專利名稱：：注射性膠原蛋白的制備方法及其產(chǎn)品和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是相關(guān)于一種膠原蛋白的制備方法，特別是關(guān)于一種注射性膠原蛋白(injectablecollagen)的制備方法，尤其關(guān)于一種應(yīng)用于生物體軟、硬組織填補的注射性膠原蛋白的制備方法及其產(chǎn)品和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：眾所周知，膠原蛋白是結(jié)締組織中含量最豐富的蛋白質(zhì)，也是細胞間質(zhì)(extracel1ularmatrix)中主要的組成份之一。由于其特殊的三股螺旋(triple-helix)結(jié)構(gòu)，使得膠原蛋白不僅提供一個組織構(gòu)成的骨架，同時也提供細胞一個十分良好的生長環(huán)境。膠原蛋白更具有生物兼容性、生物可降解性、無毒性及低過敏反應(yīng)等特性，因此在生活應(yīng)用上的用途非常廣泛，遍及生物醫(yī)學(xué)材料、醫(yī)療藥品、化妝品、食品工業(yè)及化工原料，產(chǎn)品有各種不同的形式、組成、功效和用途，是經(jīng)濟價值很高的一類產(chǎn)品。在生物醫(yī)學(xué)材料方面，由于膠原蛋白的免疫原反應(yīng)性極低(lowimmunogenicity)，正廣泛地被運用在各種組織的修復(fù)治療中，包括心臟瓣膜、燒燙傷敷料，以及皮下植入劑的使用等。尤其是，將膠原蛋白應(yīng)用于生物軟、硬組織修復(fù)與填補方面，更是目前相當(dāng)熱門而眾人極感興趣的課題。傳統(tǒng)獲取膠原蛋白的方法，是利用酸性蛋白酵素分解組織纖維，使膠原蛋白完全懸浮于溶液中，再從其中萃取出純膠原蛋白，然后再控壓控溫，使恢復(fù)膠原蛋白的纖維組織。例如美國專利U.S.P.No.3，949，073敘述了以傳統(tǒng)方法制備，得到非交聯(lián)膠原蛋白組合物(商品名稱ZydermII)；美國專利U.S.P.No.4，582，640則敘述以該法制備得到交聯(lián)膠原蛋白組合物(商品名稱Zyplast)。由于上述制程中主要適合以牛皮等動物皮膚作為膠原蛋白主要的獲得來源，而皮膚由于另外包含脂肪層、毛發(fā)等，使得在純化步驟前，必須增加除去毛發(fā)及處理高含量脂肪層等步驟。而且，以丙酮等各種有機溶劑，來進行脫脂、膨脹等步驟時，由于是采用化學(xué)方式進行處理，又會使得后續(xù)的有機溶劑殘留，變成一個極難解決的問題。甚至抗原決定因子等雜質(zhì)的殘留，都造成不必要的免疫反應(yīng)。有鑒于上述狀況，當(dāng)今的課題就是如何在純化膠原蛋白時，能以肌腱為主要來源，快速、高效率且大量地獲取膠原蛋白。而且，盡可能地不要以傳統(tǒng)的化學(xué)純化方法，且使膠原蛋白可一直保持三股螺旋結(jié)構(gòu)。此點針對目的為獲得具有三股螺旋結(jié)構(gòu)的活性膠原蛋白而言，毋寧有其醫(yī)療上的重要意義。此外，如何能在制程中一并高效率地移除各種雜質(zhì)及各種污染物，也是重要的努力方向。另外，在上述的膠原蛋白制程之后，若要進一步獲得注射性膠原蛋白時，必須使膠原蛋白纖維更加地細微化。上述二類膠原蛋白組合物(亦即，美國專利U.S.P.No.3,949,073及美國專利U.S.P.No.4,582,640所示)中，經(jīng)交聯(lián)的膠原蛋白組合物會較非交聯(lián)者強韌，但由于皆為采取傳統(tǒng)方法所獲得，亦即分解后經(jīng)過重組的膠原蛋白，其共同問題就是結(jié)構(gòu)較為松散，易降解而不能抗游移(resistmigration)，致使所植入于患部的膠原蛋白在注射中或注射后會發(fā)生膠體脫水收縮(syneresis)現(xiàn)象，而造成植入粘稠度不均勻、易被分解吸收，且不能持久(persistence)。