專利名稱：含異戊二烯基的衍生物和它們?cè)谥委熝ㄋㄈ膊』蚰[瘤中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式I化合物 其中R1是CN、或-C(＝NH)-NH2、CON(R3)2或-[C(R4)2]nN(R3)2，其分別是未取代的或被C(＝O)R3、COOR3、OR3取代或被常規(guī)的氨基保護(hù)基取代；或者是下式基團(tuán) 或 R2是H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het或-[C(R4)2]n-環(huán)烷基，R3是H、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het或-[C(R4)2]n-環(huán)烷基，R4是H或A，W是-NR3CO-、-NR3COC(R4)2、NR3C(R4)2或-C(R4)2NR3C(R4)2-，X是-C(R3)2-、-[C(R3)2]2-、-C(R3)2O-或-C(R3)2NR3，Y是亞烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)-二基或Ar-二基，T是OR3、N(R3)2、N(R3)2CON(R3)2，具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，其是未取代的或被Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰氧基單取代、二取代或三取代，或苯基，其是未取代的或被Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3或S(O)mA單取代、二取代或三取代，A是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基團(tuán)代替，和/或此外有1-7個(gè)H原子可被F替代，Ar是苯基、萘基或聯(lián)苯基，分別是未取代的或被Hal、A、OR4、N(R4)2、NR4COH(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2NR4或S(O)mA單取代、二取代或三取代，Het是具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，其是未取代的或被Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het′、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NR4CON(R4)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰氧基單取代、二取代或三取代，Het′是具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，其是未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰氧基單取代或二取代，Hal是F、Cl、Br或I，m和n各自彼此獨(dú)立地是0、1或2；和它們的藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
本發(fā)明的目的在于尋找具有有價(jià)值特性的新化合物，特別是那些可用于藥物制備的化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物和它們的鹽具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)的特性并能夠被很好地耐受。特別是，它們顯示了Xa因子-抑制特性，因此可用于對(duì)抗和防止血栓栓塞病癥，如血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄和claudicatiointermittens。
此外，根據(jù)本發(fā)明的式I化合物可抑制血液中凝結(jié)柵狀物(凝結(jié)柵狀物)中的凝血因子——因子VIIa、因子IXa和凝血酶。
具有抗血栓形成的作用的芳族脒衍生物例如在下述文獻(xiàn)中公開EP 0540051 B1、WO 00/71 508、WO 00/71511、WO 00171493、WO00/71507、WO 00/71 509、WO 00/71512、WO 00/71515和WO00171516。例如在WO 97/08165中公開了用于治療血栓栓塞病癥的環(huán)狀胍；例如在WO 96/10022中公開了具有因子Xa抑制活性的芳族雜環(huán)化合物。在WO 96/40679中描述了作為因子Xa抑制劑的取代的N-[(氨基亞氨基甲基)苯基烷基]氮雜-雜環(huán)基酰胺。
根據(jù)本發(fā)明化合物的抗血栓形成和抗凝血作用認(rèn)為是針對(duì)活化的凝結(jié)蛋白酶的抑制作用，其已知的名稱是因子Xa；或認(rèn)為是對(duì)其它活化的絲氨酸蛋白酶諸如因子VUa、因子IXa或凝血酶的抑制。
因子Xa是涉及血液凝固復(fù)雜過程的一種蛋白酶。因子Xa催化凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶。凝血酶裂解纖維蛋白原變成纖維蛋白單體，其交聯(lián)后產(chǎn)生形成血栓的基本物質(zhì)。
活化的凝血酶可以引起血栓栓塞病癥的發(fā)生。然而，凝血酶的抑制可抑制涉及凝血酶形成的血纖維蛋白形成。
例如，通過G.F.Cousins等人在Circulation 1996，94，1705-1712中的方法可測(cè)定凝血酶的抑制。
因子Xa的抑制可以由此防止凝血酶的形成。根據(jù)本發(fā)明的式I化合物和它們的鹽通過抑制因子Xa并由此抑制血栓的形成參與了血液凝固過程。
可通過常規(guī)的體外或體內(nèi)方法確定通過根據(jù)本發(fā)明化合物對(duì)因子Xa的抑制和測(cè)量抗凝血和抗血栓活性。適合的方法是例如J.Hauptmann等人在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中所述的方法。
通過T.Hare等人在Thromb.Haemastas.1994，71，314-319中所述的方法可測(cè)定因子Xa的抑制。
凝結(jié)因子VIIa與組織因子結(jié)合后激發(fā)凝結(jié)柵狀物的外部，并幫助活化因子X得到因子Xa。因此抑制因子VIIa阻止了因子Xa的形成并由此阻止了隨后的凝血酶形成。通過常規(guī)的體外或體內(nèi)方法可以確定根據(jù)本發(fā)明化合物對(duì)因子VIIa的抑制和測(cè)量抗凝血和抗血栓形成活性。例如，H.F.Ronning等人在Thrombosis Research 1996，84，73-81中描述了測(cè)量因子VIIa抑制的常規(guī)方法。凝結(jié)因子IXa在內(nèi)源性凝血柵狀物中生成，同樣涉及了活化因子X得到因子Xa。因此抑制因子IXa可阻止因子Xa以不同的方式形成。
通過常規(guī)的體外或體內(nèi)方法可以確定根據(jù)本發(fā)明化合物對(duì)因子IXa的抑制和測(cè)量抗凝血和抗血栓形成活性。例如J.Ohang等人在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述了一種適合的方法。
此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于治療腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。T.TaniguchI和N.R.Lemoine在Blamed.HealthRes.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已經(jīng)指出了組織因子TF/因子VIIa和各種類型癌癥發(fā)育之間的關(guān)聯(lián)。下列出版物描述了TF-VII和因子Xa抑制劑對(duì)各種類型腫瘤的抗腫瘤作用K.M.Donnelly等人在Thromb.Haemost.1998；791041-1047；E.G.Fischer等人在J.Clin.Invest.1041213-1221(1999)；B.M.Mueller等人在Clin.Invest.1011372-1378(1998)；M.E.Bromberg等人在Thromb.Haemost.1999；8288-92。
式I化合物可用作人和獸用藥物的藥物活性成分，特別是用于治療和預(yù)防血栓栓塞病癥，諸如血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、claudicatiaIntermittens、靜脈血栓形成、肺栓塞、動(dòng)脈血栓形成、心肌局部缺血、反復(fù)無常的心絞痛和基于血栓形成的中風(fēng)。根據(jù)本發(fā)明的化合物還用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化疾病，諸如冠狀的動(dòng)脈疾病、大腦動(dòng)脈疾病或外周動(dòng)脈疾病。該化合物還用于在心肌梗塞的情況下與其它溶解血栓劑藥劑聯(lián)合使用，以及用于預(yù)防在血栓溶解、經(jīng)皮transluminal血管成形術(shù)(PTCA)和冠狀動(dòng)脈架橋術(shù)手術(shù)以后的reocclusion。
此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物還用于預(yù)防顯微外科中的血栓再形成，以及作為與人工臟器有關(guān)的或在血液透析中使用的抗凝血?jiǎng)?br> 此外，該化合物用于在病人體內(nèi)清潔導(dǎo)管和醫(yī)療工具，或作為抗凝血?jiǎng)┯糜谠隗w外保存血液、血漿和其它血液制品。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物用于這樣的疾病，其中血液凝固對(duì)疾病過程產(chǎn)生重要影響或代表次要病理學(xué)根源，例如用于癌癥——包括轉(zhuǎn)移性癌癥，炎癥性疾病——包括關(guān)節(jié)炎，以及糖尿病。
在所述疾病的治療中，根據(jù)本發(fā)明的化合物還可與其它血栓溶解活性物質(zhì)聯(lián)合使用，諸如例如與“組織纖溶酶原激活物”t-PA、改性t-PA、鏈激酶或尿激酶聯(lián)合使用。根據(jù)本發(fā)明的化合物可與所述的其它物質(zhì)同時(shí)或在前或在后使用。
特別優(yōu)選與乙酰水楊酸同時(shí)給藥以免再發(fā)生凝塊形成。
