專利名稱：治療用苯并二氫吡喃化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的8-氨基衍生物、它們的制備方法、含它們的藥用組合物和它們的治療用途。
背景技術(shù)：
5-羥色胺(5-HT)涉及許多精神病學(xué)的疾病，包括(但不限于)抑郁、泛化性焦慮、飲食紊亂、癡呆、恐慌病和睡眠紊亂。另外，5-羥色胺涉及胃腸疾病、心血管調(diào)節(jié)、運(yùn)動(dòng)障礙、內(nèi)分泌疾病、血管痙攣和性功能障礙。5-羥色胺受體已被細(xì)分為至少14種亞型，參見Barnes和Sharp，Neuropharmacology，1999，38，1083-1152，通過引用結(jié)合到本文中。這些不同的亞型負(fù)責(zé)5-羥色胺在許多病理生理學(xué)癥狀中的作用。5-HT1受體家族對(duì)5-羥色胺具有高的親合性并且由5種相關(guān)的受體組成。這個(gè)家族包括5-HT1B和5HT1D受體亞型。已知與5-HT1家族相互作用的化合物在以上提及的紊亂和疾病中具有治療潛在性。具體地說，已知為5HT1B和5HT1D拮抗劑的化合物是抗抑郁藥和抗焦慮藥。為5HT1B和5HT1D激動(dòng)劑的化合物已被用于治療偏頭痛。
發(fā)明概述在此提供具有式(I)的化合物或者所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1在每個(gè)位置上獨(dú)立表示氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、鹵素、羥基、-OA、氰基或者芳基；A為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的鏈烯基或者任選取代的鏈炔基；R2由以下(i)、(ii)、(iii)或者(iv)表示 R3在每個(gè)位置上獨(dú)立表示-H、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C2-6鏈烯基、任選取代的C2-6鏈炔基、任選取代的C3-6環(huán)烷基或者AOH；n為2、3或4；P為雜環(huán)；R6為-H或者甲基；Y為-C(＝O)NH-、-C(＝O)NA-、-C(＝O)N(A)-、-NHC(＝O)-、-C(＝S)NH-、-CH2NH-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-C(＝O)-哌嗪-、-NAC(＝O)-、-C(＝S)N(A)-、CH2NA、NACH2或者5-元雜環(huán)；R7為由一或者更多個(gè)選自R8-R9和R10的取代基任選取代的單環(huán)或者雙環(huán)芳族環(huán)或雜環(huán)，其中R7通過單鍵或者通過環(huán)稠合連接于Y；R8為-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、作為接頭連接(tether)R7至R9的單鍵、通過單鍵或者通過環(huán)稠合連接于R7的五元雜環(huán)；R9為任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳基、任選取代的哌嗪基-R11、任選取代的嗎啉基-R11或者任選取代的硫代嗎啉基-或-C(＝O)A；R10為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、羥基、芳基、氰基、鹵素、-C(＝O)NH2-、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或OA；R11為-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、C(＝O)A、C(＝O)NH2、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或者-C(＝O)OA。
術(shù)語“烴基”指含最多可達(dá)14個(gè)碳原子的只有碳和氫原子的任何結(jié)構(gòu)。
術(shù)語“烷基”，單獨(dú)使用或者作為后綴或前綴，指含1-約12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術(shù)語“鏈烯基”指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵和含至少2至最多可達(dá)約12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術(shù)語“鏈炔基”指具有至少一個(gè)碳-碳叁鍵和含至少2至最多可達(dá)約12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術(shù)語“環(huán)烷基”指含至少3至最多可達(dá)約12個(gè)碳原子的包含環(huán)的烴基。
術(shù)語“環(huán)烯基”指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵和含至少3至最多可達(dá)約12個(gè)碳原子的包含環(huán)的烴基。
術(shù)語“環(huán)炔基”指具有至少一個(gè)碳-碳叁鍵和含約7至最多可達(dá)約12個(gè)碳原子的包含環(huán)的烴基。
術(shù)語“芳族的”指具有芳族特征的(例如，4n+2離域電子)并且包含6至最多可達(dá)約14個(gè)碳原子的一或更多個(gè)多不飽和碳環(huán)的烴基。
術(shù)語“芳基”指包括含6個(gè)碳原子的單環(huán)芳族基團(tuán)和含最多可達(dá)約14個(gè)碳原子的多環(huán)芳族基團(tuán)兩者的芳族基團(tuán)。
術(shù)語“亞烷基”指二價(jià)烷基部分，其中所述部分用于把兩個(gè)結(jié)構(gòu)連接在一起。
術(shù)語“雜環(huán)”或者“雜環(huán)的”或“雜環(huán)部分”指含環(huán)的具有一或者更多個(gè)獨(dú)立選自N、O和S作為環(huán)結(jié)構(gòu)的部分且在環(huán)上含至少3個(gè)和最多可達(dá)約20個(gè)原子的雜原子的單價(jià)和二價(jià)基團(tuán)，優(yōu)選5和6元環(huán)。雜環(huán)部分可以是飽和的或者不飽和的，含一或者更多個(gè)雙鍵，并且雜環(huán)部分可以含一個(gè)以上的環(huán)。
術(shù)語“雜芳基”指具有芳族特征的雜環(huán)單價(jià)和二價(jià)基團(tuán)。
雜環(huán)部分包括例如單環(huán)部分，例如氮丙啶、環(huán)氧乙烷、硫雜丙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、二氧戊環(huán)、環(huán)丁砜、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二氧六環(huán)、1，3-二氧六環(huán)、二氧六環(huán)、高哌啶、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜草高哌嗪、1，3-二氧庚環(huán)(dioxepane)、4，7-二氫-1，3-二氧庚英(dioxepin)和六亞甲基氧化物。另外雜環(huán)部分包括雜芳基環(huán)，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。另外，雜環(huán)部分包括多環(huán)部分，例如吲哚、二氫吲哚、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯并二噁烷、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、1，2-苯并異噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黃嘌呤、咔唑、咔啉、吖啶、吡嗪烷和喹嗪烷。
除以上描述的多環(huán)雜環(huán)以外，雜環(huán)部分包括多環(huán)雜環(huán)部分，其中兩個(gè)或者更多個(gè)環(huán)之間的環(huán)稠合包含對(duì)兩個(gè)環(huán)常見的一個(gè)以上的鍵且對(duì)兩個(gè)環(huán)常見的兩個(gè)以上的原子。這樣的橋聯(lián)雜環(huán)的實(shí)例包括奎寧環(huán)、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。
術(shù)語“鹵代基”或者“鹵素”指氟、氯、溴和碘基團(tuán)。
術(shù)語“烷氧基”指通式-O-R的基團(tuán)，其中R選自烴基。烷氧基部分包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
術(shù)語胺或者氨基指通式-NRR’的基團(tuán)，其中R和R’獨(dú)立選自氫或者烴基。
本發(fā)明的詳細(xì)描述在本發(fā)明另一方面，A、R1和R3，每個(gè)獨(dú)立地作為烷基、鏈烯基、鏈炔基和作為環(huán)烷基，它們可以由鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、氨基、羧基、甲酰胺基、脒基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、(C1-4)S、(C1-4烷基)S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)氨磺?；1-4烷基磺酰氨基和雜環(huán)任選取代。
芳基和雜環(huán)基的任選取代基的實(shí)例，當(dāng)不須另外定義時(shí)，為鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、氨基、羧基、甲酰胺基、脒基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷?；被?C1-4烷?；?2氨基、N(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、(C1-4)S、(C1-4烷基)S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)氨磺?；1-4烷基磺酰氨基和雜環(huán)。
A、R1和R3，每個(gè)獨(dú)立地，作為烷基、鏈烯基或者鏈炔基，可以為直鏈或者支鏈的，優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子。當(dāng)每個(gè)獨(dú)立為環(huán)烷基時(shí)，A、R1和R3優(yōu)選具有3-6原子。當(dāng)每個(gè)為烷基時(shí)，A、R1和R3的其它的優(yōu)選含義，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、新戊基和環(huán)己基。當(dāng)R1為鹵素時(shí)，R1的優(yōu)選含義為氟、氯和溴。當(dāng)R1處于雙環(huán)上的6位時(shí)，R1的其它優(yōu)選含義為甲基、乙基、乙氧基和甲氧基。當(dāng)R1處于雙環(huán)上的5位時(shí)，R1的優(yōu)選含義為-H、甲基、乙基和甲氧基。當(dāng)R1處于雙環(huán)上的5位時(shí)，R1更優(yōu)選為-H。當(dāng)R1處于雙環(huán)上的7-位時(shí)，R1優(yōu)選為-H。
R2優(yōu)選由式i表示。R2優(yōu)選由式i表示，其中n等于2。R2最優(yōu)選由N-甲基哌嗪基表示。
R3優(yōu)選由氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基表示。R3最優(yōu)選由甲基表示。
R4優(yōu)選由氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基和三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基表示。R4最優(yōu)選由甲基表示。
R6優(yōu)選由H表示。
Y表示連接基團(tuán)。當(dāng)Y為-C(＝O)N(A)-時(shí)，Y優(yōu)選為-C(＝O)N(CH3)-。Y也可以為-C(＝O)-哌嗪。當(dāng)Y表示五元雜環(huán)時(shí)，Y可以由例如吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-三唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑或者1，3，4-噁二唑表示。
Y更優(yōu)選為-C(＝O)NH-。
表示單環(huán)或者雙環(huán)芳族環(huán)或雜環(huán)的R7的實(shí)例包括(但不限于)苯基、1-和2-萘基、2-、3-和4-吡啶基、2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、1-、2-和3-吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噁二唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或者三嗪基。
R7也可以由式(v)表示
R7也可以另外由式(vi)表示 當(dāng)R7的值如上列出時(shí)，R8可以是作為接頭的單鍵、-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-S(＝O)-、-S-、-O-、-C(＝O)NH-、-SO2NH-，或者通過單鍵或環(huán)稠合連接于R7的五元雜環(huán)；并且R9可以表示芳基、雜環(huán)或者雜芳基，每個(gè)獨(dú)立由以下基團(tuán)任選取代鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰氨基、(C1-4烷?；?2氨基、N(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4)2氨基甲?；?、(C1-4)S、C1-4S(O)、(C1-4烷基)S(＝O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基或雜環(huán)。R9優(yōu)選為任選取代的雜環(huán)部分。
R9更優(yōu)選表示哌嗪、硫代嗎啉或者嗎啉，每個(gè)獨(dú)立在碳上由至少一個(gè)選自A的取代基任選取代。優(yōu)選當(dāng)R7為苯基時(shí)，R8可以為五元雜環(huán)，摻入至少一個(gè)選自N、O或者S的雜原子，并且它可以通過環(huán)稠合連接于R7。當(dāng)R8是作為接頭的單鍵時(shí)，R9優(yōu)選為甲氧基、氰基、由至少一個(gè)選自A或R11表示的取代基任選取代的五元雜環(huán)，例如由式(vii)、(viii)和(ix)表示的化合物
當(dāng)R8由含N的5-元雜環(huán)表示并且另外當(dāng)它通過環(huán)稠合連接于R7時(shí)，R9優(yōu)選為連接于氮原子的-C(＝O)A，R9最優(yōu)選為-C(＝O)CH2CH3。
當(dāng)R7為苯基或者6-元雜環(huán)時(shí)，R9通過R8鏈連接于苯基或者6-元雜環(huán)的2-、3-或者4-位。R9優(yōu)選通過R8鏈連接于苯基或者6-元雜環(huán)的3-或者4-位。R9更優(yōu)選通過R8鏈連接于苯基或者6-元雜環(huán)的4-位。
R10可以由烷基或者環(huán)烷基表示，每個(gè)獨(dú)立用鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷酰氨基、(C1-4烷酰基)2氨基、N(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4)2氨基甲?；?、(C1-4)S、C1-4S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基或雜環(huán)任選取代。R10優(yōu)選為鹵素，優(yōu)選為氯或者氟、氰基或者-OCH3。當(dāng)R10為鹵素時(shí)，它優(yōu)選為氯或者氟。當(dāng)R7為苯基或者6-元雜芳環(huán)時(shí)，R10連接于苯基或者6-元雜環(huán)的2-、3-或者4-位。當(dāng)R9通過R8鏈連接于苯基或者6-元雜環(huán)的4-位時(shí)，R10優(yōu)選連接于苯基或者6-元雜環(huán)的2-或者3-位。當(dāng)R9通過R8鏈連接于苯基或者6-元雜環(huán)的4-位時(shí)，R10更優(yōu)選連接于苯基或者6-元雜環(huán)的3-位。
當(dāng)R8由作為接頭的單鍵表示時(shí)，R9優(yōu)選由任選取代的雜環(huán)表示，在雜環(huán)的碳上由至少一個(gè)選自A的取代基任選取代并且另外在連接于接頭的雜原子相對(duì)的雜原子上由R11表示的取代基取代(參見例如，式(vii)、(viii)和(ix))。R8的優(yōu)選雜環(huán)化合物為哌嗪、嗎啉或者硫代嗎啉。
當(dāng)R11表示SO2A時(shí)，它優(yōu)選由烷基磺?；硎?，更優(yōu)選為-SO2CH3、-SO2CH2CH3、SO2-n-C3H7、SO2-i-C3H7、SO2-n-C4H10、-SO2-i-C4H10或-SO2-t-C4H10。當(dāng)R11表示C(＝O)A時(shí)，優(yōu)選由烷基羰基表示，更優(yōu)選由-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、C(＝O)-n-C4H10、C(＝O)-i-C4H10、-C(＝O)-t-C4H10或者-C(＝O)C3H7-表示。當(dāng)R11由C(＝O)NHA或者C(＝O)NA2表示時(shí)，它優(yōu)選為烷基或者二烷基氨基甲?；鼉?yōu)選為C(＝O)NCH2CH3、C(＝O)NH-環(huán)C6H12或者C(＝O)NH-環(huán)C5H10。當(dāng)R11由C(＝O)R9表示時(shí)，它優(yōu)選為-C(＝O)-吡咯烷或者-C(＝O)-嗎啉。當(dāng)R11由SO2NA2表示時(shí)，它優(yōu)選為SO2N(CH3)2。當(dāng)R11由AOH表示時(shí)，它優(yōu)選由CH2CH2OH或者-C(＝O)CH2CH2OH表示。R11也可以由-C(＝O)OC4H10表示。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)Y由-C(＝O)NH表示時(shí)(a)R1在雙環(huán)的6位上為鹵素或者甲氧基，最優(yōu)選為氟，并且優(yōu)選在雙環(huán)的5位上為氫，甲基，乙基或者甲氧基，且在雙環(huán)的7位上為氫。
(b)R2為甲基哌嗪；(c)R6為氫；(d)R7為R8-R9取代的苯基；(e)R8是作為接頭的單鍵；(f)R9為雜環(huán)部分，優(yōu)選為通過氮連接于R8的嗎啉或者哌嗪并且任選由R11在其它氮上(對(duì)哌嗪)取代或者當(dāng)R9為嗎啉時(shí)由R11在氧上任選取代；
(g)R11為AOH或者-SO2A，其中A表示甲基或者乙基。
在此提供作為游離堿的形式的化合物是有用的，但是也可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式，和/或以藥學(xué)上可接受的水合物的形式提供。例如式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括那些衍生自無機(jī)酸例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞硝酸和亞磷酸的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽也可以產(chǎn)生自有機(jī)酸，包括脂族單和二羧酸鹽和芳族酸。本發(fā)明化合物的其它的藥學(xué)上可接受的鹽包括例如鹽酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽和磷酸鹽。
作為本發(fā)明的另外的特征是提供制備式I化合物的方法。通過產(chǎn)生結(jié)構(gòu)類似的化合物的化學(xué)領(lǐng)域已知的方法，可以制備在此描述的許多化合物。因此，通過采用文獻(xiàn)中已知的方法，自已知化合物或者易于制備的中間體，可以制備本發(fā)明的化合物。例如，通過首先制備苯并-γ-吡喃酮、喹諾酮或者喹啉可以制備核心雙環(huán)、雜環(huán)結(jié)構(gòu)。對(duì)具有Y作為酰胺連鍵的本發(fā)明的化合物，優(yōu)選通過酰胺偶合的通法，即通過使胺與鹽酸鹽偶合制備化合物。如果市場上得不到，可以通過已知技術(shù)制備本發(fā)明中使用的胺。例如，作為制備式I化合物的方法中的第一步，可以將硝基化合物還原為胺。硝基化合物可以為硝基苯基化合物。得到的胺可以與酸鹽酸鹽反應(yīng)。
在此提供制備前體化合物或者用于實(shí)踐本發(fā)明的方面的方法，即通過使式(VIa)化合物， (R1、R2、R3和R7如對(duì)式I定義，除非另外說明，并且X由O表示)，與例如由 表示的化合物反應(yīng)，其中R’由烷基表示，優(yōu)選為低級(jí)烷基(例如C1-C6)，最優(yōu)選為甲基或者乙基，形成式(VIb)化合物的前體 R1優(yōu)選為氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或者氫。鹵素優(yōu)選為氯或者溴。在催化劑例如在THF中的四丁基氟化銨存在下，可以進(jìn)行該反應(yīng)。例如在室溫和加熱回流下可以攪拌反應(yīng)物。
在此另外提供制備前體化合物的方法，該方法包括使化合物(VIb)的酯水解形成中間體(VIc) 通過使式(VIb)化合物與堿例如氫氧化鈉(水溶液)反應(yīng)，可以進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。在此也提供通過化合物(VIc)環(huán)合以形成中間體(VId)來制備中間體的方法。
通過使式(VIc)化合物與強(qiáng)酸(例如，H2SO4)回流并進(jìn)一步伴隨加熱和與烷基醇例如R”O(jiān)H回流，其中R”為C1-4烷基，優(yōu)選乙基，可以形成中間體化合物(VId)。
在本發(fā)明另一方面，提供用于在催化劑和堿存在下，通過使式(VId)化合物與R2的胺反應(yīng)，形成中間體式(VIe)來制備中間體的方法 在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，式(VId)化合物與選自鎳和鈀的催化劑反應(yīng)。優(yōu)選在膦配體例如2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘存在下提供鈀。鈀可以作為三(二亞芐基丙酮)二鈀提供。堿優(yōu)選選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫和三乙胺及其混合物。
另外在此提供式(VIe)化合物的酸鹽酸鹽，后者為中間體式(VIf) 例如在酸和水(例如，HCL/H2O)存在下，通過加熱式(VIe)化合物可以形成中間體式(VIf)。
本發(fā)明另一方面提供的是中間體式(VIg)
因此，在本發(fā)明另一方面，將離去基團(tuán)引入到式(VIf)化合物的羧酸酯。L為離去基團(tuán)。這個(gè)中間體在把酸活化以提供親電子試劑中是有用的。L優(yōu)選由中間體式(VIg)中的氯表示，式(VIg)通過使式(VIf)化合物與亞硫酰氯(SOCl2)反應(yīng)來制備。
在此提供式(VIh)化合物 胺與酰氯反應(yīng)的方法可以用于制備式I化合物，例如式(VIh)化合物。例如，制備(VIh)的方法可以包括在DIPEA存在下使式(VIg)化合物與H2N-R7反應(yīng)。
或者，在例如1-羥基苯并三唑(HOBT)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-五亞甲基-脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)和(二甲基氨基)吡啶存在下，優(yōu)選按這個(gè)順序，通過使式(VIf)化合物與H2N-R7反應(yīng)，也可以制備式(VIh)化合物式(VIe)、(VIf)、(VIg)和(VIh)的化合物也可以包括所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
通過使雙環(huán)化合物上的雙鍵(4H-苯并吡喃)飽和，以上的化合物和方法也可以用于制備式(I)苯并二氫吡喃衍生物。依還原條件而定，可得到或者不能得到4-氧代衍生物。
在此提供制備前體化合物或者用于實(shí)踐本發(fā)明的方面的方法，即通過使式(VIa)化合物， (R1、R2、R3和R7如對(duì)式I定義，除非另外說明，并且X由O表示)，與例如由 表示的化合物反應(yīng)，其中R’由烷基表示，優(yōu)選為低級(jí)烷基(例如C1-C6)，最優(yōu)選為甲基或者乙基，形成式(VIb)化合物的前體 R1優(yōu)選為氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或者氫。鹵素優(yōu)選為氯或者溴。在催化劑例如在THF中的四丁基氟化銨存在下，可以進(jìn)行該反應(yīng)。例如在室溫和加熱回流下可以攪拌反應(yīng)物。
在此另外提供制備前體化合物的方法，該方法包括使化合物(VIb)的酯水解形成中間體(VIc)
通過使式(VIb)化合物與堿例如氫氧化鈉(水溶液)反應(yīng)，可以進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)。在此也提供通過化合物(VIc)環(huán)合以形成中間體(VId)來制備中間體的方法。
通過使式(VIc)化合物與強(qiáng)酸(例如，H2SO4)回流并進(jìn)一步伴隨加熱和與烷基醇例如R”O(jiān)H回流，其中R”為C1-4烷基，優(yōu)選乙基，可以形成中間體化合物(VId)。
在本發(fā)明另一方面，提供用于在催化劑和堿存在下，通過使式(VId)化合物與R2的胺反應(yīng)，形成中間體式(VIe)來制備中間體的方法 在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，式(VId)化合物與選自鎳和鈀的催化劑反應(yīng)。優(yōu)選在膦配體例如2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘存在下提供鈀。鈀可以作為三(二亞芐基丙酮)二鈀提供。堿優(yōu)選選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫和三乙胺及其混合物。
另外在此提供式(VIe)化合物的酸鹽酸鹽，后者為中間體式(VIf) 例如在酸和水(例如，HCL/H2O)存在下，通過加熱式(VIe)化合物可以形成中間體式(VIf)。
本發(fā)明另一方面提供的是中間體式(VIg) 因此，在本發(fā)明另一方面，將離去基團(tuán)引入到式(VIf)化合物的羧酸酯。L為離去基團(tuán)。這個(gè)中間體在把酸活化以提供親電子試劑中是有用的。L優(yōu)選由中間體式(VIg)中的氯表示，式(VIg)通過使式(VIf)化合物與亞硫酰氯(SOCl2)反應(yīng)來制備。