為改善持久性與降低膠體脫水收縮現(xiàn)象，其方法之一是增加施用于生物軟、硬組織填補的組合物中膠原蛋白的濃度，但注入高濃度組合物于患部的困難度相當(dāng)高，有許多人皆曾努力于此問題的解決上。舉例來說，美國專利U.S.P.No.4,803,075建議將經(jīng)交聯(lián)的可注射性膠原蛋白與一液態(tài)的潤滑劑結(jié)合，但顯然并無法有效解決膠體脫水收縮現(xiàn)象的問題；美國專利U.S.P.No.4,424,208敘述一膠原蛋白組合物，其包含經(jīng)交聯(lián)的可注射性膠原蛋白與復(fù)原(Reconstituted)的膠原蛋白纖維，其持久性已被改善，但出入注射針筒的可注射性能力并沒有解決。美國專利U.S.P.No.5,428,024教示以均質(zhì)法(Homogenization)來降低膠原蛋白纖維的顆粒大小，經(jīng)過適當(dāng)均質(zhì)器的均質(zhì)后，可將非經(jīng)交聯(lián)的膠原蛋白平均纖維大小降低至少25％，以及經(jīng)交聯(lián)的膠原蛋白平均纖維大小降低至少50％。然而，由于其純化步驟仍采用前述傳統(tǒng)的化學(xué)方法，因此仍具有步驟繁復(fù)、有機溶劑殘留等問題，而且，膠原蛋白纖維顆粒于一段時間后，仍會再次集結(jié)，形成大小不一的纖維顆粒，還是造成注射性膠原蛋白均勻性和穩(wěn)定性的破壞，上述多數(shù)個專利皆無法成功地解決此問題，因此也成為現(xiàn)今所亟待解決的方向。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的主要目的是提供一種注射性膠原蛋白的制備方法，是利用牛筋通過酵素/酸洗/鹽洗的步驟純化出原生膠原蛋白纖維；以緩沖溶液制備膠原蛋白懸浮液，再將此膠原蛋白懸浮液以均質(zhì)機均質(zhì)化，以獲得預(yù)設(shè)的膠原蛋白纖維大小為150-250μm；此均質(zhì)處理的膠原蛋白懸浮液，再以破碎機將膠原蛋白纖維微小化至50-100μm；克服現(xiàn)有技術(shù)的弊端，達到提供注射性膠原蛋白均勻性和穩(wěn)定性的目的，本發(fā)明的另一目的是提供一種注射性膠原蛋白的制備方法，為防止膠原蛋白纖維顆粒發(fā)生再次集結(jié)(aggregate)現(xiàn)象而改變膠原蛋白纖維大小的一致性，通過進一步在膠原蛋白懸浮液中添加分散劑，達到增進注射性膠原蛋白的均勻性與穩(wěn)定性的目的。本發(fā)明的再一目的是提供一種注射性膠原蛋白及其應(yīng)用，通過簡便且對人體無害的膠原蛋白純化步驟以及均質(zhì)化過程，達到提供具有高濃度、持久性、可注射性以及良好保存性的注射性膠原蛋白的目的。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種注射性膠原蛋白的制備方法，其特征是它包括如下步驟(1)以不破壞膠原蛋白的纖維組織的制程，自動物體獲取一膠原蛋白；(2)將該膠原蛋白懸浮于生理可接受的基質(zhì)中，使其成為含有濃度約20-120mg/ml的不溶解原生膠原蛋白纖維的懸浮液；(3)利用一機械裝置將該膠原蛋白纖維懸浮液均質(zhì)化，以降低其平均顆粒大小，使其能通過30規(guī)格或更小的針頭。該不破壞膠原蛋白的纖維組織的制程包括(1)將合有膠原蛋白的動物組織加入并懸浮于蛋白質(zhì)分解酵素溶液中，并在不破壞膠原蛋白的原生結(jié)構(gòu)及三股螺旋結(jié)構(gòu)下，使該組織進行分解；(2)持續(xù)該懸浮狀態(tài)直至動物組織中所含的非膠原蛋白物質(zhì)皆被分解；(3)分離殘余的酵素及非膠原蛋白物質(zhì)。該動物組織包括牛筋。該基質(zhì)包括醇類/甘油水溶液。