根據(jù)本發(fā)明化合物還用于與抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受體(IIb/IIIa)拮抗劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明涉及式1化合物及其鹽以及根據(jù)要求1的式I化合物及其鹽的制備方法，其特征在于a)通過用溶劑分解劑或氫解劑以下述方法處理，將它們從其的一種官能衍生物釋放出來，i)通過氫解或溶劑分解從其羥基、噁二唑或噁唑烷二酮衍生物釋放脒基，ii)通過用溶劑分解劑或氫解劑處理處理由氫代替常規(guī)的氨基保護(hù)基，或釋放被常規(guī)保護(hù)基保護(hù)的氨基；或b)氰基被轉(zhuǎn)化為N-羥基脒基；或c)使式II化合物與式III化合物反應(yīng)， 其中Q是HNR3-或C(R4)2NHR3，R1是-C(＝NH)-NH2，其被C(＝O)R3、COOR3、OR3單取代或被常規(guī)的氨基保護(hù)基單取代；或者是下式基團(tuán) 或
R2、R3和R4定義如權(quán)利要求1，前提條件是，如果R2含自由氨基，其為被保護(hù)的形式，Z-X-Y-T III其中Z是-CO-L、-C(R4)2-CO-L或-C(R4)2-LL是Cl、Br、I或游離的或反應(yīng)性官能改性的OH基，和X、Y和T定義如權(quán)利要求1，前提條件是，如果T是或含有自由氨基，其為被保護(hù)的形式，和/或d)式I的堿或酸被轉(zhuǎn)化為其鹽。
本發(fā)明還涉及這些化合物的旋光活性形式(立體異構(gòu)體)、對(duì)映體、消旋物、非對(duì)映體以及水合物和溶劑化物。術(shù)語“化合物的溶劑化物”意思是惰性溶劑分子加合在化合物上，這是由于它們相互的吸引力形成的。溶劑化物是例如一水合物或二水合物或醇化物。
術(shù)語“藥學(xué)可用的衍生物”是指例如根據(jù)本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前體藥物化合物。
術(shù)語“前體藥物衍生物”是指已經(jīng)被例如烷基或酰基、糖類或低聚肽修飾的式I化合物，以及在生物體內(nèi)迅速地裂解產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的有效化合物的式I化合物。
這些還包括根據(jù)本發(fā)明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如在Int.J.Pharm.11561-67(1995)中所述的。
發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明式I化合物的混合物，例如兩種非對(duì)映體的混合物，例如以比例1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。這些特別優(yōu)選是立體異構(gòu)體化合物的混合物。
本發(fā)明還特別涉及式I的-C(＝NH)-NH2化合物，其被-COA、-COOA、-OH或被常規(guī)的氨基保護(hù)基取代。
對(duì)于不止一次出現(xiàn)的所有基團(tuán)，諸如，例如，A，它們的含義彼此是獨(dú)立的。
除非另有說明，在上下文中，基團(tuán)或變量W、X、Y、T、R′和R2定義如式I。
A是烷基，直鏈的(線性)或支化的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子。A優(yōu)選是甲基，以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、4，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，還優(yōu)選是例如三氟甲基。尤其優(yōu)選A是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或三氟甲基。
環(huán)烷基是優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
亞烷基優(yōu)選是亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基以及支化的亞烷基。
-COR3(?；?優(yōu)選是甲酰、乙?；⒈；⒋送膺€有丁?；⑽祯；?、己?；蚶绫郊柞；?。
Ph是苯基，Me是甲基，Et是乙基，BOC是叔丁氧羰基。
Hal優(yōu)選是F、Cl或Br，或可以是I。
如果R1是CON(R)2或-[C(R4)2]nN(R3)2，優(yōu)選是CONH2、NH2或CH2NH2。
R1特別優(yōu)選是CN、NH2、CH2NH2、CH2OH2NH2、未被取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2或 或 R2優(yōu)選是H。
R3優(yōu)選是H、A或-(CH2)rAr，尤其優(yōu)選例如H、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基。
X優(yōu)選是-CHR3、-CHR3-O-、其中R3是氫、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基。
W優(yōu)選是NHCO、NHCOCH2、NHCH2或CH2NHCH2、尤其優(yōu)選NHCO。
Y優(yōu)選是亞烷基或Ar-二基，尤其優(yōu)選亞甲基、亞乙基、亞丙基、或未取代的或被F單取代的1，4-亞苯基、乙氧羰基甲氧基和羧基甲氧基，此外或者是未取代的或被氟單取代的亞吡啶基，優(yōu)選吡啶-2，5-二基。Y特別是1，3-或1，4-亞苯基。
T優(yōu)選是N(R3)2、NHCONH2或是具有1-2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族的雜環(huán)基，其是未取代的或被羰基氧基單基取代或二取代，其中R3H或A。T尤其優(yōu)選是例如二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基。此外T優(yōu)選是被NHCOA、SO2NH2或SO2A單基取代的苯基，其中A是具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基。
Ar優(yōu)選是被未被取代的苯基、萘基或聯(lián)苯基，更優(yōu)選苯基、萘基或聯(lián)苯基其分別被下述基團(tuán)單取代、二取代或三取代例如A、氟、氯、溴、碘、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲?；?、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基的、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、芐氧基、亞磺酰氨基、甲基亞磺酰氨基、乙基亞磺酰氨基、丙基亞磺酰氨基、丁基亞磺酰氨基、二甲基亞磺酰氨基、苯基亞磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基或甲酰胺基。Ar尤其優(yōu)選是例如苯基，其是未被取代的或被Hal、A、OH或甲氧基單基取代或二取代的。
Het優(yōu)選是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻嗯基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，更優(yōu)選1，2，3-三氮唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三氮唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異氮茚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并惡唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-惡嗪基，更優(yōu)選1，3-苯并二噁烷-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環(huán)基還可部分或完全氫化。因此Het還可以是例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻嗯基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、4-或-5-基，六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，更優(yōu)選2，3-亞甲基二氧苯基、3，4-亞甲基二氧苯基、2，3-亞乙基二氧苯基、3，4-亞乙基二氧苯基、3，4-(二氟-亞甲基二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代-亞甲基二氧基)苯基或3，4-二氫-2H-1，5-benzodioxepin-6-或-7-基，更優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
Het尤其優(yōu)選是具有1-2個(gè)N或O原子的單環(huán)或二環(huán)的、飽和、不飽和或芳族的雜環(huán)基，其未被取代或被羰基氧基單基取代或二取代，諸如，例如嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧雜-1，3-卓唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基或2-己內(nèi)酰胺-1-基。
Het′優(yōu)選是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻嗯基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，更優(yōu)選1，2，3-三氮唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三氮唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異氮茚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，更優(yōu)選1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基、1，4-苯并二氧戊環(huán)-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環(huán)基還可部分或完全氫化。
