專利名稱：制備氯吡格雷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的外消旋物或旋光活性(+)或(-)形式及其鹽的制備方法，其中苯環(huán)上的取代基X代表氫或鹵原子，例如氟、氯、溴或碘。
優(yōu)選地，X代表2-氯。
本發(fā)明還描述制備通式(II)化合物的外消旋物或旋光活性(+)或(-)形式及其鹽的方法，其中苯環(huán)上的取代基代表氫或鹵原子，例如氟、氯、溴或碘。

優(yōu)選地，X代表2-氯。這些化合物是可用于制備通式(I)化合物的中間體。
由式(I)和(II)代表的化合物具有一個不對稱的碳，因此為了得到旋光活性的式(I)或式(II)化合物，可以選擇的是拆分外消旋的中間體/終產(chǎn)物或者使用旋光活性的中間體。
背景技術(shù)：
公開在FR 2,215,948、FR 2,530,247和FR 2,612,929中的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物是有藥理學(xué)活性的，具有顯著的抗聚集和抗血栓形成性質(zhì)。一個這樣的例子是“氯吡格雷”，即(S)-(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯及其藥學(xué)上可接受的鹽。后來發(fā)現(xiàn)，生物活性僅在于(S)-(+)-立體異構(gòu)體(US 4,847,265)。由于“氯吡格雷堿”是油性液體，為了制備適宜的制劑，將堿轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽?！奥冗粮窭讐A”可以與牛磺膽酸、氫溴酸和硫酸生成適合的鹽。
現(xiàn)有技術(shù)據(jù)報道，合成通式(I)化合物的方法使用α-鹵代苯基乙酸衍生物(US 4529596，GB 0420706和GB 0466569)，它們在本質(zhì)上是催淚性的和刺激性的。合成這類化合物的方法涉及多個步驟，由于所使用的化學(xué)品/試劑還具有其他缺點，從人類健康以及環(huán)境觀點來看通常是難以操作、擴大規(guī)模和不可取的。而且，這些方法的總收率表現(xiàn)平平。文獻(xiàn)所記載的各種其他合成方法用到昂貴的或有害的化學(xué)品，沒有顯著提高所需產(chǎn)物的收率。
最近，已經(jīng)利用苯甲酸衍生物的鄰位金屬化/氯化作用制備了放射性標(biāo)記的(苯-U-13C)外消旋(±)-氯吡格雷作為代謝研究的標(biāo)準(zhǔn)，總收率為7％(Chem.Abst.，133281711，2000)。各種其他策略公開在WO 98/51681，WO 98/51682，WO 98/51689，WO99/18110，US 4,876,362，US 5,036,156，US 5,132,435，US5,139,170，US 5,204,469和US 6,080,875。
最近，一種新的氯吡格雷硫酸氫鹽多晶型(被稱為II型)已經(jīng)公開在專利申請(WO 99/65915)中，它的熔點為176±3℃。還提到公開在更早的美國專利(US 4,847,265)中的化合物具有不同的熔點，約184±3℃(現(xiàn)被稱為I型)。已經(jīng)顯示這兩種多晶型具有突出的和特有的XRD和IR光譜。
所以，本發(fā)明致力于提供一種經(jīng)濟的和可在商業(yè)上使用的制備式(I)化合物的方法，收率高。
發(fā)明目的本發(fā)明的主要目的是提供新穎的制備由通式(I)代表的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式及其鹽的方法，其中苯環(huán)上的取代基X代表氫或鹵原子，例如氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明的另一目的是提供新穎的通過可在商業(yè)上使用的途徑制備由通式(I)代表的噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式及其鹽的方法。
本發(fā)明的又一目的是提供新穎的制造(S)-(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯的硫酸氫鹽、即氯吡格雷硫酸氫鹽的方法，其中X是2-氯取代基。
本發(fā)明的優(yōu)選目的是提供新穎的通過可在商業(yè)上使用的途徑制造氯吡格雷硫酸氫鹽的方法。
本發(fā)明的另一重要目的是提供新穎的通過可在商業(yè)上使用的途徑制造氯吡格雷的多晶型I的方法，熔點為184±3℃。
本發(fā)明的另一目的是通過新穎的方法回收氯吡格雷的左旋異構(gòu)體或(+)與(-)立體異構(gòu)體的可變混合物，以制備(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供制備式(II)化合物(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式及其鹽的方法。

本發(fā)明的另一目的是提供式(II)化合物具有適當(dāng)化學(xué)與手性純度的外消旋以及旋光活性(+)或(-)形式及其鹽的制備方法，其中X是2-氯。式(II)化合物具有適當(dāng)純度的右旋異構(gòu)體或其鹽是可用于(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽合成的中間體。
本發(fā)明的另一目的是提供新穎的轉(zhuǎn)化(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺或其旋光對映體的量微小可變的混合物為幾乎為1∶1的(+)與(-)異構(gòu)體混合物的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供制備式(III)化合物(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸的外消旋(±)或旋光活性(+)或(-)形式及其鹽的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供新穎的轉(zhuǎn)化(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸的混合物為(S)-(+)-異構(gòu)體的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供式(IV)化合物(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈及其鹽的制備方法。
本發(fā)明的另一目的是提供新穎的轉(zhuǎn)化(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈或其旋光對映體的量微小可變的混合物為幾乎為1∶1的(+)與(-)異構(gòu)體混合物的方法。
本文所述方法提供了簡單的制備通式(I)化合物的替代方法，確切為(S)-(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽多晶型I。
發(fā)明概述采用式(II)化合物
或其鹽的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式的本發(fā)明方法實現(xiàn)了本發(fā)明的上述和其他目的，如方案1所示。
可選地，本發(fā)明提供拆分(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺為旋光活性(+)或(-)形式的方法，它可以用于制備(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽。
可選地，本發(fā)明提供拆分(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸為旋光活性(+)或(-)形式的方法。
可選地，本發(fā)明提供拆分(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈為旋光活性(+)或(-)形式的方法。
發(fā)明詳細(xì)說明因此，本發(fā)明提供制備式(I)化合物的外消旋物或旋光活性(+)或(-)形式及其鹽的方法，其中X代表氫或鹵原子，例如氟、氯、溴或碘。更確切地，本發(fā)明提供制備氯吡格雷硫酸氫鹽的方法。
制備式(I)化合物或其鹽的方法使用式(II)化合物
或其鹽的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式，如方案1所示。
方案1方案1中的每種中間體具有一個手性中心。因此，為了制備旋光活性產(chǎn)物，例如由式(I)代表的化合物，確切為氯吡格雷及其鹽，有可能使用來自前面第一步的旋光活性中間體。