該機械裝置包括均質(zhì)機或高壓破碎機。該均質(zhì)機包括polytron。該高壓破碎機更包括Microfluidizer或MicrofluidicsInternationalCorporation系列均質(zhì)機。該均質(zhì)化步驟后更可使用一交聯(lián)劑或物理交聯(lián)方法，以形成一混合有交聯(lián)膠原蛋白與非交聯(lián)膠原蛋白的膠原蛋白懸浮液。該交聯(lián)劑包括碳化二亞胺或戊二醛。該均質(zhì)化步驟后更可添加一用于防止膠原蛋白纖維顆粒再次集結(jié)的分散劑。該分散劑包括明膠、藻酸鹽或果膠。該分散劑還包括溫度為0-10℃的明膠。本發(fā)明還提供一種注射性膠原蛋白，其特征是它是從動物體依次通過酵素/酸洗/鹽洗的步驟純化出原生膠原蛋白纖維；以緩沖溶液制備膠原蛋白懸浮液，再將此膠原蛋白懸浮液以均質(zhì)機均質(zhì)化，以獲得預(yù)設(shè)的膠原蛋白纖維大小為150-250μm；此均質(zhì)處理的膠原蛋白懸浮液，再以破碎機將膠原蛋白纖維微小化至50-100μm。它還包括進一步在膠原蛋白懸浮液中添加分散劑，以增進注射性膠原蛋白的均勻性與穩(wěn)定性。本發(fā)明又提供一種一種注射性膠原蛋白的應(yīng)用，其特征是它適用于制造生物軟、硬組織的填補劑。該生物軟、硬組織包括人類的軟、硬組織。該人類的軟、硬組織是包括皮膚組織、膀胱組織、咽喉組織、乳房組織、生殖器官組織及硬骨組織。下面結(jié)合較佳實施例進一步說明。具體實施例方式實施例1本發(fā)明的注射性膠原蛋白的純化制程包括如下步驟原料是從哺乳類動物體取得，其包括皮膚、肌腱、血管、硬腦膜(duramater)、韌帶(ligament)及心臟瓣膜(heartvalve)等。在本實施例中，我們采用牛筋為純化膠原蛋白的原料。初切前，必須將牛筋原料多余的組織與脂肪清除干凈。初切完成后的牛筋在低溫下先以第一緩沖溶液，例如醇類水溶液清洗后，再以第二緩沖溶液，例如中性磷酸鈉/氯化鈉等混合水溶液進行第二次清洗。經(jīng)清洗后的牛筋則放入冷藏盒中進行-20℃冷凍。接著，將冷凍牛筋進行切片處理，以便獲得預(yù)定厚度或重量的牛筋切片。本實施例為例，該牛筋切片的重量約為1000公克。然后，將2公升含有0.5g/L酵素及1M鹽類(如氯化鈉)的0.5N酸性溶液，包括醋酸、乳酸等加入裝有牛筋切片的不銹鋼容器中。其中，該酵素包括胃蛋白酵素(pepsin)或木瓜蛋白酵素(papain)，但因為胃蛋白酵素較易去活性(deactivated)，且容易自膠原蛋白制程中移除，所以在本實施例中又以胃蛋白酵素為最佳。經(jīng)適當(dāng)?shù)幕旌吓c酵素消化，并重復(fù)上述步驟后，將溶液儲存于0-4℃冰箱中至少48小時以上。經(jīng)酵素反應(yīng)后，膠原蛋白溶液以濾布過濾，并且以擠壓的方式將濾餅中多余的溶液擠出，充分將膠原蛋白壓干，使膠原蛋白的重量落在預(yù)先決定的范圍內(nèi)。接著，把所形成的面團(dough)狀膠原蛋白以含有1M鹽類(如氯化鈉)的0.5N酸性溶液，例如醋酸、乳酸等充分混合攪拌，將未反應(yīng)完全的胃蛋白酵素洗出。然后，再以擠壓過濾法過濾，并重復(fù)上述步驟多數(shù)次。經(jīng)過酸洗后的膠原蛋白再以4M鹽類緩沖溶液，例如磷酸鈉/氯化鈉等混合水溶液進行清洗并過濾壓干。反復(fù)上述步驟多數(shù)次。最后，將膠原蛋白回復(fù)至中性(pH值約為6.8-7.2)，且控制重量在預(yù)定范圍(例如600-640公克)內(nèi)。鹽洗過后的膠原蛋白再以4公升醇類溶液，例如異丙醇水溶液(異丙醇∶水＝1∶4)進行清洗并過濾壓干。反復(fù)上述步驟多數(shù)次，使得膠原蛋白的重量落在預(yù)先設(shè)定的重量范圍內(nèi)(例如約600-680公克)。最后，將此面團狀的膠原蛋白儲存于-20℃冰箱中，以供方便取用。