專利名稱：結(jié)晶異噁唑衍生物及其藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用作自身免疫性疾病、炎性疾病等治療劑的結(jié)晶異噁唑衍生物，和含有所述衍生物的藥物制劑。
背景技術(shù)：
WO98/47880和JP-A-2000-186077公開成下式1表示的3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑是，例如，適合于自身免疫性疾病、炎性疾病的優(yōu)異治療劑式1 然而，雖然這些參考文獻公開了式1的異噁唑，但它們沒有公開在其成為藥物制劑的配制加工中便于處理且穩(wěn)定的式1的結(jié)晶異噁唑衍生物以及含有這種衍生物的藥物制劑。
Iyakushin(藥物委員會)No.64(2000年2月14日發(fā)行)提供了“有關(guān)活性成分的內(nèi)容物不同的口服固體藥物制劑的生物等價試驗指南(guidelines for a bioequivalence test on oral solidpharmaceutical preparations different in the content of andactive ingredient)”，并且它變得非常必要，因為活性成分的內(nèi)容物不同的口服固體藥物制劑將在分別具有1.2、3.0-5.0和6.8的pH值的各種試驗溶液(例如緩沖溶液或水)中表現(xiàn)出等同的溶解釋放行為，這些pH相當于消化道內(nèi)的pH值。具有良好溶解釋放特性的藥物制劑相對容易獲得成為具有溶解釋放行為的藥物制劑而無論其活性成分內(nèi)容物不同，但難溶于水的化合物例如式1的異噁唑衍生物的藥物制劑的制備一般很困難，因為該化合物對水的親和力低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人認真研究了式1的異噁唑衍生物成為藥物制劑的配制。由此，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)式1的異噁唑衍生物存在至少兩種晶形(稱作α型晶體和β型晶體)。由于式1的異噁唑衍生物難溶于水，其晶體適宜在其配制為藥物制劑中被粉碎。所以，兩種晶形的晶體接受氣動研磨和濕法研磨，即晶體懸浮在水中的研磨。試驗1-4進行的試驗結(jié)果概括如下。
(1)α型晶體的研磨當α型晶體經(jīng)歷氣動研磨時，它們明顯附著在研磨設(shè)備的內(nèi)壁。因此，通過一個研磨操作的運行難以達到其粉碎為預(yù)定大小，致使必須反復(fù)研磨數(shù)次。由于常常需要除去粘著在內(nèi)壁的晶體，降低了研磨效率和收率。當采用濕法研磨方法時，α型晶體變得非常膨松且因此難于分散在分散介質(zhì)入水中，致使它們無法配制成藥物制劑。在高壓研磨條件下的濕法研磨情形中，在懸浮于水中的α型晶體的處理過程中α型晶體轉(zhuǎn)變?yōu)棣滦途w。
(2)β型晶體的研磨當β型晶體經(jīng)歷氣動研磨時，它們幾乎不附著在研磨設(shè)備的內(nèi)壁，在其藥物制劑的配制過程中容易處理，并且可以連續(xù)研磨。β型晶體也容易通過濕法研磨方法粉碎并可以制成能夠配制為藥物組合物的微粉。此外，這樣的研磨不會改變其晶形。
根據(jù)上述試驗結(jié)果，發(fā)現(xiàn)作為β型晶體的本發(fā)明式1的結(jié)晶異噁唑衍生物并在其藥物制劑的配制過程中非常易于處理且穩(wěn)定。
此外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)含有含量為式1的異噁唑衍生物重量的2.5倍或更高的水溶性賦形劑的口服藥物制劑具有良好的溶解釋放性質(zhì)。
在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明人完成了本發(fā)明。本發(fā)明如下所述。
結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑在粉末X射線衍射花樣中具有下列衍射角(2θ)和相對強度表12θ(°) 相對強度(％)6.1 10014.1 5516.0 7418.5 3620.0 4325.4 39[2]根據(jù)[1]所述的結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑，它呈粉碎態(tài)且具有較小的粒徑D，50％的粒徑等于或小于10μm(has an undersizeparticle D50％ particle size of 10μm or less)。