本發(fā)明提供式(I)化合物及其鹽的制備方法，如方案1所示，它包含1.制備式(IV)化合物(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，如方案2所述，也就是經(jīng)由Strecker反應(yīng)；2.如果需要的話，拆分式(IV)化合物的外消旋混合物為其旋光活性(+)與(-)立體異構(gòu)體；通過外消旋作用回收所不需要的立體異構(gòu)體進入方法；3.轉(zhuǎn)化式(IV)化合物的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式或其鹽為式(II)化合物(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺或?qū)?yīng)的旋光活性(+)或(-)形式，基于所使用的原料；4.如果需要的話，拆分外消旋的式(II)化合物為其旋光活性(+)與(-)立體異構(gòu)體；通過外消旋作用回收所不需要的立體異構(gòu)體進入方法；5.轉(zhuǎn)化式(II)化合物的外消旋或旋光活性(+)與(-)形式或其鹽為旋光活性或外消旋的式(I)化合物(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯的外消旋或旋光活性(+)與(-)形式及其鹽，基于所使用的原料；6.進一步拆分和/或轉(zhuǎn)化外消旋/旋光活性的式(I)化合物為它們的藥學(xué)上可接受的鹽，和/或從其鹽釋放外消旋或旋光活性的式(I)化合物。
作為替代選擇，式(IV)或(II)化合物的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式可以被轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的式(III)化合物；后者然后可以被轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的式(I)化合物。
式(IV)化合物的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式可以被直接轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的式(I)化合物。
可選地，在上述方法中可以使用式II、III與IV中間體的適合的酸加成鹽。所用適合的酸可以選自乙酸、苯甲酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、龍膽酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、鹽酸、硫酸、氫溴酸等。
本發(fā)明的另一方面提供新穎的式(IV)中間體及其鹽的制備方法。
本發(fā)明的另一方面包括通式(IV)所述中間體的制備，如方案2所示，使用一種仲胺進行Strecker反應(yīng)(Organic SynthesisCollective Volume III，page no.275)。
方案2制備式(IV)化合物的方法包括使式(V)胺或其鹽與通式(VII)氰化物衍生物反應(yīng)，其中M代表堿金屬，例如Na、K、Li，或H、三甲代甲硅烷基(TMS)等；再與式(VI)2-氯苯甲醛反應(yīng)。式(V)胺或其鹽的合成描述在FR 2608607中。
上述反應(yīng)可以以各種方式進行。一些這樣的方法概括在上述方案2中。最初，使式(V)胺或其鹽與氰化物(VII)反應(yīng)，其中M是如前面所定義的，然后加入2-氯苯甲醛(VI)。作為替代選擇，將2-氯苯甲醛(VI)用式(VII)氰化物處理，其中M是如前面所定義的，再使中間體氰醇進一步與式(V)胺或其鹽反應(yīng)。在替代方法中，向式(VIII)亞硫酸氫鹽衍生物加入式(VI)2-氯苯甲醛，其中M’代表Na、K、Li等；然后與式(VII)氰化物反應(yīng)，其中M是如前面所定義的，最后就地與式(V)胺或其鹽反應(yīng)。所得中間體(IV)的收率是相當(dāng)?shù)?，與反應(yīng)方法的差異無關(guān)。
優(yōu)選的方法涉及向式(VIII)亞硫酸氫鹽衍生物加入式(VI)2-氯苯甲醛。在適合的試劑和溶劑的存在下，將所生成的鹽用式(VII)氰化物處理，最后用式(V)胺或其鹽處理。
適合的試劑包括酸催化劑，例如冰乙酸(Synthesis，1989，616-618)、鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、多磷酸等。
適合的溶劑可以是親水性溶劑，它們是質(zhì)子溶劑或質(zhì)子惰性溶劑，包括水、(C1-C4)醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、DMSO、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸、丙酸等，或這些溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑是溶劑與水的可變比例混合物。更優(yōu)選的反應(yīng)介質(zhì)包括含有水和(C1-C4)醇的混合物，比例在1∶1與1∶10之間變化。
當(dāng)反應(yīng)在質(zhì)子惰性或疏水性溶劑中進行時，相轉(zhuǎn)移催化劑和兩相溶劑系統(tǒng)是必要的。適用于這樣一種情況的相轉(zhuǎn)移催化劑可以是四丁基銨鹵化物、芐基三甲銨鹵化物等。
在反應(yīng)期間，可以加入某些添加劑。這類適合的添加劑可以是環(huán)[(S)-組氨酸-(S)-苯基丙氨酸]等。
反應(yīng)溫度可以從-30℃至所用溶劑的回流溫度。優(yōu)選的溫度從0℃至100℃，更優(yōu)選從40℃至80℃。不過，當(dāng)使用HCN(g)(方案2，中間體VII，M＝H)時，所需溫度在約-30℃至-10℃的范圍內(nèi)。
該反應(yīng)可以在有或沒有惰性氣氛的存在下進行，例如N2、He或Ar。反應(yīng)的持續(xù)時間可以從1小時至3天，更具體為2小時至2天。
優(yōu)選的是使式(V)化合物、亞硫酸氫鹽衍生物(VIII)和氰化物衍生物(VI I)與2-氯苯甲醛(VI)反應(yīng)，比例優(yōu)選地在1至1.2當(dāng)量之間。所得外消旋的氰基化合物(IV)可以被拆分為旋光活性的(+)與(-)形式。
所得氰基化合物(IV)可以被轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的式(III)酸、式(II)酰胺或式(I)酸，如方案1所示(R.C.Larrock，“ComprehensiveOrganic Transformations”，John Wiley & Sons，Inc，1999，2ndEd.，815-818和其中的參考文獻(xiàn))。
本發(fā)明的另一方面是轉(zhuǎn)化這些中間體II和III為式I化合物，如方案1所示。式II和III中間體的每種(±)、(+)或(-)異構(gòu)體可以被轉(zhuǎn)化為式I化合物的對應(yīng)異構(gòu)體。
得到式(I)化合物的優(yōu)選途徑涉及在適合的酸/堿試劑的存在下，在適合的溶劑中，氰基化合物(IV)的(±)、(+)或(-)異構(gòu)體及其鹽向式(II)酰胺化合物的轉(zhuǎn)化。然后拆分該酰胺為旋光活性的(+)或(-)形式或其鹽，在適合的催化劑和試劑的存在下，該旋光活性的酰胺被轉(zhuǎn)化為旋光活性的式(I)酯。
轉(zhuǎn)化式(IV)氰基化合物為式(II)酰胺化合物的反應(yīng)可以在試劑的存在下進行，這些試劑包括酸或堿。可以適用的酸是乙酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、氯乙酸等，或無機酸的無水醇溶液或水溶液，例如硫酸、HCl、HBr等。每當(dāng)原料是外消旋混合物時，堿是優(yōu)選的?？梢赃m用的堿是氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀或它們的混合物，優(yōu)選堿金屬氫氧化物。與堿金屬氫氧化物一起，還可以在上述反應(yīng)中使用過量過氧化氫或金屬過氧化物。適合于上述反應(yīng)的溶劑可以是水性、極性或質(zhì)子溶劑，例如水、(C1-C4)醇、丙酮、乙酸、二甲基甲酰胺、THF、DMSO、二噁烷、DME等或它們的混合物；優(yōu)選的溶劑由水、甲醇或叔丁醇或這些溶劑的混合物組成，比例在1∶1至1∶10之間變化。
溫度從20℃至250℃，優(yōu)選從50℃至150℃。用在上述方法中的試劑可以從0.01至1.2摩爾當(dāng)量。反應(yīng)可以在有或沒有惰性氣氛的存在下進行，例如N2、He或Ar。在堿性條件下的反應(yīng)優(yōu)選地在惰性氣氛下。反應(yīng)的持續(xù)時間可以從1/2小時至5天，優(yōu)選從2小時至2天。
在至少一當(dāng)量甲醇和酸的存在下，在適合的溶劑中，式(II)酰胺的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式或其鹽可以被轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的式(I)甲基酯。
可以適用的酸包括乙酸、多磷酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、氯乙酸、或無機酸，包括硫酸、HCl、HBr等，它們可以是不同的形式，如溶解在醇中的酸、溶解或飽和在醇中的無水酸，所用的醇可以是甲醇。優(yōu)選的酸是1至50當(dāng)量比的濃硫酸。適合于上述轉(zhuǎn)化的溶劑可以是極性或質(zhì)子溶劑，例如親水性溶劑，包括甲醇、丙酮、乙酸、THF、DMSO、二噁烷、DME等或它們的混合物。優(yōu)選的溶劑由至少一當(dāng)量的甲醇組成，并且可以大為過量，以便它充當(dāng)溶劑。有時還可以使用惰性助溶劑，例如甲苯、二甲苯等。
溫度從20℃至250℃，優(yōu)選從50℃至150℃。反應(yīng)可以在有或沒有惰性氣氛的存在下進行，例如N2、He或Ar。反應(yīng)的持續(xù)時間可以從3小時至5天，優(yōu)選從4小時至2天。
