專利名稱：用作保胎催產(chǎn)素受體拮抗劑的新型三環(huán)吡啶基苯并氮雜羧酰胺及其衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作催產(chǎn)素受體拮抗劑的新型三環(huán)吡啶基羧酰胺，以及其制造方法，采用這些化合物的治療方法和藥物組合物。
本發(fā)明的化合物是對哺乳動物特別是人類有用的治療劑。更特別地，它們可用于預(yù)防和/或抑制提前分娩，用于抑制在剖腹產(chǎn)之前的足月分娩，和促進(jìn)對醫(yī)療設(shè)備的產(chǎn)前輸送，以及用于治療痛經(jīng)。這些化合物也可用于增加受精率，增加生存率和協(xié)同農(nóng)畜的動情期，并可用于預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)中催產(chǎn)素系統(tǒng)功能異常，包括強(qiáng)迫癥(OCD)和神經(jīng)精神病學(xué)障礙。
背景技術(shù)：
提前分娩依然是新生兒死亡和生病的主要原因。嬰兒死亡率會隨著胎齡的增加顯著降低。早產(chǎn)嬰兒的存活率會從24周的20％增加到30周的94％。此外，對于早產(chǎn)嬰兒的護(hù)理成本相當(dāng)高。盡管在近40年來已經(jīng)開發(fā)出許多治療提前分娩的藥劑，但是未足月生產(chǎn)和出生時(shí)重量低的嬰兒的發(fā)病率卻相對沒有變化。因此仍然需要開發(fā)用于安全和有效治療提前分娩的手段。
當(dāng)前使用的保胎(子宮弛緩)藥劑包括β2腎上腺素能受體激動劑，如利托君(Ritodrine)，它能適度地有效抑制提前分娩，但是卻與母親血壓過低，心動過速，和新陳代謝副作用有關(guān)。幾種其它藥劑已經(jīng)用于抑制提前分娩，包括其它β2腎上腺素能激動劑(間羥叔丁腎上腺素，舒喘寧)、硫酸鎂、NSAID(消炎痛)、和鈣通道阻斷劑。同樣，這些藥劑中沒有一種是非常有效的沒有臨床證據(jù)表明這些化合物可將妊娠延長7天以上(Johnson，Drugs，45，684-692(1993))。此外，它們的安全情況也不是很理想。副作用包括呼吸抑制和心動停止(硫酸鎂)、血液動力學(xué)效應(yīng)(鈣通道阻斷劑)、動脈導(dǎo)管的過早閉合和羊水過少(NSAID；前列腺素合酶抑制劑)。因此，仍然需要更安全、更有效以及病人對其有更好忍耐性的用于治療提前分娩的藥劑。關(guān)于安全的具體要求包括產(chǎn)品不會產(chǎn)生或只產(chǎn)生低度的心動過速，焦慮有限，胎兒安全有改進(jìn)，和如果有的話，較少的心血管副作用。
所關(guān)心的一個(gè)目標(biāo)是子宮中的催產(chǎn)素受體，已經(jīng)有人提出選擇性的催產(chǎn)素受體拮抗體是理想的保胎藥劑。盡管還沒有清楚地確定催產(chǎn)素(OT)在分娩中的準(zhǔn)確作用，但有證據(jù)強(qiáng)有力地說明它在人分娩開始和進(jìn)行中可能起著決定性的作用(Fuchs等人，Science 215，1396-1398(1982)；Maggi等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.70，1142-1154(1990)；Akerlund，Reg.Pept.45，187-191(1993)；Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.內(nèi)分泌學(xué)的進(jìn)展，3，657-660(1993)；Akerlund等人，催產(chǎn)素，R.Ivell和J.Russel編，Plenum Press，紐約，595-600頁(1995))。采用催產(chǎn)素受體拮抗體的初步臨床試驗(yàn)支持以下概念OT受體的阻斷減少了子宮的子宮肌層活性并延遲分娩開始(Akerlund等人，Br.J.Obst.Gynaecol.94，1040-1044，(1987)；Andersen等人，Am.J.Perinatal.6，196-199(1989)；Melin，Reg.Pept.45，285-288(1993))。因此，預(yù)計(jì)選擇性的催產(chǎn)素拮抗劑能阻斷在足孕時(shí)主要施加在子宮上的催產(chǎn)素的主要作用，比起目前用于提前分娩治療的療法來更有效。依靠其在子宮中對受體的直接作用，催產(chǎn)素拮抗劑也預(yù)計(jì)具有較小的副作用和改進(jìn)的安全情況。