含有[1]或[2]所述的結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑的藥物制劑。
根據(jù)[3]所述的藥物制劑，它是用于自身免疫性疾病或炎性疾病的治療或預(yù)防藥物。
一種通過由親水性溶劑和水的混合溶劑結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑來制備結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑的方法。
根據(jù)[5]所述的制備方法，其中該親水性有機溶劑是2-丙醇、甲醇或丙酮。
含有[1]或[2]所述的結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑、含量是所述結(jié)晶異噁唑衍生物重量的2.5倍或更高的水溶性賦形劑、崩解劑和水溶性粘合劑的口服藥物組合物。
根據(jù)[7]所述的口服藥物制劑，其中組分的含量是下列重量百分比結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑25％或更小，水溶性賦形劑35-90％，崩解劑1-40％水溶性粘合劑1-5％。
根據(jù)[7]或[8]所述的口服藥物組合物，其中水溶性賦形劑是乳糖、甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇，或其混合物。
根據(jù)[7]-[9]任一所述的口服藥物制劑，其中該崩解劑是croscarmelose鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、carmelose鈣、低取代的羥丙基纖維素、淀粉，或其混合物。
根據(jù)[7]-[10]任一所述的口服藥物制劑，其中該水溶性粘合劑是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、支鏈淀粉，或其混合物。
根據(jù)[7]-[11]任一所述的口服藥物制劑，它是片劑。
根據(jù)[7]-[12]任一項所述的口服藥物制劑，它是用于自身免疫性疾病或炎性疾病的治療或預(yù)防藥物。
一種制備[7]-[13]任一項所述的口服藥物制劑的方法，通過下列步驟(1)將水溶性賦形劑和崩解劑混合制成混合物，(2)將[1]或[2]的結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑分散在水溶性粘合劑的水溶液中制成混懸液，(3)將(2)的混懸液噴霧在(1)的混合物上制成顆粒，和(4)壓縮-模制(3)的顆粒。
一種制備[7]-[13]任一項的口服藥物制劑的方法，通過下列步驟(1)將[1]或[2]所述的結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑與水溶性賦形劑和崩解劑混合制成混合物，(2)制備水溶性粘合劑的水溶液，(3)將(2)的水溶液噴霧在(1)的混合物上制備顆粒，和(4)壓縮-模制(3)的顆粒。
本發(fā)明的式1的結(jié)晶異噁唑衍生物(β型晶體)可以，例如，通過式1的非結(jié)晶異噁唑衍生物由親水性溶劑和水的混合溶劑結(jié)晶來制備。式1的非結(jié)晶異噁唑衍生物可以，例如，通過WO98/47880和JP-A-2000-186077公開的方法制備。親水性溶劑包括，例如，醇(例如2-丙醇、乙醇、甲醇和叔丁醇)，酮(例如丙酮和2-丁酮)，腈(例如乙腈和丙腈)，酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)，和它們的混合溶劑，優(yōu)選醇例如2-丙醇、乙醇和甲醇和酮例如丙酮，特別是2-丙醇。親水性溶劑可以與少量的任意芳香烴(例如甲苯、氯苯和苯)、醚(例如叔丁基甲基醚、二異丙基醚和乙醚)、脂族烴(例如環(huán)己烷、己烷和庚烷)、含鹵素溶劑(例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷)和酯(例如乙酸乙酯)混合。
