專利名稱：Ho－epcp的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種HO-EPCP的合成方法，屬化工、醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
HO-EPCP是D(-)-α-(4-Ethyl-2，3-dioxopiperazine-1-Carbox-amido-P-Hydroxyphenylacetic acid的簡稱，中文名稱D(-)-α-(4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪-1-甲酰胺)對羥基苯乙酸，其結(jié)構(gòu)如下 HO-EPCP是合成第三代頭孢霉素-頭孢哌酮的重要中間體，它通常由二步合成首先合成氧哌嗪酰氯，然后進(jìn)一步和硅酯化的對羥苯甘氨酸縮合、水解得到。
Jp 106883/77報(bào)導(dǎo)了用光氣和4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪反應(yīng)得到氧哌嗪酰氯。以此進(jìn)一步合成HO-EPCP，產(chǎn)率在70％左右。但是光氣高毒，用量大(一般要過量幾倍)，且操作困難。Jp 19685/77提出了用液態(tài)光氣(tri-ChlomethylChloroformate)代替氣態(tài)光氣，但酰氯產(chǎn)率僅44％。Ep 0317484A2提出用光氣或雙光氣(液態(tài)光氣)和4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪反應(yīng)先制取一個(gè)新的化合物N，N′-Carbonyl-bis-(4-ethyl-2，3-dioxo)-Piperazine，再進(jìn)一步和硅酯化的對羥苯甘氨酸反應(yīng)，制備HO-EPCP，產(chǎn)率可達(dá)90％左右。但價(jià)格昂貴的氧哌嗪的用量要增加一倍，而且液體光氣的運(yùn)輸及貯存仍相當(dāng)危險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提出一種安全、 高效制備HO-EPCP的方法。
為實(shí)現(xiàn)此目的，本發(fā)明的方法步驟為1、將一定量的三光氣溶于CH2CI2加入三乙胺(Nu)作為引發(fā)劑。在-5℃--15℃，滴加己硅酯化的4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪，加畢，逐漸升至室溫，可接近定量地得到氧哌嗪酰氯。
2、將一定量的對羥苯甘氨酸用三甲硅和三乙胺進(jìn)行硅酯化，在5～15℃分批加到上述氧哌嗪酰氯中，持續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，劇烈攪拌，加入定量的蒸餾水，過濾，洗滌，真空干燥得到HO-EPCP產(chǎn)物。
反應(yīng)中各物摩爾比如下氧哌嗪對羥苯甘氨酸＝1∶1.0～1∶1.3，氧哌嗪三光氣＝1∶0.35～1∶0.5，氧哌嗪三甲硅三乙胺＝1∶(1.0～1.5)∶(1.0～1.4)；三乙胺三光氣＝(0.05～0.20)∶1(重量比)固體光氣亦稱固體光氣，化學(xué)名稱為Bis(trichloromethyl)Carbonate，它是結(jié)晶狀穩(wěn)定的固體，揮發(fā)性相當(dāng)?shù)?，即使在沸點(diǎn)(206℃)僅緩慢分解為光氣。容易運(yùn)輸、保存，容易操作，能準(zhǔn)確稱量至毫克級。
用固體光氣代替現(xiàn)有技術(shù)中的氣態(tài)光氣和4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，制取氧哌嗪酰氯?？煽朔鈶B(tài)光氣的高毒、難以操作和計(jì)量不準(zhǔn)等缺點(diǎn)。由于三光氣十分穩(wěn)定，在酰氯化反應(yīng)中，如直接用三光氣代替光氣，產(chǎn)率極低。本發(fā)明在三光氣溶液中先加入引發(fā)劑Nu，使三光氣在Nu的引發(fā)下分解，成為一個(gè)光氣源。然后滴加硅酯化的氧哌嗪與之反應(yīng)，可幾乎定量地得到氧哌嗪酰氯，為提高HO-EPCP的產(chǎn)率提供了必要的條件。
所用的引發(fā)劑Nu可以是C5H5N、Et3N、i-Pr2EtN等親核試劑。三光氣在Nu的作用下分解，見下圖
采用本發(fā)明的技術(shù)方案，HO-EPCP(粗品)產(chǎn)率＞95％，經(jīng)精制后得到含量＞99.0％的結(jié)晶狀HO-EPCP，產(chǎn)率可達(dá)85％以上。
本發(fā)明
具體實(shí)施例方式
結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步說明實(shí)施例1將12.0克4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪溶于60mlCH2Cl2中，加入12.0克三甲硅，在-10℃下滴加10.0克三乙胺，加畢在此溫度下繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，得到硅酯化的氧哌嗪(I)。