在此提供式(VIh)化合物
胺與酰氯反應(yīng)的方法可以用于制備式I化合物，例如式(VIh)化合物。例如，制備(VIh)的方法可以包括在DIPEA存在下使式(VIg)化合物與H2N-R7反應(yīng)。
或者，在例如1-羥基苯并三唑(HOBT)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-五亞甲基-脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)和(二甲基氨基)吡啶存在下，優(yōu)選按這個(gè)順序，通過使式(VIf)化合物與H2N-R7反應(yīng)，也可以制備式(VIh)化合物式(VIe)、(VIf)、(VIg)和(VIh)的化合物也可以包括所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
通過使雙環(huán)化合物上的雙鍵(4H-苯并吡喃)飽和，以上的化合物和方法也可以用于制備式(I)苯并二氫吡喃衍生物。依還原條件而定，可得到或者不能得到4-氧代衍生物。
在以下流程1中列出制備用于合成苯并-γ-吡喃酮的酸鹽酸鹽的方法在以下流程1中列出制備用于合成苯并-γ-吡喃酮的酸鹽酸鹽的方法
流程1作為本發(fā)明化合物的合成中的中間體的苯并-γ-吡喃酮-2-羧酸的制備。
或者，如在以下流程2中描述的，苯并-γ-吡喃酮-2-羧酸可以轉(zhuǎn)變?yōu)轷Ｂ炔⒀杆倥c合適的胺反應(yīng)
流程2通過酰氯中間體的酰胺合成另外的官能團(tuán)操作包括(但不限于)O-脫烷基和N-脫烷基(流程3)。

流程3用本發(fā)明的化合物的官能團(tuán)操作包括(但不限于)N-和O-脫烷基制備本發(fā)明的喹啉和喹諾酮化合物并通過采用與以上和在流程1-3中描述的苯并-γ-吡喃酮-2-甲酰胺合成使用的方法相類似的合成路線產(chǎn)生。在下文的流程4中描述了本發(fā)明的喹啉和喹諾酮化合物的這些合成路線。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識(shí)到本發(fā)明的某些化合物含例如不對(duì)稱取代的碳和/或硫原子，因此可以以旋光性和外消旋的形式存在和分離。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識(shí)到本發(fā)明的某些化合物含例如不對(duì)稱取代的碳和/或硫原子，因此可以以旋光性和外消旋的形式存在和分離。某些化合物可呈現(xiàn)多晶形，因此應(yīng)理解本發(fā)明包括外消旋、旋光性、多晶形或者立體異構(gòu)體形式或它們的混合物，后者形式具有用于治療以下列出的疾病的性質(zhì)。如何制備旋光性形式(例如，通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式、自旋光性原料合成、手性合成或者通過采用手性固定相層析分離)和如何測定用于治療以上描述的疾病的效力是本領(lǐng)域熟知的。
已發(fā)現(xiàn)式I化合物用作5-HT1B和5-HT1D激動(dòng)劑。式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽也可以用于治療偏頭痛的方法。這種疾病的治療包括給予需要這樣治療的溫血?jiǎng)游铮瑑?yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人有效量的式I化合物或者所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
此外，提供式I化合物在制備用于在需要這樣治療的溫血?jiǎng)游铮瑑?yōu)選哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選人中治療疾病如偏頭痛的藥物中的用途。
本發(fā)明另外提供適于治療以上描述的疾病的藥用組合物，包括給予患有這樣疾病的溫血?jiǎng)游镉行Я康氖絀化合物或者藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物。
本發(fā)明也提供含與藥學(xué)上可接受的載體混合的在此定義的式I化合物或者藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物。用于本發(fā)明組合物的優(yōu)選式I化合物如上描述。
在此描述的所有化合物在以下描述的試驗(yàn)中證實(shí)了結(jié)合親合性(觀察到的Ki值)小于約10μM。另外，通過逆轉(zhuǎn)5HT1B激動(dòng)劑誘導(dǎo)的豚鼠低溫，本發(fā)明的化合物不僅證實(shí)了5HT1B拮抗劑活性，而且這些化合物被認(rèn)為口服有效，因此，它們是優(yōu)選的化合物。實(shí)施例1、10、11、31、32、34、44、55、56、57、71和72在0.006-5.5mg/kg劑量下在下文證實(shí)有5HT1B拮抗劑活性。另外，在此描述的化合物在用于抗抑郁/抗焦慮活性的學(xué)習(xí)無助(learned helplessness)試驗(yàn)中證實(shí)有活性。在下文的實(shí)施例31、44、71和72在學(xué)習(xí)無助試驗(yàn)中證實(shí)有活性。另外，化合物用于試驗(yàn)最大內(nèi)在活性(IA)，并且發(fā)現(xiàn)已測量以下描述的GTPγS試驗(yàn)中陰性50％至陽性150％的IA，因此證實(shí)激動(dòng)劑(低百分率)至拮抗劑(高百分率)應(yīng)答的范圍。
在此描述的化合物可以以適于口服用途的形式，例如以片劑、錠劑、硬和軟膠囊劑、水溶液、油溶液、乳劑和混懸劑的形式提供或傳遞。該化合物也可以被提供用于局部給藥，例如，作為霜?jiǎng)?、軟膠劑、凝膠劑、噴霧劑、或者水溶液、油溶液、乳劑和混懸劑。在此描述的化合物也可以以適于鼻腔給藥的形式提供，例如作為鼻噴霧劑、滴鼻劑或者干燥粉末。該組合物也可以以栓劑的形式給予陰道或者直腸。在此描述的化合物也可以例如通過靜脈、膀胱、皮下或者肌內(nèi)注射或者輸注的非腸道給藥。該化合物可以通過吹入給藥(例如作為細(xì)分的粉末)。本發(fā)明化合物也可以經(jīng)皮或舌下給藥。
因此，采用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥用賦形劑，本發(fā)明的組合物可以通過常規(guī)方法得到。因此，打算用于口服用途的組合物可包含例如一或者多種著色劑、甜味、矯味和/或防腐劑。
與一種或者多種賦形劑混合產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量必須依受治療的宿主和給藥具體途徑而定。式I的化合物的治療或者預(yù)防目的的劑量大小應(yīng)自然按照癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重性、動(dòng)物或者病人的年齡和性別及給藥途徑、按照熟知的醫(yī)療原則而變化。已知各種試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)用于測定化合物在以上提及的疾病中的用途并特別用作5HT1B和5HT1D的激動(dòng)劑和拮抗劑。
通過豚鼠的學(xué)習(xí)無助試驗(yàn)可以顯示化合物例如治療抑郁癥的用途，豚鼠由于與人的抗抑郁活性相關(guān)而被廣泛采用。學(xué)習(xí)無助試驗(yàn)可以按照如下進(jìn)行70只雄性Hartley豚鼠，每只體重約350-425克實(shí)驗(yàn)喂養(yǎng)，并12小時(shí)晝夜周期下圈養(yǎng)。這個(gè)方法由以下兩期組成誘導(dǎo)期和回避訓(xùn)練期。在誘導(dǎo)期，將研究對(duì)象置于標(biāo)準(zhǔn)穿梭籠(shuttlecages)(20(長)×16(寬)×21(高)厘米)中，所述籠固定在網(wǎng)格板上。每天1小時(shí)訓(xùn)練任務(wù)期間，每90秒使電刺激(1.25mA，10秒持續(xù)期間)傳遞至籠的板上。研究對(duì)象沒有機(jī)會(huì)逃逸或避免電擊。誘導(dǎo)持續(xù)進(jìn)行2天。
在回避訓(xùn)練中，測試也在穿梭籠中進(jìn)行，除非研究對(duì)象不再返回相同的室中，其中誘導(dǎo)已經(jīng)發(fā)生。另外，籠子中央配有一個(gè)拱形門，豚鼠通過拱形門可以進(jìn)入籠的左側(cè)或右側(cè)。所采用的方法為標(biāo)準(zhǔn)穿梭回避方法，其中復(fù)合的條件刺激(10sec聲音和打開豚鼠所在側(cè)籠子的燈)用來預(yù)示對(duì)籠子底施加的電流。開始條件刺激5sec后電刺激5sec。電刺激前豚鼠通過拱形門進(jìn)入對(duì)側(cè)穿梭籠，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)束(回避反應(yīng))。如果施加電刺激，豚鼠進(jìn)入對(duì)側(cè)籠子，則結(jié)束電刺激和CS(逃避)中止。逆轉(zhuǎn)誘導(dǎo)豚鼠學(xué)習(xí)無助與受試化合物的抗抑郁活性有關(guān)。
回避訓(xùn)練，45分鐘持續(xù)期間，連續(xù)進(jìn)行2天，最后一次誘導(dǎo)訓(xùn)練后的48小時(shí)開始。70個(gè)研究對(duì)象分為6組，每組11-12只。這些組如下1)非誘導(dǎo)組。將研究對(duì)象放置于穿梭籠中但不給予不可避免的電擊，動(dòng)物隨后接受回避步驟的訓(xùn)練并給予溶媒；2)誘導(dǎo)溶媒對(duì)照物；3)丙米嗪17.8mg/kg；4)0.3mg/kg化合物；5)1mg/kg化合物；和6)5mg/kg化合物。
給予2-6組誘導(dǎo)和回避訓(xùn)練任務(wù)。誘導(dǎo)任務(wù)后和回避訓(xùn)練任務(wù)前1小時(shí)迅速注射給予。第一次注射后7-8小時(shí)給予第二次注射，5天內(nèi)總共給予9次注射。最后一次回避訓(xùn)練任務(wù)后不再給予注射。
本發(fā)明的化合物可以以1mL/kg bwt的體積給予。將丙米嗪溶于DI水中。將化合物溶于DI水中，向其加入幾滴乳酸(pH5.5)。溶媒對(duì)照組為乳酸制備的具有與受治療組相同pH的DI水。
主要依賴性變量為回避訓(xùn)練期間的逃避失敗。兩因素方差分析(ANOVA)用來評(píng)價(jià)整個(gè)處理效應(yīng)，Dunn氏事后檢定(post hoc analysis)用來比較溶媒處理組和藥物處理組。非誘導(dǎo)組用來通過與溶媒處理組比較衡量是否成功建立學(xué)習(xí)無助。
例如可以用于測量本發(fā)明化合物對(duì)5HT1B和5HT1D受體親和性的其它的試驗(yàn)在J.Med.Chem.411218-1235，1228(1998)和J.Med.Chem.424981-5001(1999)中有描述，它們通過引用結(jié)合到本文中?？梢圆捎糜行└倪M(jìn)的這些試驗(yàn)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞系表達(dá)人5-HT1B受體和5-HT1D受體的冷凍膜制備液迅速解凍，短暫渦旋并在含50mM Tris-HCl、4mM MgCl2、4mM CaCl2、1mM EDTA的試驗(yàn)緩沖液(AB)中稀釋，并用NaOH調(diào)至pH7.4。最終蛋白濃度對(duì)5-HT1B為約0.185mg/ml和對(duì)5-HT1D膜為0.4mg/ml。采用[3H]-GR125743(Amersham)，在競爭試驗(yàn)中評(píng)價(jià)受試化合物。兩個(gè)試驗(yàn)中的配體濃度對(duì)[3H]-GR125743為0.27nM.Kd，可以在0.15nM-0.25nM范圍內(nèi)變化。在一個(gè)96孔試驗(yàn)板(每板一種藥物/化合物)上同時(shí)進(jìn)行5-HT1B和5-HT1D試驗(yàn)。自10mM儲(chǔ)備液在DMSO中制備10個(gè)連續(xù)稀釋(1μM-4pM，最終濃度)的化合物。在96深孔試驗(yàn)板(Matrix 1ml)上以一式四份制備溫育混合物。最終試驗(yàn)體積每孔為10μl化合物/非特異性；100μl膜、100μl[3H]-GR125743和790μl AB。通過采用10μM美賽西平(Methiothepine)定義特異性結(jié)合。將試驗(yàn)板振搖5分鐘，然后溫育另外55分鐘。然后采用Packard Filtermate 196通過Beckman GF/B濾膜(在PEI中浸泡＞2小時(shí))過濾試驗(yàn)板。用1ml冰冷的沖洗緩沖液(5mM Tris-HCl-用NaOH調(diào)至pH7.4)把濾膜沖洗2次。將濾膜干燥后，將35μl的Microscint 20加入到每孔中。然后在Packard TopCount上對(duì)板計(jì)數(shù)以測定每孔的CPM’s。采用圖形和分析軟件包GraphPad Prism，對(duì)每一受試化合物測定Ki值。然后按效力和對(duì)5-HT1B相對(duì)于5-HT1D受體的選擇性的順序排列化合物。
一種可以用于測定化合物對(duì)5-HT1B和5HT1D受體的親合性的方法是豚鼠皮層試驗(yàn)。這個(gè)試驗(yàn)由Roberts等，Br.J.Pharmacol.，1996，117，384-388詳細(xì)描述，其通過引用結(jié)合到本文中。試驗(yàn)按照以下進(jìn)行將豚鼠處死并剝離皮層，稱重并在50mM Tris-HCl(pH7.7)中用Ultra-Turrax勻漿化，隨后于48000xg和5℃離心10分鐘。把沉淀重懸浮并重新離心。將最后的沉淀懸浮于0.32M蔗糖緩沖液中以達(dá)到每ml 0.5g原始濕重的濃度并于-70℃冷凍貯存。放射配體結(jié)合試驗(yàn)如下進(jìn)行[3H]GR125743飽和研究用5mL緩沖液(50mM Tris、4mMCaCl2、4mM MgCl2和1mM EDTA，pH7.7)中每管3-4mg w.w.，以及0.012-2nM(10-12個(gè)濃度)濃度范圍的放射配體一式兩份進(jìn)行試驗(yàn)。在10mM美賽西平的存在下，確定非特異性結(jié)合。在競爭試驗(yàn)中，每管4-8mg w.w.和0.2nM的放射配體濃度與10-12個(gè)濃度的競爭藥物一同使用。試驗(yàn)于30℃進(jìn)行2-4小時(shí)并通過Whatman GF/B濾膜(用0.1％聚乙烯亞胺(polyethyleneimine)預(yù)處理)快速過濾終止，采用Brandel細(xì)胞收獲器。把牛血清白蛋白(0.1％)加入到?jīng)_洗緩沖液中以減少非特異性結(jié)合。采用迭代非線性曲線擬合程序LIGAND，可以分析得自實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)。借助LIGAND程序，采用自飽和研究得到的Kd值計(jì)算Ki值。[3H]GR 125743的Kd值可以導(dǎo)致46±4pM的測量值和在4.9±0.2pmol/gw.w測量值下的Bmax。
GTPγS結(jié)合試驗(yàn)可以用于測定化合物是否為5HT1B和5HT1D激動(dòng)劑或者拮抗劑。一種試驗(yàn)可以測量激動(dòng)劑刺激的GTP結(jié)合，例如由Lazareno，S.(1999)Methods in Molecular Biology 106231-245概述的結(jié)合。穩(wěn)定轉(zhuǎn)染CHO細(xì)胞系表達(dá)的人5-HT1B受體的膜制備液購自例如Unisyn，Hopkinton，MA。把冰凍的膜解凍、短暫超聲離心并在含20mM HEPES、100mM NaCl、1mM MgCl2和1μM GDP(用NaOH把pH調(diào)至7.4)的試驗(yàn)緩沖液中稀釋至167μg/ml蛋白。用Polytron將稀釋的膜快速勻漿化并臨用前使之在室溫下平衡至少15分鐘。在含或者不含100nM 5-HT(最終濃度)的緩沖液中，自10mMDMSO儲(chǔ)備液制備受試化合物連續(xù)稀釋液(10μM-1pM，最終濃度)。在96孔的深孔板上按一式四份制備溫育混合物使其含有由180μL膜(30μg蛋白)和40μL含或者不含5-HT的化合物。室溫下溫育15分鐘后，加入20μL的[35S]GTPγS(NEN；100pM最終濃度)以開始試驗(yàn)。將混合物振搖2分鐘，并于室溫下溫育另外28分鐘。采用96孔Packard細(xì)胞收集器，通過Beckman GF/B玻璃纖維濾膜快速過濾來終止反應(yīng)。用1mL冰冷的水沖洗濾板四次。正常干燥濾板并向每孔中加入30μL液體閃爍合劑(MicroScint 40，Packard)。采用TopCount Scintillation Counter(Packard)測定每孔的CPMs。在100nM 5-HT存在下定義[35S]GTPγS結(jié)合的最大刺激。在緩沖液中單獨(dú)定義基礎(chǔ)[35S]GTPγS。IC50值定義為在得到50％的100nM 5-HT反應(yīng)下化合物的濃度?；衔锏淖畲髢?nèi)在活性定義為5-HT不存在下10μM化合物最大5-HT誘導(dǎo)的刺激的百分率。作為試驗(yàn)內(nèi)標(biāo)物，在每一試驗(yàn)中包括化合物不存在下的5-HT的濃度應(yīng)答曲線(1μM-1pM，最終)并測定EC50。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括(但不限于)在后面頁中列于以下表1中的化合物。
表1化合物
















在此也提供在表1中所示的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
以下參考實(shí)施例舉例說明在本發(fā)明化合物的合成中的中間體的制備，但不打算以任何方式限制本發(fā)明。
參考實(shí)施例1參考實(shí)施例1的制備8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽。
參考實(shí)施例1a(E，Z)-2-(2-溴-苯氧基)-丁-2-烯二酸二乙酯。
將乙炔二羧酸二乙酯(20ml，0.162mol)加入到在無水2-丙醇(60ml)中的2-溴苯酚(28g，0.162mol)中，隨后加入催化量的四丁基氟化銨(0.5ml，1.0M在THF中)。在室溫下把溶液攪拌4小時(shí)并然后加熱至回流反應(yīng)1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后真空濃縮為油(51g＝91％)。
參考實(shí)施例1b(E，Z)-2-(2-溴-苯氧基)-丁-2-烯二酸。
將如在參考實(shí)施例1a中制備的(E，Z)-2-(2-溴-苯氧基)-丁-2-烯二酸二乙酯(51g，148mmol)懸浮于乙醇(95ml)中并加入氫氧化鈉(12.9g，0.323mol)在水(95ml)中的溶液。把溶液回流1小時(shí)，得到澄明的橙色溶液。把混合物冷卻至室溫，用6M HCl(50ml)酸化。然后真空濃縮混合物并把殘余物與乙醇共沸(4x)。過濾固體，用水洗滌，干燥，得到為淺橙色固體的(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸(24.3g，88％收率)。該粗產(chǎn)物無須進(jìn)一步純化即可使用。
參考實(shí)施例1c8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
將硫酸(95mL)加入到如在參考實(shí)施例1b中制備的粗品(E，Z)-2-(2-溴-苯氧基)-丁-2-烯二酸中。用空氣加熱槍把混合物加熱45分鐘后，得到橙色乳狀溶液。將該溶液緩慢加入到回流的無水乙醇(500mL)中。加入后，把反應(yīng)物回流30分鐘，然后使之冷卻。20分鐘后開始形成結(jié)晶，把反應(yīng)物在冰箱中放置過夜。過濾固體，用冷的乙醇/水9∶1洗滌，干燥，得到為灰白色固體的8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(11.7g，24％收率，mp124-126℃)。
參考實(shí)施例1d8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
將如在參考實(shí)施例1c中制備的8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(Davies，Stephen等，J.Chem.Soc.Perkin Trans I第2597頁，1987)(3.0g，10.1mmol)與無水甲苯共沸，然后把白色固體溶于100mL無水甲苯中并轉(zhuǎn)移至反應(yīng)容器中。使混合物經(jīng)真空/氬氣(x2)，按順序加入以下試劑(正氬氣壓力)N-甲基哌嗪(1.3ml，11.1mmol)、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.75g，1.2mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.48g，0.5mmol)和碳酸銫(4.6g，14.1mmol)。使混合物再次經(jīng)真空/氬氣并在80℃下加熱過夜。
通過硅藻土過濾冷卻的反應(yīng)混合物并把甲苯溶液直接填充到600ml過濾漏斗(硅膠230-400目ASTM填充在乙酸乙酯中)中，然后用乙酸乙酯(2L)洗滌。將產(chǎn)物用5-8％甲醇/氯仿洗脫，收集要求的部分，得到2.5g稍微不純的橙黃色固體(mp 120-123℃)。將不純的產(chǎn)物在Waters Delta Prep 4000上層析化，使用1PrepPak柱(Porasil 37-55μm 125)，用3-5％甲醇/氯仿洗脫。收集產(chǎn)物，干燥，得到為黃色固體的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(2.25g，70％收率，mp124-125℃)。GC/MS(EI，M+)m/z 316。
參考實(shí)施例1e8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽。
將如在參考實(shí)施例1d中制備的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(1.01g，3.19mmol)懸浮于6M HCl(60ml)中并加熱回流1.5小時(shí)(20分鐘后得到澄明的溶液)。使反應(yīng)物冷卻。真空濃縮溶液，加入無水甲苯(x3)，把溶液再次真空濃縮，得到為黃色粉末的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(1.02g，定量收率)。LC/MS(M+1)m/z 289。
參考實(shí)施例2 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽的制備。
參考實(shí)施例2a(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
乙炔二羧酸乙酯(17.8ml，0.145mol)加入到在無水2-丙醇(55ml)中的2-溴-4-甲氧基苯酚(Synlett第1241頁，1997)(27.3g，0.134mol)中，隨后加入催化量的四丁基氟化銨(0.4ml，1.0M在THF中)。在室溫下，把溶液攪拌過夜，然后加熱至回流反應(yīng)30分鐘。冷卻下形成沉淀。把溶液冷卻并過濾，得到為黃色固體的(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯(29.9g，62％收率)。注意固體含有10％的(2E)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。GC/MS(EI，M+)m/z 344和346。
參考實(shí)施例2b(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸。
將如在參考實(shí)施例2a中制備的(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯(29.9g，86.6mmol)懸浮于乙醇(55ml)中并加入氫氧化鈉(7.0g，0.175mol)在水(55ml)中的溶液。把溶液回流1小時(shí)，得到澄明的橙色溶液。真空除去大部分乙醇，然后加入6M HCl(50ml)。過濾固體，用水洗滌并干燥，得到為淺橙色固體的(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸(24.3g，88％收率)。
參考實(shí)施例2c6-甲氧基-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
將硫酸(50ml)加入到(2Z)-2-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸(24.3g，86.6mmol；如在以上參考實(shí)施例2b中制備)中。用空氣加熱槍把混合物加熱5-10分鐘后，得到澄明的深棕色溶液。將該溶液緩慢加入到回流的無水乙醇(250ml)中。加入后，把反應(yīng)物回流30分鐘，然后使之冷卻。20分鐘后開始形成結(jié)晶，把反應(yīng)物在冰箱中放置過夜。過濾固體，用冷的乙醇/水9∶1洗滌并干燥，得到為灰白色固體的8-溴-6-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(12.3g，50％收率，mp159-161℃)。
參考實(shí)施例2d6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
將如在以上實(shí)施例2c中制備的8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(9.2g，28.1mmol)與無水甲苯共沸，然后把白色固體溶于在500mL單頸圓底燒瓶中的300ml無水甲苯中。通過使氬氣沖洗和真空(3x)交替進(jìn)行把混合物脫氣，按順序加入以下試劑N-甲基哌嗪(4.0ml，35.1mmol)、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(1.05g，1.69mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.50g，0.56mmol)和碳酸銫(12.8g，39.3mmol)。通過使氬氣吹洗和真空交替進(jìn)行把混合物再次脫氣，并在80℃下加熱17小時(shí)。加入另外的三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.10g，0.11mmol)和2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.20g，0.32mmol)并把反應(yīng)物在80℃下攪拌另外55小時(shí)，此時(shí)轉(zhuǎn)化基本完全。
將冷卻的反應(yīng)混合物用四氫呋喃(250mL)稀釋，過濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠上的層析純化殘余物，用2-5％甲醇/氯仿洗脫并收集要求的部分，真空濃縮，用二氯甲烷研磨殘余物，得到7.4g(76％)的黃色粉末。
參考實(shí)施例2e6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸。
