專利名稱：Tc的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種99TcmN二硫代氨基甲酸鹽類化合物、其制備方法和其在核醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用，特別是作為腦灌注顯像劑在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，其屬于99Tcm標(biāo)記的放射性藥物化學(xué)領(lǐng)域，同時也涉及臨床核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
本發(fā)明的目的在于提供一種新型、具有醫(yī)學(xué)應(yīng)用價值的99TcmN二硫代氨基甲酸鹽類化合物——99TcmN(CPEDTC)2、其制備方法以及作為腦灌注顯像劑在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。
本發(fā)明99TcmN(CPEDTC)2可以通過如下方法制備而得配體CPEDTC的合成合成路線為 合成步驟為將一定量的環(huán)戊胺加入反應(yīng)容器中，在攪拌下向反應(yīng)器中加入NaOH水溶液，然后緩慢滴加CS2，攪拌2h～3h，整個反應(yīng)過程溫度要控制在10℃以下，環(huán)戊胺、NaOH和CS2的加入量為等摩爾加入。然后蒸除溶劑，剩余物用體積比為9∶1的異丙醇/乙醚混合溶劑重結(jié)晶，得一白色晶體即為配體CPEDTC。
(2)99TcmN(CPEDTC)2的制備99TcmN(CPEDTC)2的制備采用配體交換反應(yīng)，反應(yīng)路線如下 [99TcmN]int2+中間體的制備將1mL含有5mgSDH(丁二酰二酰肼)和5mgPDTA(1，2-丙二胺四乙酸)的水溶液、0.1mL SnCl2·2H2O的HCl溶液(0.2mol/LHCl中SnCl2·2H2O的質(zhì)量濃度為0.5g/L)依次加入到反應(yīng)容器中，調(diào)節(jié)溶液pH值為7.0～7.5，然后加入1mL99TcmO4-淋洗液，在室溫下反應(yīng)15分鐘，即得到[99TcmN]int2+中間體。
99TcmN(CPEDTC)2的制備將1mL(5g/L)的CPEDTC水溶液加入到上述[99TcmN]int2+中間體溶液中，搖勻，室溫下反應(yīng)10分鐘即得99TcmN(CPEDTC)2。
上述合成所用的環(huán)戊胺、NaOH、CS2、SnCl2.2H2O、PDTA、SDH均為分析純試劑；99TcmO4-淋洗液可由99Mo-99Tcm發(fā)生器獲得，其放射性純度大于99％，放射性濃度為3.7×107Bq/mL-37×107Bq/mL。
通過上述方法合成的99TcmN(CPEDTC)2，其放射化學(xué)純度大于90％。
本發(fā)明所述的99TcmN(CPEDTC)2在結(jié)構(gòu)上與99Tcm-d，1-HMPAO和99Tcm-ECD等顯像劑有明顯的不同，99Tcm-d，1-HMPAO和99Tcm-ECD均是以[99Tcm＝O]3+核為中心核的，而99TcmN(CPEDTC)2是以[99Tcm≡N]2+核為中心核，而[99Tcm≡N]2+核具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性和特殊的生物分布性質(zhì)，所以99TcmN(CPEDTC)2為腦顯像劑的研制開辟了又一新的領(lǐng)域。
小鼠實驗表明99TcmN(CPEDTC)2具有較高的腦攝取值和較好的腦滯留性質(zhì)，腦/血比值較好，是一種新型的腦顯像劑。
與臨床上現(xiàn)廣泛使用的99Tcm-d，1-HMPAO[常逢春等腦顯像劑99Tcm-HMPAO的研制，中華核醫(yī)學(xué)雜志，81(1988)]和99Tcm-ECD[陳方等腦血流灌注顯像劑99Tcm-ECD一步法藥盒的研究，中華核醫(yī)學(xué)雜志，11163(1991)]的小鼠體內(nèi)生物分布數(shù)據(jù)比較，99TcmN(CPEDTC)2的腦/血比值效果最好，三者的生物分布數(shù)據(jù)比較見表1。
表1三種腦顯像劑在小鼠體內(nèi)生物分布比較(n＝3)，(％ID/g) 以上結(jié)果表明99TcmN(CPEDTC)2有著較好的腦攝取、滯留以及腦/血比值，有望成為一種新型的含有99TcmN核腦顯像劑。
實施例1.配體CPEDTC的合成將0.10mol環(huán)戊胺(分析純，F(xiàn)luka公司生產(chǎn))加入到50mL三口燒瓶中，所得溶液用冰水浴冷卻，在攪拌下加入20mL5mol/L的NaOH(分析純，北京化工廠生產(chǎn))水溶液，然后緩慢滴加0.10molCS2(分析純，北京大力活性炭廠生產(chǎn))攪拌2h，整個反應(yīng)過程溫度要控制在10℃以下。蒸除溶劑，剩余物用異丙醇/乙醚混合溶劑(體積比為9∶1)重結(jié)晶2次，得一白色晶體即為配體CPEDTC。其紅外光譜的數(shù)據(jù)為ν(IR)/cm-13340(-OH)，3272(-NH)，2956(-CH2)，1481(C-N)，964(C＝S)，CPEDTC中各元素質(zhì)量分?jǐn)?shù)ω的理論值為C35.80，H6.01，N6.96；ω的實驗值為C36.02，H6.38，N6.75。