以下參考文獻(xiàn)描述了肽催產(chǎn)素拮抗劑Hruby等人，垂體神經(jīng)部肽的結(jié)構(gòu)-活性相互關(guān)系，肽分析，合成和生物學(xué)(The PeptidesAnalysis，Synthesis and Biology)，Udenfriend和Meienhofer編，AcademicPress，紐約，第8卷，77-207(1987)；Pettibone等人，內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinology)，125，217(1989)；Manning等人，加壓素和催產(chǎn)素的受體特異性激動劑和拮抗劑的合成和一些用途，J.Recept.Res.，13，195-214(1993)；Goodwin等人，催產(chǎn)素拮抗劑阿托西班在提前分娩治療中的劑量范圍研究，Obstet.Gynecol.，88，331-336(1996)。由于它們也顯示加壓素拮抗劑活性，因此肽催產(chǎn)素拮抗劑缺少口腔活性，并且這些肽中許多都是非選擇性的拮抗劑。Bock等人，[J.Med.Chem.，33，2321(1990)]，Pettibone等人，[J.Pharm.Exp.Ther.，256，304(1991)]，和Williams等人[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]也報(bào)導(dǎo)了有效的六肽催產(chǎn)素拮抗劑，它在結(jié)合到V1和V2受體中也顯示弱的加壓素拮抗活性。
近來以下文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了各種非肽催產(chǎn)素拮抗劑和/或催產(chǎn)素/加壓素(AVP)拮抗劑Pettibone等人，Endocrinology，125，217(1989)；Yamamura等人，Science，252，572-574(1991)；Evans等人，J.Med.Chem.，35，3919-3927(1992)；Pettibone等人，J.Pharmacol.Exp.Ther，264，308-314(1992)；Ohnishi等人，J.Clin.Pharmacol.33，230-238，(1993)；Evans等人，J.Med.Chem.，36，3993-4006(1993)；Pettibone等人，Drug Dev.Res.，30，129-142(1993)；Freidinger等人，在肽模擬設(shè)計(jì)中的一般策略對催產(chǎn)素拮抗劑的應(yīng)用，Perspect Med.Chem.，179-193(1993)，B.Testa編，Verlag，Basel，Switzerland；Serradeil-Legal，J.Clin.Invest，92，224-231(1993)；Williams等人，J.Med.Chem.，37，565-571(1994)；Williams等人，Bioorg.Med.Chem.，2，971-985(1994)；Yamamura等人，Br.J.Pharmacol.，105，546-551(1995)；Pettibone等人，實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)和生物學(xué)中的進(jìn)步(Advances in Experimental Medicineand Biology)，395，601-612(1995)；Williams等人，J.Med.Chem.，38，4634-4636(1995)；Hobbs等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，5，119(1995)；Williams等人，Curr.Pharm.Des.，2，41-58(1996)；Freidinger等人，Medicinal Research Reviews，17，1-16(1997)；Pettibone等人，Biochem.Soc.Trans.，25(3)，1051-1057(1997)；Bell等人，J.Med.Chem.，41，2146-2163(1998)；Kuo等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，3081-3086(1998)；Williams等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，9，1311-1316(1999)。
Ogawa等人在WO94/01113(1994)中公開了作為催產(chǎn)素和加壓素拮抗劑的某些喹諾酮衍生物和二環(huán)氮雜??；Sparks等人在WO97/25992(1997)中公開了作為催產(chǎn)素和加壓素受體拮抗劑的苯并噁嗪酮；Williams等人在WO96/22775(1996)中公開了哌啶催產(chǎn)素和加壓素受體拮抗劑；Bock等人在美國專利5,665,719(1997)中公開了用作催產(chǎn)素和加壓素受體拮抗劑的苯并噁嗪酮和苯并嘧啶酮；Evans等人在美國專利5,670,509(1997)，Bock等人在美國專利5,756,504(1998)中公開了用作催產(chǎn)素和加壓素受體拮抗劑的哌嗪和螺哌啶；Bell等人在UK專利申請，GB2 326 639A(1998)中公開了哌嗪催產(chǎn)素受體拮抗劑；Bell等人在UK專利申請，GB2 326 410A(1998)中公開了苯并噁嗪酮和喹啉酮催產(chǎn)素受體拮抗劑；Bell等人在美國專利5,756,497(1998)中公開了苯并噁嗪酮催產(chǎn)素和加壓素受體拮抗劑；Matsuhisa等人在WO98/39325(1998)中公開了作為催產(chǎn)素拮抗劑的二氟四氫苯并氮雜衍生物；Ogawa等人在美國專利5,753,644(1998))中公開了具有加壓素和催產(chǎn)素拮抗劑活性的雜環(huán)雙酰胺；以及Ogawa等人在WO97/22591(1997)及美國專利6,096,736(2000)中公開了用作加壓素拮抗劑、加壓素激動劑和催產(chǎn)素拮抗劑的，具有抗加壓素活性、催產(chǎn)素拮抗活性和抗利尿激動劑活性的苯并氮雜衍生物。
