專(zhuān)利名稱(chēng)：Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物作為例如特開(kāi)平8-259570號(hào)公報(bào)或特開(kāi)平2000-44571號(hào)公報(bào)記載的殺蟲(chóng)性米爾倍霉素(milbemycin)衍生物等生理活性物質(zhì)的合成中間體有用。
Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法已在特開(kāi)昭48-4487號(hào)公報(bào)或特開(kāi)昭54-135792號(hào)公報(bào)中公開(kāi)。但是，生成Z型異構(gòu)體的生成比率并不高。而且，為了進(jìn)一步選擇性地得到Z型異構(gòu)體，需要使肟化得到的肟羧酸衍生為甲酯或乙酯后，用硅膠柱色譜法分離Z型異構(gòu)體和E型異構(gòu)體，最后將酯水解。另外，日本化學(xué)會(huì)志1981年5月號(hào)800頁(yè)中也記載了制備Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸的方法，但是生成Z型異構(gòu)體的生成比率也不高。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明人鑒于Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的重要性，對(duì)選擇性制備Z型異構(gòu)體的方法進(jìn)行了悉心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將烷氧基胺衍生物的鹽類(lèi)用堿中和后，在冷卻條件下與苯甲酰甲酸反應(yīng)，可以選擇性地制備Z性異構(gòu)體，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明為下述通式(I)表示的Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物與下述通式(III)表示的苯甲酰甲酸在-40℃至0℃下反應(yīng)。
(式中，R表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基)RO-NH2，(II)(式中，R表示與上述相同的含義) 另外，本發(fā)明的目的化合物Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物用下述通式(I)表示，其特征在于亞氨基的幾何異構(gòu)體為Z型，另一方面，對(duì)應(yīng)的幾何異構(gòu)體E型是指下述通式(IV)表示的幾何異構(gòu)體。
(式中，R表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基) (式中，R表示與上述相同的含義)在上述通式(I)和(II)表示的化合物中，作為R的定義中“具有1至6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基”，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或正丁基，進(jìn)一步優(yōu)選甲基或乙基，特別優(yōu)選甲基。
本發(fā)明的制備方法可以在溶劑存在或不存在的條件下進(jìn)行，優(yōu)選在溶劑存在的條件下進(jìn)行的方法。
作為可以使用的溶劑，只要對(duì)反應(yīng)沒(méi)有影響，并沒(méi)有特別地限定，例如己烷、苯或甲苯等烴類(lèi)；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)或二甲氧基乙烷等醚類(lèi)；N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類(lèi)；氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷等鹵代烴類(lèi)；甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇等醇類(lèi)；乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯等酯類(lèi)；二甲基亞砜等亞砜類(lèi)；或水；以及將這些溶劑混合得到的混合溶劑，優(yōu)選二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或者水和這些溶劑混合得到的混合溶劑，更優(yōu)選甲醇或者甲醇和水的混合溶劑。
反應(yīng)溫度優(yōu)選在-40℃至0℃的范圍，更優(yōu)選在-30℃至10℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等不同，通常為10分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選30分鐘至24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選1小時(shí)至8小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，上述通式(I)表示的化合物可以按照常規(guī)方法由反應(yīng)混合物獲得。例如根據(jù)需要將反應(yīng)混合物減壓濃縮，加入稀鹽酸或稀硫酸水溶液等酸，用與水不相混合的溶劑進(jìn)行萃取。將萃取液用無(wú)水硫酸鈉等干燥后，蒸餾除去溶劑，得到上述通式(I)表示的化合物。得到的化合物可以根據(jù)需要通過(guò)重結(jié)晶、蒸餾或升華等常規(guī)方法進(jìn)行精制。
本發(fā)明中使用的烷氧基胺衍生物優(yōu)選使用將烷氧基胺衍生物的鹽用堿中和后得到的化合物。
作為上述“烷氧基胺衍生物的鹽”，只要是上述烷氧基胺衍生物的穩(wěn)定的鹽，并沒(méi)有特別的限定，例如烷氧基胺衍生物與鹽酸、硫酸、高氯酸、次氯酸、亞氯酸、氯酸或溴酸、硝酸等無(wú)機(jī)酸；甲酸、乙酸、丙酸、異丁酸、新戊酸或三氟乙酸等有機(jī)羧酸；三氟甲磺酸或?qū)妆交撬岬然撬幔换蚬劝彼?、天冬氨酸等氨基酸；等形成的酸加成鹽。優(yōu)選上述烷氧基胺衍生物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，進(jìn)一步優(yōu)選上述烷氧基胺衍生物與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，最優(yōu)選上述烷氧基胺衍生物的鹽酸鹽或硫酸鹽。