有可能在適合的溶劑和試劑的存在下，轉(zhuǎn)化式(IV)化合物的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式或其鹽為對應(yīng)的式(III)乙酸衍生物。適合的溶劑可以是水性或醇性的。適合于上述反應(yīng)的試劑包括酸以及堿。
還有可能按照文獻(xiàn)已知的方法，在至少一當(dāng)量酸和至少一當(dāng)量甲醇的存在下，在適合的溶劑中，直接轉(zhuǎn)化式(IV)氰基化合物的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式或其鹽為式(I)甲基酯。
在適合的試劑的存在下，在適合的溶劑和至少一當(dāng)量甲醇中，式(III)酸的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式或其鹽可以被轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的式(I)甲基酯。
可以適用的試劑包括亞硫酰氯、酰氯(例如新戊酰氯)、烷基氯甲酸酯(如氯甲酸乙酯或甲酯)和其他活化COOH基團的試劑，當(dāng)量比為1∶1。適合于上述轉(zhuǎn)化的溶劑可以是極性或質(zhì)子溶劑，例如甲醇、丙酮、二甲基甲酰胺、THF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、二噁烷、DME等或它們的混合物。優(yōu)選的溶劑由至少一當(dāng)量的甲醇組成，并且可以大為過量，以便它充當(dāng)溶劑。溫度從20℃至250℃，優(yōu)選從50℃至150℃。
用在上述方法中的試劑可以從0.01摩爾至等摩爾比例。反應(yīng)可以在有或沒有惰性氣氛的存在下進行，例如N2、He或Ar。反應(yīng)的持續(xù)時間可以從3小時至5天，優(yōu)選從3小時至2天。
這種如方案1所示的制備通式(I)化合物的制造方法具有下列優(yōu)點
1)它需要較少數(shù)量的步驟制備式(I)化合物。
2)使用簡單的容易獲得的試劑/化學(xué)品。
3)在各步中采用更溫和的反應(yīng)條件。
4)有可能在每個階段獲得手性/旋光活性的中間體(I，II，III，IV或V)。
5)有可能外消旋化所不需要的異構(gòu)體，從而提高效率，減少環(huán)境負(fù)擔(dān)。
6)上述因素有助于提高本文所述方法的成本效果。
式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物可以被各種方法拆分得到旋光活性的式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物，這可以得到所需立體化學(xué)的氯吡格雷(R.A.Sheldon，“Chirotechnology”，Marcel Dekker，Inc.NY，Basel，1993，173-204和其中的參考文獻(xiàn)；A.N.Collins，G.N.Sheldrack和J.Crosby，“Chirality in Industry II”，John Wiley & Sons，Inc，1997，81-98和其中的參考文獻(xiàn)；E.L.Eliel和S.H.Wilen，“Stereochemistry of Organic Compound”，John Wiley & Sons，Inc，1999，297-464和其中的參考文獻(xiàn))。
拆分方法包含將(式I、II、III或IV的)外消旋混合物溶于適合的溶劑，加入適合的手性試劑?？蛇x地，介質(zhì)可以含有約＜5％的水。適合的溶劑是在非對映體鹽是否不同地沉淀出來的基礎(chǔ)上加以選擇的。非對映體鹽的分離可以是自發(fā)進行的，或者借助加入助溶劑、鹽析或蒸發(fā)溶劑。作為替代選擇，分離可以借助在適合的溫度下簡單地攪拌溶劑，直至一種鹽優(yōu)先沉淀出來。非對映體鹽的純化有可能借助在適合的溶劑中回流。使用適合的堿試劑，游離堿從其鹽中釋放出來。將非對映體鹽溶解或懸浮在水與有機溶劑的混合物中，在攪拌下用堿中和。分離含水層，蒸發(fā)有機溶劑，得到游離堿。
用在拆分期間的溶劑可以包括溶劑或其混合物，例如(C1-C4)醇、(C1-C4)酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲乙酮、乙腈、丙腈、THF、二噁烷等；所用溶劑可選地含有至多5％的水，但是水的存在或者它的含量不是關(guān)鍵。適合于拆分的溫度范圍包括0℃至所用溶劑的回流溫度，優(yōu)選0℃至80℃?？梢杂糜谏煞菍τ丑w鹽的酸手性試劑包括酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟腦磺酸、馬來酸、氨基酸等。
通過反復(fù)從適合的溶劑中結(jié)晶，所沉淀的鹽被富集在所需非對映體的右旋異構(gòu)體的鹽中，得到旋光度恒定的產(chǎn)物。
適合于非對映體鹽水解的堿試劑包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，水性介質(zhì)的溫度在5℃至25℃之間變化。
最后，式(II)、(III)或(IV)化合物的所需鹽或式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以從對應(yīng)的立體異構(gòu)體和適合的酸生成。根據(jù)需要，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適合的溫度下，使用70％至98％的硫酸轉(zhuǎn)化旋光純的式(I)(S)-(+)-化合物為它的硫酸氫鹽，得到(+)-氯吡格雷硫酸氫鹽多晶型I。
作為替代選擇，所生成的非對映體可以被常規(guī)純化方法分離，例如分步結(jié)晶、柱色譜等，然后裂解鹽，得到所需立體化學(xué)的產(chǎn)物。優(yōu)選的是使用這樣一種手性試劑，它能夠選擇性地與中間體I、II、III或IV的R或S立體異構(gòu)體生成非對映體。所用手性試劑可以是0.5至1.1摩爾比。
(+)-右旋與(-)-左旋對映體的對映體純度測定可以通過質(zhì)子NMR光譜進行，并加入手性稀土試劑(位移試劑)，或者通過HPLC進行，使用手性固定相，以及測量旋光度。
II、III或IV化合物的非對映體鹽的絕對立體化學(xué)可以利用常規(guī)方法測定，例如X-射線晶體學(xué)。手性化合物的絕對立體化學(xué)還可以通過與文獻(xiàn)已知的參照標(biāo)準(zhǔn)進行比較加以測定。
氯吡格雷的旋光活性對映體的藥學(xué)上可接受的無機與有機酸鹽是使用各種酸鹽制備的，它們構(gòu)成本發(fā)明的一部分，但是不限于硫酸氫鹽、鹵化氫、牛磺膽酸鹽等。
更具體地，本發(fā)明方法得到熔點184±3℃的氯吡格雷硫酸氫鹽，這是氯吡格雷硫酸氫鹽I型所特有的。作為替代選擇，還可以通過已知方法制備氯吡格雷硫酸氫鹽II型(WO 99/65915，F(xiàn)R9807464)。
本發(fā)明的方法還包括通過外消旋作用回收所不需要的立體異構(gòu)體的方法。所有通式II、III或IV中間體以及終產(chǎn)物I的外消旋作用條件涉及等摩爾量的相似溶劑和催化劑。適合的催化劑一般是一種堿，例如LDA(二異丙氨基化鋰)、KOH、NaOH、K+-t-BuO-、NaOMe、NaH、KH等。適用在拆分期間的溶劑可以包括溶劑或其混合物，例如(C1-C4)醇、(C1--C4)酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲乙酮、THF、二噁烷等；所用溶劑可選地含有至多5％的水。適合于拆分的溫度范圍包括0℃至所用溶劑的回流溫度，優(yōu)選0℃至80℃。
在下述實施例中驗證本發(fā)明所述的方法。這些實施例僅供舉例說明，因此不應(yīng)被解釋為對發(fā)明范圍的限制。
實施例1(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)向8.98g(86.33mmol)亞硫酸氫鈉的水(27ml)溶液加入12.4g(86.33mmol)鄰氯苯甲醛，生成白色沉淀。向該沉淀加入15g(0.107mol)6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶，然后加入4.4g(89.7mmol)NaCN(溶于15ml水)。將反應(yīng)混合物在40-50℃下加熱6小時，倒入水(50ml)淬火?；旌衔镉?×100ml乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下除去溶劑。標(biāo)題產(chǎn)物的收率為24g(97％)。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別如下IR光譜(cm-1) 2227(w，CN group)質(zhì)譜(m/z) 289.1(M+H)+13C～NMR(CDCl3)δ136.46，132.78，132.38，130.69，130.46，130.38，129.90，126.73，124.96，123.01，115.09，59.12，49.30，47.66，25.47.1H-NMR(CDCl3) δ7.2-7.7(4H，m)，7.0(1H，d)，6.69(1H，d)，5.32(1H，s)，3.78(1H，d)，3.65(1H，d)，2.8-δ3.0(4H，m).