本發(fā)明的上述膠原蛋白純化制程中，膠原蛋白組織在一特殊條件下，經(jīng)由蛋白酵素分解纖維性膠原蛋白基質(zhì)，去除非膠原蛋白物質(zhì)，而可以較簡易的制程獲得高純度、高產(chǎn)量，低成本，不會產(chǎn)生免疫系統(tǒng)排斥現(xiàn)象，且具高度生物兼容性的原生(native)膠原蛋白纖維。相較于傳統(tǒng)的膠原蛋白純化技術(shù)，本發(fā)明所采用的純化制程可獲得結(jié)構(gòu)完整強韌，低降解性，且纖維尺寸大約是重組膠原蛋白的100倍的原生膠原蛋白。實施例2本發(fā)明的制備注射性膠原蛋白(1)將上述制備的原生膠原蛋白的固定重量以低濃度的緩沖溶液(例如10％(v/v)醇類/10％(v/v)甘油水溶液)制備出濃度大約為5-15mg/ml的2公升膠原蛋白懸浮液。接著，再將此膠原蛋白懸浮液于約15℃或低于15℃的溫度下，以均質(zhì)機(homogenizer，例如polytron)均質(zhì)化多數(shù)分鐘，以獲得預(yù)設(shè)的膠原蛋白纖維大小，例如為150-250μm。然后，再將此泥漿狀(slurry)的膠原蛋白懸浮液以高壓破碎機，例如MicrofluidizerM-110Y(MicrofluidicsInternationalCorporation)破碎微小化多數(shù)分鐘，以達均勻且適用于約30規(guī)格(gauge)或甚至更小針頭的膠原蛋白纖維大小。以本實施例為例，此時膠原蛋白纖維大小約為50-100μm。在此應(yīng)特別說明的是1、膠原蛋白懸浮液，若未經(jīng)均質(zhì)化處理至150-250μm，直接由上述破碎機處理會有堵塞破碎機管槽的狀況，而無法進行處理，故適當(dāng)?shù)木|(zhì)化為將膠原蛋白纖維繼續(xù)破碎微小化的必要前處理步驟；2、由于膠原蛋白纖維顆粒的大小會影響其施用于生物軟、硬組織填補的持久性，亦即，膠原蛋白纖維尺寸愈小，愈容易從施打部位游移至別處，而無法形成團塊，且產(chǎn)品保存會隨時間延長，而出現(xiàn)膠體脫水收縮現(xiàn)象，因此在均質(zhì)化及微小化的步驟中，確實控制膠原蛋白纖維尺寸大小將非常地重要。接著，將此膠原蛋白懸浮液以離心機離心，或以約5μm孔隙大小的特制濾膜真空抽濾處理，收集膠原蛋白沉積物或濾餅?？刂颇z原蛋白的濃度，使在預(yù)先設(shè)定的范圍內(nèi)(例如約40-50mg/ml)。最后，再以低濃度的緩沖溶液，例如10％(v/v)醇類/10％(v/v)甘油水溶液，將膠原蛋白沉積物或濾餅稀釋制備成濃度約35mg/ml左右的注射性膠原蛋白。此膠原蛋白的濃度可依所需，通過重復(fù)過濾/離心次數(shù)而調(diào)整。在此，值得特別注意的是加入甘油的主要目的在于當(dāng)作一分散劑，用以防止膠原蛋白纖維顆粒發(fā)生集結(jié)現(xiàn)象，甚至形成大小不一的纖維顆粒，而破壞注射型膠原蛋白的均勻性與穩(wěn)定性。最后，將上述制備的注射性膠原蛋白溶液填入所定的注射針筒中，緊密包裝后，送往滅菌。由于本發(fā)明的注射性膠原蛋白是在注入標(biāo)的組織前就已確定其固定結(jié)構(gòu)，所以可立即于注射后見其功效。此點極不同于其它傳統(tǒng)發(fā)明需于注入人體一段時間后回溫再重組，以形成所需的較堅固的結(jié)構(gòu)。而且，本發(fā)明的注射性膠原蛋白是屬原生膠原蛋白，結(jié)構(gòu)較傳統(tǒng)的重組膠原蛋白完整致密，故機械強度大，且填充于患部的持久性大大提升。另外，為了更加強膠原蛋白纖維的致密性，可再配合交聯(lián)技術(shù)處理，例如使用碳化二亞胺(carbondiimide)的交聯(lián)劑，以形成結(jié)構(gòu)更為致密及更不易降解的交聯(lián)膠原蛋白。