將10.0克三光氣溶于40mlCH2Cl2中，加入1.0克三乙胺作引發(fā)劑，在-10℃左右，2小時(shí)內(nèi)將(I)滴加到該三光氣溶液中，加畢逐漸升至室溫，此為氧哌嗪酰氯(II)。
將12.0克對羥苯甘氨酸加到150mlCH2Cl2中，攪拌下加入23.2克三乙胺，然后在10～15℃滴加26.3克三甲硅，加畢繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。此為硅酯化的對羥苯甘氨酸(III)。
在15～20℃將(II)滴入(III)中，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。在劇烈攪拌下將200ml蒸餾水加入該反應(yīng)液中，析出大量白色固體，過濾、洗滌、真空干燥。得到23.2克HO-EPCP(粗品)，產(chǎn)率96.3％。
粗品HO-EPCP經(jīng)精制，得到21.3克白色結(jié)晶，HO-EPCP含量為100.87％，產(chǎn)率88.4％，熔點(diǎn)214.4～215.1℃，比旋光度α＝-90.70°。
實(shí)施例2將60.0克氧哌嗪在實(shí)例1相同條件下用三甲硅和三乙胺進(jìn)行硅酯化得到(I)，在-15～-20℃3小時(shí)內(nèi)將(I)加到50.0克三光氣溶在200mlCH2Cl2的溶液中，(預(yù)先已加3.5克三乙胺引發(fā))加畢繼續(xù)攪拌2小時(shí)，逐漸升至室溫，得到(II)。
另將60.0克對羥苯甘氨酸在實(shí)施例1相同條件下硅酯化，得(III)其余操作同實(shí)施例1，得到94.8克粗品HO-EPCP，產(chǎn)率98.3％。
經(jīng)精制后得到白色晶體86.2克，HO-EPCP含量為99.97％，產(chǎn)率89.4％，熔點(diǎn)215.3～216.3℃，比旋光度α＝-90.78°。
實(shí)施例3(對照)將12.0克4-乙基-2，3-雙氧化哌嗪溶于60mlCH2Cl2中，加入12.0克三甲硅，在-10℃滴加10.0克三乙胺，加畢在此溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，逐漸升至0℃，過濾除去反應(yīng)生成的Et3N·HCl，得到硅酯化的氧哌嗪溶液(I)。
將10.0克三光氣溶于40mlCH2Cl2中，不加引發(fā)劑，在-10℃左右，直接將(I)滴入，加畢逐漸升至室溫得到(II)。其余操作同實(shí)施例1。得到HO-EPCP10.82克(粗品)，產(chǎn)率44.9％。
權(quán)利要求
1.一種HO-EPCP的合成方法，其特征在于，方法步驟為(1)將一定量的三光氣溶于CH2CI2加入三乙胺(Nu)作為引發(fā)劑。在-5℃-15℃，滴加己硅酯化的4-乙基-2，3-雙氧代哌嗪，加畢，逐漸升至室溫，可接近定量地得到氧哌嗪酰氯；(2)將一定量的對羥苯甘氨酸用三甲硅和三乙胺進(jìn)行硅酯化，在5～15℃分批加到上述氧哌嗪酰氯中，持續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，在劇烈攪拌下，加入定量的蒸餾水，析出白色固體，過濾，洗滌，真空干燥得到HO-EPCP的粗品
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的HO-EPCP的合成方法，其特征在于，所述方法合成反應(yīng)中各物摩爾比為氧哌嗪對羥苯甘氨酸＝1∶1.0～1∶1.3，氧哌嗪三光氣＝1∶0.35～1∶0.5，氧哌嗪三甲硅三乙胺＝1∶(1.0～1.5)∶(1.0～1.4)；三乙胺三光氣＝(0.05～0.20)∶1(重量比)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種HO－EPCP即D(－)－α－(4－乙基－2，3－雙氧代哌嗪－1－甲酰胺)對羥基苯乙酸的合成方法。本發(fā)明用固態(tài)光氣即三光氣代替氣態(tài)光氣作為酰氯化試劑，克服了光氣高毒、用量大、難以操作等缺點(diǎn)。并在三光氣中添加一種引發(fā)劑，使十分穩(wěn)定的三光氣溶液在反應(yīng)中成為一個(gè)穩(wěn)定的光氣源，接近定量地得到4－乙基－2，3－雙氧代哌嗪酰氯。進(jìn)而使HO－EPCP的產(chǎn)率顯著提高，粗品HO－EPCP產(chǎn)率＞95％，經(jīng)精制后得到結(jié)晶狀的HO－EPCP，含量＞99.0％，產(chǎn)率＞85.0％。
文檔編號C07D241/00GK1508132SQ02155070
公開日2004年6月30日 申請日期2002年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月19日
發(fā)明者陸慶寧, 高永紅, 趙洪生, 陶建偉 申請人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院