實施例2(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)向3.5L甲醇加入140.5g(1mol)鄰氯苯甲醛和65g(1.01mol)KCN。向反應(yīng)混合物加入139.05g(1mol)6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶和190ml冰乙酸，在60℃下加熱20小時并攪拌。8小時后，沉淀開始出現(xiàn)，然后將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。在減壓下除去溶劑，殘余物如實施例1所述純化。產(chǎn)物的收率為187g(65％)，熔點＝123-124℃。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別，發(fā)現(xiàn)等同于實施例1所得產(chǎn)物。
實施例3(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)將27.6g(266mmol)亞硫酸氫鈉溶于100ml水，加入溶于100ml甲醇的38.2g(271mmol)鄰氯苯甲醛。生成濃稠的白色漿液，在60℃下加熱1小時，然后在40℃下加入36.97g(266mmol)6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶，攪拌2小時。向該反應(yīng)小心地加入溶于50ml水的17.29g(266mmol)KCN，繼續(xù)在40℃下加熱5-6小時，得到白色沉淀。將反應(yīng)混合物如實施例1所述操作，所得收率為54.6g(72％)。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別，發(fā)現(xiàn)等同于實施例1所得產(chǎn)物。
實施例4(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)在10℃下，向1.95g(30mmol)氰化鉀的2ml冰冷水溶液加入4.5g(25.64mmol)6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]-5-吡啶鎓鹽酸鹽，然后在0℃下滴加5ml濃鹽酸。加入HCl后，滴加溶于50ml甲醇的3.3g(23.47mmol)鄰氯苯甲醛。然后，將反應(yīng)混合物在室溫下保持3天，再在50℃下保持3小時。滴加NH4OH調(diào)節(jié)pH至7.5-8.0，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。溶劑經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下蒸發(fā)。所得產(chǎn)物的量為1.67g(18％)，熔點＝122-124℃。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別，發(fā)現(xiàn)等同于實施例1所得產(chǎn)物。
實施例5(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)將6.25g(44.46mmol)鄰氯苯甲醛溶于60ml甲苯。向同一燒瓶內(nèi)加入10ml冰乙酸和1.24g(4.343mmol)環(huán)[(S)-組氨酸-(S)-苯基丙氨酸]，將溫度降至-25℃。然后加入7g(50.35mmol)6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶，在-25℃下將反應(yīng)燒瓶用HCN氣體凈化6小時(速率30氣泡/分鐘)，然后在31℃下攪拌2天。在真空下除去溶劑，殘余物如實施例1所述純化。所得產(chǎn)物的量為5.5g(43％)，熔點＝124-125℃。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別，發(fā)現(xiàn)等同于實施例1所得產(chǎn)物。
實施例6(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)如實施例5所述，在104.3g(1mol)亞硫酸氫鈉與144.39g(1.02mol)鄰氯苯甲醛之間生成加合物，在31℃下向其中加入150g(1.078mol)6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶，攪拌1小時。滴加102g TMS-CN，將溫度保持在31℃下達(dá)6小時，生成白色產(chǎn)物，按照實施例1工藝分離和純化。所得收率為30g(10％)，熔點約123-124℃。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別，發(fā)現(xiàn)等同于實施例1所得產(chǎn)物。
實施例7(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)向溶于水(20ml)的19.5g(250mmol)KCN加入43g(250mmol)6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶，然后滴加50ml濃鹽酸。加入完全后，滴加33g(230mmol)鄰氯苯甲醛的100ml甲醇溶液，在31℃下攪拌8小時。反應(yīng)混合物的pH用NH4OH調(diào)節(jié)至7.5-8.0，將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(2×500ml)，用水(2×500ml)和鹽水(500ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到50g(74％)產(chǎn)物，熔點約123-125℃。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別，發(fā)現(xiàn)等同于實施例1所得產(chǎn)物。
實施例8(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)向35.5g(342mmol)亞硫酸氫鈉的35ml水溶液滴加49.1g(349mmol)鄰氯苯甲醛，由此立即生成固體加合物。向其中加入50g(284.9mmol)6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽，回流5小時。經(jīng)過通常的操作和純化，得到40g(40％)產(chǎn)物。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別，發(fā)現(xiàn)等同于實施例1所得產(chǎn)物。
實施例9(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)向100ml甲醇與水的(1∶1)混合物加入123.83g(880mmol)鄰氯苯甲醛和44g(897mmol)氰化鈉。向其中加入150g(1070mmol)6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶，然后加入10ml濃鹽酸，在31℃下攪拌2天。將反應(yīng)混合物的pH用NH4OH調(diào)節(jié)至7.5-8.0。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，用水(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，如實施例1所述分離。所得白色固體產(chǎn)物的量為33g(13％)，照常鑒別。
實施例10(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)將48g(0.166mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈懸浮在240ml t-BuOH中，一次性加入18.26g(0.332mol)KOH并攪拌。將反應(yīng)混合物在80-82℃下回流3小時，然后冷卻至30℃，加入240ml水，攪拌20分鐘。分離下部含水層，在15分鐘內(nèi)緩慢加入新鮮的720ml冷卻水(5-10℃)。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，用水(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后通過在減壓下蒸發(fā)加以分離。用己烷處理后得到固體。產(chǎn)物的收率為48g(94％)。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別如下IR光譜(cm-1) 1656(s，C＝O基團)，2333.7(N-H)質(zhì)譜(m/z) 307.2(M+H)+13C-NMR(CDCl3)δ173.82，135.32，133.42，133，130.27，129.99，129.4，126.98，125.18，122.98，69.12，50.77，49.10，25.82.1H-NMR(CDCl3) δ7.4-7.5(4H，m)，7.24(1H，d)，7.0(1H，s)，6.66(1H，d)，6.0(1H，s)，4.88(1H，d)，3.61(2H，q)，2.88(4H，m).熔點125-127℃實施例11(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)將100mg(0.3466mmol)按照實施例1-9制備的式(IV)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈溶于5ml HCl與1ml三氟乙酸，加入5ml叔丁醇，回流4小時。反應(yīng)完全后，如實施例11所述分離產(chǎn)物。產(chǎn)物的收率為40mg(38％)。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別，發(fā)現(xiàn)等同于實施例10所得產(chǎn)物。
實施例12(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)在100mg(0.346mmol)按照實施例1-9制備的式(IV)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈中加入5ml甲酸和5ml濃鹽酸，將反應(yīng)混合物在25-30℃下攪拌48小時，然后在大約100℃下回流6小時，在25-30℃下攪拌8天。反應(yīng)完全后，如實施例10所述處理反應(yīng)混合物。產(chǎn)物的收率為50mg(47％)。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別，發(fā)現(xiàn)等同于實施例10所得產(chǎn)物。
實施例13(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)向5ml HBr與5ml H2O加入200mg(0.694mmol)按照實施例1-9制備的式(IV)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，在室溫下攪拌72小時。然后將反應(yīng)混合物在100℃下回流11小時，如實施例10所述分離產(chǎn)物。產(chǎn)物的收率為50mg(47％)。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別，發(fā)現(xiàn)等同于實施例10所得產(chǎn)物。
實施例14(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)將1g(3.47mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈溶于5ml H2SO4(50％)。向反應(yīng)混合物加入0.405g無水NaCl，使反應(yīng)回流2-3小時。反應(yīng)結(jié)束時，如實施例10所述分離產(chǎn)物。產(chǎn)物的收率為600mg(57％)。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別，發(fā)現(xiàn)等同于實施例10所得產(chǎn)物。
實施例15(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)將1g(3.47mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈溶于5g(5mmol)HClO4，向反應(yīng)混合物加入10ml H2O。將反應(yīng)混合物在105℃下回流7小時，然后在室溫下攪拌12小時。使用10％w/v NaOH溶液提高pH至10-12，然后用50ml二氯甲烷萃取。分離有機層，用水洗滌，在減壓下蒸發(fā)。將殘余物用己烷處理，得到50mg(收率47％)固體，熔點125-127℃。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別，發(fā)現(xiàn)等同于實施例10所得產(chǎn)物。
實施例16(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)將1g(3.47mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈懸浮在10ml t-BuOH中，在攪拌下傾倒277mg(6.925mmol)粉碎的NaOH。將反應(yīng)混合物在80-82℃下回流4小時，然后冷卻至室溫。用乙酸乙酯萃取，分離產(chǎn)物。蒸發(fā)有機萃取液，己烷處理后留下油狀物，得到400mg固體(38％)。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別，發(fā)現(xiàn)等同于實施例10所得產(chǎn)物。
實施例17(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)將3g(0.01mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈懸浮在50ml丙酮中。向該溶液加入溶于10ml水的1g(0.023mol)NaOH，然后一次性加入5ml H2O2(0.05mol，30％w/v)，回流3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再次加入5mlH2O2(0.05mol，30％w/v)，攪拌12小時。加入過量水分離產(chǎn)物，用11乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)有機萃取液，得到2.8g粗的油狀物，用己烷處理后得到1g固體(31％)。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別，發(fā)現(xiàn)等同于實施例10所得產(chǎn)物。
實施例18(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)
向懸浮在30ml異丙醇中的10g(0.0346mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈緩慢加入3.9g(0.0589mol)粉碎的KOH(85％)，溫?zé)峄旌衔?，加?20ml水。將含水層的pH用稀鹽酸調(diào)至7。過濾白色固體沉淀，用100ml水洗滌。產(chǎn)物的收率為9g(85％)，熔點122℃。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別，發(fā)現(xiàn)等同于實施例10所得產(chǎn)物。
實施例19(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺硫酸氫鹽(II)將2g(6.48mol)式(IV)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于10ml丙酮。向反應(yīng)混合物加入1ml硫酸，攪拌0.5小時。然后加入5ml二乙醚，在室溫下攪拌過夜，得到鹽。過濾分離鹽2g(76％)，用丙酮洗滌。
熔點199.1℃IR光譜1682.8，3116(cm-1)實施例20(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸(III)將100mg(0.3466mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈溶于2ml叔丁醇，加入1.5ml HCl。將反應(yīng)混合物在100℃下回流9小時。最后，反應(yīng)完全后，加入水，用10％KOH溶液調(diào)pH至4。將產(chǎn)物用5ml二氯甲烷萃取，如前面的實施例所述操作。收率為40mg(38％)。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別如下IR光譜(cm-1)1637.5(s，C＝O基團)，3399.3(O-H)質(zhì)譜(m/z)308.1(M+H)+1H-NMR(δppm)δ7.22-7.89(4H，m)，δ7.11-7.12(1H，d)，δ6.61-6.63(1H，d)，δ3.57，3.67，(2H，d)，δ4.13(2H，s)，δ3.32-3.42(2H，s).