因此Het′還可以是例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基，四氫-2-或-3-噻嗯基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-，-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，更優(yōu)選2，3-亞甲基二氧苯基，3，4-亞甲基二氧苯基、2，3-亞乙基二氧苯基、3，4-亞乙基二氧苯基、3，4-(二氟-亞甲基二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亞甲基二氧基)苯基或3，4-二氫-2H-1，5-benzodioxepin-6-或-7-基，更優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
m優(yōu)選是2、此外或者是0或1。
n優(yōu)選是1、此外或者是0或2。
式I的化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此存在許多立體異構(gòu)形式。式I包括所有這些形式。
因此，本發(fā)明特別涉及式I化合物，其中至少一個(gè)所述基團(tuán)具有所述優(yōu)選含義之一。一些優(yōu)選化合物可表示為下列符合式I的Ia-Io的亞通式，其中不再更詳細(xì)地描述的基團(tuán)定義如式I，但是其中在Ia中，R2是H；在Ib中，R1是是未取代的或被OH單取代的C(＝NH)-NH2，或是基團(tuán) 或 在Ic中，Ar是苯基，其為未被取代的或被SO2NH2，SO2A或NHCONH2單取代或二取代；在Id中，Het是具有1或2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)或二環(huán)的、飽和、不飽和的或芳族的雜環(huán)基，其被羰基氧基單取代或二取代；在Ie中，W是NR3CO；在If中，W是NR3CO，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，Ar是未取代的苯基，n是0或1；在Ig中，X是-C(R3)2，-C(R3)2O-或-C(R3)2NR3；在Ih中，Y是Ar-二基，Ar是未取代的苯基；在Ii中，T是N(R3)2CON(R3)2、具有1或2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)或二環(huán)的、飽和、不飽和的或芳族的雜環(huán)基，其被羰基氧基單取代或二取代；或苯基，其為未取代的或被SO2NH2、SO2A或NHCONH2單取代或二取代；R3是H；在Ij中，R1是未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2或是基團(tuán)
或 R2是H，R3是H、A或-(CH2)nAr，W是NR3CO，X是-C(R3)2、-C(R3)2O-或-C(R3)2NR3，Y是Ar-二基，T是N(R3)2CON(R3)2，具有1或2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)或二環(huán)的、飽和、不飽和的或芳族的雜環(huán)基，其被羰基氧基單取代或二取代；或苯基，其為未取代的或被SO2NH2、SO2A或NHCQNH2單取代或二取代；Ar是苯基，其為未取代的或被SO2NH2、SO2A或NHCQNH2單取代或二取代；A是直鏈或支鏈的具有1-6碳原子的烷基、其中1-7個(gè)H原子可被氟代替，n是0或1；在Ik中，R1是-C(＝NH)-NH2，其未取代或被OH單取代，或是基團(tuán) 或 R2是H，R3是H、A或-(CH2)nAr，W是NR3CO，X是-C(R3)2，-C(R3)2O-或-C(R3)2NR3′，R3’是H，Y是Ar-二基，T是二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基，Ar是未被取代的苯基，A是直鏈或支鏈的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，其中1-7個(gè)H原子可被氟代替，n是0或1；在II中，R1是CN、NH2、CH2NH2、CH2CH2NH2、未取代的或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2、或是基團(tuán) 或 R2是H，R3是H、A或-(CH2)nAr，W是NR3CO，X是-C(R3)2，-C(R3)2O-或-C(R3)2NR3′，Y是Ar-二基，R3’是H，T是二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基，Ar是未被取代的苯基，A是直鏈或支鏈的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，其中1-7個(gè)H原子可被氟代替，n是0或1；在Im中，R1是NH2、CH2NH2、CONH2、未取代的或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2、或下式基團(tuán)
或 R2是H，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，W是NR3CO，X是-C(R3)2，-C(R3)2O-或-C(R3)2NR3′，R3′是H，Y是Ar-二基，T是NHCONH2或二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基，Ar是未被取代的苯基，A是直鏈或支鏈的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，其中1-7個(gè)H原子可被氟代替，n是0或1；在In中，R1是NH2、CH2NH2、CONH2、未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2或是下式基團(tuán) 或 R2是H，R3是H或苯基，W是NHCO，X是CH2或CH(苯基)，Y是亞苯基，T是NHCONH2或嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷--1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基，或被NHCOA、SO2NH2或SO2A單取代的苯基，A是有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，在Io中，R1是CONH2、未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2或下式基團(tuán) 或 R2是H，R3是H或苯基，W是NHCO，X是CH2或CH(苯基)，Y是亞苯基，T是NHCONH2或嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷--1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基，或被NHCOA、SO2NH2或SO2A單取代的苯基，A是有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；以及藥學(xué)可用的其衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
更優(yōu)選下列式I化合物，其作為直接的前體藥物化合物可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的脒基或甲酰胺基衍生物，其中R1是CN或下式基團(tuán) N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(2′-甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-氧基)-2-苯乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(3-乙酰氨基-苯氧基)乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(2′-甲基磺酰基-聯(lián)苯基-4-氧基)乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2.4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(3-脲基苯氧基)乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(3-脲基苯氧基)-2-苯乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基]乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基]-2-苯乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基氨基]-2-苯乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-3-基)苯基]-3-[4-(3-氧代-嗎啉-1-基)苯基氨基]-2-苯乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-[4-(2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基)苯基氨基]-2-苯乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-[4-(3-氧代-2H-噠嗪-2-基)苯基氨基]-2-苯乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(3-乙酰氨基苯氧基)-2-苯乙酰胺，N-(3-氰基苯基)-2-(2-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)乙酰胺，N-(3-氰基苯基)-2-(3-乙酰氨基苯氧基)乙酰胺，N-(3-氰基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)乙酰胺，N-(3-氰基苯基)-2[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基]乙酰胺，N-(3-氰基苯基)-2-(3-乙酰氨基苯氧基)-2-苯乙酰胺；以及藥學(xué)可用的其衍生物、溶劑化物和所有比例的混合物的立體異構(gòu)體。