Trybulski等人在美國專利5,880,122(1999)中公開了具有加壓素拮抗劑活性的吡咯并苯并二氮雜雙酰胺的3-羧酰胺衍生物；Albright等人在WO96/22294(1996)和美國專利5,654,297(1997)中公開了具有加壓素和催產(chǎn)素受體拮抗劑活性的雙環(huán)噻吩并氮雜??；Albright等人在WO96/22282(1996)和美國專利5,849,735(1998)中公開了具有加壓素和催產(chǎn)素受體拮抗劑活性的三環(huán)苯并氮雜。
Albright等人廣泛地公開了三環(huán)苯并氮雜化合物，它在V1和/或V2受體上具有拮抗活性，顯示出體內(nèi)加壓素拮抗活性，以及在催產(chǎn)素受體上具有拮抗活性。
Venkatesan等人在美國專利5,521,173(1996)，WO 96/22292(1996)和美國專利5,780,471(1998)中在廣泛意義上公開了具有加壓素和催產(chǎn)素拮抗活性的三環(huán)苯并氮雜。
催產(chǎn)素拮抗劑可用于治療和/或預(yù)防和/或抑制提前分娩，抑制用于在剖腹分娩之前的足孕分娩，和有利于醫(yī)療設(shè)備的產(chǎn)前輸送。它們也可在給定的哺乳動物中產(chǎn)生避孕，其中在這些哺乳動物中催產(chǎn)素拮抗劑已經(jīng)表現(xiàn)出有抑制由催產(chǎn)素刺激的黃體部分激素(LH)從垂體細(xì)胞釋放的跡象(Rettori等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.，94，2741-2744(1997)；Evans等人，J.Endocrinol.，122，107-116(1989)；Robinson等人，J.Endocrinol.，125，425-432(1990))。
催產(chǎn)素拮抗劑在哺乳動物中也具有緩和由催產(chǎn)素誘導(dǎo)的子宮收縮的能力，因此也可用于治療痛經(jīng)，即以月經(jīng)期間疼痛為特征的狀況。(Akerlund，Iht.Congr.Symp.Semin.Ser.，內(nèi)分泌學(xué)的進(jìn)展(Progress inEndocrinology)3，657-660(1993)；Akerlund，Reg.Pept.，45，187-191(1993)；Melin，Reg.Pept，45，285-288(1993))。原發(fā)性痛經(jīng)與排卵周期數(shù)有關(guān)，是婦科病人最常抱怨的病癥。人們認(rèn)為子宮肌層的高收縮性和對子宮降低的血流是原發(fā)性痛經(jīng)癥狀的病因(Akerlund，ActaObstet.Gynecol.Scand.，66，459-461(1987)。特別是，由加壓素和催產(chǎn)素引起的小子宮動脈血管收縮被認(rèn)為能產(chǎn)生組織缺血和疼痛(Jovanovic等人，Br.J.Pharmacol，12，1468-1474(1997)；Chen等人，Eur.J.Pharmacol.，376，25-51(1999))。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對受精后的農(nóng)畜給以催產(chǎn)素受體拮抗劑，可通過阻斷導(dǎo)致胚胎死亡的由催產(chǎn)素誘導(dǎo)的溶黃體而增加受精率(Hickey等人，WO96/09824 A1(1996)，Sparks等人，WO97/25992 A1(1997)；Sparks等人，美國專利5,726,172 A(1998))。因此，催產(chǎn)素受體拮抗劑可用于家畜管理以控制定時(shí)分娩和初生仔畜的分娩，導(dǎo)致存活率增加。它們也可通過防止催產(chǎn)素誘導(dǎo)的黃體退化和延遲動情期而用于發(fā)情同步化(Okano，J.Reprod.Dev.，42(增刊)，67-70(1996))。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在乳牛中，催產(chǎn)素受體拮抗劑在抑制催產(chǎn)素誘導(dǎo)的排乳方面具有有力的效果(Wellnitz等人，Journal of Dairy Research 66，1-8(1999))。