實施例21(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸(III)向100ml HCl加入5g(17.33mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈，將混合物攪拌2天，然后回流15小時。最后，將反應(yīng)混合物傾倒在水中，用10％KOH提高pH至4。將產(chǎn)物用2L二氯甲烷萃取，用水洗滌，蒸發(fā)有機層，得到殘余物。殘余物的通常純化得到2g固體(38％)。
所得產(chǎn)物用IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR鑒別，發(fā)現(xiàn)等同于實施例20所得產(chǎn)物。
實施例22(±)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)將10g(32.62mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(按照實施例15制備)與19.8g(161.7mmol)DMFDMA(二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛)混合在100ml甲醇中。將混合物在70℃下回流14小時。然后將反應(yīng)混合物在水中淬火，用乙酸乙酯萃取。在減壓下蒸發(fā)有機萃取液，得到5g油性產(chǎn)物(48％)。無需任何進一步處理即可使用該油制備酯(I)的鹽。
實施例23(±)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)將15g(0.0490mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于105ml甲醇，并攪拌。在室溫下歷經(jīng)1.5小時向上述溶液滴加45ml(0.823mol)濃硫酸(98％)。然后將反應(yīng)混合物在80℃下回流26小時，然后蒸餾甲醇。在0℃至5℃之間向留下的殘余物加入200ml乙酸乙酯，同時攪拌。向反應(yīng)加入溶于300ml水的99g(1.764mol)KOH后，攪拌0.5小時。最后，過濾反應(yīng)混合物，放置。分離有機層，經(jīng)無水Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到油性產(chǎn)物。收率為10g(64％)。
實施例24(±)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯硫酸氫鹽(I)將10g按照實施例22制備的(±)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯溶于100ml冰冷的丙酮，在0℃至5℃下加入2ml濃硫酸。過濾分離所生成的結(jié)晶性白色至灰白色產(chǎn)物，用20ml丙酮洗滌。將所得產(chǎn)物在50℃真空烘箱內(nèi)干燥。標(biāo)題產(chǎn)物的收率為7.2g(56％)。
實施例25(±)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)將2g(0.00652mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺與2ml(0.0308mol)甲磺酸與20ml甲醇混合，將溶液在85℃下回流12小時。在減壓下除去過量溶劑。在0℃下用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至約9，產(chǎn)物用70ml乙酸乙酯萃取。合并有機萃取液，經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮。所得殘余物經(jīng)柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑。將所得產(chǎn)物濃縮，在轉(zhuǎn)化為鹽之前貯存在氮氣氛下，保存在冰箱內(nèi)。標(biāo)題產(chǎn)物的收率為0.419g(20％)。
實施例26(±)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)將1g(0.00326mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于20ml甲醇，在85℃下回流。在回流期間，歷經(jīng)1小時滴加10ml多磷酸，繼續(xù)回流6小時。在減壓下除去過量溶劑。在0℃下向殘余物加入50ml乙酸乙酯，將反應(yīng)混合物用NaHCO3調(diào)至堿性pH9。從所分開的兩相中分離有機層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮。所得殘余物經(jīng)柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑。在轉(zhuǎn)化為鹽之前，將所得產(chǎn)物貯存在氮氣氛下，保存在冰箱內(nèi)。標(biāo)題產(chǎn)物的收率為310mg(30％)。
實施例27(±)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)在0℃下，向2ml甲苯加入1g(0.00326mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺并攪拌，然后滴加1ml四氯化鈦，將反應(yīng)在0℃下攪拌1小時。然后加入18ml甲醇，然后將反應(yīng)在29℃下攪拌36小時，然后回流3小時。在減壓下蒸餾溶劑，在0℃下將殘余物加入到含水碳酸鈉中。產(chǎn)物用20ml乙酸乙酯萃取，分離有機層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮。經(jīng)柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑。在轉(zhuǎn)化為鹽之前，將所得產(chǎn)物貯存在氮氣氛下，保存在冰箱內(nèi)。標(biāo)題產(chǎn)物的收率為0.157g(12-15％)。
實施例28(±)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)在攪拌下，向5g(16.31mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺加入25ml POCl3。使內(nèi)容物回流，直至酰胺被完全消耗(大約4小時)。然后加入20ml甲醇和5ml濃H2SO4，在室溫下攪拌1小時。然后將反應(yīng)混合物回流1小時。在0℃下將反應(yīng)混合物用含水Na2CO3淬火，用200ml乙酸乙酯萃取。分離有機層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，濃縮。經(jīng)柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑。在轉(zhuǎn)化為鹽之前，將所得產(chǎn)物貯存在氮氣氛下，保存在冰箱內(nèi)。標(biāo)題產(chǎn)物的收率為0.943g(18％)。
實施例29(±)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)將1g(0.00326mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于10ml甲醇。在0℃下將反應(yīng)混合物用HCl(g)飽和，在室溫下攪拌4小時，然后回流6小時。在減壓下除去溶劑。向殘余物加入10ml乙酸乙酯和含水NaHCO3直至pH為9(在0℃下)。分離有機層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)。殘余物進一步經(jīng)柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑。在轉(zhuǎn)化為鹽之前，將所得產(chǎn)物貯存在氮氣氛下，保存在冰箱內(nèi)。標(biāo)題產(chǎn)物的收率為0.188g(18％)。
實施例30(±)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)向1g(0.00326mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺加入3g(24.2mmol)DMFDMA(二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛)和10ml甲醇。將反應(yīng)混合物在70℃下回流14小時，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，在減壓下蒸發(fā)。殘余物進一步經(jīng)柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑。標(biāo)題產(chǎn)物的收率為500mg(48％)。
實施例31(S)-(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)a)將5g(16.31mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(如實施例10-15所述制備)與4.15g(16.2mmol)(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸一水合物的100ml丙酮溶液在室溫下攪拌20小時。隨后在冰箱內(nèi)保存1周。在減壓下蒸發(fā)溶劑濃縮體積后出現(xiàn)少許晶體，在冰箱內(nèi)反復(fù)重結(jié)晶數(shù)天，得到3.3g(收率75％)(S)-2-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(+)-樟腦磺酸鹽。該鹽進一步經(jīng)過丙酮重結(jié)晶純化，直至得到恒定的比旋光度。
將所得產(chǎn)物適當(dāng)干燥。所得產(chǎn)物的典型物理化學(xué)特征如下熔化范圍223-225℃(分解)SOR+51°(C＝1，MeOH)
b)向20ml飽和Na2CO3水溶液加入3.3g(S)-(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺10-D-樟腦磺酸鹽，產(chǎn)物用20ml乙酸乙酯萃取。分離有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。得到產(chǎn)物的粗油，純化后得到1.6g白色晶體(64％)。
所得產(chǎn)物以不同的物理化學(xué)特性為特征，包括IR光譜、質(zhì)譜、13C-NMR和1H-NMR如下熔點153-154℃SOR +41°(C＝1，MeOH)旋光純度99.5％通過手性HPLC柱IR光譜(cm-1)1656(s，C＝O基團)，2333.7(m，C-N)，3357.9(s，N-H str).質(zhì)譜(m/z)307.2(M+H)+13C～NMR(CDCl3)δ173.25，134.84，132.87，132.65，129.98，129.56，129.0，126.72，124.87，122.64，68.65，50.43，48.73，25.28.1H-NMR(CDCl3) δ7.4-7.5(4H，m)，7.07(1H，d)，7.06(1H，d)，6.66(1H，d)，6.5(1H，s)，4.9(1H，s)，3.6(2H，q)，2.88(4H，m).HPLC純度 99.85％實施例32(S)-(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)a)向30ml丙酮加入2g(6.5mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺。在15-20℃下，在4小時內(nèi)向上述溶液加入0.82g(3.28mmol)(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸一水合物的10ml丙酮溶液。將反應(yīng)混合物攪拌另外5分鐘，生成一些晶體。在減壓下蒸餾溶劑，然后將反應(yīng)混合物保存在溫度低于8℃的冷卻條件下。過濾所生成的沉淀，用溶劑洗滌。標(biāo)題產(chǎn)物的收率為1.2g(60％)，熔化范圍＝223-225℃，[α]D＝+51°(C＝1，CH3OH)b)向1.1g(+)-(S)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸鹽的50ml水懸液加入50ml飽和Na2CO3水溶液。將反應(yīng)混合物攪拌一定時間，然后加入100ml乙酸乙酯。分離有機層，蒸餾，得到標(biāo)題產(chǎn)物。所得產(chǎn)物的量為600mg(60％，基于外消旋混合物中的右旋異構(gòu)體)。