其中，利用混合交聯(lián)與非交聯(lián)膠原蛋白做相互搭配組合使用，更能增進其填充于患部的持久性，且達到最理想的生物軟、硬組織填補效果。實施例3本發(fā)明的制備注射性膠原蛋白(2)的制程如下重復(fù)實施例1的步驟，以取得固定重量的膠原蛋白。將該膠原蛋白以低濃度的緩沖溶液(例如10％(v/v)醇類/10％(v/v)甘油水溶液)制備出濃度大約為5mg/ml的2公升膠原蛋白懸浮液。再重復(fù)實施例2的步驟，直至以低濃度的緩沖溶液(例如10％(v/v)醇類/10％(v/v)甘油水溶液)將膠原蛋白濾餅離心抽濾，而制成濃度約為38-45mg/ml的注射性膠原蛋白。接著，在注射性膠原蛋白中加入另一個具有分散劑作用的膠類物質(zhì)，如明膠、藻酸鹽、果膠等。該明膠的來源，例如可將前述面團狀的膠原蛋白溶于注射用水中，調(diào)制成濃度約1％，pH值約2.5-4的均勻懸浮液。接著加溫至溫度大約為100-180℃，持續(xù)約45-75分鐘后，置于室溫下冷卻。最后，以特定孔徑大小的濾布過濾，并將濾液調(diào)整至pH值約6.8-7.2，即得本實驗所需的明膠。其后，將上述制作的濃度約1％明膠加入前述制得的注射性膠原蛋白中，調(diào)整該注射性膠原蛋白濃度至約為35mg/ml。最后，將上述制備的注射性膠原蛋白溶液填入所定的注射針筒中再送往滅菌。滅菌后的注射性膠原蛋白保存于低溫，即可形成果凍狀態(tài)，該果凍狀態(tài)將使膠原蛋白纖維不致聚集，或造成產(chǎn)品脫水凝縮的現(xiàn)象。亦即，纖維的均質(zhì)微小的特性可被完整的保存。上述僅為本發(fā)明的較佳實施例，本發(fā)明并不限于這些實施例，凡基于本發(fā)明所揭示的相同精神所為，均應(yīng)涵蓋于本發(fā)明的范圍之中。凡任何生物兼容且符合醫(yī)療所需的可注射性生醫(yī)材料皆可并入本發(fā)明配合使用。比較例茲依美國專利U.S.P.No.3,949,073、美國專利U.S.P.No.4,582,640及美國專利U.S.P.No.5,428,024所述的膠原蛋白純化制程(傳統(tǒng)技術(shù))，與本發(fā)明實施例1所述的進行比較，可發(fā)現(xiàn)下列的差異參閱表1。表1權(quán)利要求1.一種注射性膠原蛋白的制備方法，其特征是它包括如下步驟(1)以不破壞膠原蛋白的纖維組織的制程，自動物體獲取一膠原蛋白；(2)將該膠原蛋白懸浮于生理可接受的基質(zhì)中，使其成為含有濃度約20-120mg/ml的不溶解原生膠原蛋白纖維的懸浮液；(3)利用一機械裝置將該膠原蛋白纖維懸浮液均質(zhì)化，以降低其平均顆粒大小，使其能通過30規(guī)格或更小的針頭。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射性膠原蛋白的制備方法，其特征是該不破壞膠原蛋白的纖維組織的制程包括(1)將含有膠原蛋白的動物組織加入并懸浮于蛋白質(zhì)分解酵素溶液中，并在不破壞膠原蛋白的原生結(jié)構(gòu)及三股螺旋結(jié)構(gòu)下，使該組織進行分解；(2)持續(xù)該懸浮狀態(tài)直至動物組織中所含的非膠原蛋白物質(zhì)皆被分解；(3)分離殘余的酵素及非膠原蛋白物質(zhì)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射性膠原蛋白的制備方法，其特征是該動物組織包括牛筋。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射性膠原蛋白的制備方法，其特征是該基質(zhì)包括醇類/甘油水溶液。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射性膠原蛋白的制備方法，其特征是該機械裝置包括均質(zhì)機或高壓破碎機。