將如在以上參考實(shí)施例2d中制備的6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(1.0g，2.89mmol)懸浮于6M HCl(60ml)和甲醇(10mL)中并溫?zé)嶂粱亓鞣磻?yīng)3.0小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻。真空濃縮溶液并加入無水甲苯(x3)，把溶液再次真空濃縮。真空干燥殘余物(17h)，得到為黃色粉末的6-甲氧基-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(1.0g，定量收率)。
參考實(shí)施例3
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽。
參考實(shí)施例3a(EZ)-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
使用與在以上參考實(shí)施例1a中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從2-溴-4-氟苯酚和乙炔二羧酸二乙酯合成該化合物。
參考實(shí)施例3b(EZ)-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁烯二酸。
使用與在以上參考實(shí)施例1b中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在以上參考實(shí)施例3a中制備的(EZ)-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成該化合物。
參考實(shí)施例3c6-氟-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用與在以上參考實(shí)施例1c中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在以上參考實(shí)施例3b中制備的(EZ)-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁烯二酸合成該化合物。
參考實(shí)施例3d6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用與在以上參考實(shí)施例1d中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在以上參考實(shí)施例3c中制備的6-氟-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯合成該化合物。
參考實(shí)施例3e6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽。
使用與在以上參考實(shí)施例1e中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在實(shí)施例3d中制備的6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯開始合成該化合物。
參考實(shí)施例4 6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽的制備。
參考實(shí)施例4a(E，Z)-2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
將2-溴-4-甲基苯酚(10mL，83mmol)溶于乙醚(90mL)中。向其中滴加三乙胺(13.7mL，98mmol)，隨后加入乙炔二羧酸二甲酯(11.2mL，91mmol)。在室溫下，把生成的混合物攪拌過夜。通過加入乙醚(200mL)和四氫呋喃(50mL)處理反應(yīng)物，用1N HCl(200mL)、水(200mL)和鹽水(100mL)洗滌生成的混合物。然后干燥(Na2SO4)有機(jī)相，過濾并濃縮為紅棕色油，其無須進(jìn)一步純化即可使用。
參考4b(2E，Z)-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁烯二酸。
使用與在以上實(shí)施例1b中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在以上參考實(shí)施例4a中制備的(E，Z)-2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成該化合物。
參考實(shí)施例4c6-甲基-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用與在以上參考實(shí)施例1c中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在以上參考實(shí)施例4b中制備的(2Z)-2-(2-溴-4-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸合成該化合物。
參考實(shí)施例4d6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用與在以上參考實(shí)施例1d中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在以上參考實(shí)施例4c中制備的6-甲基-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯合成該化合物。
參考實(shí)施例4e6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽。
使用與在以上參考實(shí)施例1e中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在參考實(shí)施例4d中制備的6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯開始合成該化合物。
參考實(shí)施例5 6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽的制備。
參考實(shí)施例5a(E，Z)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
通過與在參考實(shí)施例4a中描述的制備相同的合成方法和以相同的化學(xué)計(jì)量，從2-溴-4-氯苯酚和乙炔二羧酸二甲酯制備該化合物。
參考實(shí)施例5b(2E，Z)-2-(2-溴-4-氟苯氧基)-2-丁烯二酸。
使用與在以上參考實(shí)施例1b中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在以上參考實(shí)施例5a中制備的(E，Z)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成該化合物。
參考實(shí)施例5c6-氯-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用與在以上實(shí)施例1c中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在以上參考實(shí)施例5b中制備的(2E，Z)-2-(2-溴-4-氯苯氧基)-2-丁烯二酸合成該化合物。
參考實(shí)施例5d6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用如在以上實(shí)施例1d中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在以上參考實(shí)施例5c中制備的6-氯-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯合成該化合物。
參考實(shí)施例5e6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽。
使用與在以上參考實(shí)施例1e中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在以上參考實(shí)施例5d中制備的6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯開始合成該化合物。
參考實(shí)施例6 5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽的制備。
參考實(shí)施例6a(E，Z)-2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。
通過與在參考實(shí)施例1a中描述的制備相同的合成方法和以相同的化學(xué)計(jì)量，從2-氯-5-甲基苯酚和乙炔二羧酸二甲酯制備該化合物。
參考實(shí)施例6b(2E，Z)-2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸。
使用與在以上參考實(shí)施例1b中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在以上參考實(shí)施例6a中制備的(E，Z)-2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成該化合物。
參考實(shí)施例6c5-甲基-8-氯-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用與在以上參考實(shí)施例1c中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在參考實(shí)施例6b中制備的(2Z)-2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-2-丁烯二酸合成該化合物。
參考實(shí)施例6d5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
將如在以上參考實(shí)施例6c中制備的5-甲基-8-氯-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(1.0g，3.6mmol)用無水甲苯共沸，然后把白色固體溶于在250mL單頸圓底燒瓶中的100ml無水甲苯中。通過使氬氣沖洗和真空(3x)交替進(jìn)行把混合物脫氣，按順序加入以下試劑N-甲基哌嗪(0.6ml，5.37mmol)、(2’-二環(huán)己基phosphanyl-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(JACS 1998，120，第9722頁)(40mg，0.1mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(66mg，0.072mmol)和碳酸銫(1.6g，5.37mmol)。然后使氬氣沖洗和真空交替進(jìn)行把混合物再次脫氣，并在80℃下加熱17小時(shí)。加入另外的三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(66mg，0.072mmol)和(2’-二環(huán)戊基phosphanyl-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(40g，0.1mmol)并把反應(yīng)物在80℃下攪拌另外4天，此時(shí)通過HPLC轉(zhuǎn)化仍然僅完成約50％。加入四氫呋喃(100mL)，過濾合并的混合物，真空濃縮并經(jīng)硅膠上的層析純化，用在氯仿中的2.5％甲醇洗脫。真空濃縮要求的部分，得到黃色粉末(250mg＝21％)。
參考實(shí)施例6e5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽。
使用與在以上實(shí)施例1e中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在參考實(shí)施例6d中制備的5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯開始合成該化合物。
參考實(shí)施例7 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽的制備。
參考實(shí)施例7a(E，Z)-2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸酯。
通過與以在參考實(shí)施例1a中描述的制備相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從2-溴-5-甲氧基苯酚和乙炔二羧酸二甲酯制備該化合物。
參考實(shí)施例7b(E，Z)-2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸。
使用與在以上參考實(shí)施例1b中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在參考實(shí)施例7a中制備的(E，Z)-2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸二乙酯合成該化合物。
參考實(shí)施例7c5-甲氧基-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用與在以上參考實(shí)施例1c中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在以上參考實(shí)施例7b中制備的(E，Z)-2-(2-溴-5-甲氧基苯氧基)-2-丁烯二酸合成該化合物。
參考實(shí)施例7d5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
使用與在以上參考實(shí)施例1d中說明的相同的合成方法和相同的化學(xué)計(jì)量，從如在以上參考實(shí)施例7c中制備的5-甲氧基-8-溴-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯合成該化合物。
參考實(shí)施例7e5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽。
使用與在1e中的制備相同的方法，從如在以上參考實(shí)施例7d中制備的5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯制備該化合物。
參考實(shí)施例8 1-(6-哌嗪-1-基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙酮的制備。
參考實(shí)施例8a1-[5-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2，3-二氫-吲哚-1-基]-乙酮。
將1-乙?；?5-溴二氫吲哚(3.0g，12.5mmol)溶于甲苯(60mL)中。向其中加入叔丁醇鈉(1.68g，17.5mmol)、N-芐基哌嗪(2.4mL，13.8mmol)、S-BINAP(0.93g，1.5mmol)和Pd2(dba)3(0.46g，0.5mmol)。通過三個(gè)循環(huán)的真空和氮?dú)鉀_洗把混合物脫氣，然后在95℃下攪拌直到GC分析證實(shí)反應(yīng)完成(1h)。用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物，用水洗滌并用2N HCl(2×100mL)洗滌。將合并的含水提取液用濃氫氧化銨堿化，用乙酸乙酯(2×100mL)提取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)提取液并濃縮，得到固體(2.7g)，將其經(jīng)層析純化，得到白色固體(1.81g，43％)。Mp＝150.5-152.8℃。
參考實(shí)施例8b1-(6-哌嗪-1-基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙酮。
將如在以上參考實(shí)施例8a中制備的1-[5-(4-芐基-哌嗪-1-基)-2，3-二氫-吲哚-1-基]-乙酮(0.37g，1.1mmol)溶于甲醇(5mL)中。加入Pd/C(90mg，10％)和甲酸銨(0.9g，14mmol)并把生成的混合物加熱至65℃反應(yīng)2小時(shí)。過濾混合物并用熱甲醇洗滌濾餅。濃縮合并的濾液，得到所需的產(chǎn)物(0.26g，90％)。
參考實(shí)施例9 2-氯-5-哌嗪-1-基芐腈的制備。
參考實(shí)施例9a3-氰基-4-氯苯胺。
將2-氯-5-硝基芐腈(25g，137mmol)溶于乙醇(275mL)中。加入氯化亞錫二水合物(154.5g，.685M)并在70℃下把混合物攪拌30分鐘。然后將混合物冷卻至室溫并傾入到碎冰中。用固體氫氧化鈉使混合物呈堿性。用乙酸乙酯(3×100mL)提取該混合物。合并提取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮并真空干燥殘余物，從乙醇中重結(jié)晶，得到淺棕色針晶(10.6g，51％)。
參考實(shí)施例9b2-氯-5-哌嗪-1-基芐腈。
將如在參考實(shí)施例9a中制備的3-氰基-4-氯苯胺(10.1g，66mmol)溶于正丁醇(300mL)中，加入雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(23.2g，130mmol)和碘化鉀(50mg，催化量)。在回流下把混合物加熱3天，然后在冰箱中冷卻過夜。經(jīng)過濾收集固體沉淀，用冷的正丁醇洗滌并干燥。把粗產(chǎn)物在二氯甲烷和2N氫氧化銨之間分配。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到淺黃色固體(9.1g，59％)，經(jīng)GC和TLC分析得到單峰。
參考實(shí)施例10 4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯胺的制備。
將SnCl2·H2O(3.21g，5當(dāng)量)加入到(5-(4-硝基苯基)-1，2，3-噻二唑(Lancaster Synthesis)(0.59g，2.8mmol)在無水EtOH(50mL)中的漿狀物中并把反應(yīng)物加熱至70℃反應(yīng)2小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至室溫并傾入到飽和NaHCO3和冰中。把產(chǎn)物用EtOAc(2X)提取，干燥(MgSO4)溶液，真空蒸發(fā)至干，得到0.47g的淺黃色固體mp126-128℃。
參考實(shí)施例11 1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮的制備。
參考實(shí)施例11a4-(4-硝基苯基)-1-乙酰基哌嗪。
將1-(4-硝基苯基)哌嗪(2.5g，12.1mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中。加入三乙胺(2.0ml，14.5mmol)并把反應(yīng)物冷卻至0℃。滴加乙酸酐(1.25ml，13.3mmol)并在0℃下將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉，用二氯甲烷提取反應(yīng)物(x3)，干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到為黃色固體的4-(4-硝基苯基)-1-乙?；哙?3.01g)。GC/MS(EI，M+)m/z＝249。
參考實(shí)施例11b1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
將如在以上參考實(shí)施例11a中制備的4-(4-硝基苯基)-1-乙?；哙?3.0g，12.0mmol)在甲醇(100ml)中混合并加入在甲醇(50ml)中的2M氨和10％披鈀炭(300mg)。將混合物在Parr裝置中氫化(50磅/平方英寸)1.5小時(shí)。
使反應(yīng)物冷卻，過濾催化劑并真空濃縮溶液。將粗品固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到為淺紅紫色固體的4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯胺(1.86g，70％收率，mp 149.5-150.5℃)。GC/MS(EI，M+)m/z＝219。
參考實(shí)施例12 4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯胺的制備。
參考實(shí)施例12a4-(4-硝基苯基)-1-甲磺?；哙?。
將1-(4-硝基苯基)哌嗪(2.79g，13.5mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中。加入三乙胺(2.25ml，16.2mmol)并把反應(yīng)物冷卻至0℃。滴加甲磺酰氯(1.15ml，14.9mmol)并把反應(yīng)物在0℃下攪拌1小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉并用二氯甲烷提取反應(yīng)物(x3)，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，得到為黃色固體的4-(4-硝基苯基)-1-甲磺?；哙?3.83g，定量收率)。GC/MS(EI，M+)m/z＝285。
參考實(shí)施例12b4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-苯胺。
將如在以上參考實(shí)施例12a中制備的4-(4-硝基苯基)-1-甲磺酰基哌嗪(3.83g，13.4mmol)在甲醇(100ml)中混合并加入在甲醇(50ml)中的2M氨和10％披鈀炭(400mg)。將混合物在Parr裝置中氫化(50磅/平方英寸)3小時(shí)。
使反應(yīng)物冷卻，過濾催化劑，用甲醇洗滌，然后用氯仿洗滌。氯仿部分含有小量要求的但看上去更純一些的產(chǎn)物。真空濃縮氯仿部分，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到為有光澤的棕色固體的4-[4-(甲磺?；?-1-哌嗪基]苯胺(0.94g，27％收率，mp192-193℃)。GC/MS(EI，M+)m/z＝255。
參考實(shí)施例13
4-硫代嗎啉-4-基-苯胺的制備參考實(shí)施例13a4-(4-硝基-苯基)-硫代嗎啉。
將4-氟硝基苯(3.0g，21.3mmol)溶于甲苯(25mL)中。加入硫代嗎啉(2.4mL，23.4mmol)并在100℃下將混合物攪拌過夜。在17小時(shí)時(shí)，將混合物在乙酸乙酯(100mL)和飽和碳酸氫鈉(50mL)之間分配。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。用己烷研磨殘余物，得到亮黃色固體。
參考實(shí)施例13b4-硫代嗎啉-4-基-苯胺。
將如在以上參考實(shí)施例13a中制備的4-(4-硝基-苯基)-硫代嗎啉(3.0g，13.4mmol)溶于乙醇(250mL)中并加入10％披鈀炭(250mg)。將該混合物在Parr氫化器中振搖3小時(shí)。然后通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮。用己烷研磨殘余物，得到灰色固體(2.1g)。
參考實(shí)施例14 1-(4-氨基-苯基)-1-嗎啉-4-基-甲酮的制備。
參考實(shí)施例14a1-嗎啉-4-基-1-(4-硝基-苯基)-甲酮。
將在四氫呋喃(10mL)中的4-硝基苯甲酰氯(5g，27mmol)緩慢加入到嗎啉(5g，88mmol)和三乙胺(2.7g，27mmol)在四氫呋喃(50mL)中的溶液中并在室溫下攪拌4小時(shí)。向混合物中加入乙酸乙酯(200mL)，用水(25mL)、1N HCl(25mL)、水(25mL)、飽和碳酸氫鈉(25mL)、水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌合并的混合物。干燥(Na2SO4)混合物，過濾，真空濃縮，殘余物無須進(jìn)一步純化即可使用。
參考實(shí)施例14b1-(4-氨基-苯基)-1-嗎啉-4-基-甲酮。
如在參考實(shí)施例13b中那樣制備，從1-嗎啉-4-基-1-(4-硝基-苯基)-甲酮制備該化合物。
參考實(shí)施例15 5-氨基-2-嗎啉-4-基-芐腈的制備。
參考實(shí)施例15a2-嗎啉-4-基-5-硝基-芐腈。
將3-氰基-4-氟硝基苯(3.3g，19.9mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中。加入嗎啉(2.2mL，25mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3.5mL，20mmol)并在室溫下把混合物攪拌過夜。在17小時(shí)時(shí)，加入另外的乙酸乙酯(150mL)，用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌合并的混合物，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。殘余物無須進(jìn)一步純化即可使用。
參考實(shí)施例15b5-氨基-2-嗎啉-4-基-芐腈。
如在參考實(shí)施例13b中那樣制備，從2-嗎啉-4-基-5-硝基-芐腈(如在以上參考實(shí)施例15a中制備的)制備該化合物。
參考實(shí)施例16 3-氟-4-嗎啉-4-基-苯胺的制備。
參考實(shí)施例16a4-(2-氟-4-硝基-苯基)-嗎啉。
將3，4-二氟硝基苯(3.7g，23.2mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中。加入嗎啉(2.2mL，25mmol)和N，N-二異丙基乙胺(4mL，23mmol)并在室溫下把混合物攪拌過夜。在17小時(shí)時(shí)，加入另外的乙酸乙酯(150mL)，用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌合并的混合物，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。殘余物無須進(jìn)一步純化即可使用。
參考實(shí)施例16b3-氟-4-嗎啉-4-基-苯胺。
如在參考實(shí)施例13b中那樣制備，從4-(2-氟-4-硝基-苯基)-嗎啉(如在以上參考實(shí)施例16a中制備的)制備該化合物。
參考實(shí)施例17 4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制備參考實(shí)施例17a4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
將4-氟硝基苯(4.8g，34mmol)溶于乙酸乙酯(25mL)中。加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.7g，36mmol)和N，N-二異丙基乙胺(6.3mL，36mmol)并在65℃下把混合物攪拌5天，冷卻至室溫。加入乙醚(100mL)，用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌合并的混合物，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。用己烷研磨殘余物，得到亮黃色固體(8g，77％)。