所得產(chǎn)物以不同的物理化學(xué)特性為特征如下熔化范圍＝149-153℃[α]D＝+38°(C＝1，CH3OH)，％ee＝97.24％實施例33(S)-(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)a)向60ml乙酸乙酯加入5g(16.3mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺。將2g(8.6mmol)(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸一水合物溶于少量水，一次性加入到上述溶液中，在35-40℃下攪拌1小時。在短時間內(nèi)生成鹽，分離之，用50ml丙酮洗滌，干燥。所得產(chǎn)物的量為1.81g(36％)。
所得產(chǎn)物以不同的物理化學(xué)特性為特征如下熔化范圍223-225℃[α]D＝+52.12°(C＝1，CH3OH)b)向1.8g(S)-(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸鹽的100ml水溶液加入50ml碳酸氫鈉水溶液。攪拌該混合物后，加入150ml乙酸乙酯。合并有機層，蒸餾除去，得到標(biāo)題產(chǎn)物。所得產(chǎn)物的量為1g(56％)。
所得產(chǎn)物以不同的物理化學(xué)特性為特征如下，類似于實施例31熔化范圍153-154℃[α]D＝+42°(C＝1，CH3OH)，％ee＝100％(手性HPLC柱色譜)實施例34(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)a)向60ml乙酸乙酯加入5g(0.016mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(I)，向該溶液一次性加入2g(0.0086mol)(1R)-(-)-樟腦-10-磺酸一水合物的5ml水溶液。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。然后，將反應(yīng)混合物在冰箱內(nèi)貯存1周，見到一些晶體。然后，在減壓下蒸發(fā)溶劑，貯存在冷卻條件下，有鹽沉淀出來，然后過濾，用50ml丙酮洗滌。所得產(chǎn)物的量為1.7g(39％)。
所得產(chǎn)物以不同的(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺及其(-)-CSA鹽的物理化學(xué)特性為特征如下(-)-CSA-(-)乙酰胺的熔化范圍219-220℃(-)-CSA-(-)乙酰胺的[α]D＝-52.12°(C＝1，CH3OH)b)向1.6g(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(1R)-(-)-樟腦-10-磺酸鹽的100ml水懸液加入50ml碳酸氫鈉的水溶液。攪拌該混合物后，加入150ml乙酸乙酯。萃取有機層，合并有機層，蒸餾除去，得到標(biāo)題產(chǎn)物。所得產(chǎn)物的量為900mg(36％)。
所得產(chǎn)物以不同的物理化學(xué)特性為特征如下熔化范圍145-149℃[α]D乙酰胺-36.49°(C＝1，CH3OH)實施例35(S)-(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯硫酸氫鹽(I)如實施例23所述轉(zhuǎn)化15g(0.0489mol)(+)(S)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺為對應(yīng)的酯。按照實施例24給出的工藝，酯可以被轉(zhuǎn)化為它的硫酸氫鹽。所得產(chǎn)物的量為7g(44.5％)，熔點＝184-185℃。
所得產(chǎn)物的熔點、IR光譜和XRD類似于EP 281459和US4847265所得產(chǎn)物，也就是現(xiàn)在稱為氯吡格雷的I型多晶型(WO99/65915)。
所得產(chǎn)物以不同的物理化學(xué)特性為特征如下[α]D+55°(C＝1，CH3OH)熔點185℃±2℃IR光譜2980，1755，1224，1175和840，各自的透射比％大約為45，16，19，15，45XRD匹配于WO 99/65915所報道的I型XRD。
實施例36(R)-(-)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯硫酸氫鹽(I)使用5g上述實施例34所得(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺，可以如實施例23所述轉(zhuǎn)化為酯。然后該酯可以如實施例24所述轉(zhuǎn)化為硫酸氫鹽。所得產(chǎn)物的量為3.01g(44％)。
所得產(chǎn)物以不同的物理化學(xué)特性為特征如下[α]D-52°(C＝1，CH3OH)實施例37(S)-(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯硫酸氫鹽(I)a)在0℃下，將10g(0.0185mol)(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺的(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸鹽溶于40ml甲醇。在1.5小時內(nèi)向該溶液滴加15ml(0.28mol)濃H2SO4溶液。逐漸地升高反應(yīng)溫度，回流26小時。結(jié)束時在減壓下蒸餾除去溶劑。將留下的殘余物與120ml乙酸乙酯混合，用含水碳酸鈉調(diào)節(jié)pH在9至10之間，進行萃取。分離有機層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，在真空下蒸發(fā)。所得產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑。合并洗脫液，在減壓下蒸發(fā)，得到5.76g(97％)產(chǎn)物。
b)按照實施例24給出的工藝，將2g(S)-(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯轉(zhuǎn)化為硫酸氫鹽。所得產(chǎn)物是2.2g(84％)產(chǎn)物，等同于實施例35所得產(chǎn)物。
實施例38(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯硫酸氫鹽(I)的多晶型I向17.5g(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯加入52.5ml冰冷的丙酮，同時在0℃下攪拌。滴加3.6ml濃H2SO4，溫度保持在5℃以下。進一步加入20ml丙酮，將反應(yīng)混合物在室溫下進一步攪拌4小時。分離沉淀(17g，74％)，在不超過50℃的溫度下、在真空下干燥。
所得產(chǎn)物以不同的物理化學(xué)特性為特征，等同于實施例35所得產(chǎn)物，見下比旋光度+54°(C＝1，CH3OH)熔點185℃±2℃IR和XRD匹配于文獻(xiàn)報道值。
實施例39(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯硫酸氫鹽(I)的多晶型I向2.1g(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯加入7.6ml丙酮，得到澄清溶液。在氮氣氛下向該溶液緩慢加入0.887g H2SO4(80％)，溫度保持在20℃左右。然后將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃達(dá)2小時，然后將溫度升高至室溫(20℃)。將反應(yīng)混合物在20-25℃下攪拌。分離沉淀(600mg)，在不超過50℃的溫度下、在真空下干燥。
所得產(chǎn)物以不同的物理化學(xué)特性為特征，等同于實施例35所得產(chǎn)物，見下SOR(αD)+54.03°(C＝1.89，CH3OH)熔點185℃±1℃手性純度99.63％(ee)IR和XRD匹配于文獻(xiàn)報道值。
實施例40(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯硫酸氫鹽(I)的多晶型I向2g(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯加入5ml丙酮，在25-30℃下攪拌。將反應(yīng)混合物的溫度從25℃升高到65℃，然后在65℃下保持5分鐘。在50-52℃的溫度下，加入0.676g濃H2SO4。將反應(yīng)混合物從52℃冷卻至5℃，加入另外的丙酮，攪拌5分鐘。然后將反應(yīng)混合物在25-30℃下攪拌12小時，過濾所得濃稠的沉淀，用5ml丙酮洗滌，將殘余物在真空烘箱內(nèi)干燥。所得標(biāo)題產(chǎn)物的收率為1.27g(47％)。
所得產(chǎn)物以不同的物理化學(xué)特性為特征，等同于實施例35所得產(chǎn)物，見下SOR(αD)+54.03°(C＝1.89，CH3OH)熔點185℃±1℃手性純度99.80％(ee)IR和XRD匹配于文獻(xiàn)報道值。
實施例41(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯硫酸氫鹽(I)的多晶型I向1.98g(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯加入5ml丙酮，在25-30℃下攪拌。將反應(yīng)混合物的溫度從25℃升高到50-52℃，一次性加入0.7g濃H2SO4(95％)，并恒定攪拌，將反應(yīng)混合物突然冷卻至0℃至-5℃達(dá)1 0分鐘。然后將反應(yīng)混合物在25-30℃下攪拌12小時，過濾所得濃稠的沉淀，用5ml丙酮洗滌，將殘余物在真空烘箱內(nèi)干燥(1.6g，62％)。
所得產(chǎn)物以不同的物理化學(xué)特性為特征，等同于實施例35所得產(chǎn)物，見下SOR(αD)+55.96°(C＝1.89，CH3OH)熔點185℃±1℃手性純度99.85％(ee)IR和XRD匹配于文獻(xiàn)報道值。
實施例42(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)的外消旋作用將20g式(II)左旋(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺與11g叔丁醇鉀在100ml叔丁醇中的混合物在25℃至30℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物倒入750ml冷水中，得到黃色沉淀。過濾所得固體，溶于二氯甲烷。將有機層用DM(2×100ml)和水(2×100ml)洗滌，濃縮，得到18g對應(yīng)的外消旋酰胺，即(±)-2-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)。
外消旋酰胺(II)的比旋光度為±1°(C＝1，CH3OH)實施例43(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)的外消旋作用將1g式(II)左旋(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺與1g叔丁醇鉀在20ml DMSO中的混合物在50℃至60℃下攪拌3小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物倒入150ml冷水中，得到黃色沉淀。過濾所得固體，溶于二氯甲烷。將有機層用DM(2×25ml)和水(2×25ml)洗滌，濃縮，得到0.8g對應(yīng)的外消旋酰胺，即(±)-2-(2-氯苯基)-(6，7-二一氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺。