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射性膠原蛋白的制備方法，其特征是該均質(zhì)機包括polytron。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的注射性膠原蛋白的制備方法，其特征是該高壓破碎機還包括Microfluidizer或MicrofluidicsInternationalCorporation系列的均質(zhì)機。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射性膠原蛋白的制備方法，其特征是該均質(zhì)化步驟后更可使用一交聯(lián)劑或物理交聯(lián)方法，以形成一混合有交聯(lián)膠原蛋白與非交聯(lián)膠原蛋白的膠原蛋白懸浮液。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射性膠原蛋白的制備方法，其特征是該交聯(lián)劑包括碳化二亞胺或戊二醛。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射性膠原蛋白的制備方法，其特征是該均質(zhì)化步驟后更可添加-用于防止膠原蛋白纖維顆粒再次集結(jié)的分散劑。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的注射性膠原蛋白的制備方法，其特征是該分散劑包括明膠、藻酸鹽或果膠。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的注射性膠原蛋白的制備方法，其特征是該分散劑還包括溫度為0-10℃的明膠。13.一種注射性膠原蛋白，其特征是它是從動物體組織依次通過酵素/酸洗/鹽洗的步驟純化出原生膠原蛋白纖維；以緩沖溶液制備膠原蛋白懸浮液，再將此膠原蛋白懸浮液以均質(zhì)機均質(zhì)化，以獲得預(yù)設(shè)的膠原蛋白纖維大小為150-250μm；此均質(zhì)處理的膠原蛋白懸浮液，再以破碎機將膠原蛋白纖維微小化至50-100μm。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的注射性膠原蛋白，其特征是它還包括進一步在膠原蛋白懸浮液中添加分散劑，以增進注射性膠原蛋白的均勻性與穩(wěn)定性。15.一種注射性膠原蛋白的應(yīng)用，其特征是它適用于制造生物軟、硬組織的填補劑。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的注射性膠原蛋白的應(yīng)用，其特征是該生物軟、硬組織包括人類的軟、硬組織。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的注射性膠原蛋白的應(yīng)用，其特征是該人類的軟、硬組織是包括皮膚組織、膀胱組織、咽喉組織、乳房組織、生殖器官組織及硬骨組織。全文摘要一種注射性膠原蛋白的制備方法及其產(chǎn)品和應(yīng)用，它是從動物體組織依次通過酵素/酸洗/鹽洗的步驟純化出原生膠原蛋白纖維；經(jīng)純化步驟的膠原蛋白進一步以緩沖溶液制成膠原蛋白懸浮液，再進行均質(zhì)及破碎微小化等步驟后，便可以獲得適用于30規(guī)格或甚至更小針頭的注射性膠原蛋白纖維大小。具有高純度、高產(chǎn)量、低成本及低免疫排斥，且具有高度生物兼容性的原生膠原蛋白纖維。本發(fā)明方法所制備的注射性膠原蛋白，極適于人類軟組織的填補，例如皮膚組織、膀胱組織、咽喉組織、乳房組織、生殖器官及硬骨組織。文檔編號C07K14/435GK1508154SQ0215679公開日2004年6月30日申請日期2002年12月18日優(yōu)先權(quán)日2002年12月18日發(fā)明者蔡茂興申請人:和康生物科技股份有限公司