2.99TcmN(CPEDTC)2的制備(1)將1mL含有5mgSDH和5mgPDTA的水溶液、0.1mL SnCl2·2H2O的HCl溶液(0.2mol/LHCl中SnCl2·2H2O的質(zhì)量濃度為0.5g/L)依次加入到反應(yīng)容器中，調(diào)節(jié)溶液pH值為7.0，然后加入1mL99TcmO4-淋洗液(由中國原子能科學(xué)研究院生產(chǎn)的99Mo-99Tcm發(fā)生器獲得，放射性純度為99.9％，放射性濃度為3.7×107Bq/mL)，在室溫下反應(yīng)15分鐘即得到[99TcmN]int2+中間體。
(2)將1mL(5g/L)的CPEDTC水溶液加入到上述[99TcmN]int2+中間體溶液中，搖勻，室溫下反應(yīng)10分鐘即得99TcmN(CPEDTC)2。
所得99TcmN(CPEDTC)2的性能如下(1)99TcmN(CPEDTC)2的層析鑒定用聚酰胺薄膜作支持體，分別用生理鹽水和體積比為9∶1的二氯甲烷—甲醇混合溶劑作展開劑，測定的層析結(jié)果見表2。
表2各組分的層析結(jié)果(Rf值)99TcmO4-99TcmO2·nH2O [99TcmN]2+99TcmN(CPEDTC)2生理鹽水0.1 0.1 0.7～1.0 0.1二氯甲烷∶甲醇＝ 0.1 0.1 0.1 0.9～1.09∶1(V/V)由上述層析鑒定所測得的標(biāo)記物的放射化學(xué)純度為97.7％。
(2)99TcmN(CPEDTC)2的脂水分配系數(shù)測定取1.0mLpH7.4的(0.025mol/L)磷酸鹽緩沖液于10mL離心試管中，在離心試管中加入1.0mL正辛醇和0.01mL99TcmN(CPEDTC)2溶液，蓋上塞子，充分搖勻，離心5min(5000r/min)。然后分別從有機相和水相中取出0.1mL，測定二相的放射性計數(shù)，并計算其分配系數(shù)P(P＝有機相的放射性活度/水相的放射性活度)，測得logP＝1.45，說明99TcmN(CPEDTC)2是一脂溶性較好的配合物，使其易于通過血腦屏障，被腦組織吸收。
(3)99TcmN(CPEDTC)2的穩(wěn)定性測定將標(biāo)記好的99TcmN(CPEDTC)2在室溫下放置6小時和12小時后測定其放射化學(xué)純度，穩(wěn)定性實驗測得99TcmN(CPEDTC)2在放置6小時后放射化學(xué)純度為99.63％，放置12小時后放射化學(xué)純度為98.23％，說明99TcmN(CPEDTC)2的體外穩(wěn)定性好，適于臨床應(yīng)用的需要。
(4)99TcmN(CPEDTC)2在小鼠體內(nèi)生物分布實驗選雌性昆明小白鼠9只，18～20克，分為3組，通過尾靜脈注入0.10mL99TcmN(CPEDTC)2溶液(約7.4×105Bq)，在注射后5、30、60分鐘斷頭處死小白鼠，取出心、腦、肝、肺、腎等臟器及血液，稱重后，測量各臟器的放射性計數(shù)，換算成每克臟器的攝取率(％ID/g)。99TcmN(CPEDTC)2在小鼠體內(nèi)生物分布結(jié)果見表3。
表399TcmN(CPEDTC)2在小鼠體內(nèi)生物分布(n＝3)，(％ID/g) 從表3可以看出99TcmN(CPEDTC)2具有較高的腦攝取值和較好的腦滯留性質(zhì)，腦/血比值較好(30分鐘時腦/血比值達到1.69)，有望成為一種新型的腦顯像劑。
權(quán)利要求
1.一種99Tc標(biāo)記的99TcmN(CPEDTC)2化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)為 其具有一個不規(guī)則的正方角錐形的幾何構(gòu)型，其中Tc≡N三重鍵中的N原子位于頂點位置，兩個配體CPEDTC分子提供的四個硫原子位于底面的四個點，整個絡(luò)合物呈電中性。
2.一種99Tc標(biāo)記的99TcmN(CPEDTC)2化合物的合成方法，其特征在于步驟如下(1)配體CPEDTC的合成將一定量的環(huán)戊胺加入反應(yīng)容器中，在攪拌下向反應(yīng)器中加入NaOH水溶液，然后緩慢滴加CS2，攪拌2h～3h，整個反應(yīng)過程溫度要控制在10℃以下，環(huán)戊胺、NaOH和CS2的加入量為等摩爾加入。然后蒸除溶劑，剩余物用體積比為9∶1的異丙醇/乙醚混合溶劑重結(jié)晶，得一白色晶體即為配體CPEDTC；(2)99TcmN(CPEDTC)2的制備將1mL含有5mgSDH和5mgPDTA的水溶液、0.1mL SnCl2·2H2O的HCl溶液(0.2mol/LHCl中SnCl2·2H2O的質(zhì)量濃度為0.5g/L)依次加入到反應(yīng)容器中，調(diào)節(jié)溶液pH值為7.0～7.5，然后加入1mL99TcmO4-淋洗液，在室溫下反應(yīng)15分鐘即得到[99TcmN]int2+中間體；將1mL(5g/L)的CPEDTC水溶液加入到上述[99TcmN]int2+中間體溶液中，搖勻，室溫下反應(yīng)10分鐘即得99TcmN(CPEDTC)2；上述所用99TcmO4-淋洗液的放射性純度大于99％，放射性濃度為3.7×107Bq/mL-37×107Bq/mL。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。
4.如權(quán)利要求1所述化合物作為腦灌注顯像劑在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型、以[
文檔編號C07F11/00GK1438228SQ0215875
公開日2003年8月27日 申請日期2002年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月19日
發(fā)明者張俊波, 王學(xué)斌, 劉婧 申請人:北京師范大學(xué)