另外，式I化合物以及用于其制備的起始原料可通過本身已知的方法在已知的并且適于所述反應(yīng)的條件下制備，例如如文獻(xiàn)所述(例如在權(quán)威著作中所述的，諸如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie(有機(jī)化學(xué)方法)、Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。還可以使用本身已知但是沒有在此更詳細(xì)說明的變化方法。
如果希望，起始原料還可以就地形成，這樣它們不從反應(yīng)反應(yīng)混合物中分離，而是立即進(jìn)一步轉(zhuǎn)換成式I化合物。
式I化合物可以優(yōu)選通過將式I化合物從它們的一種官能衍生物經(jīng)溶劑分解劑或氫解劑處理釋放得到。
優(yōu)選的用于溶劑分解或氫解的起始原料是那些與式I一致但是含相應(yīng)的被保護(hù)氨基和/或羥基而不是一個(gè)或多個(gè)自由氨基和/或羥基的，優(yōu)選那些含有氨基保護(hù)基代替鍵于N原子上的H的，特別是那些含有R′-N基而不是HN基的，其中R′是氨基保護(hù)基，和/或那些含有羥基保護(hù)基代替羥基的H原子的，例如那些與式I一致但是含有-COOR″基而不是-COOH基的，其中R″是羥基保護(hù)基。
優(yōu)選的起始原料還有噁二唑衍生物，其可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的脒基化合物。
脒基可以通過例如在催化劑(例如Raney鎳)存在下用氫處理從其噁二唑衍生物釋放出來。適合的溶劑如下所述，特別是醇類，諸如甲醇或乙醇；有機(jī)酸，諸如乙酸或丙酸；或其混合物。氫解通常在大約0-100℃和大約1-200巴進(jìn)行，優(yōu)選在20-30℃(室溫)和1-10巴進(jìn)行。
通過例如氰基與羥胺化合和與碳酰氯、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N′-羰二咪唑或乙酸酐反應(yīng)引入噁二唑基團(tuán)。
還有可在起始原料的分子中存在多個(gè)相同或不同的被保護(hù)氨基和/或羥基。如果保護(hù)基彼此不同，它們可在多種情況下被選擇性地分裂。
術(shù)語“氨基保護(hù)基”是已知的一般術(shù)語，涉及適于保護(hù)(封閉)氨基阻止其化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)，但是這些基團(tuán)可在希望的化學(xué)反應(yīng)在別的位置進(jìn)行完畢后容易地除去。典型的這類基團(tuán)特別是未取代的或取代的?；⒎蓟?、芳烷氧基甲基或芳烷基。因?yàn)榘被Ｗo(hù)基在希望的反應(yīng)(或反應(yīng)系列)之后被除去，因此它們的類型和大小不重要。但是，優(yōu)選那些具有1-20個(gè)、特別是1-8個(gè)碳原子的。對(duì)于本方法，術(shù)語″?；鍛?yīng)認(rèn)為具有最廣的含義。其包括衍生自脂肪族、芳脂族、芳族或雜環(huán)族羧酸或磺酸的酰基，特別是烷氧羰基、芳氧羰基，尤其是芳烷氧基羰基。這類?；睦邮峭轷；缫阴；?、丙?；投□；环纪轷；?，例如苯乙酰基；芳?；绫郊柞；蛘呒妆郊柞；?；芳氧基?；?，例如POA；烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，BOG(叔丁氧羰基)和2-碘乙羰基；芳烷氧基羰基，如CBZ(“芐氧羰基“)，4-甲氧基芐氧羰基和FMOC；和芳基磺?；?，如Mtr。優(yōu)選氨基保護(hù)基是BOG和Mtr，更優(yōu)選CBZ、Fmoc、芐基和乙?；?。
術(shù)語“羥基保護(hù)基”同樣是已知的常規(guī)術(shù)語，涉及適于保護(hù)羥基阻止其化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)，但是這些基團(tuán)可在希望的化學(xué)反應(yīng)在分子中別的位置進(jìn)行完畢后容易地被除去。典型的這類基團(tuán)上述未被取代的或取代芳基，芳烷基或?；鶊F(tuán)，還有烷基。羥基保護(hù)基的性質(zhì)和大小不重要，因?yàn)樗鼈冊(cè)谙Ｍ幕瘜W(xué)反應(yīng)或反應(yīng)系列后被再次除去。優(yōu)選具有1-20、特別是1-10個(gè)碳原子的基團(tuán)。羥基保護(hù)基的例子尤其是芐基、4-甲氧苯甲基、p-硝基苯甲酰基，p-甲苯磺?；宥』鸵阴；?，其中尤其優(yōu)選芐基和叔丁基。
基于使用的保護(hù)基，例如用強(qiáng)酸，有利的是用TFA或高氯酸，也可使用其它強(qiáng)無機(jī)酸，如鹽酸或硫酸，強(qiáng)有機(jī)羧酸，如三氯乙酸，或磺酸，如苯磺酸或?qū)妆交撬?，將式I化合物從它們的官能衍生物釋放出來?？纱媪硗獾亩栊匀軇?，但是并不總是需要溶劑。適合的惰性的溶劑優(yōu)選有機(jī)溶劑，例如羧酸類，如乙酸；醚，如四氫呋喃或二噁烷；酰胺，如二甲基甲酰胺；鹵代烴，如二氯甲烷；以及醇，如甲醇，乙醇或異丙醇；和水。以上溶劑的混合物也是適合的。TFA優(yōu)選過量使用而不再加入溶劑，高氯酸優(yōu)選以乙酸和高氯酸比例為9∶1的混合物的形式使用。用于分裂保護(hù)基的反應(yīng)溫度在大約0-50℃、優(yōu)選15-30℃之間為宜。
BOC、O-but和Mtr基團(tuán)可例如優(yōu)選使用在二氯甲烷中的TFA或使用在二噁烷中的約3-5N HCl在15-30℃分裂，F(xiàn)MOC基團(tuán)可用大約5-50％二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF的溶液在15-30℃分裂。
可氫解除去的保護(hù)基(例如CBZ、芐基或從其噁二唑衍生物釋放脒基)可例如通過在催化劑(例如貴金屬催化劑、如鈀，在諸如碳的載體上是有利的)存在下用氫處理被除去。在此適合的溶劑是那些如上所述的，特別是例如醇，如甲醇或乙醇；或酰胺、如DMF。氫解通常在大約0-100℃的溫度和1-200巴的壓力進(jìn)行，優(yōu)選在20-30℃和1-10巴進(jìn)行。CBZ基團(tuán)的氫解例如在5-10％Pd/C上在甲醇中進(jìn)行或用甲酸銨(而不是氫)在Pd/C上在甲醇/DMF在20～30℃進(jìn)行。
合適的惰性溶劑是例如烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇一甲基醚或乙二醇一乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；或所述溶劑的混合物。
通過例如與羥胺反應(yīng)然后在諸如例如Pd/C的催化劑存在下用氫用還原N-羥基脒將氰基轉(zhuǎn)化為脒基。
為了制備式I的脒，還可在亞硝酸鹽上加成氨。加成優(yōu)選通過本身已知的方法經(jīng)過多個(gè)步驟進(jìn)行，a)將腈用H2S轉(zhuǎn)化為硫代酰胺，用例如CH3I的烷化劑將硫代酰胺轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的S-烷基-亞氨基硫代酯，然后用NH3與硫酯反應(yīng)生成脒，b)用例如的醇在HCl存在下將腈轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞氨酸酯，用氨處理亞氨酸酯(Pinner合成)，或c)腈與二(三甲基甲硅烷)酰胺鋰反應(yīng)，隨后水解產(chǎn)物。
酯可以例如用乙酸或用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中在0-100℃的溫度皂化。
自由氨基可以用常規(guī)方法進(jìn)一步使用?；然螋；?；或用未取代的或取代的烷基鹵烷基化；或有利地在如二氯甲烷或THF的惰性溶劑和/或在諸如三乙胺或吡啶的堿存在下在-60-+30℃之間的溫度進(jìn)行與CH3-C(＝NH)-Oet反應(yīng)。
如果希望，起始原料還可以就地形成，這樣它們不從反應(yīng)混合物中分離，而是立即進(jìn)一步轉(zhuǎn)換成式I化合物。
其中R1、R2和T是被保護(hù)形式的式I化合物優(yōu)選可通過式II化合物與式III化合物反應(yīng)反應(yīng)得到。
反應(yīng)通常在惰性溶劑中、在優(yōu)選堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸酯或重碳酸鹽的酸接合劑存在下或在另一種優(yōu)選的鉀，鈉，鈣或銫的堿金屬或堿土金屬的弱酸鹽存在下進(jìn)行。加入有機(jī)堿，諸如三乙胺、二甲苯胺、吡啶或喹啉也是有利的。取決于使用的條件，反應(yīng)時(shí)間在幾分鐘和14天之間，反應(yīng)溫度在大約0℃-150℃之間。
適合的惰性溶劑的例子是水；烴，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇一甲基醚或乙二醇一乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；或所述溶劑的混合物。
式II和III的原料化合物通常是已知的。如果它們是新的，它們可以本身已知的方法制備。
在式III的化合物中，L優(yōu)選是Cl、Br、I或反應(yīng)性改性的OH基團(tuán)，諸如例如活化的酯、imidazolide或具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或具有6-10個(gè)碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯磺酰氧基或p-甲苯磺酰氧基)。
式I的堿可用酸轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽，例如通過等量的堿和酸在例如乙醇的惰性溶劑中反應(yīng)然后蒸發(fā)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。用于這個(gè)反應(yīng)的合適的酸尤其是那些得到生理學(xué)可接受鹽的酸。因此，可使用無機(jī)酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸——如鹽酸或氫溴酸、磷酸——如正磷酸、氨基磺酸；還有有機(jī)酸，尤其是脂肪族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸和和萘二磺酸和月桂基硫酸。與生理學(xué)不能接受的酸形成的鹽，苦味酸鹽，可用于式I化合物的分離和/或提純。