參考實(shí)施例17b4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
如在參考實(shí)施例13b中那樣制備，從4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(如在參考實(shí)施例17a中制備的)制備4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
參考實(shí)施例18 3-嗎啉-4-基-苯胺的制備參考實(shí)施例18a4-(3-硝基-苯基)-嗎啉。
將3-氟硝基苯(10g，71mmol)溶于乙腈(100mL)中。加入嗎啉(30mL，350mmol)并在150℃/80磅/平方英寸下，于壓力反應(yīng)器中使混合物反應(yīng)18小時(shí)。把反應(yīng)物冷卻至室溫，真空濃縮，經(jīng)硅膠上的柱層析純化總量5g的混合物，用CH2Cl2洗脫。分離為亮黃色油的產(chǎn)物(3.6g)。
參考實(shí)施例18b3-嗎啉-4-基-苯胺。
如在參考實(shí)施例13b中那樣制備，從4-(3-硝基-苯基)-嗎啉(如在參考實(shí)施例18a中制備的)制備3-嗎啉-4-基-苯胺。
參考實(shí)施例19 2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇的制備。
參考實(shí)施例19a2[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-乙醇。
通過與在以上參考實(shí)施例13a中描述的相同的方法，從市場上可得到的4-氟硝基苯(Aldrich)和市場上可得到的N-(2-羥基乙基)哌嗪(Aldrich)制備2[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-乙醇。
參考實(shí)施例19b2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇。
如在參考實(shí)施例13b中描述的那樣，通過催化氫化2[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-乙醇(如在參考實(shí)施例19a中制備的)制備2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇。
參考實(shí)施例20 4-嗎啉-4-基-苯胺的制備。
將4-(4-硝基苯基)嗎啉(10.3g，49.5mmol；)(Lancaster Synthesis)懸浮于甲醇(130ml)中并加入在甲醇(70mL)中的2M氨和5％披鈀炭(100mg)。把混合物在Parr裝置中氫化(50磅/平方英寸)1小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻，過濾催化劑，真空濃縮溶液。將粗品固體從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到為淺紅紫色固體的4-(4-嗎啉基)苯胺(6.2g，70％收率，mp132-133℃)。GC/MS(EI，M+)m/z＝178。
參考實(shí)施例21 4-氨基-3-羥基苯基嗎啉的制備。
在30℃下，將4-硝基-3-羥基苯基嗎啉(Maybridge Chemical)(3.34g，14.9mmol)溶于59ml乙醇中。在25℃下攪拌混合物并伴隨攪拌下用氯化錫(II)二水合物(16.8克，74.5mmol)處理。于30分鐘期間內(nèi)把黃色懸浮液加熱至回流。在幾小時(shí)內(nèi)TLC顯示反應(yīng)進(jìn)展。把混合物回流18小時(shí)，冷卻至室溫并濃縮以除去大部分乙醇，得到黃色漿狀物。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理混合物直到為堿性。用乙酸乙酯提取混合物，過濾，分離有機(jī)層。用乙酸乙酯把水層另外提取兩次。合并提取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到1.02克的紅紫色固體。質(zhì)子NMR和CI質(zhì)譜分析與所需的產(chǎn)物一致(經(jīng)正性離子CI m/z＝195基峰和經(jīng)負(fù)性離子CI m/z＝193基峰)。
參考實(shí)施例22
6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸的制備。
參考實(shí)施例22a6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
在配備有回流冷凝器、氮?dú)馊肟诤痛帕嚢杵鞯?50mL 3頸圓底燒瓶中加入1.5g(4.59mmol，1.0當(dāng)量)的8-溴-6-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例2c)、84mg(O.092mmol，0.02當(dāng)量)的三(二亞芐基丙酮)二鈀、342mg(0.55mmol，0.12當(dāng)量)的外消旋2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘和2g的4A分子篩。向該懸浮液中加入150mL干燥甲苯。然后向攪拌著的懸浮液中加入628mg，684μL，(5.50mmol，1.2當(dāng)量)的1-甲基高哌嗪，隨后加入2.05g(6.3mmol，1.4當(dāng)量)的碳酸銫。然后把混合物加熱至80℃3天。在該時(shí)間結(jié)束時(shí)通過等分部分的LC/MS分析監(jiān)測完成情況。當(dāng)反應(yīng)確定為完成時(shí)，冷卻至室溫，然后通過硅藻土墊過濾，用甲苯洗滌，以除去固體副產(chǎn)物。經(jīng)快速層析純化，使用在二氯甲烷中的5-20％甲醇的梯度作為洗脫劑，得到1.0g(60％)所需的產(chǎn)物。
質(zhì)譜對(duì)[C19H24N2O5+H]+的理論計(jì)算值m/z＝361；Obs.＝361參考實(shí)施例22b6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸。
向配備有磁力攪拌器的125mL錐形瓶中加入319mg(0.89mmol，1.0當(dāng)量)的6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。把該物質(zhì)溶于30mL的THF中，然后加入30mL的甲醇。向該攪拌著的溶液中加入30mL的含41mg(0.97mmol，1.1當(dāng)量)氫氧化鋰的水。在室溫下，把該混合物攪拌2小時(shí)。通過LC/MS監(jiān)測反應(yīng)完成情況，然后加入10mL的2N HCl。然后濃縮該混合物，干燥，用乙醚研磨，以定量收率得到為鹽酸鹽的產(chǎn)物。
質(zhì)譜對(duì)[C17H20N2O5+H]+的理論計(jì)算值m/z＝333；Obs.＝333
參考實(shí)施例23 6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-碳酰氯的制備。
參考實(shí)施例23a8-溴-6-羥基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯羥基化合物，8-溴-6-羥基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯，作為合成8-溴-6-甲氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯期間的副產(chǎn)物形成。通過快速層析，使用在二氯甲烷中的20％乙酸乙酯至含有2％甲醇的相同溶劑逐步梯度洗脫液，可將其從粗品甲氧基化合物中分離。將最后洗脫的羥基化合物濃縮，得到純的化合物。質(zhì)譜對(duì)[C12H9BrO5+H]+的理論計(jì)算值m/z＝313，315；Obs.＝313，315。
參考實(shí)施例23b8-溴-6-乙氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯向配備有回流冷凝器、氮?dú)馊肟诤痛帕嚢杵鞯?00mL 3頸圓底燒瓶中加入700mg(2.24mg，1.0當(dāng)量)的8-溴-6-羥基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例23a)。把該物質(zhì)溶于50mL甲苯中，然后加入689mg，586μL(4.47mmol，2.0當(dāng)量)的硫酸二乙酯和309mg(2.24mmol，1.0當(dāng)量)的K2CO3。然后把反應(yīng)物加熱至回流反應(yīng)24小時(shí)。在該時(shí)間結(jié)束時(shí)，通過LC/MS監(jiān)測顯示反應(yīng)完成＞95％。然后冷卻反應(yīng)物，加入100mL的乙酸乙酯并用0.5N HCl溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。使殘余物受到快速層析，使用在己烷中的40％乙酸乙酯作為洗脫劑。濃縮純化的部分，得到500mg(65％)的無色固體。
質(zhì)譜對(duì)[C14H13BrO5+H]+的理論計(jì)算值m/z＝341，343；Obs.＝341，343
參考實(shí)施例23c6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯向配備有回流冷凝器、磁力攪拌器和氮?dú)馊肟诘?00mL 3頸圓底燒瓶中加入350mg(1.03mmol，1.0當(dāng)量)的8-溴-6-乙氧基-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例23b)、18.9mg(0.02mmol，0.02當(dāng)量)的三(二亞芐基丙酮)二鈀、77mg(0.123mmol，0.12當(dāng)量)的外消旋2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘和1g的4A分子篩以及60mL干燥甲苯。然后向攪拌著的懸浮液中加入113mg，1255μL，(1.13mmol，1.1當(dāng)量)的1-甲基哌嗪，隨后加入470mg(1.44mmol，1.4當(dāng)量)的碳酸銫。然后把混合物加熱至80℃3天。在該時(shí)間結(jié)束時(shí)，通過等分部分的LC/MS分析監(jiān)測完成情況。當(dāng)反應(yīng)確定為完成時(shí)，冷卻至室溫，然后通過硅藻土墊過濾，用甲苯洗滌，以除去固體副產(chǎn)物。經(jīng)快速層析純化，使用在二氯甲烷中的5-40％甲醇的梯度液作為洗脫劑，得到350mg(75％)要求的為黃色固體的產(chǎn)物。質(zhì)譜對(duì)[C19H24N2O5+H]+的理論計(jì)算值m/z＝361；Obs.＝361。
參考實(shí)施例23d6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸向配備有磁力攪拌器的125mL錐形瓶中加入500mg(1.39mmol，1.0當(dāng)量)的6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例23c)。把該物質(zhì)溶于30mL的THF中，然后加入30mL的甲醇。向該攪拌著的溶液中加入30mL的含64.2mg(1.53mmol，1.1當(dāng)量)氫氧化鋰的水。在室溫下，把該混合物攪拌2小時(shí)。通過LC/MS監(jiān)測反應(yīng)完成情況，然后加入10mL的2N HCl。然后濃縮該混合物，干燥，用乙醚研磨，以定量收率得到為鹽酸鹽的產(chǎn)物。
質(zhì)譜對(duì)[C17H20N2O5+H]+的理論計(jì)算值m/z＝333；Obs.＝333。
參考實(shí)施例23e6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-碳酰氯向配備有回流冷凝器、氮?dú)馊肟诤痛帕嚢杵鞯?00mL圓底燒瓶中加入250mg(0.68mmol，1.0當(dāng)量)的6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例23d)和20mL的二氯甲烷。然后向攪拌著的懸浮液中加入129.5mg，164L(1.02mmol，1.5當(dāng)量)的草酰氯，隨后加入1滴來自50微升注射器的作為催化劑起作用的DMF。將混合物攪拌2小時(shí)，然后在氮?dú)夥障拢谛D(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至干，隨后高真空下干燥。通過等分部分的LC/MS分析確定反應(yīng)的完成情況，將其用甲胺的THF溶液猝滅。得到的粗品物質(zhì)用于隨后的酰胺化反應(yīng)。
參考實(shí)施例24 8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯的制備。
參考實(shí)施例24a2-(2-溴-4-甲氧基-苯基氨基)-丁-2-烯二酸二甲酯。
將2-溴-4-甲氧基苯胺(6.02g，29.8mmol)在125mL無水甲醇中的溶液用乙炔二羧酸二甲酯(3.70mL，30.2mmol)處理并在氮?dú)庀?，將溶液于回流下加?小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮，再次溶于熱乙醇中。經(jīng)過濾得到黃色結(jié)晶(6.93g，68％)。從乙醇中得到第二次收獲的結(jié)晶(0.942g，9％)。合并濾液，經(jīng)硅膠快速層析純化，使用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到另外的1.63g，總收率為93％(16％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ9.60(s，1H，NH)，7.26(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH3)，6.93(dd，1H，Jo＝8.7，Jm＝2.7Hz，ArH5)，6.87(d，1H，Jo＝8.7Hz，ArH6)，5.34(s，1H，C＝CH)，3.76(s，3H，OCH3)，3.68(s，3H，CHCO2CH3)，3.66(s，3H，CNCO2CH3)；質(zhì)譜對(duì)[C13H14BrNO5+H]+的理論計(jì)算值m/z＝344，346；Obs.＝344，346。
參考實(shí)施例24b8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸甲酯。
將道氏熱載體(Dow-Therm)(175mL)加熱至244℃并于7分鐘內(nèi)分批加入作為固體的2-(2-溴-4-甲氧基-苯基氨基)-丁-2-烯二酸二甲酯(9.50g，27.6mmol)，同時(shí)維持溫度為230-240℃。在240-245℃下，把棕色反應(yīng)混合物加熱45分鐘，然后冷卻至室溫。冷卻下形成黃色沉淀。向混合物中加入大約100mL的己烷，經(jīng)過濾分離固體，用另外的己烷洗滌，在高真空下干燥，得到為黃色固體的產(chǎn)物(6.73g，78％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ12.01(s，1H，NH)，7.86(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.52(s，1H，C＝CH)，7.48(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，3.93(s，6H，OCH3和CO2CH3)；質(zhì)譜對(duì)[C12H10BrNO4+H]+的理論計(jì)算值m/z＝312，314；Obs.312，314。
參考實(shí)施例24c8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯。
將8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸甲酯(6.73g，21.6mmo1)在100mL N-甲基吡咯烷酮中的棕色溶液用氫化鈉(60％在油中的懸浮液，1.028g，25.7mmol)處理。氣體產(chǎn)生并觀察到加熱。在氮?dú)庀拢瑢⒎磻?yīng)物于室溫下攪拌10分鐘。加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(5.00mL，28.3mmol)導(dǎo)致稍微渾濁的淺棕色溶液。于室溫下2.5小時(shí)后，把反應(yīng)混合物傾入到800mL水中并攪拌15分鐘。經(jīng)過濾分離生成的乳白色沉淀，用水洗滌，在高真空下干燥，得到為乳白色固體的產(chǎn)物(9.70g，定量收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ7.976(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，7.79(s，1H，C＝CH)，7.53(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，5.70(s，2H，OCH2O)，3.99(s，6H，OCH3和CO2CH3)，3.88(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，0.97(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，)，-0.04(s，9H，Si(CH3)3；質(zhì)譜對(duì)[C18H24BrNO5Si+H]+的理論計(jì)算值m/z＝442，444；Obs.442，444。
參考實(shí)施例25 6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸的制備。
參考實(shí)施例25a6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯。
向2-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(1.01g，2.28mmol)、N-甲基高哌嗪(0.32mL，2.57mmol)和4分子篩在30mL無水甲苯中的澄明的淺棕色溶液中加入Pd2(dba)2(43.8mg，0.048mmol)和BINAP(169.8mg，0.27mmol)。用碳酸銫(1.124g，3.45mmol)處理生成的深紫紅色溶液。在氮?dú)庀?，將反?yīng)混合物在回流下加熱21小時(shí)。把青豆色反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。經(jīng)硅膠快速層析純化粗品混合物，使用95∶5-40∶60二氯甲烷∶甲醇的梯度液洗脫，得到為黃色泡沫的所需的產(chǎn)物(1.004g，92％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ7.67(s，1H，ArH3)，6.94(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH5)，6.66(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH7)，5.60(s，2H，OCH2O)，3.94(s，3H，CO2CH3)，3.88(s，3H，OCH3)，3.82(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，3.75(bs，4H，ArNCH2CH2CH2NCH3& ArNCH2CH2N-CH3)，3.45(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，3.31(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.83(s，3H，NCH3)，2.28(bs，2H ArNCH2CH2CH2NCH3)，0.92(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，-0.04(s，9H，Si(CH3)3；質(zhì)譜對(duì)[C24H37N3O5Si+H]+的理論計(jì)算值m/z＝476；Obs.476。
參考實(shí)施例25b6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸。
向6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(1.00g，2.10mmol)在18mL 3∶1∶1四氫呋喃∶甲醇∶水中的淺棕色溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.267g，6.35mmol)。在室溫下，把反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，用1N HCl酸化至pH4并攪拌另外20分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，在高真空下干燥，得到橙色泡沫。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ11.06(s，1H，NH)，7.53(s，1H，C＝CH)，7.00(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH5)，6.70(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH7)，4.05-3.99(m，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，3.87(s，3H，OCH3)，3.68-3.60(m，2H， ArNCH2CH2NCH3)，3.54-3.47(m，2H，ArNCH2CH2NCH3)，3.41-3.26(m，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.82(d，3H，J＝4.8Hz，NCH3)，2.46-2.41(m，1H ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.30-2.25(m，1H ArNCH2CH2CH2NCH3)；質(zhì)譜對(duì)[C17N21N3O4+H]+的理論計(jì)算值m/z＝332；Obs.332。
參考實(shí)施例26 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸的制備。
通過與對(duì)參考實(shí)施例25的制備描述的相同的方法制備該化合物。
參考實(shí)施例27 6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺的制備。
參考實(shí)施例27a8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸。
向8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(參考實(shí)施例24c)(4.98g，11.3mmol)在75mL 3∶1∶1四氫呋喃∶甲醇∶水中的淺棕色溶液中加入氫氧化鋰一水合物(1.367g，32.6mmol)。在室溫下，把反應(yīng)物攪拌5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物并然后傾入到水中。用1N HCl把溶液酸化至pH2，經(jīng)過濾分離生成的固體。然后把固體懸浮于甲醇中，過濾，得到所需的產(chǎn)物(2.6732g，80％)。從甲醇濾液中得到另外0.5768g(17％)的產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6，TFA Shake)δ7.86(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.55(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，7.32(s，1H，C＝CH)，3.94(s，3H，OCH3)；質(zhì)譜對(duì)[C11H8BrNO4+H]+的理論計(jì)算值m/z＝298，300；Obs.＝298，300。
參考實(shí)施例27b8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
向8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸(參考實(shí)施例27a)(3.446g，11.56mmol)、TBTU(9.039g，28.15mmol)和HOBt(3.757g，27.8mmol)在100mL二甲基甲酰胺中的黃色懸浮液中加入4-嗎啉代苯胺(2.733g，15.3mmol)和二異丙基乙胺(8.2mL，50.2mmol)。在氮?dú)庀?，將生成的maroon溶液于室溫下攪拌16小時(shí)，期間反應(yīng)物變?yōu)樽鼐G色并形成大量沉淀。過濾反應(yīng)混合物，用二甲基甲酰胺、水和甲醇洗滌固體。在高真空下干燥，得到為黃色固體的所需的產(chǎn)物(3.09g，58％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ12.13(s，1H，NH)，10.18(8，1H，C(O)NH)，7.90(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.68(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH2′&H6′)，7.63(s，1H，C＝CH)，7.51(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，7.00(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH3′&H5′)，3.94(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.10(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)；質(zhì)譜對(duì)[C21H20BrN3O4+H]+的理論計(jì)算值m/z＝458，460；Obs.＝458，460。
參考實(shí)施例27c8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