雖然親水性溶劑和水的混合溶劑的量依賴于所用親水性溶劑的種類而改變，但通常，例如，從混合溶劑的處理角度考慮是式1的非結(jié)晶異噁唑衍生物重量的約5-約100倍，優(yōu)選約10-約50倍。盡管親水性溶劑與水的重量比依賴于所用親水性溶劑的種類而改變，但例如是，約100∶0-約1∶10，優(yōu)選約1∶1-約1∶5。在結(jié)晶中，優(yōu)選加入β型晶體的晶種。結(jié)晶溫度，例如，在約70-約0℃的范圍內(nèi)。式1的非結(jié)晶異噁唑衍生物優(yōu)選首先在約70-約40℃下溶解，緩慢且逐級或連續(xù)冷卻，并且在約20-約0℃結(jié)晶。此外，優(yōu)選將式1的非結(jié)晶異噁唑衍生物溶解在親水性溶劑中且隨后向其中加入水結(jié)晶出該衍生物。
為了獲得具有高純度的式1的結(jié)晶異噁唑衍生物，優(yōu)選下列在分離出異噁唑衍生物的磷酸鹽或類似物的晶體之后，使該磷酸鹽或類似物成為游離異噁唑衍生物且隨后結(jié)晶出游離異噁唑。在這種情形中，式1的異噁唑衍生物的鹽被制成游離異噁唑衍生物且該游離異噁唑衍生物可以在同一反應(yīng)釜內(nèi)結(jié)晶，當反應(yīng)溶劑是疏水性有機溶劑時這是通過用親水性有機溶劑代替反應(yīng)的溶劑來結(jié)晶，或當反應(yīng)溶劑是親水性有機溶劑時這是通過使用反應(yīng)溶劑來結(jié)晶。將鹽制成游離異噁唑衍生物所使用的堿包括，例如，堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉和氫氧化鉀)和堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和碳酸氫鉀)?？梢允褂脡A的水溶液。
也可以通過在一定時間內(nèi)攪拌在水中呈懸浮態(tài)的式1的異噁唑衍生物的磷酸鹽或α型晶體來制備本發(fā)明的β型晶體。在磷酸鹽的情況中，例如，通過在50℃下攪拌約5小時可以獲得β型晶體。因此，可以看出β型晶體在熱力學上比α型晶體更加穩(wěn)定。只要使用了β型晶體的晶種，也可以利用任何疏水性有機溶例如芳香烴(例如甲苯和苯)、醚(例如叔丁基甲基醚、二異丙基醚和乙醚)、脂族烴(例如環(huán)己烷、己烷和庚烷)、含鹵素溶劑(例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷)和酯(例如乙酸乙酯)制備β型晶體。例如，通過將該衍生物溶解在甲苯和2-丙醇的混合溶劑中且向其中加入己烷可以結(jié)晶出式1的異噁唑衍生物。
另一方面，通過將式1的異噁唑衍生物的磷酸鹽溶解在水中并快速冷卻所得溶液可以得到α型晶體。
當用作治療或預(yù)防藥物時，本發(fā)明式1的結(jié)晶異噁唑衍生物可以經(jīng)口服或非腸道(例如，通過靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)注射，局部、直腸內(nèi)、經(jīng)皮或經(jīng)鼻)給藥?？诜o藥的劑型包括，例如，片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑、散劑、溶液劑、糖漿劑或混懸劑。非腸道給藥的劑型包括，例如，注射用的水或油制劑、軟膏、雙鍵、洗劑、氣霧劑、栓劑和貼劑。這些藥物制劑通過常規(guī)技術(shù)制備且可以含有載體、賦形劑、粘合劑、穩(wěn)定劑等，它們是可接受和常用的。當在注射劑型中使用式1的結(jié)晶異噁唑衍生物時，可以加入可接受的緩沖劑、增溶劑、張力劑等。
盡管式1的結(jié)晶異噁唑衍生物的給藥劑量和次數(shù)依賴于癥狀、年齡、體重和給藥途徑而改變，通常施用給成年人(體重50kg)的劑量每天為約5-200mg，優(yōu)選10-50mg，(以本發(fā)明的化合物作為活性成分)，一次或分次給藥。
式1的結(jié)晶異噁唑衍生物用作疾病的治療或預(yù)防藥物例如自身免疫性疾病[例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬皮病、斯耶格倫氏綜合征、橋本氏病、重癥肌無力、巴塞多氏病、阿狄森氏病、幼年發(fā)作型糖尿病(I型糖尿病)、自身免疫性血液病(例如再生障礙性貧血、溶血性貧血和突發(fā)型血小板減少)、潰瘍性結(jié)腸炎、活動慢性肝炎、腎小球性腎炎間質(zhì)性肺硬化和多發(fā)性硬化]，和炎性疾病[例如關(guān)節(jié)炎變形、痛風特應(yīng)性皮炎和牛皮癬]。
含有本發(fā)明的式1的結(jié)晶異噁唑衍生物、含量為所述衍生物重量的2.5倍的水溶性賦形劑、崩解劑和水溶性粘合劑的口服藥物制劑具有良好的溶解釋放性質(zhì)?？诜幬镏苿┑膬?yōu)選劑型是例如片劑。該口服藥物制劑在pH3.5的試驗溶液中表現(xiàn)出在15分鐘內(nèi)75％的溶解釋放速率，甚至當活性成分的含量改變時。