另一方面，式I化合物可用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)轉(zhuǎn)化相應(yīng)的金屬鹽，尤其是堿金屬或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的銨鹽。
還可以使用生理學(xué)可接受的有機(jī)堿，諸如例如乙醇胺。
由于分子結(jié)構(gòu)根據(jù)本發(fā)明的式I化合物可以是手性的，因此可存在各種對(duì)映體形式。因此它們可以外消旋或旋光體形式存在。
因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明化合物的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)活性可能不同，因此使用對(duì)映體是理想的。這樣的話，最終產(chǎn)品或甚至是中間體可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)或物理方法分離成對(duì)映體化合物或甚至將其用于合成中。
在外消旋胺的情況下，通過與旋光活性拆分試劑反應(yīng)形成非對(duì)映體混合物。適合的拆分試劑的例子是旋光活性的酸，如R和S構(gòu)型的酒石酸、二乙酰基酒石酸，二苯甲?；剖?，扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適合的N-被保護(hù)的氨基酸(例如N-苯甲?；彼峄騈-苯磺酰基脯氨酸)，或各種旋光活性樟腦磺酸。此外，有利的是借助于旋光活性拆分試劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼帷⑷宜崂w維素或其它碳水化合物衍生物或固定在硅膠上的手性衍生的甲基丙烯酸聚合物)色層分離對(duì)映體。用于此目的的適合的洗脫液是含水或含醇的溶劑混合物，諸如例如己烷/異丙醇/乙腈，其比例例如為82∶15∶3。
本發(fā)明還涉及用式I化合物和/或它們生理學(xué)可接受的鹽制備藥物(藥物制劑)，特別是通過非化學(xué)方法。它們可與至少一種固體、液體和/或半流體賦形劑或助劑和——如果希望——與其它的一種或多種活性成分聯(lián)合制成適合的劑型。
本發(fā)明還涉及包括至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體及其所有比例混合物；和——如果希望——賦形劑和/或助劑的藥物。
這些制劑可用作人或獸醫(yī)學(xué)藥物。適合的賦形劑是有機(jī)的或無機(jī)物質(zhì)，其適于腸內(nèi)(例如口服)、腸胃外或局部給藥且不與所述新化合物反應(yīng)，例如水、植物油、苯甲醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物--如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。適合口服的特別是片劑、丸劑、糖衣片劑、膠囊、粉末、顆粒、糖漿、汁或滴，適合直腸給藥的是栓劑，適合腸胃外給藥的是溶液，優(yōu)選油基的或水溶液，以及懸浮液、乳劑或植入物，適合局部施用的是油膏、霜?jiǎng)┗蚍勰┗虮菄婌F劑。該新化合物還可凍干然后使用凍干產(chǎn)物例如用于制備注射制劑。所述的制劑可被滅菌和/或包含助劑，如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、用于改性滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑和香料和/或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素。
式I的化合物和它們的生理學(xué)可接受的鹽可用于對(duì)抗和阻止血栓栓塞病癥，如血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后的再狹窄、claudicatio intermittens、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
通常，根據(jù)該發(fā)明的該物質(zhì)優(yōu)選以每劑量單元約1-500mg、特別是5-100mg的劑量給藥。日劑量?jī)?yōu)選約0.02-10mg/kg體重。然而，對(duì)每個(gè)病人，該特定劑量可根據(jù)多種因素——例如所用特定化合物的效力、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥時(shí)間和方法、排泄率、聯(lián)合使用的藥物和治療的特定疾病嚴(yán)重性——確定。
優(yōu)選口服。
本發(fā)明還涉及藥物，其包括至少一種式I化合物和/或其藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體和其所有比例的混合物；和至少一種其它藥物活性成分。
該發(fā)明還涉及套藥(試劑盒)，由單獨(dú)包裝的(a)有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和包括所有比例混合物的立體異構(gòu)體和(b)有效量的另一種藥物活性成分組成。
該套藥包括適合容器，如盒、單獨(dú)的瓶子、袋或安瓿。該套藥例如包括單獨(dú)的安瓿，其分別含有溶解或凍干形式的效量的式I化合物和/或其藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和包括所有比例混合物的立體異構(gòu)體和有效量的另一種藥物活性成分。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或它們的藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和包括所有比例的混合物的立體異構(gòu)體與至少一再藥物活性成分結(jié)合用于制備藥物的用途，所述的藥物用于治療血栓形成、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、claudicatiointermittens、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
在上下文中，所有的溫度以℃表示。在下文實(shí)施例中，“常規(guī)的處理”是指如果需要，加入水；如果需要，將pH調(diào)節(jié)到2-10之間，這取決于最終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)；混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，產(chǎn)品在硅膠上用色譜法提純和/或通過結(jié)晶提純。Rf在硅膠上測(cè)定；洗脫液乙酸乙酯/甲醇＝9∶1。質(zhì)譜(MS)EI(電子碰撞電離)M+FAB(快原子轟擊)(M+H)+ESI(電噴射電離作用)(M+H)+(除非另有說明)實(shí)施例1N-(3-脒基苯基)-2-(2’-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)-2-苯乙酰胺的制備如下文流程圖所示進(jìn)行 1. 271mg的叔丁基(rac)-2-溴的2-乙酸苯酯、248mg的2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-基醇和358mg的碳酸銫在5ml的乙腈中的溶液在室溫下攪拌用于26小時(shí)。常規(guī)處理得到叔丁基(rac)-2-(2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)-2-乙酸苯酯油，ESI 365。
2. 840mg的叔丁基(rac)-2-(2-甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-氧基)-2-乙酸苯酯在8ml的三氟乙酸中的溶液在室溫下攪拌用于3小時(shí)。除去溶劑得到(rac)-2(2-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)-2-苯基乙酸油，ESI 366。
3. 0.14ml的4-甲基嗎啉加入120mg的(rac)-2-(2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)-2-苯基乙酸、55mg的3-(甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯胺和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)在3ml DMF的溶液中，混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。常規(guī)處理后得到(rac)-N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(2′-甲基磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)-2-苯乙酰胺，ESI 540。
4. 200mg的水-濕潤(rùn)的Raney鎳和2ml的乙酸加入150mg的N-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基]-2-(2-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)-2-苯乙酰胺在30ml甲醇和2ml水中的溶液中，混合物在室溫和大氣壓氫化18小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)殘余物，得到(rac)-N-(3-脒基苯基)-2-(2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)-2-苯基乙酰胺，ESI500(M+)IC50(Xa)＝1.1×10-7M；IC50(VIIa)＝4.6×10-8M。
