專利名稱：一種合成非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成方法，特別是一種硒或二氧化硒催化羰基化的方法，用于合成非對稱二吡啶基取代脲類衍生物。
背景技術(shù)：
含有肽鍵(-CONH-)的吡啶脲類衍生物具有一定的生物生理活性。如N-苯甲?；?N’-吡啶基脲類衍生物是一類高效殺蟲劑文獻US4,405,552；EP8,880；DE3,126,263；US4,264,605；JP62,155,260；JP55,011,537；CA1,131,232等；N-苯基-N’-吡啶基脲類衍生物是一類重要的除草劑和植物生長調(diào)節(jié)劑文獻EP401,168；US438,054；植株生理學通訊，1989，(1)，17～19等；N-苯基-N’-氮氧化吡啶基脲類衍生物也同樣是一類高效的植物生長調(diào)節(jié)劑文獻US4,787,931；WO8,702,665；WO8,403,884等。在常規(guī)的藥理中以吡啶基取代苯基通?？色@得更高的生物生理活性?；诖讼敕ǎ覀兪状魏铣闪艘幌盗蟹菍ΨQ的二吡啶基取代脲類衍生物。目前常規(guī)合成吡啶脲類衍生物的方法主要采用光氣或類光氣的異氰酸酯法，其不足之處在于光氣有劇毒，反應過程中產(chǎn)生大量腐蝕性大的含氯副產(chǎn)，不但嚴重腐蝕設(shè)備也易污染環(huán)境。而且常規(guī)合成吡啶脲類衍生物的方法主要采用三步走的方法，此類明顯操作繁瑣，總收率亦不太高。文獻Tetrahedron Lett，1999，40(26)，4845～4846；CN01103688.5；CN01134394.X；CN02109056.5報道了非對稱取代脲的制備方法，但亦沒有用于制備非對稱二吡啶基取代脲類衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種反應條件溫和、成本低的硒或二氧化硒催化羰基化合成非對稱二吡啶基取代脲類衍生物。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下提供一種合成非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的新方法，其以在CO存在的情況下取代的硝基吡啶和取代的氨基吡啶類衍生物為原料，以硒或二氧化硒為催化劑，三乙胺等有機堿為助催化劑，在有機溶劑中于密閉的高壓釜內(nèi)進行反應；反應式如下 其中硝基吡啶上的取代基R1可為一種或多種惰性基團或者為氫原子；氨基吡啶類衍生物上的取代基R2可為一種或多種給電子和/或吸電子基團或者為氫原子；催化劑硒或二氧化硒的摩爾用量為底物的0.1～20％；反應底物與溶劑的摩爾比為1∶1至1∶50；反應時間為2～20小時；反應溫度為50～200℃；一氧化碳反應壓力為表壓1～10.0Mpa；產(chǎn)物分離可采用重結(jié)晶或柱層析等分離方法。
所述非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成方法，其所述反應物硝基吡啶基上的取代基R1可為一種或多種惰性基團如烷基、烷氧基、烷硫基、二烷氨基等惰性基團。
所述非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成方法，其所述反應物硝基吡啶基上的硝基可位于吡啶基上各不同的取代位置。
所述非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成方法，其所述反應物氨基吡啶類衍生物中R2可為給電子取代基如甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基，苯基等，或可為吸電子取代基如鹵素、三氟甲基、氰基、羧基、甲?；?，乙?；?。
所述非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成方法，其所述反應物氨基吡啶類衍生物環(huán)上的X可為一個或多個雜原子如氮原子和/或碳原子，且雜原子X可位于吡啶基上各不同的取代位置，從而形成如氨基吡啶、氨基嘧啶、氨基吡嗪、氨基噠嗪、氨基三嗪、氨基咪唑、氨基吡唑、氨基噻唑、氨基三氮唑、氨基四氮唑等的衍生物。
所述非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成方法，其所述反應物一氧化碳可使用含空氣、氮氣、二氧化碳和/或水蒸汽的工業(yè)一氧化碳尾氣，其中空氣、氮氣、二氧化碳和/或水蒸汽的含量之和不大于總體積的10％。
所述非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成方法，其所述有機溶劑為一種或多種極性或非極性惰性溶劑；其極性溶劑為甲苯、四氫呋喃、N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)或氯仿等，非極性溶劑為己烷或苯等。
所述非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成方法，其所述有機叔胺可為三乙胺、1，8-二氮雙環(huán)(5，4，0)-十一-碳-7-烯、1，5-二氮雙環(huán)(4，3，0)-5-壬烯、1，4-二氮雙環(huán)(2，2，2)辛烷、N-甲基吡咯烷(NMP)或叔丁胺。其摩爾用量為反應底物的10～200％。