作為上述“堿”，只要是一般化學(xué)反應(yīng)中可以使用的堿和/或其溶液，并沒(méi)有特別的限定，例如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿及其水溶液；甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀等醇化物及其醇溶液(作為該醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇等具有1至6個(gè)碳原子的醇)；或者三乙胺、吡啶等有機(jī)堿。優(yōu)選無(wú)機(jī)堿及其水溶液，或者醇化物及其醇溶液，進(jìn)一步優(yōu)選氫氧化鈉的水溶液或甲醇鈉的醇溶液。
反應(yīng)溫度優(yōu)選在-40℃至0℃的范圍，進(jìn)一步優(yōu)選在-30℃至-10℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度等不同，通常為10分鐘至72小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選30分鐘至8小時(shí)。
上述制備方法中，優(yōu)選的實(shí)施方式是下式通式(I)表示的Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，在二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或者水和這些溶劑混合得到的混合溶劑存在的條件下，用氫氧化鈉的水溶液或甲醇鈉的醇溶液中和后，與下式(III)表示的苯甲酰甲酸在-40℃至0℃下反應(yīng)。
(式中，R表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基)RO-NH2(II)(式中，R表示與上述相同的含義)
進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式是下式通式(I)表示的Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物的鹽酸鹽或硫酸鹽，在甲醇或者水和甲醇混合得到的混合溶劑存在的條件下，用氫氧化鈉的水溶液或甲醇鈉的醇溶液中和后，與下式(III)表示的苯甲酰甲酸在-30℃至-10℃下反應(yīng)。
(式中，R表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基)RO-NH2(II)(式中，R表示與上述相同的含義) 發(fā)明的最佳實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明的方法，但是本發(fā)明并不受這些
〔實(shí)施例1〕Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制備將O-甲基羥胺鹽酸鹽6.13g(71.9mmol)的甲醇(80ml)溶液冷卻至-20℃，攪拌。向該溶液中滴加甲醇鈉的甲醇溶液(約28％)進(jìn)行中和，使用pH計(jì)，直到pH達(dá)到7。接著，向該溶液中滴加苯甲酰甲酸9.5g(63.3mmol)的甲醇(40ml)溶液，在-20℃下攪拌8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，倒入飽和食鹽水和1N鹽酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)后，過(guò)濾，減壓濃縮，得到目的物的粗產(chǎn)物11.5g。核磁共振波譜(200MHz，CDCl3δppm)10.3(1H，br)，7.60-7.72(2H，m)，7.32-7.45(3H，m)，4.03(3H，s).
質(zhì)譜(m/z)179(M+)，134，119，103.
Z型異構(gòu)體和E型異構(gòu)體的比＝20∶1(生成比在下述條件下采用液相色譜法確定)液相色譜條件柱puresil C18(φ6.0×150mm，孔徑120，平均粒徑5μm)溶劑0.1M KH2PO4水溶液/MeOH＝84/16溫度室溫流速1.0ml/min檢測(cè)UV240nm保留時(shí)間Z型異構(gòu)體約10min，E型異構(gòu)體約13min〔實(shí)施例2〕Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制備Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制備將O-甲基羥胺鹽酸鹽6.81g(79.9mmol)的甲醇(80ml)溶液冷卻至0℃，攪拌。向該溶液中滴加8N氫氧化鈉水溶液進(jìn)行中和，使用pH計(jì)，直到pH達(dá)到7。接著，向該溶液中滴加苯甲酰甲酸10.0g(66.6mmol)的甲醇(40ml)溶液，在0℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，倒入飽和食鹽水和1N鹽酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)后，過(guò)濾，減壓濃縮，得到目的物的粗產(chǎn)物11.8g。
Z型異構(gòu)體和E型異構(gòu)體的比＝16∶1(生成比在與實(shí)施例1同樣的條件下采用液相色譜法確定)〔實(shí)施例3〕
Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制備將O-甲基羥胺硫酸鹽水溶液1.42g(相當(dāng)于O-甲基羥胺8.0mmol)溶解于甲醇(11.5ml)中，添加酚酞，冷卻至-20℃，攪拌。向該溶液中滴加甲醇鈉的甲醇溶液(約28％)，直到溶液的顏色變成紅紫色。接著，向該溶液中滴加O-甲基羥胺硫酸鹽水溶液，直到溶液的顏色消失。向該溶液中緩慢加入苯甲酰甲酸1.00g(6.7mmol)后，在-20℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液倒入飽和食鹽水和1N鹽酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)后，過(guò)濾，減壓濃縮，得到目的物的粗產(chǎn)物1.13g。
Z型異構(gòu)體和E型異構(gòu)體的比＝19∶1(生成比在與實(shí)施例1與的條件下采用液相色譜法確定)〔實(shí)施例4〕Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制備將O-甲基羥胺鹽酸鹽6.81g(79.9mmol)的甲醇(60ml)溶液冷卻至0℃，攪拌。向該溶液中滴加甲醇鈉的甲醇溶液(約28％)，使用pH計(jì)，直到pH達(dá)到7。在0℃攪拌30分鐘后，過(guò)濾除去析出的氯化鈉。向?yàn)V液中滴加苯甲酰甲酸10.0g(66.6mmol)的甲醇(35ml)溶液，在0℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，倒入飽和食鹽水和1N鹽酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)后，過(guò)濾，減壓濃縮，得到目的物的粗產(chǎn)物12.0g。