作為上述組分的優(yōu)選重量比例，基于口服藥物制劑的重量計可以例舉下列重量比例式1的結(jié)晶異噁唑衍生物125％或更小，水溶性賦形劑35-90％，崩解劑1-40％，和水溶性粘合劑1-5％。
水溶性賦形劑包括，例如，糖例如乳糖、蔗糖、果糖低聚糖、paratinose、葡萄糖、麥芽糖、還原麥芽糖、麥芽糖漿粉、果糖、異構(gòu)化乳糖、還原乳糖、蜜糖等；糖醇，例如甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇、maltitol等；和它們的混合物。水溶性賦形劑的優(yōu)選實例是乳糖、甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇，和它們的混合物。
崩解劑包括，例如，croscarmelose鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、carmelose鈣、低取代的羥丙基纖維素、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、carmelose、carmelose鈉、無水磷酸氫鈣、磷酸鈣、鋁酸硅酸鎂、合成hydrotalcite、合成硅酸鋁，和它們的混合物。崩解劑的優(yōu)選實例是croscarmelose鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、carmelose鈣、低取代的羥丙基纖維素、天然淀粉(例如玉米淀粉)，和它們的混合物。
水溶性粘合劑包括，例如，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、支鏈淀粉、淀粉、糊精、明膠，和它們的混合物。水溶性粘合劑的優(yōu)選實例是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、支鏈淀粉，和它們的混合物。
口服藥物制劑可以以與例如下列制備方法1和制備方法2的相同方式制備。在制備中，優(yōu)選將式1的結(jié)晶異噁唑衍生物預(yù)先微粉化，并且粉碎衍生物的最小顆粒D50％粒度優(yōu)選是，例如，約10μm或更小，更優(yōu)選約7μm或更小，并且例如在約1-約7μm的范圍內(nèi)。
制備方法1(1)水溶性粘合劑的水溶液的制備通過將粘合劑溶解在純水中可以制備水溶性粘合劑的水溶液。溶解時的溫度是，例如，約20℃-約90℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選約20℃-約70℃。純水的用量是水溶性粘合劑重量的，例如，約5-約50倍，優(yōu)選約10-約30倍。
(2)式1的結(jié)晶異噁唑衍生物的水溶液的制備通過將所述衍生物分散在(1)中制備的水溶性粘合劑水溶液可以制得式1的結(jié)晶異噁唑衍生物的混懸液。分散的溫度是，例如，在約20℃-約90℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選約20℃-約40℃。
(3)顆粒的制備將水溶性賦形劑、崩解劑和選擇性的(當需要時摻入)淀粉加入到造粒機中并混合。隨后，將所得混合物制粒同時用(2)中制備的水混懸液噴霧。制粒時供氣溫度是，例如，約50℃-約90℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選約60℃-約80℃。造粒時間是，例如約30-約180分鐘的范圍內(nèi)，優(yōu)選約40-約150分鐘。制粒的方法包括，例如，流化床造粒和旋轉(zhuǎn)造粒。根據(jù)采用的造粒方法可以使用流化床造粒機、旋轉(zhuǎn)流化床造粒機等。
(4)顆粒的干燥將(3)中制備的顆粒在減壓下或常壓下干燥。優(yōu)選進行這樣的干燥，使干燥過程中的重量損失在用紅外濕度計測量時可以，例如，小于或等于約3wt％，優(yōu)選小于或等于約2wt％。
(5)潤滑劑的混合雖然(4)中得到的干燥顆?？梢詨嚎s為片劑，優(yōu)選將它們在與潤滑劑混合之后壓縮為片劑。潤滑劑包括，例如，硬脂酸鎂，滑石粉、硬化油、硬脂酸、硬脂酸鈣、甘油山崳酸酯、甘油硬脂酸酯和硬脂基富馬酸鈉。潤滑劑的混合量是，例如，約0.3-約3wt％，優(yōu)選約0.5-約1.5wt％，基于片劑的總重量計。潤滑劑的混合可以通過把潤滑劑加入到(4)中得到的干燥顆粒來進行，并將它們混合。混合設(shè)備包括，例如，擴散混合器[轉(zhuǎn)鼓]。具體而言，可以使用轉(zhuǎn)鼓攪拌器、V型攪拌器、double corn、箱式轉(zhuǎn)鼓等。