所述非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成方法，其所述反應產(chǎn)物在分離純化時，用于重結(jié)晶的溶劑可選用60％無水乙醇的水溶液、無水乙醇、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺等；柱層析時可用硅膠填充柱，以石油醚和乙酸乙酯或甲苯和乙酸乙酯等為淋洗液。
本發(fā)明有如下優(yōu)點1.成本低。催化劑價廉，設(shè)備投資少，容易操作。
2.反應條件溫和。不使用有毒的光氣，三廢少，易于清潔生產(chǎn)。
3.催化劑可回收再用。
具體實施例方式
下面通過實施例詳述本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于下述的實施例。
實施例1 硒催化下1-(2-吡啶基)-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)脲的合成在100ml的不銹鋼高壓釜中加入2-甲氧基-5-硝基吡啶(10mmol)、硒(0.5mmol)、2-氨基吡啶(10mmol)、三乙胺(10mmol)和甲苯10ml，用CO置換三次后將CO壓力升至3.0MPa，將其放入130℃的油浴鍋內(nèi)攪拌反應4小時，冷至室溫，反應產(chǎn)物過濾，過濾所得晶體經(jīng)柱層析后純化，洗脫液為石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)，濃縮洗脫液得產(chǎn)品，m.p.178～180℃，收率為74.5％。
實施例2 硒催化下非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成將實施例以表格形式總結(jié)如下(其反應條件及步驟同實施例1)
表1硒催化下2-甲氧基-5-硝基吡啶與氨基吡啶類衍生物的羰基化反應合成非對稱二吡啶脲類衍生物序熔點產(chǎn)率底物產(chǎn)物號(℃)(％) 實施例3 二氧化硒催化下1-(2-吡啶基)-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)脲的合成在100ml的不銹鋼高壓釜中加入2-甲氧基-5-硝基吡啶(10mmol)、二氧化硒(0.5mmol)、2-氨基吡啶(10mmol)、三乙胺(10mmol)和甲苯10ml，用CO置換三次后將CO壓力升至3.0MPa，將其放入130℃的油浴鍋內(nèi)攪拌反應4小時，冷至室溫，反應產(chǎn)物過濾，過濾所得晶體經(jīng)柱層析后純化，洗脫液為石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)，濃縮洗脫液得產(chǎn)品，m.p.178～180℃，收率為77.1％。
實施例4 二氧化硒催化下非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成，其反應條件及步驟同實施例3，所得結(jié)果列于表2
表2二氧化硒催化下2-甲氧基-5-硝基吡啶與氨基吡啶類衍生物的羰基化反應合成非對稱二吡啶脲類衍生物序熔點產(chǎn)率底物 產(chǎn)物號(℃) (％) 實施例5 硒催化不同反應條件下非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成，以1-(2-吡啶基)-3-(6-甲氧基-3-吡啶基)脲的合成為例，在不同的反應比例、反應時間、壓力、溫度等反應條件下(其反應步驟同實施例1)的實施結(jié)果列于表3。但本發(fā)明并不限于下述的實施例。
表3反應溫度、催化劑用量、堿的性質(zhì)及用量、CO壓力和反應時間等條件對反應的影響催化計 反應 產(chǎn)率序溫度 堿CO壓力用量時間 (％)號(℃)(mmol) (MPa)(mmol) (h)27110 0.5 TEA(10)3.0 468.128130 0.5 TEA(10)3.0 474.529150 0.5 TEA(10)3.0 475.130170 0.5 TEA(10)3.0 475.831130 0.01 TEA(10)3.0 468.132130 0.05 TEA(10)3.0 469.633130 0.1 TEA(10)3.0 473.134130 1.0 TEA(10)3.0 476.335130 0.5 TEA(/) 3.0 48.336130 0.5 TEA(5) 3.0 452.637130 0.5 TEA(15)3.0 475.238130 0.5 TEA(20)3.0 476.839130 0.5 NMP(10)3.0 476.140130 0.5 DABCO 3.0 476.6(10)41130 0.5 DBN(10)3.0 477.642130 0.5 DBU(10)3.0 478.743130 0.5 TEA(10)1.0 419.244130 0.5 TEA(10)2.0 464.345130 0.5 TEA(10)4.0 475.946130 0.5 TEA(10)5.0 476.347130 0.5 TEA(10)3.0 155.648130 0.5 TEA(10)3.0 271.549130 0.5 TEA(10)3.0 674.950130 0.5 TEA(10)3.0 875.151130 0.5 TEA(10)3.0 10 75.0
反應條件2-甲氧基-5-硝基吡啶，10mmol；2-氨基吡啶，10mmol；硒，0.01-1.0mmol；有機堿，0-20mmol；CO，1.0-5.0MPa；甲苯，10ml；溫度，110-170℃；反應時間，1.0-10.0h.