類似地得到下列化合物N-(3-脒基苯基)-2-(3-乙酰氨基苯氧基)乙酰胺，N-(3-脒基苯基)-2-(2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)乙酰胺，N-(3-脒基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)乙酰胺，N-(3-脒基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)-2-苯乙酰胺，N-(3-脒基苯基)-2[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基]乙酰胺，N-(3-脒基苯基)-2[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基]-2-苯基乙酰胺，N-[3-脒基苯基]-2[4-[2-氧代吡咯烷-1-基]苯基氨基]-2-苯基乙酰胺，N-[3-脒基苯基]-2[4-[2-氧代-1H-吡啶-1-基]苯基氨基]-2-苯基乙酰胺，
N-(3-脒基苯基)-2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基]-2-苯基乙酰胺，N-[3-脒基苯基]-2-[4-(2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基)苯基氨基]-2-苯基乙酰胺，N-[3-脒基苯基]-3[4-(3-氧代-2H-噠嗪-2-基)苯基氨基]-2-苯乙酰胺，N-(3-脒基苯基)-2-(3-乙酰氨基苯氧基)-2-苯基乙酰胺。
實(shí)施例2類似于實(shí)施例1，3-氰基苯胺和2-(2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)乙酸生成化合物N-(3-氰基苯基)-2-(2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)乙酰胺(“A”)，ESI 425(M+)。
類似于實(shí)施例1，3-氨基苯甲酰胺和2-(2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)乙酸生成化合物N-(3-氨基羰基苯基)-2-(2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)乙酰胺，ESI425(M+)。
類似地得到下列化合物N-(3-氨基羰基苯基)-2-(3-乙酰氨基苯氧基)乙酰胺，N-(3-氨基羰基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)乙酰胺，N-(3-氨基羰基苯基)-2[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基]乙酰胺，N-(3-氨基羰基苯基)-2-(3-乙酰氨基苯氧基)-2-苯乙酰胺。
實(shí)施例3“A”與鹽酸羥胺反應(yīng)，常規(guī)處理后生成N-[3-(N-羥基脒基苯基)]-2-(2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)乙酰胺。
類似地得到N-[3-(N-羥基脒基苯基)]-2-(2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)-2-苯乙酰胺，ESI 516(基M+)。
實(shí)施例41ml methanolic氨加入33mg的N-(3-氰基苯基)-2-(2′-叔丁基氨基磺酰聯(lián)苯基-4-氨基)-2-苯乙酰胺在10ml的甲醇中的溶液中，混合物在Raney鎳上氫化。過濾和色譜提純生成7mg的N-(3-氨基-甲基苯基)-2-(2′-叔丁基氨基磺酰聯(lián)苯-4-氨基)-2-苯乙酰胺，ESI(487)。
類似地得到下列化合物N-(3-氨基甲基苯基)-2-(2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)乙酰胺，N-(3-氨基甲基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)-2-苯乙酰胺，N-(3-氨基甲基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)乙酰胺，N-(3-氨基甲基苯基)-2-(3-乙酰氨基苯氧基)-2-苯乙酰胺。
實(shí)施例55.1 3.29ml的三氟醋酐滴加到5g N-叔丁基-4′-氨基聯(lián)苯基-2-氨磺酰在70ml甲苯中的懸浮液中，混合物在室溫再攪拌48小時(shí)。常規(guī)處理生成N-(2′-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯基-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺，ESI423(M+Na+)。
5.2 2.33g的碳酸銫加入到2.6g的N-(2′-叔丁基氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺和1.1ml的(rac)-甲基-α-溴苯基醋酸鹽在50ml的乙腈中的溶液中，混合物回流兩小時(shí)。常規(guī)處理生成[(2′-叔丁基氨磺?；?lián)苯基-4-基)(2，2，2-三氟乙?；?氨基的]苯基乙酸甲酯，ESI 570(M+Na+)。
5.3 15ml的1N氫氧化鈉溶液加入1.5g的[(2’-叔丁基氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)(2，2，2-三氟乙?；?氨基的]乙酸苯甲酯在30ml的甲醇中的溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。酸化生成(2’-叔丁基氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基氨基)-2-苯乙酸，ESI 439(M+)。
5.4類似實(shí)施例1制備2-(2’-叔丁基氨磺?；?lián)苯基-4-基氨基)-N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-苯乙酰胺，ESI 596(M+)。
5.5類似于實(shí)施例1制備N-(3-脒基苯基)-2-(2-叔丁基氨基磺酰基聯(lián)苯基-4-氨基)-2-苯乙酰胺，ESI 556(M+)；IC50(Xa)＝1.4×10-7M；IC50(VIIa)＝55×10-8M。
5.6 1ml的苯甲醚加入0.7g的N-(3-脒基苯基)-2-(2-叔丁基氨基磺?；?lián)苯基-4-氨基)-2-苯乙酰胺在10ml的三氟乙酸中的溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，生成N-(3-脒基苯基)-2-(2’-氨基磺?；?聯(lián)苯基-4-氨基)-2-苯乙酰胺三氟醋酸鹽，ESI 500；IC50(Xa)＝2.0×10-8M；IC50(VIIa)＝1.3×10-8M。
以下實(shí)施例與藥物制劑有關(guān)實(shí)施例A注射小瓶100g式I的活性成分和5g二鈉在31雙蒸水中的溶液用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH至6.5，無菌過濾，裝入注射小瓶，在無菌條件下凍干，在無菌條件下密封。每個(gè)注射小瓶含5mg的活性成分。
實(shí)施例B栓劑20g式I的活性成分的混合物與100g大豆磷脂和1400g可可脂一起融化，倒入模子并使其冷卻。每個(gè)栓劑含20mg的活性成分。
實(shí)施例C溶液用1g式I活性成分、9.38g的NaH2PO4.2H20、28.48g的Na2HPO412 H20和0.1g苯扎氯銨在940ml的雙蒸水中制備溶液。調(diào)節(jié)pH至6.8，溶液包裝成1L并通過輻照滅菌。該溶液可以滴眼劑的形式使用。
實(shí)施例D油膏500mg式I活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑1公斤的式I活性成分、4公斤的乳糖、1.2公斤的馬鈴薯淀粉、0.2公斤的滑石和0.1公斤的硬脂酸鎂用常規(guī)方法壓成片劑，通過這種方法得到的片劑每片含10mg的活性成分。
實(shí)施例F糖衣片劑類似于實(shí)施例E壓制片劑，然后用常規(guī)方法涂上蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和染料組成的涂層。
實(shí)施例G膠囊2公斤的式I活性成分用常規(guī)方法裝入硬的明膠膠囊，從而每個(gè)膠囊含20mg的活性成分。
實(shí)施例H安瓿1公斤的式I活性成分在60L雙蒸水中的溶液無菌過濾，裝入安瓿，在無菌條件下凍干，在無菌條件下密封。每個(gè)安瓿含10mg的活性成分。
權(quán)利要求
1.下式I化合物及其藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括所有比例混合物 其中R1是CN、或-C(＝NH)-NH2、CON(R3)2或-[C(R4)2]nN(R3)2，其分別是未取代的或被C(＝O)R3、COOR3、OR3取代或被常規(guī)的氨基保護(hù)基取代；或者R1是下列基團(tuán)， 或 R2是H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het或-[C(R4)2]n-環(huán)烷基，R3是H，A，-[C(R4)2]n-Ar，-[C(R4)2]n-Het或-[C(R4)2]n-環(huán)烷基，R4是H或A，W是-NR3CO-、-NR3COC(R4)2、NR3C(R4)2或-C(R4)2NR3C(R4)2-，X是-C(R3)2-、-[C(R3)2]2-、-C(R3)2O-或-C(R3)2NR3，Y是亞烷基、亞環(huán)烷基、雜環(huán)-二基或Ar-二基，T是OR3、N(R3)2、N(R3)2CON(R3)2，具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，其是未取代的或被Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰氧基單取代、二取代或三取代，或苯基，其是未取代的或被Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3或S(O)mA單取代、二取代或三取代，A是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基團(tuán)代替，和/或此外有1-7個(gè)H原子可被F替代，Ar是苯基、萘基或聯(lián)苯基，分別是未取代的或被Hal、A、OR4、N(R4)2、NR4CON(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2NR4或S(O)mA單取代、二取代或三取代，Het是具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，其是未取代的或被Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het′、-[C(R4)2]n-環(huán)烷基、OR3、N(R3)2、NR4CON(R4)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰氧基單取代、二取代或三取代，Het′是具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，其是未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰氧基單取代或二取代，Hal 