(6)壓片將(5)中得到的混合物通過常規(guī)方法壓片。例如，可以用壓片機等作為壓片設(shè)備。壓片硬度是，例如，約50-約200N。
(7)薄膜包衣如果必要，(6)中得到的片劑可以分別用薄膜包衣。包衣材料包括，例如，基質(zhì)物質(zhì)(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮)和增塑劑(例如據(jù)乙二醇、丙二醇、三醋精、檸檬酸三乙酯、甘油和甘油脂肪酸酯)。此外，如果必要，可以加入添加劑例如二氧化鈦、甘露糖醇等。包衣設(shè)備包括，例如，包衣鍋。其具體實例是多孔包衣體系。
(8)片劑的干燥將(7)中包衣的片劑在減壓或常壓下干燥。優(yōu)選進行這樣的干燥，使干燥過程中的重量損失在用紅外濕度計測量時可以，例如，小于或等于約3wt％，優(yōu)選小于或等于約2wt％。
制備方法2(1)水溶液粘合劑的水溶液的制備按照與制備方法1，(1)相同的方式制備水溶性粘合劑的水溶液。
(2)顆粒的制備將式1的結(jié)晶異噁唑衍生物、水溶性賦形劑、崩解劑和選擇性的(當需要時摻入)淀粉加入到造粒機中并混合。隨后，將所得混合物制粒同時用(1)中制備的水溶液噴霧。按照與制備方法1，(3)相同的制粒供氣溫度和造粒方法進行造粒。
(3)顆粒的干燥、潤滑劑的混合、壓片、薄膜包衣和片劑的干燥按照制備方法1，(3)-(8)的相同方法制備片劑。
實施例本發(fā)明參照下列實施例進一步詳細舉例說明，其不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限定。
實施例1β型晶體的制備向40.0g的2-丙醇加入4.0g式1的結(jié)晶異噁唑衍生物，并且在50℃下使異噁唑衍生物的晶體完全溶解。在相同溫度下，向其中加入70g的水并攪拌，隨后向其中加入β型晶體的晶種。在相同溫度下，在25分鐘內(nèi)向其中滴加30g的水并繼續(xù)攪拌35分鐘。使所得混合物在25℃下55分鐘內(nèi)緩慢冷卻并在此溫度下攪拌1小時。通過過濾收集沉淀的晶體。所得晶體用10％水2-丙醇溶液洗滌且隨后在減壓下干燥得到3.88g(收率97％)的式1的異噁唑衍生物的β型晶體，其為針狀。
實施例2β型晶體的制備向500g甲苯和187.5g的2-丙醇中加入250g的式1的異噁唑衍生物的α型晶體，在60℃下使該晶體完全溶解。將所得溶液過濾且殘留物用62.5g的2-丙醇。合并濾液和洗滌液且在50℃下將231g的己烷滴加到該合并溶液內(nèi)。向其中加入β型晶體的晶種，隨后向其中滴加2013g的己烷，并且將所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，令其冷卻，隨后在20-30℃下攪拌1小時。通過過濾收集沉淀的晶體。所得晶體用1L己烷洗滌且隨后在減壓下干燥得到237.5g(收率95％)的式1異噁唑衍生物的β型晶體，其為針狀。
實施例3β型晶體的制備向12.5g(25.4mmol)式1的異噁唑衍生物的磷酸鹽加入到56.3g的水、93.8g的2-丙醇和93.8g的甲苯，將所得混合物在30℃下加入使磷酸鹽的晶體完全溶解。在相同溫度下向所得溶液滴加41.3g(19.5mmol)的5％碳酸鈉水溶液，并且繼續(xù)攪拌30分鐘，分離所得溶液。向有機層加入0.1g的活性炭，將所得混合物在30℃下攪拌30分鐘。過濾活性炭并用28.2g的2-丙醇洗滌。將由此得到的溶液在減壓下濃縮得到82.4g的總量，隨后向其中加入282g的2-丙醇，所得混合物在減壓下濃縮得到75.5g的總量。向所得溶液加入34.5g的2-丙醇(通過氣相色譜測量溶液中甲苯的殘留量并基于2-丙醇的量計為0.22％)。50℃下向由此得到的溶液中加入175g的水和1.3g的甲苯，將所得混合物冷卻至43℃。向該混合物中加入6mg的β型晶體的晶種，并且向其中滴加75mg的水沉淀出晶體。此外，所得混合物在43℃下保持1小時，冷卻至0℃且隨后在0℃下保持1小時，通過過濾收集由此沉淀的晶體。所得的晶體用60g的10％2-丙醇水溶液洗滌且此后在減壓下干燥得到9.8g(24.9mmol，收率98％)的式1的異噁唑衍生物的β型晶體。
