)化率。添加366mL 25℃的水使反應(yīng)終止，然后短暫攪拌(10分鐘)，將各層分離。后來發(fā)現(xiàn)，在中試裝置中，在這些條件下，反應(yīng)物的長時間老化和水洗攪拌/沉降給出基本上回到碘醇的反應(yīng)。這個問題在水洗中尤其緊迫。為了消除這個問題，反應(yīng)在15℃進(jìn)行。在達(dá)到＞99％轉(zhuǎn)化率(NaOMe添加后1小時)之后，混合物用IPAC(物料體積的40％)稀釋，先用更大體積(732mL)的20℃的水洗滌。更冷的溫度和更濃的混合物會導(dǎo)致洗滌期間2的提前沉淀。攪拌/沉降時間保持到最低限度(分別為10分鐘/30分鐘)。這樣，可以把返回反應(yīng)限制到≤1％。含有(97∶3)環(huán)氧化物2/碘醇16的粗混合物進(jìn)一步分離，給出含有0.6％碘醇的環(huán)氧化物產(chǎn)品。含有這種水平碘醇的環(huán)氧化物無需復(fù)雜處理就進(jìn)入下一步作業(yè)。有機(jī)相用3％硫酸鈉水溶液(2×750mL)洗滌。洗滌后有機(jī)相的體積是1.98升。這三次水洗液的pH分別為10.7、94和8.6。HPLC分析指出此時環(huán)氧化物2的總試驗(yàn)產(chǎn)率為86％(對4％共洗脫雙-epi-2作了修正)。環(huán)氧化物2的IPAC溶液減壓(28英寸Hg柱)濃縮到約600mL的體積，同時把物料保持在15～22℃。在真空濃縮到釜體積約500mL、使物料保持在＜30℃的同時，添加750mL正丙醇，把溶劑切換成正丙醇。濃縮/溶劑切換期間溫度＞35℃會給出從環(huán)氧化物2衍生的正丙醚副產(chǎn)物。1H NMR對溶劑組成的分析顯示殘存＜1％(摩爾)IPAC。用1小時時間把稠漿狀物冷卻到-10℃，老化45分鐘。將固體濾出，用125mL冷正丙醇洗滌。產(chǎn)品在25℃真空烘箱中干燥，給出環(huán)氧化物2(98.9％，(面積)，97.6％(重量)，0.8％(重量)epi-2)。正相HPLC指出在分離的固體中不存在雙-epi-2。
實(shí)例29N-〔2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫茚基〕-5-〔(2(S)-叔丁基氨基羰基)-4-(3-吡啶基甲基)哌嗪基〕-4(S)-羥基-2(R)-苯甲基戊酰胺·一水合物(J·H2O)
(2S)-4-(3-皮考基)-2-叔丁基羧酰胺哌嗪(1) 7.9g(28.5mmol)〔3aS-〔3〔2S*，3(R*)〕，3aα，8aα〕〕 10.0g(26.5mmol)-3，3a，8，8a-四氫-2，2-二甲基-3-〔3-(2-環(huán)氧乙烷基)-1-氧代-2-(苯甲基)丙基〕-2H-茚并〔1，2-d〕噁唑(2)叔戊醇 88mL(2-甲基-2-丁醇)1(7.9g，28.5mmol)和環(huán)氧化物2(10g，26.5mmol)在叔戊醇(88mL)中的混合物加熱到回流點(diǎn)并保持72小時，以完成3的生成。
3的溶液冷卻到0℃，用無水HCl氣體處理，混合物在0～5℃老化3小時。緩慢添加50％NaOH把混合物的pH調(diào)到12，同時將溫度保持在25℃以下，使水解終止。
然后，用乙酸異丙酯(200mL)和水(50mL)使該混合物分配?；旌衔飻嚢琛⒎謱?，水相用乙酸異丙酯(50mL)再萃取。
J的乙酸異丙酯溶液濃縮到約100g/L，加水以使熱乙酸異丙酯溶液飽和?；旌衔镏型都泳ХN、冷卻，給出來自環(huán)氧化物2的化合物J。
雖然以上說明書公開了本發(fā)明的原理，以及為說明之目的而提供的實(shí)例，但要理解的是，本發(fā)明的實(shí)踐涵蓋以下權(quán)利要求及其等效物范圍內(nèi)產(chǎn)生的所有通常變化、適應(yīng)或改變。
權(quán)利要求