將8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(參考實(shí)施例27b)(3.092g，6.75mmol)在40mL N-甲基吡咯烷酮中的黃色懸浮液用氫化鈉(60％懸浮液在油中，0.410g，10.24mmol)處理。氣體發(fā)出并觀察到加熱，懸浮液變?yōu)闇\棕色且?guī)缀醭蚊?。在氮?dú)庀拢逊磻?yīng)物于室溫下攪拌10分鐘。加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(1.6mL，9.1mmol)導(dǎo)致稍微渾濁的淺棕色的溶液。于室溫下反應(yīng)4.5小時(shí)后，把反應(yīng)混合物傾入到300mL水中，攪拌15分鐘，然后在0℃下貯存過夜。經(jīng)過濾分離固體，懸浮于甲醇中，再次過濾，在高真空下干燥，得到為黃色固體的產(chǎn)物(3.190g，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ10.18(s，1H，C(O)NH)，7.95(d，1H，Jm＝2.4Hz，ArH7，7.83(s，1H，ArH3)，7.69(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH2′&H6′)，7.51(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.00(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH3′&H5′)， 5.69(s，2H， OCH2O)，3.95(s，3H，OCH3)，3.85(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，3.75(t，4H，J＝4.7Hz，OCH2CH2N)，3.10(t，4H，J＝4.7Hz，OCH2CH2N)，0.94(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，-0.04(s，9H，Si(CH3)3；質(zhì)譜對(duì)[C27H34BrN3O5Si+H]+的理論計(jì)算值m/z＝588，590；Obs.＝588，590。
參考實(shí)施例27d6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
向8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸(參考實(shí)施例27c)(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(1.155g，1.96mmol)、N-甲基高哌嗪(0.39mL，3.14mmol)和4分子篩在30mL無水甲苯中的黃綠色懸浮液中加入Pd2(dba)2(90.0mg，0.098mmol)和BINAP(0.358g，0.58mmol)。用碳酸銫(2.544g，7.81mmol)處理，生成的紅棕色混合物變得顏色更淺。在氮?dú)庀掳逊磻?yīng)混合物在回流下加熱17小時(shí)。把澄明的棕色溶液冷卻至室溫，濃縮，然后經(jīng)硅膠快速層析純化，使用95∶5-50∶50二氯甲烷∶甲醇的緩慢梯度洗脫，得到所需的產(chǎn)物(0.989g，81％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ9.88(s，1H，NH)，7.73(s，1H，ArH3)，7.68(d，2H，Jo＝8.9Hz，ArH2′&H6′)，7.00(d，2H，Jo＝8.9Hz，ArH3′&H5′)，6.94(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，6.66(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，5.62(s，2H，OCH2O)，3.87(s，3H，OCH3)，3.80(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，3.73(t，4H，J＝4.7Hz，OCH2CH2N)，3.63(t，2H，J＝5.9Hz，ArNCH2CH2CH2NCH3)，3.33(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，3.09(t，4H，J＝4.7Hz，OCH2CH2N)，2.97(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，2.69(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.35(s，3H，NCH3)，2.09(bs，2H ArNCH2CH2CH2NCH3)，0.94(t，2H，J＝8.0Hz，OCH2CH2Si)，-0.03(s，9H，si(CH3)3；質(zhì)譜對(duì)[C33H47N5O5Si+H]+的理論計(jì)算值m/z＝622；Obs.＝622。
參考實(shí)施例28 8-溴-4-二甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺的制備。
參考實(shí)施例28a8-溴-4-氯-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
將8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸(參考實(shí)施例27b)(1.75mmol)在20mL二氯甲烷中的懸浮液用草酰氯(1.5mL，17.2mmol)和催化的二甲基甲酰胺(3滴)處理。使反應(yīng)混合物劇烈鼓泡并變得更澄明。在回流下把反應(yīng)物加熱2小時(shí)，冷卻至室溫，濃縮為淺黃色固體(保持在氮?dú)庀?。
向酰氯在20mL二氯甲烷中的黃色溶液中加入4-嗎啉代苯胺(0.347g，1.94mmol)和二異丙基乙胺(1.0mL，6.1mmol)。溶液變?yōu)槌壬⒂^察到氣體發(fā)出。30分鐘內(nèi)，固體開始從溶液中沉淀。在室溫下，把反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。經(jīng)過濾分離固體，在高真空下干燥，得到所需的產(chǎn)物(0.406g，49％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ10.15(s，1H，C(O)NH)，8.33(s，1H，ArH3)，8.10(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，7.70(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH2′&H6′)，7.56(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.01(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH3′&H5′)，4.06(s，3H，OCH3)，3.75(t， 4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.11(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)；質(zhì)譜對(duì)[C21H19BrClN3O3+H]+的理論計(jì)算值m/z＝476，478；Obs.＝476，478。
參考實(shí)施例28b8-溴-4-二甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
在100℃下，于Parr高壓氣體貯罐中，將8-溴-4-氯-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(參考實(shí)施例28a)(0.1512g，0.317mmol)在100mL在四氫呋喃中的2.0M二甲胺中的溶液加熱。最初壓力為75-80磅/平方英寸，然后維持在約60磅/平方英寸。18小時(shí)后，把反應(yīng)物冷卻至室溫，濃縮，干燥，得到為棕色固體的粗產(chǎn)物。在硅膠上純化，使用100∶0-95∶5二氯甲烷∶甲醇的梯度洗脫，得到純凈的產(chǎn)物(0.142g，92％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ10.20(s，1H，C(O)NH)，7.90(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，7.69(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH2′&H6′)，7.60(s，1H，ArH3)，7.41(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，7.01(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH3′&H5′)，3.96(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.10(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.08(s，6H，N(CH3)2)；質(zhì)譜對(duì)[C21H19BrClN3O3+H]+的理論計(jì)算值m/z＝485，487；Obs.＝485，487。
參考實(shí)施例29 6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸的制備。
參考實(shí)施例29a8-溴-6-氟-4-甲氧基-喹啉-2-羧酸甲酯。
向配備有回流冷凝器、磁力攪拌器和氮?dú)馊肟诘?50mL 3頸圓底燒瓶中加入2.0g(6.76mmol，1.0當(dāng)量)的8-溴-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸甲酯。然后把該物質(zhì)溶于50mL的NMP中。然后在室溫下向溶液中分批小心加入300mg(7.44mmol，1.1當(dāng)量)氫化鈉在油中的60％懸浮液。然后出現(xiàn)黃色，表明形成了陰離子，伴隨發(fā)出氫氣。把陰離子溶液繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后借助注射器加入1.14g，500μL(8.04mmol，1.2當(dāng)量)的碘甲烷。使混合物反應(yīng)另外2小時(shí)，然后用20mL水小心猝滅。經(jīng)過濾收集用1L水稀釋后沉淀的固體，然后用水洗滌，得到為2.1g(98％)無色固體的純的O甲基化物質(zhì)。
質(zhì)譜對(duì)[C12H9BrFNO3+H]+的理論計(jì)算值m/z＝314，316；Obs.＝314，316。
或者，向配備有回流冷凝器、氮?dú)馊肟诤痛帕嚢杵鞯?00mL 3頸圓底燒瓶中加入350mg(1.17mmol，1.0當(dāng)量)的8-溴-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸甲酯和242mg(1.75mmol，1.5當(dāng)量)的K2CO3。把該物質(zhì)懸浮于20mL的DMSO中，然后加熱至70℃反應(yīng)1小時(shí)。當(dāng)混合物變渾濁時(shí)陰離子的陰離子形成明顯。使混合物冷卻至35℃，然后加入331mg，145μL(2.33mmol，2.0當(dāng)量)的碘甲烷并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。在該時(shí)間結(jié)束時(shí)，經(jīng)LC/MS確定反應(yīng)是否完成。完成時(shí)，把混合物傾入到200mL水中，經(jīng)過濾收集形成的固體，用水洗滌，干燥后，得到340mg(93％)的O-甲基化產(chǎn)物。
參考實(shí)施例29b6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸甲酯。
向配備有回流冷凝器、磁力攪拌器和氮?dú)馊肟诘?50mL 3頸圓底燒瓶中加入2.1g(6.68mmol，1.0當(dāng)量)的8-溴-6-氟-4-甲氧基-喹啉-2-羧酸甲酯(參考實(shí)施例29a)(122mg，0.134mmol，0.02當(dāng)量)的三(二亞芐基丙酮)二鈀、499mg(0.802mmol，0.12當(dāng)量)的外消旋2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘和1g的4A分子篩以及80mL干燥甲苯。然后向攪拌著的懸浮液中加入736mg，815μL，(7.35mmol，1.1當(dāng)量)的1-甲基哌嗪，隨后加入3.05g(9.35mmol，1.4當(dāng)量)的碳酸銫。然后把混合物加熱至80℃反應(yīng)36小時(shí)。在該時(shí)間結(jié)束時(shí)通過等分部分的LC/MS分析監(jiān)測完成情況。當(dāng)反應(yīng)確定為完成時(shí)，冷卻至室溫，然后通過硅藻土墊過濾，用甲苯洗滌，以除去固體副產(chǎn)物。經(jīng)快速層析純化，使用在二氯甲烷中的5-20％甲醇的梯度液作為洗脫劑，得到2.0g(90％)所需的產(chǎn)物。質(zhì)譜對(duì)[C17H20FN3O3+H]+的理論計(jì)算值m/z＝334；Obs.＝334。
參考實(shí)施例29c6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸。
向含有30mL THF和30mL甲醇的125mL錐形瓶中加入2.1g(6.3mmol)的6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸甲酯(參考實(shí)施例29b)。伴隨攪拌下向該溶液中加入30mL水，其中溶解有291mg(6.9mmol，1.1當(dāng)量)氫氧化鋰一水合物。使該溶液反應(yīng)1小時(shí)，然后用10mL 2N HCl溶液猝滅。然后過濾溶液，用10mL的0.5N HCl溶液洗滌固體。然后濃縮合并的濾液，得到為鹽酸鹽的2.15g(95％)固體黃色產(chǎn)物。質(zhì)譜對(duì)[C16H18FN3O3+H]+的理論計(jì)算值m/z＝320；Obs.＝320。
實(shí)施例1 8-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-[4-(4-嗎啉基)苯基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酰胺。
將8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)(400mg，1.23mmol)懸浮于無水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中并加入三乙胺(0.69ml，4.92mmol)，得到澄明的溶液。按順序加入以下試劑1-羥基苯并三唑(HOBt(205mg，mol))、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-亞戊基-脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU(435mg，3.1mmol))，然后加入4-(二甲基氨基)吡啶(25mg)。在室溫下攪拌5分鐘后，4-(4-嗎啉基)苯胺(參考實(shí)施例21)(220mg，mmol)。在室溫下把反應(yīng)物攪拌過夜。真空濃縮溶液，把剩余物在氯仿/飽和碳酸氫鈉之間分配，用氯仿提取(x3)，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。
在硅膠上層析化(230-400目ASTM)并先后用乙酸乙酯和2.5-5％甲醇/氯仿洗脫，得到190mg(％收率)的為黃色固體的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-[4-(4-嗎啉基)苯基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-甲酰胺(mp217-218℃分解并在244-247℃熔化)。LC/MS(M+1)m/z＝449。
實(shí)施例2 2-{1-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酰氧基}-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-4-酮。
通過在實(shí)施例1中使用的相同的方法，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和市場上可得到的1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪(Aldrich)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝463。
實(shí)施例3 2-{1-[4-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-哌嗪-1-基]-甲酰氧基}-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-4-酮。
如在實(shí)施例1中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和1-(6-哌嗪-1-基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙酮(參考實(shí)施例8)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝516。
實(shí)施例4 2-氯-5-(4-{1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-哌嗪-1-基)-芐腈。
如在實(shí)施例1中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和2-氯-5-哌嗪-1-基芐腈(參考實(shí)施例9)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝493。
實(shí)施例5 2-{1-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酰氧基}-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-4-酮。
如在實(shí)施例1中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和市場上可得到的1-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪(Aldrich)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝463。
實(shí)施例6 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。
如在實(shí)施例1中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和市場上可得到的5-呋喃-2-基-1H-吡唑-3-基胺(Maybridge)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝420。
實(shí)施例7 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-咪唑-1-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例1中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和市場上可得到的4-咪唑-1-基-苯胺(Aldrich)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝430。
實(shí)施例8 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例1中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和4-[1，2，3]噻二唑-5-基-苯胺(參考實(shí)施例10)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝448。
實(shí)施例9 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸4-[1，2，3]噻二唑-5-基-芐基酰胺。
如在實(shí)施例1中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和市場上可得到的(Maybridge)4-[1，2，3]噻二唑-5-基-芐胺制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝462。
實(shí)施例10 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
如在實(shí)施例1中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(參考實(shí)施例11)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝499。
實(shí)施例11 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
如在實(shí)施例1中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-苯胺(參考實(shí)施例12)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝526。
實(shí)施例12 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
將8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)(0.10g，0.35mmol)、HOBt(0.10g，0.7mmol)、TBTU(0.225g，0.7mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.01g，催化量)、三乙胺(0.15mL，1.04mmol)和市場上可得到的2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯胺(SALOR)(0.08g，0.38mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.5mL)中并在室溫下攪拌過夜。加入乙酸乙酯(150mL)，用水(3×50mL)洗滌生成的混合物，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，用乙醚研磨，得到黃色固體(85mg，54％)。LCMSm/z＝480.3。
實(shí)施例13 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和市場上可得到的3-氯-4-嗎啉-4-基-苯胺(Maybridge)制備該化合物，得到黃色固體。(110mg＝73％)，LCMS-m/z＝483.5。
實(shí)施例14 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和4-硫代嗎啉-4-基-苯胺(參考實(shí)施例13)制備該化合物，得到黃色固體。(55mg＝38％)，LCMS-m/z＝465.5。
實(shí)施例15 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(2，5-二乙氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和市場上可得到的2，5-二乙氧基-4-嗎啉-4-基-苯胺(Aldrich)制備該化合物，得到黃色固體。(80mg＝50％)，LCMS-m/z＝537.6。
實(shí)施例16 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-氰基甲基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和市場上可得到的(4-氨基-苯基)-乙腈(Aldrich)制備該化合物，得到黃色固體。(65mg＝54％)，LCMS-m/z＝403.5。
實(shí)施例17 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(1H-吲哚-5-基)-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和市場上可得到的1H-吲哚-5-基胺(Aldrich)制備該化合物，得到黃色固體。(35mg＝29％)，LCMS-m/z＝401.6。
實(shí)施例18 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(1-嗎啉-4-基-甲酰氧基)-苯基]-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和1-(4-氨基-苯基)-1-嗎啉-4-基-甲酮(參考實(shí)施例14)制備該化合物，得到黃色固體。(21mg＝15％)，LCMS-m/z＝477.6。
實(shí)施例19 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和市場上可得到的4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯胺(Maybridge)制備該化合物，得到黃色固體。(60mg＝42％)，LCMS-m/z＝477.6。
實(shí)施例20 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和市場上可得到的4-(4-氟-苯氧基)-苯胺(Maybridge)制備該化合物，得到黃色固體。(110mg＝77％)，LCMS-m/z＝475.6。
實(shí)施例21 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(6-嗎啉-4-基-苯并噁唑-2-基)-苯并吡喃-4-酮。
在氮?dú)庀?，?-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)(0.532g，1.85mmol)置于25mL 3頸燒瓶中并用PPA(6g)處理。然后用所制備的中間體4-氨基-3-羥基苯基嗎啉(0.43g(～85％純)，～2mmol)處理混合物。將混合物攪拌并在油浴中加熱至205℃反應(yīng)3小時(shí)，得到深色液體。把混合物冷卻至室溫并用10mL水處理，得到深色溶液。用1N氫氧化鈉水溶液把溶液緩慢中和至pH～7，形成固體。收集固體，用水洗滌幾次，在室溫下空氣干燥和真空干燥，得到0.65g的黑色固體。TLC(10％MeOH在CHCl3中于SiO2上)在Rf～0.5顯示2個(gè)主要成分和幾個(gè)低Rf少量成分。在室溫下，用飽和碳酸氫鈉水溶液研磨固體。濾出，用水洗滌幾次，空氣干燥，得到0.65g的深灰色固體。TLC顯示與先前所見相同的組分。質(zhì)譜分析經(jīng)正性離子CI顯示m/e＝447和經(jīng)負(fù)性離子CI顯示m/e＝446。將固體溶于在氯仿中的2％甲醇中并將其在Megabond Elute硅膠柱(10g的SiO2)上層析化，使用在氯仿中的2％甲醇洗脫。把稍快Rf的黃色組分濃縮，得到0.0188g的黃色固體。CI質(zhì)譜分析經(jīng)正離子CI顯示為基峰的m/e＝447。把固體在甲醇中重結(jié)晶，得到0.0178g的黃色固體，熔點(diǎn)為158.1-158.8℃。質(zhì)子NMR(CHCl3)和CI質(zhì)譜分析與所需的產(chǎn)物一致(經(jīng)正離子CI基峰m/z＝447和經(jīng)負(fù)離子CI基峰m/z＝446)。