催產(chǎn)素還在腦中合成并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中釋放。最近的研究已經(jīng)表明在認(rèn)知、認(rèn)同、性和生殖行為中，以及在動物中調(diào)節(jié)飼養(yǎng)、舐毛和對應(yīng)力的響應(yīng)中，中樞催產(chǎn)素都是極其重要的。催產(chǎn)素也可影響人的正常行為。催產(chǎn)素結(jié)合到其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的受體上后形成的調(diào)制劑可用于預(yù)防和治療催產(chǎn)素系統(tǒng)功能異常，包括強(qiáng)迫癥(OCD)和其它神經(jīng)精神病學(xué)障礙。(Kovacs等人，Psychoneuroendocrinology，23，945-962(1998)；McCarthy等人，U.K.Mol.Med.Today，3，269-275(1997)；Bohus，Peptidergic Neuro，[Int.Symp.Neurosecretion]，12th(1996)，267-277，Publ.Birkhause，rBasel，Switz.；Leckman等人，Psychoneuroendocrin-ology，19，723-749(1994)]。
用于競爭性抑制加壓素結(jié)合到其受體上的化合物可用于治療和預(yù)防哺乳動物中與加壓素紊亂有關(guān)的疾病狀態(tài)，包括血管舒張和aquaresis(無水利尿)，治療高血壓和抑制血小板凝聚。它們也用于治療充血性心力衰竭，硬化與腹水，和用于抗利尿激素不相稱分泌的綜合癥(SIADH)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)加壓素受體拮抗劑可用于治療內(nèi)耳的干擾或疾病，特別是涉及梅尼埃爾氏疾病的那些病癥(Zenner等人，WO99/24051-A2(1999))；和用于預(yù)防和治療眼睛循環(huán)障礙，特別是眼內(nèi)高血壓或青光眼和視覺障礙，如近視(Ogawa等人，WO99/38533-A1(1999))；Ohtake等人，WO99/65525(1999))。
發(fā)明概述本發(fā)明包括選自如下通式(I)的那些新型化合物
其中 是 或 R1和R2獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6烷氧基)羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]或-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、CO(C1-C6)烷基或鹵素的取代基；R4為部分B-C；其中B選自 或 C選自
或 其中A是CH或N；R5，R6，R7，R8，R9，R10獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、低級烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、甲?；?、(C3-C8)環(huán)烷基羰基、羧基、低級烷氧基羰基、(C3-C8環(huán)烷基)氧羰基、芳基低級烷基氧羰基、氨基甲?；?、-O-CH2-CH＝CH2、鹵素、包括三氟甲基的鹵代低級烷基、-OCF3、S(低級烷基)、-OC(O)N[低級烷基]2、-CONH[低級烷基]、-CON[低級烷基]2、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、低級烷基二(低級烷基)氨基、羥基、氰基、三氟甲基硫基、硝基、氨基、低級烷基磺?；?、氨基磺?；?、低級烷基氨基磺?；?、 苯基或萘基；R11和R12獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、羥基(C1-C6)烷基、低級烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、或任選由羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、氰基、-SO2[(C1-C6)烷基]、或-S[(C1-C6)烷基]取代的芳基；R獨(dú)立地選自任何如下基團(tuán)
其中R13選自氫、(C1-C6)烷基、氰乙基或 R14選自氫或(C1-C6)烷基；R15是一個(gè)或兩個(gè)選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6烷氧基)羰基、或 的取代基；R16表示一個(gè)或兩個(gè)選自氫或(C1-C6)烷基的取代基；m為0-2的整數(shù)；n為1-2的整數(shù)；p是0-1的整數(shù)；和其可藥用鹽，或其前藥。
在本發(fā)明比較優(yōu)選的化合物當(dāng)中，有如下式的那些化合物 其中
