專利名稱：一種新的制備單一構(gòu)型的2-氨基丁酸或其衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種新的制備單一構(gòu)型的2-氨基丁酸或其衍生物的方法。2-氨基丁酸或其衍生物可做為手性元用于制備多種手性化合物，其中包括手性藥物，如左乙拉西坦等。
背景技術(shù)：
近年，伴隨著對生命科學(xué)進(jìn)行分子水平的研究的深入，分子的立體構(gòu)型在生命現(xiàn)象中所起到的作用得到越來越高的重視和越來越廣泛的研究。越來越多的研究結(jié)果表明，互為立體結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的化合物，往往具有完全不同甚至是相反的生物活性。其中，含有手性中心的化合物，更加具有代表性和廣泛性。例如，在合成藥物中，許多研究結(jié)果表明，含有手性中心的藥物，其藥性與分子的立體構(gòu)型有密切的關(guān)系，往往一種立體異構(gòu)體有藥效，而它的鏡像分子則藥效很小，或完全沒有藥效或甚至具有相反藥效。由于上述研究結(jié)果，迫切需要得到越來越多高光學(xué)純度的單一構(gòu)型的化合物。這一需要直接推動了現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)的發(fā)展。
在目前常用的有機(jī)化學(xué)方法中，得到單一對映體化合物的途徑主要有三種一、將外消旋體通過光學(xué)拆分的方法，得到單一構(gòu)型的對映體。這是一個此較傳統(tǒng)的、目前仍較常用的方法，所得到的產(chǎn)物純度、成本主要取決于手性拆分劑的純度、成本。一般情況下，使用該方法成本均較高。
二、通過不對稱合成的方法，得到單一構(gòu)型的對映體。這是近年來有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中倍受關(guān)注、也是發(fā)展最快的一個方向，其中出現(xiàn)了許多優(yōu)秀的化學(xué)家使這一技術(shù)得以實際應(yīng)用，如Sharpless、依野良治等。但由于目前成本及光學(xué)純度因素，該方法尚未得到廣泛的應(yīng)用。
三、通過引入單一構(gòu)型的手性元，得到單一構(gòu)型的對映體。手性元可以由天然的光學(xué)活性化合物制備，主要來自三種原料氨基酸、萜類和糖類以及一些天然羥基酸。這些原料由于在天然產(chǎn)物中廣泛存在，加上現(xiàn)代提取、發(fā)酵技術(shù)的發(fā)展，因而價格低廉，光學(xué)純度高，是制備高光學(xué)純度的單一構(gòu)型化合物的主要方法。
單一構(gòu)型的2-氨基丁酸或其衍生物可以做為手性元用于制備多種手性化合物，其中包括手性藥物，如左乙拉西坦等。在以往報道的方法中，單一構(gòu)型的2-氨基丁酸主要是從蛋白質(zhì)中提取的(如Oikawa，Chem.，Zentr.，1，148，1926)。在這些方法中，都沒有提及本發(fā)明中提到的方法。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，蛋氨酸或其衍生物的脫硫化反應(yīng)是具有立體選擇性的，即反應(yīng)后得到的2-氨基丁酸或其衍生物能夠保持原來的立體構(gòu)型。由于蛋氨酸特別是L-蛋氨酸是天然存在的，價廉、易得，因此按照本發(fā)明提供的方法可以由L-蛋氨酸、D-蛋氨酸或其衍生物經(jīng)濟(jì)地制備相應(yīng)的L-2-氨基丁酸、D-2-氨基丁酸或其衍生物。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一個新的、經(jīng)濟(jì)的制備單一構(gòu)型的2-氨基丁酸或其衍生物的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一個新的、經(jīng)濟(jì)的制備單一構(gòu)型的2-氨基丁酸或其衍生物的方法。
單一構(gòu)型的2-氨基丁酸或其衍生物可以做為手性元用于制備多種手性化合物，其中包括手性藥物，如以L-2-氨基丁酸為起始原料可以制備左乙拉西坦。在以往報道的方法中，單一構(gòu)型的2-氨基丁酸主要是從蛋白質(zhì)中提取的(如Oikawa，Chem.，Zentr.，1，148，1926)。