TEA三乙胺(Triethylamine)NMPN-甲基吡咯烷(N-Methylpyrrolidine)DABCO1，4-二氮雙環(huán)2，2，2辛烷(1，4-Diazabicyclo[2，2，2]octane)DBN1，5-二氮雙環(huán)4，3，0-5-壬烯(1，5-Diazabicyclo[4，3，0]non-5-ene)DBU1，8-二氮雙環(huán)5，4，0-十一碳-7-烯(1，8-Diazabicyclo[5，4，0]undec-7-ene)
權(quán)利要求
1.一種合成非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的新方法，其特征在于，以在CO存在的情況下以取代的硝基吡啶和取代的氨基吡啶類衍生物為原料，以硒或二氧化硒為催化劑，三乙胺等有機堿為助催化劑，在有機溶劑中于密閉的高壓釜內(nèi)進行反應；反應式如下 其中硝基吡啶上的取代基R1可為一種或多種惰性基團或者為氫原子；氨基吡啶類衍生物上的取代基R2可為一種或多種給電子和/或吸電子基團或者為氫原子；催化劑硒或二氧化硒的摩爾用量為底物的0.1～20％；反應底物與溶劑的摩爾比為1∶1至1∶50；反應時間為2～20小時；反應溫度為50～200℃；一氧化碳反應壓力為表壓1～10.0Mpa；產(chǎn)物分離可采用重結(jié)晶或柱層析等分離方法。
2.如權(quán)利要求1所述非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于，所述反應物硝基吡啶基上的取代基R1可為一種或多種惰性基團如烷基、烷氧基、烷硫基、二烷氨基等惰性基團。
3.如權(quán)利要求1所述非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于，所述反應物硝基吡啶基上的硝基可位于吡啶基上各不同的取代位置。
4.如權(quán)利要求1所述非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于，所述反應物氨基吡啶類衍生物中R2可為給電子取代基如甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯氧基，苯基等，或可為吸電子取代基如鹵素、三氟甲基、氰基、羧基、甲?；?，乙?；?。
5.如權(quán)利要求1所述非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于，所述反應物氨基吡啶類衍生物環(huán)上的X可為一個或多個雜原子如氮原子和/或碳原子，且雜原子X可位于吡啶基上各不同的取代位置，從而形成如氨基吡啶、氨基嘧啶、氨基吡嗪、氨基噠嗪、氨基三嗪、氨基咪唑、氨基吡唑、氨基噻唑、氨基三氮唑、氨基四氮唑等的衍生物。
6.如權(quán)利要求1所述非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于，所述反應物一氧化碳可使用含空氣、氮氣、二氧化碳和/或水蒸汽的工業(yè)一氧化碳尾氣，其中空氣、氮氣、二氧化碳和/或水蒸汽的含量之和不大于總體積的10％。
7.如權(quán)利要求1所述非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于，所述有機溶劑為一種或多種極性或非極性惰性溶劑；其極性溶劑為甲苯、四氫呋喃、N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)或氯仿等，非極性溶劑為己烷或苯等。
8.如權(quán)利要求1所述非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于，所述有機叔胺可為三乙胺、1，8-二氮雙環(huán)(5，4，0)-十一-碳-7-烯、1，5-二氮雙環(huán)(4，3，0)-5-壬烯、1，4-二氮雙環(huán)(2，2，2)辛烷、N-甲基吡咯烷(NMP)或叔丁胺。其摩爾用量為反應底物的10～200％。
9.如權(quán)利要求1所述非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的合成方法，其特征在于，所述反應產(chǎn)物在分離純化時，用于重結(jié)晶的溶劑可選用60％無水乙醇的水溶液、無水乙醇、三氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺等；柱層析時可用硅膠填充柱，以石油醚和乙酸乙酯或甲苯和乙酸乙酯等為淋洗液。
全文摘要
一種合成非對稱二吡啶基取代脲類衍生物的新方法，以氨基吡啶類衍生物和硝基吡啶類化合物為原料，以硒或二氧化硒為催化劑，三乙胺有機堿為助催化劑，在有機溶劑中于密閉的高壓釜內(nèi)反應。硝基吡啶上的取代基R
文檔編號C07D401/00GK1510033SQ0215697
公開日2004年7月7日 申請日期2002年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月24日
發(fā)明者陳金鑄, 凌岡, 陸世維 申請人:中國科學院大連化學物理研究所