參考實施例1α型晶體的制備向2.0g(4.1mmol)的式1的異噁唑衍生物的磷酸鹽加入40g的水，將所得混合物在50℃下加熱至磷酸鹽溶解。所得溶液在相同溫度下保持1分鐘并立刻冷卻至30℃，通過過濾收集晶體。所得晶體在減壓下干燥得到1.22g(3.1mmol，收率76％)的式1的異噁唑衍生物的α型晶體，其為片狀。
實施例4β型晶體和α型晶體的粉末X射線衍射利用Cu·Kα和X射線衍射儀RINT2500V(RIGAKU CORPORATION制造)測量粉末X射線衍射花樣。在粉末X射線衍射中衍射角(2θ)的值具有約±0.1的標準精確度。式1的β型晶體的粉末X射線衍射中衍射角(2θ)和相對強度如上表1所示。參考實施例1的α型晶體的粉末X射線衍射中衍射角(2θ)和相對強度如表2所示。
表22θ(°)相對強度(％)5.83511.8 10020.3 3820.6 4422.7 7023.8 5227.4 43試驗實施例1晶體1的干燥氣動研磨法將晶體加入到A-O Jet Mill(Seishin Enterprise Co.，Ltd.制造)中并在0.49Mpa的加壓壓強和0.49Mpa的研磨壓強下氣動研磨。表3分別給出在將各7g的α型晶體和β型晶體以約10-20g/小時的加料速率手動加入時α型和β型晶體附著在設(shè)備內(nèi)壁上的量。已經(jīng)證實加料速率對附著量沒有顯著的影響。
表3晶體附著量α型晶體2.06gβ型晶體0.00g
由上述結(jié)果可以看出，β型晶體在氣動研磨過程中難以附著在設(shè)備的內(nèi)壁，而大量的α型晶體在氣動研磨過程中附著在設(shè)備的內(nèi)壁。
試驗實施例2晶體-2的干燥氣動研磨法將晶體加入到Jet O Mill Model JOM0101(Seishin Enterprise Co.，Ltd.制造)并在0.44Mpa-0.49Mpa的加壓壓強和研磨壓強(它們設(shè)定在相同壓強)下氣動研磨。表4給出在分別將α型晶體和β型晶體以約1-2kg/小時的加料速率手動加入時研磨晶體的粒度分布。用激光衍射粒度分布儀(干法測量)測量粒度分布。已經(jīng)證實反復(fù)研磨或研磨壓強的增加是進一步減小粒度所必需的。
表4α型晶體 β型晶體處理量 950g 900g下限顆粒D50％粒度27.6μm 4.7μm下限顆粒D50％粒度79.3μm 10.2μm由上述結(jié)果可以看出通過研磨操作的一個運行，α型晶體無法研磨為允許將α型晶體配制在藥物制劑中的粒度，但β型晶體與α型晶體相比可以制成具有非常小的粒度，也就是說，β型晶體可以研磨為適合將β型晶體配制在藥物制劑中的粒度。
試驗實施例3晶體-3的干燥氣動研磨法研究將α型晶體研磨為將其配制為藥物制劑的粒度所需要的研磨操作次數(shù)和操作時間。將晶體加入到Jet O Mill中并經(jīng)過氣動研磨。表5給出在啟示晶體以約1-2kg/小時的加料速率手動加入時粉碎晶體的回收率和操作時間。已經(jīng)證實研磨壓強對啟示晶體的附著量沒有顯著影響。
當α型晶體被反復(fù)研磨直至其粒度等同于β型晶體的粉碎產(chǎn)物的粒度時，需要重復(fù)研磨6次。
表5α型晶體 β型晶體研磨壓強 0.80MPa 0.44MPa反復(fù)研磨 重復(fù)6次 無(僅運行1次)處理量 10kg 9kg回收率 82％ 99％操作時間 70小時 10小時在β型晶體的情形中，通過上述氣動研磨在較低的研磨氬氣下可以得到粉碎產(chǎn)物而無需反復(fù)研磨。所以，其含水量比α型晶體的粉碎產(chǎn)物的含水量高。此外，可以大大減少操作時間。所以，β型晶體的研磨效率非常高。
試驗實施例4晶體的濕法高壓研磨方法將晶體與水一起加入到微型流化床Model M110Y(MizuhoIndustrial Co.，Ltd.制造)且經(jīng)過高壓研磨。表6給出粉碎晶體的粒度分布。在這種情形中，α型晶體在研磨過程中固化。固化的α型晶體具有約80％的含水量并且它是通過與懸浮α型晶體的水的完全摻混來形成的。通過在瑪瑙研缽中將粉碎晶體分散在水中來測定粒度分布。用激光衍射粒度分布儀(濕法測量)測定粒度分布。
表6α型晶體 β型晶體研磨壓強100MPa 100MPa處理量 40g/150g 20g/75g(起始晶體/水)處理時間6分鐘(固化) 7分鐘較小顆粒D50％粒徑 26.1μm 1.7μm(undersize particle D 50％ particle size)較小顆粒D50％粒徑58.1μm 3.2μm