1.酰胺(G)的生成工藝 式中R選自氫或者無取代或有取代的C1-10烷基，這里所述取代基是苯基、萘基或雜芳基，其中所述雜芳基是6元的芳香族雜環(huán)或穩(wěn)定的8～10元不飽和雙環(huán)雜環(huán)，其中單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)由碳原子和選自N、O或S的1～3個雜原子組成；包括使一種腈(H) 在一種強(qiáng)酸的存在下與選自叔丁醇、異丁烯或叔丁酯中的一種化合物反應(yīng)，生成酰胺(G)
2.權(quán)利要求1的工藝，其中R是有取代的C1-5烷基，這里所述取代基是雜芳基，其中所述雜芳基是6元的芳香族雜環(huán)或穩(wěn)定的8～10元不飽和雙環(huán)雜環(huán)，其中單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)由碳原子和選自N、O或S的1～3個雜原子組成。
3.權(quán)利要求2的工藝，其中R是
4.權(quán)利要求1的工藝，其中強(qiáng)酸選自H2SO4、H3PO4、CH3SO3H或BF3。
5.權(quán)利要求4的工藝，其中強(qiáng)酸是H2SO4。
6.權(quán)利要求1或4的工藝，其中腈(H) 是通過使一種亞胺(C) 與一種氰化物離子反應(yīng)生成腈(H)來制備的。
7.權(quán)利要求6的工藝，其中亞胺(C)是通過使式H2N(CH2)2NHR的乙二胺化合物(A)與一種鹵代乙醛或鹵代乙醛二C1-2烷基縮醛反應(yīng)制備的。
8.權(quán)利要求7的工藝，其中腈(H)的制備 是用一鍋法完成的，沒有先分離亞胺(C)
9.化合物1的生成工藝，包括a)生成酰胺(G) 式中R是 包括使一種腈(H) 在一種強(qiáng)酸的存在下與選自叔丁醇、異丁烯或叔丁酯中的一種化合物反應(yīng)，生成酰胺(G)b)進(jìn)一步包括拆析外消旋化合物 以分離出化合物1的步驟
10.權(quán)利要求9的工藝，進(jìn)一步包括使化合物1 與化合物2反應(yīng) 生成化合物3的步驟
11.權(quán)利要求10的工藝，進(jìn)一步包括使化合物3解封 生成化合物J的步驟
12.式(H)的化合物 式中R選自氫或者無取代或有取代的C1-10烷基，這里所述取代基是苯基、萘基或雜芳基，其中所述雜芳基是6元的芳香族雜環(huán)或穩(wěn)定的8～10元不飽和雙環(huán)雜環(huán)，其中單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)由碳原子和選自N、O或S的1～3個雜原子組成。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R是有取代的C1-5烷基，這里所述取代基是雜芳基，其中所述雜芳基是6元的芳香族雜環(huán)或穩(wěn)定的8～10元不飽和雙環(huán)雜環(huán)，其中單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)由碳原子和選自N、O或S的1～3個雜原子組成；
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R是
全文摘要
一種臨床有效的HIV(人體免疫缺陷病毒)蛋白酶抑制劑化合物J的制備工藝，通過一種改進(jìn)的、2(S)－4－皮考基－2－哌嗪－叔丁基羧酰胺中間體的替代合成，消除了其合成中的一個步驟。
文檔編號C07D241/04GK1491945SQ0215285
公開日2004年4月28日 申請日期1996年5月14日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月18日
發(fā)明者D·阿斯金, J·W·沙格爾, K·羅森, R·P·瓦蘭特, P·J·雷德爾, D 阿斯金, 沙格爾, 瓦蘭特, 雷德爾 申請人:麥克公司