現(xiàn)在，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，蛋氨酸或其衍生物的脫硫化反應(yīng)是具有立體選擇性的，即反應(yīng)后得到的2-氨基丁酸或其衍生物能夠保持原來的立體構(gòu)型，因此可以由L-蛋氨酸、D-蛋氨酸或其衍生物制備相應(yīng)的L-2-氨基丁酸、D-2-氨基丁酸或其衍生物。
制備流程如下將L或D構(gòu)型的蛋氨酸或其衍生物，在脫硫劑存在下，在水中，50～100℃下反應(yīng)。通常脫硫劑為NaBH4/NiCl2·H2O，阮內(nèi)鎳W-2或阮內(nèi)鎳T-1，優(yōu)選阮內(nèi)鎳T-1。將反應(yīng)液去除溶劑后純化，通常采用沉降或重結(jié)晶的方法，得到與原料構(gòu)型相應(yīng)的L-2-氨基丁酸、D-2-氨基丁酸或其衍生物。在這里，衍生物通常是指氨基或羧酸被分別保護(hù)或同時保護(hù)后的衍生物。
對產(chǎn)物的光學(xué)純度，可通過測定比旋光值或經(jīng)衍生后進(jìn)行手性HPLC分析進(jìn)行確定。
優(yōu)選的脫硫劑阮內(nèi)鎳T-1，可參照文獻(xiàn)“J.Org.Chem.，26，1625，1961.”中描述的方法制備。
本發(fā)明的方法有如下優(yōu)點1.原料價廉、易得；2.由于反應(yīng)過程中保持了立體構(gòu)型，因此可以得到高光學(xué)純度的產(chǎn)品。
下面的實施例旨在說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實施例實施例15立升三口瓶中，加入103克阮內(nèi)鎳T-1，800毫升水，11克L-蛋氨酸，75℃反應(yīng)1小時。反應(yīng)畢，濾除阮內(nèi)鎳T-1，減壓蒸除水，得淺蘭色固體15.6克。加入45毫升水溶解，濾除不溶物，攪拌下向濾液中加入900毫升乙醇，析出白色結(jié)晶。過濾，干燥，得白色結(jié)晶5.9克，收率54％。
mp＞300℃[α]20D＝+21.50°(c＝2.0，5N HCl)核磁共振氫譜數(shù)據(jù)如下1H-NMR(300MHz，D2O)δ0.84(3H，t，J＝7.5Hz，-CH3)，1.76(2H，m，-CH2)，3.57(1H，m，-CH).
實施例2按照實施例1的方法，以10克D-蛋氨酸為原料，得D-2-氨基丁酸5.0克。
mp＞300℃[α]20D＝-21.30°(c＝2.0，5N HCl)
權(quán)利要求
1.一種新的制備單一構(gòu)型的2-氨基丁酸或其衍生物的方法，該方法包括將蛋氨酸或其衍生物經(jīng)脫硫化氫解反應(yīng)，得到單一構(gòu)型的2-氨基丁酸或其衍生物。
2.權(quán)利要求一的方法，其中蛋氨酸衍生物是氨基或羧酸被分別保護(hù)或同時保護(hù)后的蛋氨酸衍生物。
3.權(quán)利要求一的方法，其中2-氨基丁酸衍生物是氨基或羧酸被分別保護(hù)或同時保護(hù)后的2-氨基丁酸衍生物。
4.權(quán)利要求一的方法，其中2-氨基丁酸或其衍生物為D構(gòu)型。
5.權(quán)利要求一的方法，其中2-氨基丁酸或其衍生物為L構(gòu)型。
6.權(quán)利要求一的方法，其中蛋氨酸或其衍生物為D構(gòu)型。
7.權(quán)利要求一的方法，其中蛋氨酸或其衍生物為L構(gòu)型。
8.權(quán)利要求一的方法，其中脫硫化氫解反應(yīng)為在脫硫劑存在下進(jìn)行，脫硫劑為NaBH4/NiCl2·H2O，阮內(nèi)鎳W-2或阮內(nèi)鎳T-1，優(yōu)選阮內(nèi)鎳T-1。
9.權(quán)利要求一的方法，其中脫硫化氫解反應(yīng)一般是在水中，50～100℃的條件下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的制備單一構(gòu)型的2－氨基丁酸或其衍生物的方法。2－氨基丁酸或其衍生物可做為手性元用于制備多種手性化合物，其中包括手性藥物，如左乙拉西坦等。
文檔編號C07C227/16GK1510025SQ02158180
公開日2004年7月7日 申請日期2002年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月24日
發(fā)明者郭勇, 王力, 郭 勇 申請人:北京萬全陽光醫(yī)藥科技有限公司