由上述結(jié)果發(fā)現(xiàn)下列α型晶體只是一種粉碎產(chǎn)物，它在將α型晶體配制為藥物制劑的配制中不穩(wěn)定，因為它們聚集且固化，而β型晶體可以通過濕法制粒研磨為可以達到轉(zhuǎn)化為粉碎產(chǎn)物的粒度，它可以用于β型晶體配制為藥物制劑的配制中的后續(xù)步驟或干燥粉碎產(chǎn)物。
制劑實施例1片劑(20mg片)通過將甘露糖醇、玉米淀粉和croscarmelose鈉按照下面配方加入到流化床造粒機中可以制備片劑(20mg片)，將它們造粒同時用粘合液體噴霧，該粘合液體是通過粉碎和懸浮水難溶活性成分在水溶性聚合物粘合劑溶液中來獲得，將所得顆粒與硬脂酸鎂混合，并且隨后將所得混合物壓縮為片劑。
組分 含量(mg)式1的異噁唑衍生物(β型晶體) 20甘露糖醇66玉米淀粉28Croscarmelose鈉 6羥丙基甲基纖維素4硬脂酸鎂1總量125mg片劑(20mg片)通過將甘露糖醇、玉米淀粉和croscarmelose鈉按照下面配方加入到流化床造粒機中可以制備片劑(20mg片)，將它們造粒同時用粘合液體噴霧，該粘合液體是通過粉碎和懸浮水難溶活性成分在水溶性聚合物粘合劑溶液中來獲得，將所得顆粒與硬脂酸鎂混合，并且隨后將所得混合物壓縮為片劑。
組分含量(mg)式1的異噁唑衍生物(β型晶體) 40甘露糖醇 132玉米淀粉 56Croscarmelose鈉 12羥丙基甲基纖維素 8硬脂酸鎂 2總量 250mg制劑實施例3薄膜包衣片具有下列配方的薄膜包衣片(20mg片)是通過將制劑實施例1中制備的無包衣片劑加入到High-coater HCT30N(Freund Sangyo K.K.)中，并且將它們包衣使各包衣薄膜的量是3mg。
組分 含量(mg)制劑實施例1中制備的無包衣片劑 125羥丙基甲基纖維素 2.13Macrogole 400 0.21二氧化鈦 0.66巴西棕櫚蠟少量總量 128mg對比制劑實施例含有小于難溶于水藥物重量的2.5倍的水溶性賦形劑的片劑通過將甘露糖醇、玉米淀粉和croscarmelose鈉按照下面配方加入到流化床造粒機中可以制備片劑(40mg片)，將它們造粒同時用粘合液體噴霧，該粘合液體是通過粉碎和懸浮難溶于水的活性成分在水溶性聚合物粘合劑溶液中來獲得，將所得顆粒與硬脂酸鎂混合，并且隨后把所得混合物壓縮為片劑。
組分 含量(mg)式1的異噁唑衍生物(β型晶體) 40甘露糖醇 52玉米淀粉 22Croscarmelose鈉 6羥丙基甲基纖維素 4硬脂酸鎂 1總量 125mg試驗實施例5溶解試驗對于制劑實施例1-3和對比制劑實施例制備的片劑的溶解試驗是在下列條件下按照日本藥典，溶解試驗No.2試驗溶液稀MclLvaine緩沖液(pH3.5)葉片轉(zhuǎn)數(shù)50rpm試驗溶液900ml各片劑的溶解試驗結(jié)果給出溶解釋放率(％)表7

制劑實施例1的片劑(20mg片)具有非常好的溶解釋放性質(zhì)，在15分鐘內(nèi)溶解釋放率為85％。
在制劑實施例2制備的片劑(40mg片)的情況中，有益含有是制劑實施例中用量2倍的活性成分，在15分鐘內(nèi)溶解釋放率為78％。在15分鐘內(nèi)溶解釋放率是制劑實施例1的片劑的溶解釋放率±10％的范圍內(nèi)，也就是說，顯然制劑實施例2的片劑表現(xiàn)出與制劑實施例1相同的溶解釋放行為。
在用薄膜將制劑實施例1的片劑包衣獲得的制劑實施例3的薄膜包衣片劑的情形中，在15分鐘后的溶解釋放率是86％，它與制劑實施例的片劑的情況相同。根據(jù)這個事實，認為薄膜包衣不改變?nèi)芙忉尫怕省?br> 在通過小于難溶于水藥物量的2.5倍量的水溶性賦形劑混合獲得的對比制劑實施例的片劑的情形中，15分鐘后溶解釋放率是65％。所以，推論為這種藥物組合物在溶解釋放性質(zhì)上低于制劑實施例1-3的藥物制劑。
工業(yè)實用性由于本發(fā)明，可以提供具有抗炎作用的異噁唑衍生物的晶形，其抗炎有效實施將異噁唑衍生物配制為藥物制劑的過程。
權(quán)利要求
1.結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑在粉末X射線衍射花樣中具有下列衍射角(2θ)和相對強度表12θ(°) 相對強度(％)6.1 10014.1 5516.0 7418.5 3620.0 4325.4 39
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑，它呈粉碎態(tài)且具有較小的粒徑D，50％的粒徑等于或小于10μm。
3.含有權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑的藥物制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物制劑，它是用于自身免疫性疾病或炎性疾病的治療或預(yù)防藥物。