是F、Cl、Br或I，m和n 各自彼此獨(dú)立地是0、1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是H；和它們的藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括所有比例混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是未取代的或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2，或者是下列基團(tuán) 或 和它們的藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括所有比例混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2和3的化合物，其中Ar是未取代的苯基或被SO2NH2、SO2A或NHCONH2單取代或二取代；和它們的藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括所有比例混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物，其中Het是具有1或2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)或二環(huán)、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基，其是未取代的或被羰氧基單取代或二取代；和它們的藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括所有比例混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的化合物，其中W是NR3CO；和它們的藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括所有比例混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的化合物，其中W是NR3CO，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，Ar是未取代的苯基，n是0或1；和它們的藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括所有比例混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的化合物，其中X是-C(R3)2，-C(R3)2O-或-C(R3)2NR3；和它們的藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括所有比例混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的化合物，其中Y是Ar-二基，Ar是未取代的苯基；和它們的藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括所有比例混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9的化合物，其中T是N(R3)2CON(R3)2、具有1或2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)或二環(huán)的、飽和、不飽和的或芳族的雜環(huán)基，其被羰基氧基單取代或二取代；或是苯基，其為未取代的或被SO2NH2、SO2A或NHCONH2單取代或二取代，R3是H；和它們的藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和包括立體異構(gòu)體，所有比例混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2，或是下式基團(tuán) 或 R2是H，R3是H、A或-(CH2)nAr，W是NR3CO，X是-C(R3)2，-C(R3)2O-或-C(R3)2NR3，Y是Ar-二基，T是N(R3)2CON(R3)2，具有1或2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)或二環(huán)的、飽和、不飽和的或芳族的雜環(huán)基，其被羰基氧基單取代或二取代；或是苯基，其為未取代的或被SO2NH2、SO2A或NHCQNH2單取代或二取代；Ar是未被取代的或被SO2NH2、SO2A或NHCONH2單取代或二取代的苯基，A是直鏈或支鏈的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，其中1-7個(gè)H原子可被氟代替，n是0或1；和它們的藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括所有比例混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2，或是下式基團(tuán) 或 R2是H，R3是H、A或-(CH2)nAr，W是NR3’CO，X是-C(R3)2，-C(R3)2O-或-C(R3)2NR3’，R3是H，Y是Ar-二基，T是二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基，Ar是未被取代的苯基，A是直鏈或支鏈的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，其中1-7個(gè)H原子可被氟代替，n是0或1；和它們的藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括所有比例混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是NH2、CH2NH2、CONH2、未取代的或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2、或下式基團(tuán) 或 R2是H，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，W是NR3’CO，X是-C(R3)2，-C(R3)2O-或-C(R3)2NR3’，Y是Ar-二基，R3’是H，T是二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基，Ar是未被取代的苯基，A是直鏈或支鏈的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，其中1-7個(gè)H原子可被氟代替，n是0或1；和它們的藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括所有比例混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是NH2、CH2NH2、CONH2、未取代的或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2、或是下式基團(tuán) 或 R2是H，R3是H、A或-(CH2)n-Ar，W是NR3’CO，X是-C(R3)2，-C(R3)2O-或-C(R3)2NR3’，R3’是H，Y是Ar-二基，T是NHCONH2或二甲基氨基、二乙基氨基、嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基，Ar是未被取代的苯基，A是直鏈或支鏈的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，其中1-7個(gè)H原子可被氟代替，n是0或1；和它們的藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括所有比例混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是NH2、CH2NH2、CONH2、未取代的或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2、或下式基團(tuán) 或 R2是H，R3是H或苯基，W是NHCO，X是CH2或CH(苯基)，Y是亞苯基，T是NHCONH2或嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷--1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基，或被NHCOA、SO2NH2或SO2A單取代的苯基，A是有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；以及藥學(xué)可用的其衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是CONH2、未取代或被OH單取代的-C(＝NH)-NH2或是下式基團(tuán) 或 