是 或 R1和R2獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)低級烷氧基、-OCF3、(C1-C6烷氧基)羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]或-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO(C1-C6)烷基或鹵素的取代基；R4為部分B-C；其中B選自 或 C選自 或 R5，R6，R7，R8，R9，R10獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、低級烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、甲?；?、(C3-C8環(huán)烷基)羰基、羧基、低級烷氧基羰基、(C3-C8環(huán)烷基)氧羰基、氨基甲?；?O-CH2-CH＝CH2、鹵素、包括三氟甲基的鹵代低級烷基、-OCF3、-S(低級烷基)、-OC(O)N[低級烷基]2、-CONH[低級烷基]、-CON[低級烷基]2、低級烷基氨基、二[低級烷基]氨基、低級烷基二[低級烷基]氨基、羥基、氰基、三氟甲基硫基、硝基、氨基、低級烷基磺?；?、氨基磺酰基、或低級烷基氨基磺?；?；R11和R12獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、羥基(C1-C6)烷基、低級烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、或任選由羥基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、氰基取代的芳基；R選自任何如下基團(tuán) 或 或 其中R13選自氫、(C1-C6)烷基或氰乙基；R14選自氫或(C1-C6)烷基；R15是一個(gè)或兩個(gè)選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6烷氧基)羰基的取代基；R16和R16’獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基；m為0-2的整數(shù)；n為1-2的整數(shù)；p是0-1的整數(shù)；或其可藥用鹽或其前藥。
烷基在作為基團(tuán)或基團(tuán)，如烷氧基、芳烷基的一部分時(shí)，其實(shí)例為1-6個(gè)碳原子的碳鏈。
這里使用的與碳鏈，如烷氧基，烷基，鏈炔基，鏈烯基等有關(guān)的術(shù)語″低級″應(yīng)理解為是指具有最多6個(gè)碳原子，例如1-6，2-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。鹵素是指氟，氯，溴或者碘。環(huán)烷基，不論是獨(dú)立使用還是作為結(jié)合部分的一部分，均是指3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，優(yōu)選3-6個(gè)碳原子。
術(shù)語″芳基″在作為一個(gè)基團(tuán)或者基團(tuán)，例如芳基烷基的一部分時(shí)，包括6-10個(gè)碳原子的碳環(huán)芳族基團(tuán)，例如苯基或者萘基。術(shù)語″?；灏?-7個(gè)碳原子的基團(tuán)，如(C1-C6烷基)羰基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，根據(jù)R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12的定義，本發(fā)明的一些化合物可能包含一個(gè)或多個(gè)不對稱中心，并因此可能產(chǎn)生對映異構(gòu)體和非對映體。本發(fā)明包括所有的立體異構(gòu)體，包括獨(dú)立的非對映體和拆分的對映異構(gòu)純的R和S立體異構(gòu)體；以及外消旋物，及所有其他具有指明活性的R和S立體異構(gòu)體混合物和其可藥用鹽。純光學(xué)異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)方法得到。也應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包含所有合理的具有指明活性的區(qū)域異構(gòu)體，E/Z異構(gòu)體，內(nèi)向-外向異構(gòu)體，以及其混合物。這種異構(gòu)體的純化形式可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)分離方法得到。本領(lǐng)域技術(shù)人員也應(yīng)該理解，根據(jù)R4，R5，R6，R8，R9，R10，R11和R12的定義，本發(fā)明的一些化合物可能由于受阻旋轉(zhuǎn)而具有手性，并產(chǎn)生阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，這些阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的純化形式可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)方法拆分得到。