Z型異構(gòu)體和E型異構(gòu)體的比＝16∶1(生成比在與實(shí)施例1同樣的條件下采用液相色譜法確定)〔實(shí)施例5〕Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制備將O-甲基羥胺鹽酸鹽31.22g(366mmol)的甲醇(300ml)溶液冷卻至-10℃，攪拌。向該溶液中滴加8N氫氧化鈉水溶液，使用pH計(jì)，直到pH達(dá)到7。接著，向該溶液中滴加苯甲酰甲酸50.0g(333mmol)的甲醇(100ml)溶液，在-10℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，倒入飽和食鹽水和1N鹽酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)后，過(guò)濾，減壓濃縮，得到目的物的粗產(chǎn)物59.89g。
Z型異構(gòu)體和E型異構(gòu)體的比＝19∶1(生成比在與實(shí)施例1同樣的條件下采用液相色譜法確定)〔比較例1〕Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制備按照特開(kāi)昭54-135792號(hào)公報(bào)的制備例1記載的方法，在室溫下，向O-甲基羥胺鹽酸鹽6.0g(70.4mmol)的甲醇(40ml)溶液中，滴加甲醇鈉的甲醇溶液(約28％)，使用pH計(jì)，直到pH達(dá)到7。在室溫下攪拌30分鐘后，過(guò)濾除去析出的氯化鈉。向?yàn)V液中滴加苯甲酰甲酸10.0g(66.6mmol)的甲醇(40ml)溶液，加熱回流2.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，倒入飽和食鹽水和1N鹽酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)后，過(guò)濾，減壓濃縮，得到目的物的粗產(chǎn)物12.0g。
Z型異構(gòu)體和E型異構(gòu)體的比＝10∶1(生成比在與實(shí)施例1同樣的條件下采用液相色譜法確定)〔比較例2〕Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制備按照日本化學(xué)會(huì)志1981年5月號(hào)800頁(yè)記載的方法，在室溫下，向O-甲基羥胺鹽酸鹽0.62g(7.33mmol)的甲醇(15ml)溶液中，滴加甲醇鈉的甲醇溶液(約28％)，進(jìn)行中和，直到pH達(dá)到6至8。在室溫下攪拌30分鐘后，過(guò)濾除去析出的氯化鈉。向?yàn)V液中加入苯甲酰甲酸1.0g(6.66mmol)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，倒入飽和食鹽水和1N鹽酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)后，過(guò)濾，減壓濃縮，得到目的物的粗產(chǎn)物1.1g。
Z型異構(gòu)體和E型異構(gòu)體的比＝11∶1(生成比在與實(shí)施例1同樣的條件下采用液相色譜法確定)工業(yè)實(shí)用性按照本發(fā)明的制備方法，可以容易且選擇性地制備作為殺蟲(chóng)性米爾倍霉素衍生物等生理活性物質(zhì)的合成中間體有用的Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)表示的Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物與下式(III)表示的苯甲酰甲酸在-40℃至0℃下反應(yīng)， 式中，R表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基，RO-NH2(II)式中，R表示與上述相同的含義，
2.如權(quán)利要求1所述的Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其中烷氧基胺衍生物是將烷氧基胺衍生物的鹽用堿中和得到的烷氧基胺衍生物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其中反應(yīng)溫度為-30℃至-10℃。
4.下式通式(I)表示的Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，在二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或者水和這些溶劑混合得到的混合溶劑存在的條件下，用氫氧化鈉的水溶液或甲醇鈉的醇溶液中和后，與下式(III)表示的苯甲酰甲酸在-40℃至0℃下反應(yīng)， 式中，R表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基，RO-NH2(II)式中，R表示與上述相同的含義，
5.下式通式(I)表示的Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物的鹽酸鹽或硫酸鹽，在甲醇或者水和甲醇混合得到的混合溶劑存在的條件下，用氫氧化鈉的水溶液或甲醇鈉的醇溶液中和后，與下式(III)表示的苯甲酰甲酸在-30℃至-10℃下反應(yīng)， 式中，R表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基，RO-NH2(II)式中，R表示與上述相同的含義，
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)(式中，R表示C1－C6烷基)表示的Z－α－烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其特征在于，使通式(II)(式中，R表示與上述相同的含義)表示的化合物與式(III)表示的苯甲酰甲酸在－40℃至0℃下反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C249/08GK1524070SQ02807128
公開(kāi)日2004年8月25日 申請(qǐng)日期2002年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月23日
發(fā)明者筑山孝弘, 佐藤一雄, 雄 申請(qǐng)人:三共阿格羅株式會(huì)社