實(shí)施例22 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(2-羥基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
在氮?dú)庀?，?-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)(0.3768g，1.16mmol)置于100mL 3頸燒瓶中并將其溶于20mL DMF中。先后用三乙胺(0.49mL，3.5mmol)、HOBT水合物(0.36g，2.3mmol)、TBTU(0.74g，2.3mmol)和DMAP(0.020g)處理溶液。把混合物攪拌10分鐘，然后用4-氨基-3-羥基苯基嗎啉(參考實(shí)施例21)(0.228g，1.17mmol)處理。把混合物攪拌15分鐘，然后用三乙胺(0.17mL，1.2mmol)處理。把混合物在室溫下攪拌42小時(shí)，然后將其加入到50mL飽和碳酸氫鈉水溶液和50mL水的溶液中。把混合物用乙酸乙酯提取4次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到0.834克的紅紫色的油。將油溶于在氯仿中的2％甲醇中并添加到硅膠柱(直徑5.5cm，長度10.5cm)上，先后用在氯仿中的2％甲醇和在氯仿中的5％甲醇洗脫。濃縮黃色部分，得到0.2031克的橙黃色固體。把固體溶于甲醇中，通過中間燒結(jié)玻璃漏斗過濾，濃縮為幾ml體積，形成固體。濾出固體，用甲醇洗滌，空氣干燥，得到0.1613克的褐色固體，MP 248.4-249.6℃。質(zhì)子COSY NMR和CI質(zhì)譜分析與所需的產(chǎn)物一致(經(jīng)正離子CI m/z＝465和經(jīng)負(fù)離子CI m/z＝463)。
實(shí)施例23 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(5-乙氧基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和市場上可得到的5-乙氧基-苯并噻唑-2-基胺(SALOR)制備該化合物，得到黃色固體。(55mg＝39％)，LCMS-m/z＝465.3。
實(shí)施例24 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-溴-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和市場上可得到的4-溴-苯胺(Aldrich)制備該化合物，得到黃色固體。(1.0g＝75％)，LCMS-m/z＝442.4。
實(shí)施例25 8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸甲基-(4-嗎啉-4-基-苯基)酰胺。
在氮?dú)庀?，?-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例1)(0.1046g，0.2332mmol)置于10mL單頸圓底燒瓶中。把固體溶于2.8mL無水DMF中。在室溫下攪拌黃色溶液并用一份氫化鈉(0.011g的95％，0.44mmol)處理?；旌衔锇l(fā)出氣體并變?yōu)榧t色溶液。在氮?dú)庀拢瑢⑵鋽嚢?0分鐘，然后用碘甲烷(0.015mL，0.033g，0.233mmol)處理。把混合物密封并在室溫下攪拌18小時(shí)。
濃縮反應(yīng)混合物以除去大部分的DMF(35C浴@0.5mm)，得到深色半固體。將其先后用幾滴水和10mL乙酸乙酯處理。經(jīng)硫酸鎂干燥混合物，過濾，濃縮，得到0.0564克的黃色玻璃狀物質(zhì)。用乙醚研磨玻璃狀物質(zhì)，濾出，在高真空下干燥，得到0.0302g的褐色固體，MP 245.0-246.8℃。質(zhì)子NMR和CI質(zhì)譜分析與所需的產(chǎn)物一致(經(jīng)正離子CI m/z＝463)。
實(shí)施例26 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和3-嗎啉-4-基-苯胺(參考實(shí)施例18)制備該化合物，得到黃色固體。(120mg＝86％)，LCMS-m/z＝449.5。
實(shí)施例27 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氰基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和5-氨基-2-嗎啉-4-基-芐腈(參考實(shí)施例15)制備該化合物，得到黃色固體。(120mg＝82％)，LCMS-m/z＝474.5。
實(shí)施例28 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和3-氟-4-嗎啉-4-基-苯胺(參考實(shí)施例16)制備該化合物，得到黃色固體。(120mg＝83％)，LCMS-m/z＝467.6。
實(shí)施例29 4-[4-({1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例1)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(參考實(shí)施例17)制備該化合物，得到黃色固體。(260mg＝53％)，LCMS-m/z＝548.6。
實(shí)施例30 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺。
將4-[4-({1-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例29)(160mg，0.3mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中并冷卻至0℃。將HCl氣緩慢鼓泡2分鐘。固體開始沉淀。加入甲醇(3-4mL)以溶解該固體并把HCl氣鼓泡另外2分鐘。減壓濃縮混合物，用乙醚研磨，真空干燥，得到褐色固體(100mg，76％)。LCMS/m/z＝448.6。
實(shí)施例31 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺將6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例2)(3.0g，8.5mmol)、TBTU(5.5g，17mmol)、1-羥基苯并三唑(2.6g，17mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.05g，催化的)和市場上可得到的4-嗎啉-4-基-苯胺(1.66g，9.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(100mL)中。加入三乙胺(3.5mL，25mmol)并在室溫下把該混合物攪拌17小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，在氯仿(400mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)之間分配殘余物。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，真空過濾并真空濃縮。經(jīng)硅膠上的層析純化殘余物，用在氯仿中的2-5％甲醇洗脫，然后用乙醚研磨，得到黃色粉末。(1.6g＝39％)LCMS-m/z＝479.5mp＝234-236℃。
實(shí)施例32 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
如在實(shí)施例1中制備的那樣，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例2)和4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-苯胺(參考實(shí)施例12)制備該化合物，得到黃色固體。GC/MS(EI，M+)m/z＝556。
實(shí)施例33 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例2)和市場上可得到的3-氯-4-嗎啉-4-基-苯胺(Maybridge)制備該化合物，得到黃色固體。(45mg＝31％)LCMS-m/z＝513.5。
實(shí)施例34 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例2)和3-氟-4-嗎啉-4-基-苯胺(參考實(shí)施例16)制備該化合物，得到黃色固體。(55mg＝61％)，LCMS-m/z＝497.5。
實(shí)施例35 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例2)和市場上可得到的2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯胺(SALOR)制備該化合物，得到黃色固體。(55mg＝38％)，LCMS-m/z＝510.5。
實(shí)施例36 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-硫代嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例2)和4-硫代嗎啉-4-基-苯胺(參考實(shí)施例13)制備該化合物，得到黃色固體。(99mg＝71％)，LCMS-m/z＝495.5。
實(shí)施例37 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基]-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例2)和市場上可得到的4-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯胺(Maybridge)制備該化合物，得到黃色固體。(70mg＝49％)，LCMS-m/z＝507.5。
實(shí)施例38 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例2)和3-嗎啉-4-基-苯胺(參考實(shí)施例18)制備該化合物，得到黃色固體。(80mg＝60％)，LCMS-m/z＝479.5。
實(shí)施例39 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例2)和2-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇(參考實(shí)施例19)制備該化合物，得到黃色固體。(80mg＝60％)。mp＝211.5-212.2℃(分解)，經(jīng)正離子MS-基峰在m/z＝492和經(jīng)負(fù)離子CI在m/z＝490。
實(shí)施例40 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(1-嗎啉-4-基-甲酰氧基)-苯基]-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例2)和1-(4-氨基-苯基)-1-嗎啉-4-基-甲酮(參考實(shí)施例14)制備該化合物，得到黃色固體。(170mg＝80％)，LCMS-m/z＝507.5。
實(shí)施例41 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氰基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例12中制備的那樣，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例2)和5-氨基-2-嗎啉-4-基-芐腈(參考實(shí)施例15)制備該化合物，得到黃色固體。(120mg＝57％)，LCMS-m/z＝504.5。
實(shí)施例42 4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
在氮?dú)庀拢瑢?-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例2)(1.04g，2.93mmol)置于250ml三頸燒瓶中并將其溶于50ml DMF中。把溶液先后用三乙胺(1.22mL，8.79mmol)、HOBT水合物(0.90g，5.9mmol)、TBTU(1.88g，5.9mmol)和DMAP(0.056g，0.46mmol)處理。把該混合物攪拌10分鐘，然后將其用4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(參考實(shí)施例17)(0.81g，2.9mmol)處理。把混合物攪拌15分鐘，然后用三乙胺(0.41mL，2.9mmol)處理。在室溫下把混合物攪拌18小時(shí)，然后濃縮(1mmHg壓力，45C浴)，得到深色液體。用80mL飽和碳酸氫鈉水溶液處理濃縮液，用乙酸乙酯提取，在有機(jī)層中形成懸浮的黃色固體。濾出固體，用乙醚洗滌，用水洗滌，真空干燥(0.1mmHg壓力@25C)，得到0.36克的黃色固體，M.P.＝232.3-232.8C。
質(zhì)子NMR和CI質(zhì)譜分析與所需的產(chǎn)物一致(經(jīng)正離子CI m/e 578和經(jīng)負(fù)離子CI m/e 576)。
把水層用乙酸乙酯提取兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到1.35克的深色半固體。將其用乙醚研磨并使之在室溫下放置，形成固體。濾出固體，用乙醚洗滌，在室溫下真空干燥，得到0.4816克的黃色固體。CI質(zhì)譜分析與所需的產(chǎn)物一致(經(jīng)正離子CI M/Z＝578和經(jīng)負(fù)離子CI和M/Z＝576)。
實(shí)施例43 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺。
在氮?dú)庀?，?-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例42)(0.792克，1.37mmol)置于50ml圓底燒瓶中并將其溶于15ml二氯甲烷中。用15ml三氟乙酸(195mmol)處理溶液，得到深色溶液并將其在室溫下攪拌18小時(shí)。將其濃縮，得到棕色泡沫。用30ml飽和碳酸氫鈉水溶液處理泡沫并在室溫下攪拌，形成黃色固體。濾出固體，用水洗滌幾次，空氣干燥并在高真空下(0.1mmHg壓力)干燥，得到0.493克的黃色固體，M.P.＝203.6-204.7C。
質(zhì)子NMR與CI質(zhì)譜分析與所需的產(chǎn)物一致(經(jīng)正離子CI m/z＝478和經(jīng)負(fù)離子CI m/z＝476)。
實(shí)施例44-54在Argonaut Quest合成器中，通過平行?；?-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例43)，制備以下實(shí)施例。
使用11種不同的市場上可得到的?；突酋；噭?，以平行的方式衍生出哌嗪側(cè)鏈。使用的樹脂為Argonaut Tech聚苯乙烯胺樹脂。每5ml Quest管加入0.010克(0.021mmol)的起始N-H哌嗪和3ml二氯甲烷，隨后加入4當(dāng)量(0.08mmol)的PS-DIEA樹脂(二異丙基芐胺PS樹脂)，以清除HCl。然后用酰氯、磺酰氯或異氰酸酯(每種2當(dāng)量)，隨后用一些另外的二氯甲烷處理每個(gè)管。在氮?dú)庀路夤懿⒃谑覝叵聰嚢?小時(shí)。然后打開混合物并用約4當(dāng)量(0.08mmol)的PS-三重胺樹脂(伯胺PS樹脂)處理，以清除任何過量的?；蚧酋；噭?。把混合物密封并攪拌1.5小時(shí)，然后直接過濾進(jìn)入管形瓶，濃縮，得到產(chǎn)物。通過HPLC質(zhì)譜分析鑒定產(chǎn)物并且經(jīng)HPLC發(fā)現(xiàn)純度大于90％。使化合物用于5-HT1b實(shí)驗(yàn)以用于測定5-HT受體結(jié)合親和性和選擇性。
實(shí)施例44 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
通過以上描述的平行合成，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例43)和市場上可得到的丙酰氯(Aldrich)制備該化合物。經(jīng)正離子CIMS-基峰在m/z＝534。
實(shí)施例45 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-乙磺?；?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。經(jīng)正離子CI MS-基峰在m/z＝570通過以上描述的平行合成，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例43)和市場上可得到的乙磺酰氯(Aldrich)制備該化合物。
實(shí)施例46 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-二甲基氨磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
通過以上描述的平行合成，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例43)和市場上可得到的二甲基氨磺酰氯(Aldrich)制備該化合物。經(jīng)正離子CI MS-基峰在m/z＝585。
實(shí)施例47 4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺。
通過以上描述的平行合成，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例43)和市場上可得到的二甲基氨基甲酰氯(Aldrich)制備該化合物。經(jīng)正離子CIMS-基峰在m/z＝549。
實(shí)施例48 4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸乙酰胺。
通過以上描述的平行合成，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例43)和市場上可得到的異氰酸乙酯(Aldrich)制備該化合物。經(jīng)正離子CI MS-基峰在m/z＝549。
實(shí)施例49 4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸環(huán)己基酰胺。
通過以上描述的平行合成，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例43)和市場上可得到的異氰酸環(huán)己基酯(Aldrich)制備該化合物。經(jīng)正性離子CIMS-基峰在m/z＝603。
實(shí)施例50 4-[4-({1-[6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸環(huán)戊基酰胺。
通過以上描述的平行合成，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例43)和市場上可得到的環(huán)戊基碳酰氯(Aldrich)制備該化合物。經(jīng)正性離子CI MS-基峰在m/z＝574。
實(shí)施例51 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(1-吡咯烷-1-基-甲酰氧基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
通過以上描述的平行合成，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例43)和市場上可得到的1-吡咯烷碳酰氯(Aldrich)制備該化合物。經(jīng)正性離子CIMS-基峰在m/z＝575。
實(shí)施例52 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(丙烷-2-磺?；?-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
通過以上描述的平行合成，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例43)和市場上可得到的異丙基磺酰氯(Aldrich)制備該化合物。經(jīng)正性離子CI MS基峰在m/z＝584。
實(shí)施例53 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(2-甲基-丙酰)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
通過以上描述的平行合成，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例43)和市場上可得到的異丁酰氯(Aldrich)制備該化合物。經(jīng)正性離子CI MS-基峰在m/z＝548。
實(shí)施例54 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(1-嗎啉-4-基-甲酰氧基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
通過以上描述的平行合成，從6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例43)和市場上可得到的嗎啉-4-碳酰氯(Aldrich)制備該化合物。經(jīng)正性離子CI MS-基峰在m/z＝591。
實(shí)施例55 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例1中制備的，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例3)和4-嗎啉-4-基-苯胺(參考實(shí)施例20)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝467。
實(shí)施例56 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
如在實(shí)施例1中制備的，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例3)和4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯胺(參考實(shí)施例12)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝544。
實(shí)施例57 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
如在實(shí)施例1中制備的，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例3)和1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(參考實(shí)施例11)制備該化合物，得到黃色固體。MS(M+H)m/z＝508。
實(shí)施例58 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
將6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例3)(150mg，0.43mmol)、1-羥基苯并三唑(140mg，0.9mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-五亞甲基-脲鎓四氟硼酸鹽(290mg，0.9mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(10mg，催化的)、三乙胺(0.2mL，1.5mmol)和市場上可得到的3-氯-4-嗎啉-4-基-苯胺(Maybridge)溶于二甲基甲酰胺(2.5mL)中并在室溫下攪拌過夜。在17小時(shí)時(shí)，加入水(20mL)并把生成的混合物攪拌15-30分鐘。真空過濾混合物，用水洗滌殘余物，空氣干燥，得到黃色粉末(220mg＝定量收率)。LC/MS-m/z＝501.5。
實(shí)施例59 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例58中制備的，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例3)和3-氟-4-嗎啉-4-基-苯胺(參考實(shí)施例16)制備該化合物，得到黃色固體(210mg＝99％)。LC/MS-m/z＝485.5。
實(shí)施例60 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氰基-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例58中制備的，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例3)和5-氨基-2-嗎啉-4-基-芐腈(參考實(shí)施例15)制備該化合物，得到黃色固體(210mg＝99％)。LC/MS-m/z＝492.5。
實(shí)施例61 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(1-嗎啉-4-基-甲酰氧基)-苯基]-酰胺。
如在實(shí)施例58中制備的，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例3)和1-(4-氨基-苯基)-1-嗎啉-4-基-甲酮(參考實(shí)施例14)制備該化合物，得到黃色固體(220mg＝定量收率)。LC/MS-m/z＝495.5。
實(shí)施例62 6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例1中制備的，從6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例4)和4-嗎啉-4-基-苯胺(參考實(shí)施例20)制備該化合物，得到黃色固體。LC/MS-m/z＝463.6。
實(shí)施例63 6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(1-嗎啉-4-基-甲酰氧基)-苯基]-酰胺。
如在實(shí)施例1中制備的，從6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例4)和1-(4-氨基-苯基)-1-嗎啉-4-基-甲酮(參考實(shí)施例14)制備該化合物，得到黃色固體。LC/MS-m/z＝491.6。
實(shí)施例64 6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例1中制備的，從6-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例4)和3-氟-4-嗎啉-4-基-苯胺(參考實(shí)施例16)制備該化合物，得到黃色固體。LC/MS-m/z＝504.5。