R2是H，R3是H或苯基，W是NHCO，X是CH2或CH(苯基)，Y是亞苯基，T是NHCONH2或2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷--1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基或3-氧代-2H-噠嗪-2-基，或被NHCOA、SO2NH2或SO2A單取代的苯基，A是有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；以及藥學(xué)可用的其衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自N-(3-脒基苯基)-2-(2’-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)-2-苯乙酰胺，N-(3-脒基苯基)-2-(2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)乙酰胺，N-(3-脒基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)乙酰胺，N-(3-脒基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)-2-苯基乙酰胺，N-(3-脒基苯基)-2[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基]乙酰胺，N-(3-脒基苯基)-2[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基]-2-苯基乙酰胺，N-[3-脒基苯基]-2[4-[2-氧代吡咯烷-1-基]苯基氨基]-2-苯基乙酰胺，N-[3-脒基苯基]-2[4-[2-氧代-1H-吡啶-1-基]苯基氨基]-2-苯基乙酰胺，N-(3-脒基苯基)-2-[4-(3-氧代嗎啉-4-基)苯基氨基]-2-苯基乙酰胺，N-[3-脒基苯基]-2-[4-(2-氧代-1，3-卓唑烷-3-基)苯基氨基]-2-苯基乙酰胺，N-[3-脒基苯基]-2-[4-(3-氧代-2H-噠嗪-2-基)苯基氨基]-2-苯乙酰胺，N-(3-氰基苯基)-2-(2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)乙酰胺，N-(3-氨基羰基苯基)-2-(2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)乙酰胺，N-(3-氨基羰基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)乙酰胺，N-(3-氨基羰基苯基)-2[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基]乙酰胺，N-[3-(N-羥基脒基苯基)]-2-(2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)乙酰胺，N-[3-(N-羥基脒基苯基)]-2-(2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)-2-苯乙酰胺，N-(3-氨基-甲基苯基)-2-(2′-叔丁基氨基磺酰聯(lián)苯-4-氨基)-2-苯乙酰胺，N-(3-氨基甲基苯基)-2-(2′-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)乙酰胺，N-(3-氨基甲基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)-2-苯乙酰胺，N-(3-氨基甲基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)乙酰胺，2-(2’-氨基磺?；?聯(lián)苯基-4-氨基)-N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-苯乙酰胺，N-(3-脒基苯基)-2-(2’-叔丁基氨基磺?；?lián)苯基-4-氨基)-2-苯基乙酰胺，N-(3-脒基苯基)-2-(2’-氨基磺?；?lián)苯基-4-氨基)-2-苯基乙酰胺，N-(3-脒基苯基)-2-(3-乙?；被窖趸?乙酰胺，N-(3-氨基羰基苯基)-2-(3-乙?；被窖趸?乙酰胺，以及它們藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(2′-甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-氧基)-2-苯乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(3-乙酰氨基-苯氧基)乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(2′-甲基磺?；?聯(lián)苯基-4-氧基)乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2.4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(3-脲基苯氧基)乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(3-脲基苯氧基)-2-苯乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基]乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基]-2-苯乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基氨基]-2-苯乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-[4-(3-氧代-嗎啉-1-基)苯基氨基]-2-苯乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-[4-(2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基)苯基氨基]-2-苯乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-[4-(3-氧代-2H-噠嗪-2-基)苯基氨基]-2-苯乙酰胺，N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-(3-乙酰氨基苯氧基)-2-苯乙酰胺，N-(3-氰基苯基)-2-(2’-甲磺酰聯(lián)苯基-4-氧基)乙酰胺，N-(3-氰基苯基)-2-(3-乙酰氨基苯氧基)乙酰胺，N-(3-氰基苯基)-2-(3-脲基苯氧基)乙酰胺，N-(3-氰基苯基)-2[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基]乙酰胺，N-(3-氰基苯基)-2-(3-乙酰氨基苯氧基)-2-苯乙酰胺，以及它們的藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括所有比例的混合物。
19.制備根據(jù)權(quán)利要求1-18的式I化合物和其藥學(xué)可接受鹽和溶劑化物的方法，其特征在于a)通過用溶劑分解劑或氫解劑處理，將它們從其一種官能衍生物釋放出來i)通過氫解或溶劑分解從其羥基、噁二唑或噁唑烷二酮衍生物釋放脒基，ii)通過用溶劑分解劑或氫解劑處理處理由氫代替常規(guī)的氨基保護(hù)基，或釋放被常規(guī)保護(hù)基保護(hù)的氨基；或b)將氰基轉(zhuǎn)化為N-羥基脒基；或c)使式II化合物與式III化合物反應(yīng)， 其中Q1是HNR3-或C(R4)2NHR3，R1是-C(＝NH)-NH2，其被C(＝O)R3、COOR3、OR3單取代或被常規(guī)的氨基保護(hù)基單取代，或是 或 R2、R3和R4定義如權(quán)利要求1，前提條件是，如果R2含自由氨基，其為被保護(hù)的形式，Z-X-Y-T III其中Z 是-CO-L、-C(R4)2-CO-L或-C(R4)2-LL 是Cl、Br、I或游離的或反應(yīng)性官能改性的OH基，和X、Y和T定義如權(quán)利要求1，前提條件是，如果T是或含有自由氨基，其為被保護(hù)的形式，和/或d)式I的堿或酸被轉(zhuǎn)化為其鹽。
20.用作凝血因子Xa的抑制劑的權(quán)利要求1-18的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物。
21.用作凝血因子VIIa的抑制劑的權(quán)利要求1-18的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物。
22.一種藥物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-18的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例混合物，及必要的賦形劑和/或助劑。
23.一種藥物，包括根據(jù)權(quán)利要求1-18的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例混合物，以及至少一種其它的藥學(xué)活性成分。
24.權(quán)利要求1-18的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑化物用于制備治療治療血栓形成、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、claudicatiointermittens、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物的用途。
25.一種套藥(試劑盒)，其由單獨(dú)包裝的下列成分組成(a)有效量的式I化合物和/或其藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括包括所有比例混合物；和(b)有效量的另一種藥物活性成分。
26.使用根據(jù)權(quán)利要求1-18的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其藥學(xué)可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例混合物，與至少一種其它藥物活性成分組合用于制備治療血栓形成、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、claudicatiointermittens、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物的用途。
全文摘要
式I化合物，其中R
文檔編號(hào)C07D207/26GK1524072SQ02805731
公開日2004年8月25日 申請(qǐng)日期2002年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月3日
發(fā)明者W·梅德斯基, H·朱拉斯伊克, D·多爾斯奇, C·特薩克拉基迪斯, J·格雷茨, C·巴爾內(nèi)斯, B·塞贊內(nèi), W 梅德斯基, 弈, 掛量, 死 纖, 狀, 蠱, 謁 申請(qǐng)人:默克專利股份公司