外消旋酰胺(II)的比旋光度為±0.5°(C＝1，CH3OH)實施例44(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)的外消旋作用將1g式(II)左旋(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺與250mg氫化鈉在無水四氫呋喃中的混合物在25℃至30℃下攪拌3小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物緩慢倒入150ml冷水中，得到黃色沉淀。過濾所得固體，溶于二氯甲烷。將有機層用DM(2×25ml)和水(2×25ml)洗滌，濃縮，得到0.95g對應(yīng)的外消旋酰胺，即(±)-2-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)。
實施例45(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)的外消旋作用將1g式(II)左旋(R)-(-)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺與21g叔丁醇鉀在100ml DMSO中的混合物在50℃至60℃下攪拌3小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物倒入750ml冷水中，得到黃色沉淀。過濾所得固體，溶于二氯甲烷。將有機層用DM(2×100ml)和水(2×100ml)洗滌，濃縮，得到0.8g對應(yīng)的外消旋酰胺，即(±)-2-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺。
實施例46(S)-(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)將5g(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于35ml甲醇，將溶液冷卻至0至-5℃。在1小時內(nèi)緩慢加入15ml(0.28mol)濃H2SO4(98％)，并保持溫度至-5℃。加入完全后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶液在60℃下回流36小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸餾除去溶劑。將殘余物加入到200ml冷水中，冷卻至-5℃。將反應(yīng)混合物的pH用含水碳酸鈉調(diào)節(jié)在9至10之間。殘余物用100ml乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，在真空下蒸發(fā)。經(jīng)過柱色譜純化后，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑，合并洗脫液，在減壓下蒸發(fā)，得到3.2g純化產(chǎn)物。
實施例47(S)-(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)將5g(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于45ml甲醇，然后加入15ml甲苯。立即加入5ml(0.28mol)濃H2SO4，然后緩慢加入另10ml濃H2SO4，同時保持溫度在90℃。然后，將反應(yīng)混合物在90℃下回流13小時。在減壓下蒸餾除去溶劑。向殘余物加入50ml水，將反應(yīng)混合物的pH用含水碳酸鈉調(diào)節(jié)在9至10之間。殘余物用100ml乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，在真空下蒸發(fā)。經(jīng)過柱色譜純化后，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑，合并洗脫液，在減壓下蒸發(fā)，得到2.8g純化產(chǎn)物。
實施例48(S)-(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)將5g(S)-(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于50ml甲醇，將溶液冷卻至-15℃。在1小時內(nèi)滴加15ml(0.28mol)濃H2SO4(98％)，并保持溫度至-15℃。加入完全后逐漸升高反應(yīng)混合物的溫度，在31℃下攪拌30分鐘，然后在70℃下回流21小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，向殘余物加入50ml水，攪拌30分鐘，然后冷卻至-5℃。將反應(yīng)混合物的pH用含水碳酸鈉調(diào)節(jié)在9至10之間。殘余物用100ml乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，在真空下蒸發(fā)。經(jīng)過柱色譜純化后，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑，合并洗脫液，在減壓下蒸發(fā)，得到3.8g純化產(chǎn)物。
實施例49(S)-(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)將5g(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺溶于20ml甲醇，將溶液溫?zé)嶂?5至70℃。在1小時內(nèi)緩慢加入15ml(0.28mol)冷濃H2SO4(98％，-15℃)，并保持溫度至-15℃。加入完全后將反應(yīng)混合物在70℃下加熱16小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，向殘余物加入50ml水，攪拌30分鐘，然后冷卻至-5℃。將反應(yīng)混合物的pH用含水碳酸鈉調(diào)節(jié)在9至10之間。殘余物用100ml乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，在真空下蒸發(fā)。2.8g粗產(chǎn)物經(jīng)過柱色譜純化后，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作為洗脫劑，合并洗脫液，在減壓下蒸發(fā)，得到2g標(biāo)題化合物(I)和1g原料(S)-(+)-(II)。
實施例50(S)-(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(II)a)將5g(16.3 1mmol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(如實施例10-15所述制備)與4.15g(16.2mmol)(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸一水合物的100ml丙酮溶液保持溫?zé)?0小時，然后貯存在低于10℃的溫度下。有一些晶體出現(xiàn)，進一步濃縮母液，反復(fù)重結(jié)晶，然后貯存在寒冷條件中達(dá)數(shù)天，得到3.1g(收率70％)(S)-2-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺(+)-樟腦磺酸鹽。將該鹽在丙酮中重結(jié)晶，進一步純化，直至得到恒定的比旋光度。
將所得產(chǎn)物適當(dāng)干燥。所得產(chǎn)物的典型物理化學(xué)特征如下熔化范圍223-225℃(分解)SOR+52°(C＝1，MeOH)b)向20ml飽和Na2CO3溶液加入3.1g(S)-(+)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺10-D-樟腦磺酸鹽，產(chǎn)物用20ml乙酸乙酯萃取。分離有機層，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。得到產(chǎn)物的粗油，純化后得到1.5g白色晶體(60％)。
實施例51(-)-立體異構(gòu)體從含有過量(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)的混合物中的手性除去將2g(0.0173mol)甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(其中ee為80％)溶于10ml內(nèi)酮，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后回流。向反應(yīng)混合物加入1.49g(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸水合物的0.8ml水溶液，然后加入1ml丙酮。然后將全體反應(yīng)混合物回流1小時，逐漸冷卻。然后在室溫下攪拌過夜。進一步在0至-5℃下冷卻澄清溶液，其中得到沉淀。將所生成的鹽加入到乙酸乙酯和水中，然后用NaHCO3堿化，將有機層用水洗滌，在減壓下濃縮，得到0.386g游離堿，手性純度＝99.85％(+)-異構(gòu)體(ee＝99.7％)。
實施例52(-)-立體異構(gòu)體從含有過量(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)的混合物中的手性除去將2g(0.0173mol)甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(其中ee為90％)溶于10ml丙酮，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后回流。向反應(yīng)混合物加入1.49g(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸水合物的0.8ml水溶液，然后加入1ml丙酮。然后將全體反應(yīng)混合物回流1小時，逐漸冷卻。然后在室溫下攪拌過夜。進一步在0至-5℃下冷卻澄清溶液，其中得到沉淀。將所生成的鹽加入到乙酸乙酯和水中，然后用NaHCO3堿化，將有機層用水洗滌，在減壓下濃縮，得到0.386g游離堿，手性純度＝99.85％(+)-異構(gòu)體(ee＝99.7％)。
實施例53(-)-立體異構(gòu)體從含有過量(+)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)的混合物中的手性除去將2g(0.0173mol)甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(其中ee為95％)溶于10ml丙酮，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，然后回流。向反應(yīng)混合物加入1.49g(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸水合物的0.8ml水溶液，然后加入1ml丙酮。然后將全體反應(yīng)混合物回流1小時，逐漸冷卻。然后在室溫下攪拌過夜。進一步在0至-5℃下冷卻澄清溶液，其中得到沉淀。將所生成的鹽加入到乙酸乙酯和水中，然后用NaHCO3堿化，將有機層用水洗滌，在減壓下濃縮，得到0.386g游離堿，手性純度＝99.85％(+)-異構(gòu)體(ee＝99.7％)。
實施例54(±)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯(I)的拆分將33g(0.1mol)(±)-甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯溶于200ml丙酮，將反應(yīng)混合物加熱至60至70℃，回流15分鐘。向反應(yīng)混合物加入溶于水的25.6g(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸水合物，其中鹽的生成開始于60至70℃。鹽的生成完全后，將反應(yīng)混合物逐漸冷卻至室溫，然后至0℃至5℃。過濾分離非對映體鹽，用丙酮洗滌，干燥。非對映體產(chǎn)物的收率為20.5g(70％)。
標(biāo)題化合物的(-)異構(gòu)體的生成是這樣進行的，使用稀碳酸氫鈉溶液，在乙酸乙酯中萃取，除去溶劑，得到標(biāo)題化合物10.9g(66％)。
實施例55(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(IV)的拆分a)向溶于100ml丙酮的5g(0.0173mol)(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈一次性加入4.35g(0.0174mol)(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸水合物的5ml水溶液，在加入期間的溫度為60至62℃。將混合物在60℃下攪拌60小時，然后繼續(xù)攪拌過夜，然后在冰箱內(nèi)保存1天。然后過濾所沉淀的非對映體鹽，得到730mg產(chǎn)物。