在本發(fā)明中還包括本發(fā)明化合物的所有多晶型物和水合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括上述化合物，以及含有本發(fā)明化合物與一種或多種可藥用載體或賦形劑的組合或結(jié)合的藥物組合物。特別是，本發(fā)明提供這樣的藥物組合物，其包括治療有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物和可藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明還包括在哺乳動物，優(yōu)選人體中治療由催產(chǎn)素拮抗劑活性醫(yī)冶或者減輕的狀況的方法，所述治療包括但不限于在哺乳動物，優(yōu)選人體中隨時(shí)需要情況下治療或者預(yù)防提前分娩，痛經(jīng)和抑制剖腹產(chǎn)前分娩。該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物以治療有效但無毒量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物與一種或多種用于如下病癥，如提前分娩或者痛經(jīng)，停止剖腹產(chǎn)前的分娩的藥劑的組合。更具體地說，本發(fā)明的化合物可以有效地與有效量的用于治療或預(yù)防提前分娩，痛經(jīng)或者抑制剖腹產(chǎn)前的分娩的其他保胎藥劑結(jié)合起來給藥，這些藥劑包括β-腎上腺素能激動劑、鈣通道阻斷劑、前列腺素合成抑制劑、其它催產(chǎn)素拮抗劑(如阿托西班)、硫酸鎂、乙醇、和用于治療該障礙的其它藥劑。本發(fā)明應(yīng)當(dāng)理解為包括本發(fā)明的化合物與其他保胎藥劑、可用于治療哺乳動物提前分娩，痛經(jīng)以及抑制剖腹產(chǎn)前分娩的任何藥物組合物的任意結(jié)合的所有同時(shí)或者交替的治療。
組合物優(yōu)選適合于靜脈內(nèi)(丸劑和浸劑兩種)和口服給藥。但是，它們也可適用其他的給藥模式，包括給需要需要保胎藥劑的人或者家畜進(jìn)行皮下、腹膜內(nèi)、或者肌肉注射給藥。
本發(fā)明的化合物可以以鹽的形式使用，這些鹽來自于無毒的可藥用酸或者堿。這些鹽包括，但是不局限于與無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，和視情況而定，與有機(jī)酸，如乙酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、苯甲酸、苯磺酸、富馬酸、蘋果酸、甲磺酸、雙羥萘酸和對甲苯磺酸形成的鹽。其他鹽包括與堿金屬或者堿土金屬，如鈉、鉀、鈣或鎂，或者與有機(jī)堿，包括季銨鹽形成的鹽?；衔镞€可以以酯、氨基甲酸酯及其他傳統(tǒng)的前藥形式使用，一般說來，它們應(yīng)當(dāng)是本發(fā)明化合物的功能衍生物，并容易在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性部分。這意味著包括用本發(fā)明的化合物或者沒有具體公開但是在給藥時(shí)能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成本發(fā)明化合物的那些化合物治療上文描述的各種狀況。還包括本發(fā)明化合物的代謝產(chǎn)物，這種代謝產(chǎn)物定義為在把這些化合物引入到生物系統(tǒng)之后所產(chǎn)生的活性種。
當(dāng)本發(fā)明的化合物用于上述用途時(shí)，它們可以與一種或多種可藥用賦形劑或者載體，例如，溶劑、稀釋劑等相結(jié)合，并且可以以片劑、膠囊(包括延時(shí)釋放和持續(xù)釋放制劑)、藥丸、可分散性粉劑、顆粒、或者包含有例如0.05-5％懸浮劑的懸浮液、包含有例如約10-50％糖的糖漿、以及酏劑等形式經(jīng)口給藥，或者以無菌注射液、懸浮液或者在等滲介質(zhì)中包含有約0.05-5％懸浮劑的乳液形式經(jīng)腸胃外給藥。這種藥物制劑可以包含，例如約25-約90％的活性成分與載體的結(jié)合，更通常地為約5wt％-60wt％。
所用活性成分的有效劑量可以根據(jù)所使用特定的化合物或者鹽，給藥模式，患者的年齡，重量，性別和醫(yī)學(xué)狀況，以及待治療狀況的嚴(yán)重程度來變化。普通的醫(yī)生、獸醫(yī)或者臨床醫(yī)師可以很容易地確定和開出預(yù)防、治療或者抑制狀況發(fā)展所要求藥劑的有效量。但是，一般說來，當(dāng)給以本發(fā)明的化合物時(shí)，日劑量為約0.5-約500毫克/公斤哺乳動物體重，優(yōu)選每天2-4次分劑量給用，或者以持續(xù)釋放的形式給藥可以得到令人滿意的結(jié)果。對于大多數(shù)的哺乳動物來說，日劑量為約0.5-100毫克/公斤，優(yōu)選0.5-80毫克/公斤。適合于內(nèi)服的劑型包括將約0.05-500毫克的活性物質(zhì)與可藥用固態(tài)或者液態(tài)載體充分混合。為了提供最佳的治療響應(yīng)，可以對這一給藥方案進(jìn)行調(diào)整。例如，可以每天分成幾個(gè)分劑量給藥或可以根據(jù)治療狀況的緊急程度相應(yīng)地減少劑量。