5.一種通過由親水性溶劑和水的混合溶劑結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑來制備結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑的方法。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中該親水性有機溶劑是2-丙醇、甲醇或丙酮。
7.含有權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑、含量是所述結(jié)晶異噁唑衍生物重量的2.5倍或更高的水溶性賦形劑、崩解劑和水溶性粘合劑的口服藥物組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的口服藥物制劑，其中組分的含量是下列重量百分比結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑25％或更小，水溶性賦形劑35-90％，崩解劑1-40％水溶性粘合劑1-5％。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的口服藥物組合物，其中水溶性賦形劑是乳糖、甘露糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇，或其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9任一項所述的口服藥物制劑，其中該崩解劑是croscarmelose鈉、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、carmelose鈣、低取代的羥丙基纖維素、淀粉，或其混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求7-10任一項所述的口服藥物制劑，其中該水溶性粘合劑是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、支鏈淀粉，或其混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求7-11任一項所述的口服藥物制劑，它是片劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求7-12任一項所述的口服藥物制劑，它是用于自身免疫性疾病或炎性疾病的治療或預(yù)防藥物。
14一種制備權(quán)利要求7-13任一項所述的口服藥物制劑的方法，通過下列步驟(1)將水溶性賦形劑和崩解劑混合制成混合物，(2)將權(quán)利要求1或2的結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑分散在水溶性粘合劑的水溶液中制成混懸液，(3)將(2)的混懸液噴霧在(1)的混合物上制成顆粒，和(4)壓縮-模制(3)的顆粒。
15.一種制備權(quán)利要求7-13任一項的口服藥物制劑的方法，通過下列步驟(1)將權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶3-[(1S)-1-(2-氟聯(lián)苯-4-基)乙基]-5-{[氨基(嗎啉-4-基)亞甲基]氨基}異噁唑與水溶性賦形劑和崩解劑混合制成混合物，(2)制備水溶性粘合劑的水溶液，(3)將(2)的水溶液噴霧在(1)的混合物上制備顆粒，和(4)壓縮-模制(3)的顆粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)晶3－[(1S)－1－(2－氟聯(lián)苯－4－基)乙基]－5－{[氨基(嗎啉－4－基)亞甲基]氨基}異噁唑，其在粉末X射線衍射花樣中具有下列衍射角(2θ)和相對強度，該結(jié)晶在其配制為藥物制劑的過程中非常易于操作且穩(wěn)定。2θ(°)相對強度(％)
文檔編號C07D261/14GK1499973SQ0280739
公開日2004年5月26日 申請日期2002年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月27日
發(fā)明者落合康, 友村和彥, 西井宏行, 彥, 行 申請人:住友制藥株式會社