b)向730mg(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸鹽的20ml水溶液加入10ml(5％)Na2CO3溶液(pH＝10)。攪拌混合物后，向其中加入100ml乙酸乙酯。然后分離有機層，蒸餾，得到產(chǎn)物。產(chǎn)物的收率為400mg(16％)。
比旋光度(αD)+7.5787°(C＝1，DMF)
權(quán)利要求
1.式(I)化合物的制備方法， 其中X代表氫、氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選2-氯，該方法包含i)使式(V)化合物或其鹽與通式(VII)氰化物反應(yīng)， 其中M代表堿金屬、三甲代甲硅烷基、Cu或氫，然后加入通式(VI)化合物，其中X是如前面所定義的，得到通式(IV)外消旋化合物，其中X是如前面所定義的，ii)使通式(IV)化合物的(±)形式或其任意的旋光活性(+)或(-)形式與酸性或堿性試劑反應(yīng)， 得到構(gòu)型得以保留的式(II)化合物或其鹽，iii)在甲醇的存在下，使通式(II)化合物的(±)形式或其任意的旋光活性(+)或(-)形式與酸性試劑反應(yīng)， 得到構(gòu)型得以保留的式(I)化合物或其鹽，iv)最后拆分式(I)的(±)化合物或其鹽為它的旋光異構(gòu)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中可選地，拆分外消旋的式(IV)化合物為其旋光異構(gòu)體，或者轉(zhuǎn)化外消旋化合物或其旋光異構(gòu)體為其鹽，然后從化合物中釋放出鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中可選地，拆分外消旋的式(II)化合物為其旋光異構(gòu)體，或者轉(zhuǎn)化外消旋化合物或其旋光異構(gòu)體為其鹽，然后從化合物中釋放出鹽。
4.一種式(III)化合物或其鹽的制備方法，其中X代表氫、氯、溴或碘原子，優(yōu)選2-氯，該方法包含 i)在酸性/堿性催化劑的存在下，在適合的溶劑中，使通式(IV)化合物或其鹽的任意旋光形式反應(yīng)，得到對應(yīng)的式(III)酸或其鹽，其構(gòu)型與原料相同，ii)如果需要的話，最后將外消旋的式(III)化合物或其鹽拆分為其對應(yīng)的旋光純(+)與(-)形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(II)化合物(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺或其旋光活性異構(gòu)體或其鹽——其中X代表鹵原子，例如氯、溴、碘取代基，更優(yōu)選2-氯——是通過這樣一種方法制備的，該方法包含 i)在適合的溶劑的存在下，當(dāng)原料是外消旋的，將式(IV)化合物或其鹽或其任意旋光形式用堿性試劑處理，或者當(dāng)原料是旋光活性的，則用酸性催化劑處理；ii)最后生成外消旋的式(II)化合物的鹽，它被拆分為其對應(yīng)的旋光純(+)與(-)形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，它包含式(II)化合物的制備，其特征在于所用堿性試劑是氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉和叔丁醇鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，它包含式(II)化合物的制備，其中所用所述酸性試劑選自由乙酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、氯乙酸、高氯酸、甲酸或無機酸組成的組，無機酸例如含無水醇的鹵化氫或含水的鹽酸、硫酸、HBr或它們的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，它包含式(II)化合物的制備，其中所用溶劑是水、(C1-C4)醇、丙酮、乙酸、二甲基甲酰胺、THF、DMSO、二噁烷、DME等或它們的混合物，優(yōu)選為水、甲醇或叔丁醇的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中在溶劑的存在下，例如水、丙酮、乙酸乙酯或它們的混合物，將式(II)化合物(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺用1-(R)-或1-(S)-樟腦-10-磺酸、酒石酸拆分為它的(-)和(+)形式，更確切為1-(R)-或1-(S)-樟腦-10-磺酸，所用的鹽可以是0.5至1.1當(dāng)量的摩爾比。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中式(II)化合物(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酰胺被轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的鹽，其中所要求保護的鹽是D-樟腦磺酸鹽、L-樟腦磺酸鹽、D-酒石酸鹽、L-酒石酸鹽或硫酸氫鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述式(I)化合物是甲基(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸酯或其旋光活性異構(gòu)體或其鹽，其中X代表鹵原子，例如氯、溴、碘取代基，更優(yōu)選2-氯，所述方法包含 i)在適合的溶劑的存在下，將式(II)化合物或其鹽或其任意的旋光形式用酸性試劑處理，ii)最后生成外消旋的式(I)化合物的鹽，它被拆分為其對應(yīng)的旋光純(+)和(-)形式。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所用所述酸性試劑選自1當(dāng)量至50當(dāng)量的濃硫酸，優(yōu)選地0℃至5℃或所用溶劑的回流溫度有利于加入。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所用溶劑是3至30體積的甲醇，還使用其他助溶劑，例如甲苯、DMSO、二甲苯等或它們的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中反應(yīng)的持續(xù)時間從4小時至4天。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中反應(yīng)是在40℃至140℃的溫度范圍內(nèi)進行的。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中在溶劑的存在下，例如水、丙酮、乙酸乙酯或它們的混合物，式(I)化合物是用1-(R)-或1-(S)-樟腦-10-磺酸、(R)-或(S)-酒石酸拆分的，更確切為1-(R)-或1-(S)-樟腦-10-磺酸。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中含有不同比例兩種對映體(-)-I與(+)-I的混合物被手性富集為(+)-I-立體異構(gòu)體，或者從(-)-I與(+)-I立體異構(gòu)體的可變混合物中手性除去(-)-I對映體。
18.一種式(IV)化合物及其鹽的制備方法， 其中X代表鹵原子，例如氯、溴、碘取代基，更確切地X代表2-氯，以及它的鹽，該方法包含i)使通式(V)化合物或其酸加成鹽與通式(VII)氰化物反應(yīng)，其中M的含義是堿金屬、TMS、Cu和氫，然后與式(VI)鹵代苯甲醛反應(yīng)，其中X是鹵原子，再被拆分為它的旋光異構(gòu)體，如果需要的話從它們的鹽中釋放出來或者轉(zhuǎn)化為它們的鹽；或者ii)使其中X的含義是鹵原子的通式(VI)鹵代苯甲醛與其中M是如前面所定義的通式(VII)氰化物反應(yīng)，然后就地與通式(V)化合物或其酸加成鹽反應(yīng)；或者iii)使其中X的含義是鹵原子的通式(VI)鹵代苯甲醛與其中M是如前面所定義的通式(VIII)亞硫酸氫鹽反應(yīng)，最后與其中M是如前面所定義的通式(VII)氰化物反應(yīng)，隨后就地與通式(V)化合物或其酸加成鹽反應(yīng)；最后拆分式(IV)化合物或其鹽，于是得到式(IV)化合物的旋光純(+)與(-)形式或其鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中反應(yīng)是在0℃與100℃之間的溫度下進行的，就HCN氣體而言，反應(yīng)溫度將進一步降低至-30℃。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中反應(yīng)是在水性或非水性介質(zhì)中進行的，其中含有酸，例如乙酸、丙酸、甲醇和HCl/MeOH。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中使用酸催化劑，例如無水鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸或乙酸。
22.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中在丙酮、乙酸乙酯或其混合物和水的存在下，所述式(IV)化合物(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈是用1(R)-或1(S)-樟腦-10-磺酸、酒石酸拆分為它的(-)和(+)形式的，更確切為1(R)-或1(S)-樟腦-10-磺酸。
23.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中式(IV)化合物(±)-(2-氯苯基)-(6，7-二氫-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙腈的(±)或(-)或(+)形式被轉(zhuǎn)化為它的鹽，其中所要求保護的鹽是D-樟腦磺酸鹽、L-樟腦磺酸鹽、D-酒石酸鹽、L-酒石酸鹽或硫酸氫鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中式(II)化合物(-)異構(gòu)體的外消旋作用是在可以含有(+)立體異構(gòu)體的混合物中進行的，以得到(±)化合物，反應(yīng)在適合的溶劑中使用一種堿，例如LDA、KOH、NaOH、K-t-BuOH、NaOMe、NaH、KH。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(I)化合物(-)異構(gòu)體的外消旋作用是在可以含有(+)立體異構(gòu)體的混合物中進行的，以得到(±)化合物，反應(yīng)在適合的溶劑中使用一種堿，例如LDA、NaOMe、NaH、KH。
26.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，拆分是在5至10體積丙酮的存在下進行的，它作為溶劑，可以含有至多5％的水。
27.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所使用的所述適合的手性劑是1∶1摩爾比的。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中適合的溫度是0℃至溶劑的回流溫度。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式(I)噻吩并[3，2－c]吡啶衍生物的外消旋或旋光活性(+)或(－)形式及其鹽的制備方法，其中苯環(huán)上的取代基X代表氫或鹵原子，例如氟、氯、溴或碘。本發(fā)明還描述制備通式(II)化合物的外消旋或旋光活性(+)或(－)形式及其鹽的方法，其中苯環(huán)上的取代基X代表氫或鹵原子，例如氟、氯、溴或碘。由式(I)和(II)代表的化合物具有一個不對稱的碳，因此，通過拆分外消旋中間體/終產(chǎn)物或者使用旋光活性中間體，可以得到旋光活性的式(I)或式(II)化合物。本發(fā)明的化合物是有藥理活性的，具有顯著的抗聚集和抗血栓形成性質(zhì)。
文檔編號C07B57/00GK1487943SQ02803998
公開日2004年4月7日 申請日期2002年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月24日
發(fā)明者比平·潘迪, 維迪亞·布尚·洛雷, 布拉杰·布尚·洛雷, 布尚 洛雷, 比平 潘迪 申請人:卡地拉健康護理有限公司