實(shí)施例65 6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例1中制備的，從6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例5)和4-嗎啉-4-基-苯胺(參考實(shí)施例20)制備該化合物，得到黃色固體。LC/MS-m/z＝483.3。
實(shí)施例66 5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例1中制備的，從5-甲基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例6)和4-嗎啉-4-基-苯胺(參考實(shí)施例20)制備該化合物，得到黃色固體。(116mg＝84％)LCMS-m/z＝463.5。
實(shí)施例67 5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
如在實(shí)施例1中制備的，從5-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例7)和4-嗎啉-4-基-苯胺(參考實(shí)施例20)制備該化合物，得到黃色固體(149mg＝50％)LCMS-m/z＝479.4。
以下另外的實(shí)施例結(jié)合在結(jié)構(gòu)上與實(shí)施例44-54相似的4-取代的哌嗪-1-基-苯基酰胺。
實(shí)施例68 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(3-羥基-丙酰)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
將6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例43)(1.5克，2.12mmol)置于含有50mL的CH2Cl2的100mL燒瓶中。用三乙胺(4當(dāng)量，1.2mL，8.5mmol)和β-丙酰內(nèi)酯(0.2mL，3.2mmol)處理該懸浮液并把反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加熱至50℃反應(yīng)2小時(shí)。然后加入0.8mL另外的b-丙酰內(nèi)酯并把反應(yīng)物加熱另外4小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻至室溫，然后濃縮(1mmHg壓力)。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理濃縮液，經(jīng)真空過濾收集生成的固體。經(jīng)硅膠上的層析純化殘余物，用在氯仿中的2％甲醇洗脫，然后濃縮(1mmHg壓力)。然后用乙醚研磨，伴隨在50℃下高真空干燥48小時(shí)，得到黃色粉末(100mg)LCMS-m/z 550，mp＝195-197℃。
實(shí)施例69
4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
按照實(shí)施例42的方法，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例3)和4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(參考實(shí)施例17)制備該化合物，得到(1.65克，64％)的黃色粉末LCMS-m/z＝556；mp＝219-220℃。
實(shí)施例70 4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺。
使用實(shí)施例43的方法，從如在實(shí)施例69中制備的4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯制備該化合物，得到黃色固體LCMS-m/z＝466。
實(shí)施例71
6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-乙磺?；?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
將4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺二(三氟乙酸鹽)(如在實(shí)施例70中制備的化合物的游離酸)(4.0克，5.77mmol)置于含有50mL的CH2Cl2和三乙胺(3.2mL和23mmol)的燒瓶中并于15分鐘內(nèi)分批加入乙磺酰氯(0.6mL，6.35mmol)(每次0.1mL)，使之在室溫下攪拌20小時(shí)。濃縮(1mmHg壓力)反應(yīng)物，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用CHCl3提取。合并有機(jī)部分，用飽和氯化鈉洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮(1mmHg壓力)，得到黃色固體，將其從甲醇中重結(jié)晶，得到1.33克的產(chǎn)物L(fēng)CMS-m/z＝558；mp＝233-234℃。
實(shí)施例72 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
將4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺二(三氟乙酸鹽)(如在實(shí)施例70中制備的化合物的游離酸)(0.69克，1.00mmol)置于含有25mL的CH2Cl2和三乙胺(0.56mL和4mmol)的燒瓶中并加入丙酰氯(0.95mL，1.1mmol)，使反應(yīng)物在室溫下攪拌20小時(shí)。經(jīng)硅膠上的層析純化殘余物，用在氯仿中的2％甲醇洗脫，然后濃縮(1mmHg壓力)。用乙醚研磨殘余物，然后用CHCl3溶解并濃縮CHCl3，在45℃下高真空干燥48小時(shí)，得到黃色粉末(260mg)LCMS-m/z 522。
實(shí)施例73 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸{4-[4-(3-羥基-丙酰)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺。
使用以上在實(shí)施例68中描述的方法，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺和β-丙?；鶅?nèi)酯制備該化合物，得到65mg的黃色粉末LCMS-m/z＝538，mp＝195-199℃。
以下舉例說明取代的苯并吡喃-2-“逆酰胺(reverse amide)”(或取代的苯并吡喃-2-基-苯甲酰胺)。
實(shí)施例74 N-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-4-嗎啉-4-基-苯甲酰胺。
在65℃下，將8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽參考實(shí)施例1(227mg，0.69mmol)、三乙胺(2當(dāng)量，1.389mmol，0.193mL)和二苯基磷酰基疊氮化物(0.69mmol)，0.15mL)在甲苯(10mL)中攪拌30分鐘。使反應(yīng)物冷卻至22℃并加入4-嗎啉代苯甲酸(0.7mmol，145mg)、另外的三乙胺(0.051mL，0.7mmol)和CH3CN(5mL)并把反應(yīng)物加熱至回流1小時(shí)。濃縮反應(yīng)物(1mmHg壓力)并在1N甲磺酸和乙醚之間分配殘余物。然后用固體K2CO3堿化酸層并把產(chǎn)物提取到CHCl3中。干燥(MgSO4)有機(jī)層，減壓濃縮，剩下黃色固體，將其用硅膠層析進(jìn)一步純化，使用CHCl3-在CHCl3中的4％CH3OH洗脫。濃縮含有產(chǎn)物的部分，得到13mg的產(chǎn)物L(fēng)C/MS-m/z＝449。
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺的對(duì)映體。
實(shí)施例75 外消旋-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
將外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(實(shí)施例75a)(1.04mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中并按順序加入以下試劑HOBt(0.17g，1.14mmol)、TBTU(0.37g，1.14mmol)和三乙胺(0.6ml，4.2mmol)。在室溫下攪拌5分鐘后，加入4-(4-嗎啉基)苯胺(參考實(shí)施例20)(0.185g，1.14mmol)并將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。
真空濃縮溶液，把剩余物在氯仿/飽和碳酸氫鈉之間分配，用氯仿提取(x3)，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。
將粗產(chǎn)物在Waters Delta Prep 4000上層析化，使用1PrepPak柱(Porasil 37-55μm 125)，用2.5％甲醇/氯仿洗脫。收集產(chǎn)物，得到黃色油。向油中加入乙酸乙酯。把溶液回流，然后冷卻，過濾黃色固體，得到55mg(12％收率)的外消旋-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(mp215-216℃)。母液含有76mg，其直接用于以下描述的手性分離。LC/MS(M+1)m/z＝437。
實(shí)施例75a外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽。
將8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例1)(0.74g，2.3mmol)溶于冰乙酸(50ml)中并加入10％披鈀炭(80mg)。在70℃下，于Parr裝置(50磅/平方英寸)中，將混合物氫化3小時(shí)。然后，加入濃HCl和10％披鈀炭(100mg)并使混合物在70℃下再次經(jīng)氫化(50磅/平方英寸)1小時(shí)。使反應(yīng)物冷卻，過濾催化劑并真空濃縮溶液。反復(fù)加入甲苯并濃縮溶液，得到為泡沫的外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽，其無須進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。LC/MS(M+1)m/z＝277。
實(shí)施例76 (+)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
通過使用手性柱(ChiralPak AD，5cm×50cm，20μ)，分離外消旋-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例75)(0.52g，1.19mmol)的對(duì)映體。用45％異丙醇/己烷洗脫快的(+)異構(gòu)體(實(shí)施例76)并用75％異丙醇/己烷洗脫慢的(-)異構(gòu)體(實(shí)施例77)。
得到為白色固體的快的(+)異構(gòu)體(實(shí)施例76)(250mg，mp206-207℃，αD+92.66在二氯甲烷中)。LC/MS(M+1)m/z＝437。
實(shí)施例77 (-)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
通過使用手性柱(ChiralPak AD，5cm×50cm，20μ)，分離外消旋-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并二氫吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例75)(0.52g，1.19mmol)的對(duì)映體。用45％異丙醇/己烷洗脫快的(+)異構(gòu)體(實(shí)施例76)并用75％異丙醇/己烷洗脫慢的(-)異構(gòu)體(實(shí)施例77)。
得到為淺紅紫色固體的慢的(-)異構(gòu)體(實(shí)施例77)(260mg，mp205.5-207℃，αD-91.08在二氯甲烷中)。LC/MS(M+1)m/z＝437。
8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺的對(duì)映體。
實(shí)施例78 外消旋-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
將外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(實(shí)施例78a)(1.04mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(40)中并按順序加入以下試劑HOBt(0.17g，1.14mmol)、TBTU(0.37g，1.14mmol)和三乙胺(0.6ml，4.2mmol)。在室溫下攪拌5分鐘后，加入4-(4-嗎啉基)苯胺(參考實(shí)施例20)(0.185g，1.14mmol)并將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。
真空濃縮溶液，把剩余物在氯仿/飽和碳酸氫鈉之間分配，用氯仿提取(x3)，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。
將粗產(chǎn)物在Waters Delta Prep 4000上層析化，使用1PrepPak柱(Porasil 37-55μm 125)，用2.5％甲醇/氯仿洗脫。收集產(chǎn)物，得到黃色油。向油中加入乙酸乙酯。把溶液回流，然后過濾冷卻的黃色固體，得到55mg(12％收率)的外消旋-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(mp215-216℃)。母液含有76mg，其直接用于以下描述的手性分離。LC/MS(M+1)m/z＝451。
實(shí)施例78a外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽。
將外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯(實(shí)施例78b)(0.33g，1.04mmol)溶于6M HCl(20ml)中并加熱至100℃反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)物。真空濃縮溶液并加入無水甲苯(x3)，把溶液再次真空濃縮，得到為黃色泡沫的外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(0.44g，定量收率)，其直接用于下一步反應(yīng)。LC/MS(M+1)m/z＝291。
實(shí)施例78b外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯。
將外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-羥基-苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯(實(shí)施例78c)(0.43g，1.3mmol)溶于無水二氯甲烷(35ml)中并加入二氧化錳(1.2g，13mmol)。把反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。
通過硅藻土過濾反應(yīng)物并真空除去溶劑，得到為白色固體的外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯(0.37g，86％收率)，其直接用于下一步反應(yīng)。GC/MS(EI，M+)m/z＝318。
實(shí)施例78c外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-羥基-苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯。
將8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯(參考實(shí)施例1)(0.48g，1.5mmol)溶于冰乙酸(50ml)中并加入10％披鈀炭(100mg)。將混合物在Parr裝置中(50磅/平方英寸)于70℃下氫化3小時(shí)。
使反應(yīng)物冷卻，過濾催化劑并真空濃縮溶液。向剩余物中加入乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉，用乙酸乙酯提取混合物(x3)，干燥(MgSO4)并解吸，得到為黃色油的外消旋-8-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-4-羥基-苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯(0.43g，90％收率)。GC/MS(EI，M+)m/z＝320。
實(shí)施例79 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(快速運(yùn)動(dòng)的異構(gòu)體)。
通過使用手性柱(ChiralPak AD，5cm×50cm，20μ)，分離外消旋-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例78)(100mg，0.22mmol)的對(duì)映體。用35-55％異丙醇/己烷的梯度液洗脫異構(gòu)體。得到為淺黃色固體的快的異構(gòu)體(40mg，mp216℃分解)。LC/MS(M+1)m/z＝451。
實(shí)施例80 8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(慢速運(yùn)動(dòng)的異構(gòu)體)。
通過使用手性柱(ChiralPak AD，5cm×50cm，20μ)，分離外消旋-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-苯并二氫吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(100mg，0.22mmol)的對(duì)映體。用35-55％異丙醇/己烷的梯度液洗脫異構(gòu)體。得到為灰白色固體的慢的異構(gòu)體(32mg，mp215℃分解)。LC/MS(M+1)m/z＝451。
實(shí)施例81 4-[4-({1-[6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-基]-甲酰氧基}-氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸乙基酰胺將6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-哌嗪-1-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例71)(150mg，0.216mmol)置于含有10mL的CH2Cl2的50mL燒瓶中。用三乙胺(0.1mL，0.67mmol)和異氰酸乙酯(0.21mL，18.7mg，0.26mmol)處理該懸浮液并在室溫下把反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。濃縮反應(yīng)物(1mmHg壓力)并經(jīng)硅膠上的層析純化濃縮液。用在氯仿中的1％甲醇洗脫，然后濃縮(1mmHg壓力)。然后用乙醚研磨，伴隨在50℃下高真空干燥48小時(shí)，得到黃色粉末(79mg)LCMS-AP+537.4，mp＝236-238℃。
實(shí)施例82 6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺在配備有氮?dú)馊肟诤痛帕嚢杵鞯?00mL圓底燒瓶中加入327mg(0.89mmol，1.0當(dāng)量)的6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例23)。將該物質(zhì)溶于20mL的DMF中，然后加入189mg(1.06mmol，1.2當(dāng)量)的4-嗎啉代苯胺。向攪拌著的溶液中同時(shí)迅速加入568mg(1.77mmol，2.0當(dāng)量)的TBTU和239mg(1.77mmol，2.0當(dāng)量)的HOBT。此時(shí)，借助注射器，于5分鐘內(nèi)加入457mg，577μL(25.2mmol，4.0當(dāng)量)。使反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后在高真空下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，以除去DMF。用甲醇研磨殘余物，經(jīng)過濾回收粗品固體。然后經(jīng)快速層析純化這些殘余物，使用在二氯甲烷中的5-10％甲醇的梯度液作為洗脫劑。濃縮從層析得到的洗脫的物質(zhì)，在高真空下干燥，懸浮于二氯甲烷中，經(jīng)K2CO3干燥，濃縮，然后從甲醇中結(jié)晶，得到為345mg(79％)的黃色固體的純產(chǎn)物的游離堿。質(zhì)譜對(duì)[C27H32FN4O5+H]+的理論計(jì)算值m/z＝393；Obs.＝393。
實(shí)施例83 6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺在配備有氮?dú)馊肟诤痛帕嚢杵鞯?00mL燒瓶中加入133mg(.748mmol，1.1當(dāng)量)的4-嗎啉代苯胺，然后將其溶于20mL的二氯甲烷中。然后向該混合物中加入290mg，367μL(2.24mmol，3.3當(dāng)量)的乙基二異丙基胺，隨后加入已經(jīng)溶于10ml的二氯甲烷中的250mg(0.68mmol，1.0當(dāng)量)的6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-碳酰氯(參考實(shí)施例23)的溶液。使反應(yīng)物攪拌4小時(shí)，之后經(jīng)LC/MS沒有看到有產(chǎn)物進(jìn)一步形成。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮粗品反應(yīng)物，然后用10mL甲醇研磨。經(jīng)過濾收集粗品固體，然后經(jīng)快速層析，使用在二氯甲烷中的2-20％甲醇的梯度液洗脫。從二氯甲烷和己烷中重結(jié)晶，得到55mg(16％)為黃色固體的純的產(chǎn)物。質(zhì)譜對(duì)[C27H32N4O5+H]+的理論計(jì)算值m/z＝493；Obs.＝493。
實(shí)施例84
6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-丙?；?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺通過與制備4-嗎啉代苯胺衍生物使用的類似的方法，從250mg(0.68mmol，1.0當(dāng)量)的6-乙氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-碳酰氯(參考實(shí)施例23)和175mg(0.748mmol，1.1當(dāng)量)的1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮制備該化合物，得到45mg(12％)為黃色固體的所需的產(chǎn)物。
質(zhì)譜對(duì)[C30H37N5O5+H]+的理論計(jì)算值m/z＝548；Obs.＝548。
實(shí)施例85 6-甲氧基-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺向配備有回流冷凝器、氮?dú)馊肟诤痛帕嚢杵鞯?0mL圓底燒瓶中加入50mg(0.115mmol，1.0當(dāng)量)的6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例31)和10mL的1，2-二氯乙烷。然后借助注射器向該溶液中加入49mg，37μL(0.345mmol，3.0當(dāng)量)的氯甲酸1-氯乙基酯。形成沉淀，表明形成中間體。把反應(yīng)物加熱至回流3天，經(jīng)LC/MS進(jìn)行等分部分的分析僅表明已形成微量產(chǎn)物。此時(shí)，向回流的反應(yīng)物中加入52mg(0.345mmol，3.0當(dāng)量)的碘化鈉。然后LC/MS分析逐漸顯示另外5天內(nèi)形成去甲基化產(chǎn)物。然后冷卻反應(yīng)物，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，然后作為在含有甲醇的二氯甲烷中的懸浮液經(jīng)K2CO3干燥，經(jīng)過濾除去固體，隨后把溶液快速層析化，使用在二氯甲烷中的5-20％甲醇的梯度液洗脫，得到34mg(64％)為帶紅色的固體的純產(chǎn)物。
質(zhì)譜對(duì)[C25H28N4O5+H]+的理論計(jì)算值m/z＝465；Obs.＝465。
實(shí)施例86 6-羥基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺向配備有回流冷凝器、氮?dú)馊肟诤痛帕嚢杵鞯?0mL圓底燒瓶中加入50mg(0.115mmol，1.0當(dāng)量)的6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(實(shí)施例31)和20mL的二氯甲烷。向該溶液中加入1mL的三溴化硼在二氯甲烷中的1N溶液。使反應(yīng)物在室溫下攪拌2.5天，此時(shí)經(jīng)LC/MS顯示完成。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應(yīng)物，然后加入甲醇。濃縮甲醇并重復(fù)5次，直到BBr3作為HBr和硼酸三甲基酯被除去。得到的固體氫溴酸鹽殘余物經(jīng)LC/MS顯示為＞85％的純產(chǎn)物。質(zhì)譜對(duì)[C25H28N4O5+H]+的理論計(jì)算值m/z＝465；Obs.＝465。
實(shí)施例87(方法1)
6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
向6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸(2.10mmol)(參考實(shí)施例25b)和二異丙基乙胺(1.4mL，8.6mmol)在34mL二甲基甲酰胺中的溶液中加入TBTU(1.40g，4.36mmol)和HOBt(0.588g，4.35mmol)，隨后加入4-嗎啉代苯胺(0.463g，2.60mmol)。在氮?dú)庀拢瑢⑸傻纳钭厣芤河谑覝叵聰嚢?9小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)物并用二氯甲烷/甲醇溶解生成的粗產(chǎn)物。過濾生成的混合物，得到一些為黃色固體的產(chǎn)物。濃縮濾液并在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用飽和碳酸氫鈉洗滌有機(jī)層，干燥(Mg2SO4)，真空濃縮，得到棕色固體。將其懸浮于甲醇中，過濾，得到為黃色固體的所需的產(chǎn)物(0.714g，69％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ9.97(bs，1H，NH)，7.67(d，2H，Jo＝8.8Hz，ArH2′&H6′)，7.47(bs，1H，ArH5)，7.00(s，1H，C＝CH)，6.99(d，2H，Jo＝8.8Hz，ArH3′&H5′)，6.71(bs，1H，ArH7)，3.85(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.6Hz，OCH2CH2N)，3.70(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，3.55(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，3.09(t，4H，J＝4.6Hz，OCH2CH2N)，2.95(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，2.73(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.36(s，3H，NCH3)，2.07(bs，2H ArNCH2CH2CH2NCH3)；質(zhì)譜對(duì)[C27H33N5O4+H]+的理論計(jì)算值m/z＝492；Obs.＝492。
實(shí)施例87(方法2)
6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
將6-甲氧基-8-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(參考實(shí)施例27d)(0.989g，1.59mmol)在20mL甲醇中的溶液傾入到300mL 0.05N鹽酸中。于5分鐘內(nèi)澄明的深黃色溶液變?yōu)闇啙?。把混合物在室溫下攪?5分鐘，然后用10％氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH7。經(jīng)過濾分離生成的黃色沉淀，用水洗滌并在高真空下干燥，得到為黃色固體的所需的產(chǎn)物(0.629g，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ9.97(bs，1H，C(O)NH)，7.67(d，2H，Jo＝8.8Hz，ArH2′&H6′)，7.47(bs，1H，ArH5)，7.00(s，1H，C＝CH)，6.99(d，2H，Jo＝8.8Hz，ArH3′&H5′)，6.71(bs，1H，ARH7)，3.85(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.6Hz，OCH2CH2N)，3.70(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，3.55(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，3.09(t，4H，J＝4.6Hz，OCH2CH2N)，2.95(bs，2H，ArNCH2CH2NCH3)，2.73(bs，2H，ArNCH2CH2CH2NCH3)，2.36(s，3H，NCH3)，2.07(bs，2H ArNCH2CH2CH2NCH3)；質(zhì)譜對(duì)[C27H33N5O4+H]+的理論計(jì)算值m/z＝492；Obs.＝492。對(duì)C27H33N5O4.1.0當(dāng)量HCl.0.3當(dāng)量H2O分析理論計(jì)算值C 60.79 H 6.54 N13.13。實(shí)測值C 60.82 H 6.53 N 13.17。
實(shí)施例88 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
按照在參考實(shí)施例25a和在實(shí)施例87(方法1)中描述的方法，從8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(參考實(shí)施例24c)制備標(biāo)題化合物。得到黃色固體。質(zhì)譜對(duì)[C26H31N5O4+H]+的理論計(jì)算值m/z＝478；Obs.478。
實(shí)施例89 6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸[4-(4-丙?；?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
除了從1-[4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮形成酰胺，按照在參考實(shí)施例25a和在實(shí)施例87(方法1)中描述的方法，從8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(參考實(shí)施例24c)制備標(biāo)題化合物。得到黃色固體。質(zhì)譜對(duì)[C29H36N6O4+H]+的理論計(jì)算值m/z＝533；Obs.533。
實(shí)施例90 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
使用在實(shí)施例87(方法1)中描述的方法，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸鹽酸鹽(參考實(shí)施例26)制備標(biāo)題化合物。層析化后，然后從甲醇中結(jié)晶，得到為150mg(55％)黃色固體的純的產(chǎn)物。質(zhì)譜對(duì)[C25H28FN5O3+H]+的理論計(jì)算值m/z＝466；Obs.＝466。
實(shí)施例91 6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸[4-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺。
使用在實(shí)施例87(方法1)中描述的方法，從6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸鹽酸鹽(200mg，0.59mmol)(參考實(shí)施例26)制備標(biāo)題化合物。31％收率。質(zhì)譜對(duì)[C28H33FN6O3+H]+的理論計(jì)算值m/z＝521；Obs.＝521。
實(shí)施例92 8-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
按照在參考實(shí)施例25a和在實(shí)施例87(方法2)中描述的方法，使用N，N，N’-三甲基乙二胺用于Pd催化的偶合，從8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(參考實(shí)施例24c)制備標(biāo)題化合物。得到黃色固體。質(zhì)譜對(duì)[C26H33N5O4+H]+的理論計(jì)算值m/z＝480；Obs.＝480。
實(shí)施例93 8-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
按照在參考實(shí)施例25a和在實(shí)施例87(方法2)中描述的方法，使用N，N，N’-三甲基-1，3-丙二胺用于Pd催化的偶合，從8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(參考實(shí)施例24c)制備標(biāo)題化合物。得到黃色固體。質(zhì)譜對(duì)[C27H35N5O4+H]+的理論計(jì)算值m/z＝494；Obs.＝494。
實(shí)施例94 8-((3R)-(+)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
按照在參考實(shí)施例25a和在實(shí)施例87(方法2)中描述的方法，使用(3R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷用于Pd催化的偶合，從8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(參考實(shí)施例24c)制備標(biāo)題化合物。得到黃色固體。質(zhì)譜對(duì)[C27H33N5O4+H]+的理論計(jì)算值m/z＝492；Obs.＝492。
實(shí)施例95 8-((3S)-(-)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
按照在參考實(shí)施例25a和在實(shí)施例87(方法2)中描述的方法，使用(3S)-(-)-3-(二甲基氨基)吡咯烷用于Pd催化的偶合，從8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(參考實(shí)施例24c)制備標(biāo)題化合物。得到黃色固體。質(zhì)譜對(duì)[C27H33N5O4+H]+的理論計(jì)算值m/z＝492；Obs.＝492。
實(shí)施例96
6-甲氧基-8-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
按照在參考實(shí)施例25a和在實(shí)施例87(方法2)中描述的方法，使用N，N’-二甲基-3-氨基吡咯烷用于Pd催化的偶合，從8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(參考實(shí)施例24c)制備標(biāo)題化合物。得到黃色固體。質(zhì)譜對(duì)[C27H33N5O4+H]+的理論計(jì)算值m/z＝492；Obs.＝492。
實(shí)施例97 8-[乙基-(1-乙基-吡咯烷-3-基)-氨基]-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
按照在參考實(shí)施例25a和在實(shí)施例87(方法2)中描述的方法，使用3-二乙基氨基吡咯烷用于Pd催化的偶合，從8-溴-6-甲氧基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-喹啉-2-羧酸甲酯(參考實(shí)施例24c)制備標(biāo)題化合物。得到黃色固體。質(zhì)譜對(duì)[C29H37N5O4+H]+的理論計(jì)算值m/z＝520；Obs.＝520。
實(shí)施例98 4-二甲基氨基-6-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
向8-溴-4-二甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺(參考實(shí)施例28b)(139.9mg，0.288mmol)、N-甲基哌嗪(48μL，0.43mmol)和4分子篩在15mL無水甲苯中的懸浮液中加入Pd2(dba)2(15.3mg，16.7μmol)、BINAP(63.0mg，0.101mmol)和碳酸銫(0.436g，1.345mmol)。在氮?dú)庀拢瑢⑸傻纳钭霞t色混合物在回流下加熱20小時(shí)。把反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。經(jīng)硅膠快速層析純化粗品混合物，使用100∶0-95∶5二氯甲烷∶甲醇的梯度洗脫，得到為黃色固體的所需的產(chǎn)物(96.9mg，67％)。
1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ10.06(s，1H，C(O)NH)，7.69(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH2′&H6′)，7.58(s，1H，ArH3)，7.58(d，2H，Jo＝9.0Hz，ArH3′&H5′)，6.95(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH5)，6.76(d，1H，Jm＝2.7Hz，ArH7)，3.90(s，3H，OCH3)，3.75(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.37(bs，4H，ArNCH2CH2N)，3.10(t，4H，J＝4.8Hz，OCH2CH2N)，3.01(s，6H，N(CH3)2)，2.71(bs，4H，ArNCH2CH2N)，2.35(s，3H，R2NCH3)；質(zhì)譜對(duì)[C28H36N6O3+H]+的理論計(jì)算值m/z＝505；Obs.＝505.5。
實(shí)施例99 6-甲氧基-4-甲基氨基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
按照對(duì)實(shí)施例98描述的方法，使用N-甲基胺，從8-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-2-羧酸(參考實(shí)施例27b)制備標(biāo)題化合物，以制備8-溴-4-甲基氨基-6-甲氧基-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。得到玻璃狀橙色固體。質(zhì)譜對(duì)[C27H34N6O3+H]+的理論計(jì)算值m/z＝491；Obs.＝491.5。
實(shí)施例100 6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺。
向配備有氮?dú)馊肟诤痛帕嚢杵鞯?50mL圓底燒瓶中加入2.01g(6.3mmol，1.0當(dāng)量)的6-氟-4-甲氧基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-2-羧酸鹽酸鹽。將該物質(zhì)溶于20mL的DMF中，然后加入1.35g(7.56mmol，1.2當(dāng)量)的4-嗎啉代苯胺。向攪拌著的溶液中迅速同時(shí)加入4.05g(12.6mmol，2.0當(dāng)量)的TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)和1.7g(12.6mmol，2.0當(dāng)量)的HOBT(1-羥基苯并三唑水合物)。此時(shí)，借助注射器，于5分鐘內(nèi)加入3.25g，4.11mL(25.2mmol，4.0當(dāng)量)。在室溫下，使反應(yīng)物攪拌18小時(shí)，然后于高真空下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，以除去DMF。用甲醇研磨殘余物并經(jīng)過濾回收粗品固體。然后把物質(zhì)溶于二氯甲烷中并用10％碳酸氫鈉溶液提取。干燥有機(jī)層，然后濃縮。然后經(jīng)快速層析純化這些殘余物，使用在二氯甲烷中的5-10％甲醇的梯度液作為洗脫劑。然后把從層析得到的物質(zhì)從甲醇中結(jié)晶，得到為2.83g(93％)的黃色固體的純的產(chǎn)物。質(zhì)譜對(duì)[C26H30FN5O3+H]+的理論計(jì)算值m/z＝480；Obs.＝480。
實(shí)施例1016-氟-4-氧代-8-哌嗪-1-基-4H-苯并吡喃-2-羧酸(4-嗎啉-4-基-苯基)-酰胺按照Howarth等.Tetrahedron，1998，54，10899-10914的通法制備。
在N2氣氛和磁力攪拌下，將干燥的6-氟-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-2-羧酸[4-(4-丙?；?哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例72)(1g，1.9mmol)加入到在燒瓶中的100mL嚴(yán)格干燥的1，2-二氯乙烷中。將混合物冷卻至0℃并滴加新鮮蒸餾的氯甲酸1-氯乙基酯(650μl，858mg，6mmol，3當(dāng)量)。然后把反應(yīng)物在回流下加熱5小時(shí)，此時(shí)，LC/MS顯示起始物質(zhì)消耗完全。加入NaI(1g，1當(dāng)量)并繼續(xù)加熱另外2天。然后使反應(yīng)物冷卻并減壓蒸發(fā)至干。加入MeOH(100mL)并加熱至回流反應(yīng)4小時(shí)，熱過濾并蒸發(fā)至干。經(jīng)層析分離產(chǎn)物，使用硅膠和CHCl3/5％MeOH作為洗脫劑。得到700mg為黃色固體的產(chǎn)物HCl鹽。LCMS-m/z＝508。
權(quán)利要求
1.一種由式(I)表示的化合物或者所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1在每個(gè)位置上獨(dú)立表示氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、鹵素、羥基、-OA、氰基或者芳基；A為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的鏈烯基或者任選取代的鏈炔基；R2由以下(i)、(ii)、(iii)或者(iv)表示 R3在每個(gè)位置上獨(dú)立表示-H、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C2-6鏈烯基、任選取代的C2-6鏈炔基、任選取代的C3-6環(huán)烷基或者AOH；n為2、3或4；P為雜環(huán)；R6為-H或者甲基；Y為-C(＝O)NH-、-C(＝O)NA-、-C(＝O)N(A)-、-NHC(＝O)-、-C(＝S)NH-、-CH2NH-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-CH2C(＝O)-、-C(＝O)-哌嗪-、-NAC(＝O)-、-C(＝S)N(A)-、CH2NA-、NACH2-或者5-元雜環(huán)；R7為由一或者更多個(gè)選自R8-R9和R10的取代基任選取代的單環(huán)或者雙環(huán)芳族環(huán)或雜環(huán)，其中R7通過單鍵或者通過環(huán)稠合連接于Y；R8為-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、作為接頭連接R7至R9的單鍵、通過環(huán)稠合或者通過作為接頭的單鍵連接于R7的五元雜環(huán)；R9為任選取代的雜環(huán)、任選取代的芳基、任選取代的哌嗪基-R11、任選取代的嗎啉基-R11、任選取代的硫代嗎啉基或-C(＝O)A；R10為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、羥基、芳基、氰基、鹵素、-C(＝O)NH2-、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或OA；R11為-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、C(＝O)A、C(＝O)NH2、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或者-C(＝O)OA。
2.一種用于在需要此種治療的人或哺乳動(dòng)物中治療偏頭痛的權(quán)利要求1所述的化合物。
3.一種治療患有偏頭痛的人或動(dòng)物的方法，它包括給予這樣的動(dòng)物有效量的式I化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1所述的化合物在制備治療偏頭痛的藥物中的用途。
5.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
6.一種式(VIe)的化合物和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1在每個(gè)位置上獨(dú)立表示氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、甲氧基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、鹵素、羥基、-OA、氰基或者芳基；A為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的鏈烯基或者任選取代的鏈炔基；R2由以下(i)、(ii)、(iii)或者(iv)表示 和X由O表示。
7.式(VIf1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1在每個(gè)位置上獨(dú)立表示氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、甲氧基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、鹵素、羥基、-OA、氰基或者芳基；A為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的鏈烯基或者任選取代的鏈炔基；R2由以下(i)、(ii)、(iii)或者(iv)表示 和X由O、S或N表示。
8.一種式(VIg1)的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1在每個(gè)位置上獨(dú)立表示氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、甲氧基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、鹵素、羥基、-OA、氰基或者芳基；A為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的鏈烯基或者任選取代的鏈炔基；L表示離去基團(tuán)R2由以下(i)、(ii)、(iii)或者(iv)表示 和X由O表示。
9.一種式(VIh)的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1在每個(gè)位置上獨(dú)立表示氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、甲氧基、硫代甲氧基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、氨基羰基、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2、鹵素、羥基、-OA、氰基或者芳基；A為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的鏈烯基或者任選取代的鏈炔基；R2由以下(i)、(ii)、(iii)或者(iv)表示 和X由O表示。
10.一種制備如在權(quán)利要求6中所述的式(VIe)化合物的方法，它包括在催化劑和堿存在下使式(VId)的化合物 與HR2反應(yīng)。
11.一種制備如在權(quán)利要求7中所述的式(VIf1)化合物的方法，它包括在酸和水存在下加熱如在權(quán)利要求6中所述的式(VIe)化合物，形成一種混合物，其中該混合物用催化劑氫化。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述催化劑是鈀。
13.一種制備如在權(quán)利要求8中所述的式(VIg1)化合物的方法，它包括用離去基團(tuán)替代式(VIg)的羧酸酯部分的羥基。
14.一種制備如在權(quán)利要求9中所述的式(VIh1)化合物的方法，它包括使如在權(quán)利要求7中所述的式(VIf1)化合物與H2R7反應(yīng)，其中R7為由一或更多個(gè)選自R8-R9和R10的取代基任選取代的單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)或雜環(huán)，其中R7通過單鍵或通過環(huán)稠合連接于Y；R8為-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、通過環(huán)稠合或者作為接頭的單鍵連接于R7的五元雜環(huán)；R9為由至少一個(gè)選白A、硫代嗎啉、哌嗪-R11、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)或-C(＝O)CA的取代基任選取代的嗎啉；R10為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、羥基、芳基、氰基、鹵素、-C(＝O)NH2-、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或OA；R11為-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、C(＝O)A、C(＝O)NH2、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或者-C(＝O)OA。
15.一種制備如在權(quán)利要求9中所述的式(VIh1)化合物的方法，它包括使式(VIg1)的化合物與H2R7反應(yīng)，其中R7為由一或更多個(gè)選自R8-R9和R10的取代基任選取代的單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)或雜環(huán)，其中R7通過單鍵或通過環(huán)稠合連接于Y；R8為-CH2-、-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NH-、-C(＝O)NH-、-O-、-S-、-S(＝O)-、通過環(huán)稠合或者作為接頭的單鍵連接于R7的五元雜環(huán)；R9為由至少一個(gè)選自A、硫代嗎啉、哌嗪-R11、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)或-C(＝O)CA的取代基任選取代的嗎啉；R10為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、羥基、芳基、氰基、鹵素、-C(＝O)NH2-、甲硫基、-NHA、-NA2、-NHC(＝O)A、-C(＝O)NHA、-C(＝O)NA2或OA；R11為-H、烷基、AOH、-SO2A、-SO2NH2、-SO2NHA、-SO2NA2、-SO2NHAR9、-C(＝O)R9、-烷基R9、C(＝O)A、C(＝O)NH2、C(＝O)NHA、C(＝O)NA2或者-C(＝O)OA。
全文摘要
在此提供式(I)化合物，其中所述化合物用于治療偏頭痛。在此也提供制備式(I)的化合物和中間體化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D405/06GK1524077SQ02806562
公開日2004年8月25日 申請(qǐng)日期2002年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月16日
發(fā)明者M·查普德萊尼, T·達(dá)文波爾特, M·海伯萊因, C·霍爾希勒, J·麥克考利, E·皮爾森, D·索恩, ＠, M 查普德萊尼, 絲祭, 牟ǘ , 騁 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司