這些活性物質(zhì)可以經(jīng)口給藥，也可以經(jīng)過靜脈內(nèi)注射給藥、肌肉注射、或者皮下途徑給藥。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體則包括無菌水、聚乙二醇、甘油、非離子型表面活性劑和食用油，如玉米、花生和芝麻油，這可根據(jù)活性成分的性質(zhì)和所希望具體的給藥方式加以選擇。也可以有利地包括通常用于藥物組合物制備過程中的助劑，如增香劑，著色劑，防腐劑，和抗氧化劑，比如維生素E，抗壞血酸，BHT和BHA。
這些活性化合物也可以經(jīng)腸胃外或者經(jīng)腹膜內(nèi)給藥。呈游離堿或者可藥用鹽形式的這些活性化合物的溶液或者懸浮液可以通過在水中適當(dāng)?shù)嘏c表面活性劑，如羥丙基纖維素混合來制備。分散液還可以在甘油、液態(tài)聚乙二醇和其在油中形成的混合物中制備。在平常的儲存和使用條件下，這些制劑中包含防腐劑以防止微生物生長。
適合于注射用途的藥物形式包括無菌水溶液或者分散液以及用于臨時(shí)制備無菌注射液或分散液的無菌粉末。在任何場合，劑型必須是無菌的并且必須是流動的，流動情況必須達(dá)到能容易注射的程度。它在制備和儲存條件下必須是穩(wěn)定的，并且它在保存時(shí)必須能抗微生物，如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或者分散介質(zhì)，包括，例如，水，乙醇(例如甘油，丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)，其適當(dāng)?shù)幕旌衔?，以及植物油?br> 此外，本發(fā)明的活性化合物可以使用適合于經(jīng)鼻遞送的載體經(jīng)鼻給藥，或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的經(jīng)皮貼片經(jīng)皮給藥。當(dāng)使用經(jīng)皮給藥體系時(shí)，給藥劑量應(yīng)當(dāng)是連續(xù)的而不是呈單一或者等分日劑量的形式。本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體輸送系統(tǒng)的形式給藥，其中脂質(zhì)體脂雙層是由各種磷脂形成的。
本發(fā)明的化合物還可以通過載體，如與活性化合物偶合的單克隆抗體而進(jìn)行遞送。本發(fā)明的化合物也可以與作為藥物載體的可溶性聚合物或者與用于獲得活化劑控制釋放的可生物降解的聚合物偶合。
本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物的制備方法。
本發(fā)明的方法本發(fā)明的化合物可以根據(jù)以下列出的通用方法的一種來制備。
按方案I所示的方法可以很方便地制備通式(I)的化合物，其中R4為部分B-C，其中B選自(a)或(b)，C選自以上定義的(c)、(d)、(e)和(f)。
方案I
根據(jù)以上優(yōu)選的方法，在有機(jī)堿如N，N-二異丙基乙胺(Hunig堿)存在下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷中，在-10℃到環(huán)境溫度的溫度下，將通式(1)的三環(huán)二氮雜，其中 R3和R4如上所定義，與全鹵代烷酰鹵，優(yōu)選三氯乙酰氯反應(yīng)，得到通式(2)的所需三氯乙?；虚g體。隨后，在有機(jī)溶劑如四氫呋喃或丙酮中，在-10℃到環(huán)境溫度的溫度下，用含水堿如氫氧化鈉對(2)進(jìn)行水解，可得到通式(3)的中間體酸。用于隨后與通式(5)的伯胺或仲胺偶合的羧酸(3)的所需活化可以采用幾種方式完成。因此，(3)可以通過如下方式轉(zhuǎn)化成酰鹵，優(yōu)選通式(4，J＝COCl或COBr)的氯化物或溴化物即，或者以純物質(zhì)的形式或在無機(jī)堿如碳酸鉀存在下，或在有機(jī)堿如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、或叔胺如三乙胺存在下，在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在-5℃到50℃的溫度下，與亞硫酰氯(亞硫酰溴)或草酰氯(草酰溴)或本領(lǐng)域已知的相似試劑反應(yīng)，以得到中間體?；苌?4)。之后，在化學(xué)計(jì)量的Hunig堿存在下，在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在從環(huán)境溫度到溶劑回流溫度的溫度下，酰氯(酰溴)(4，J＝COCl或COBr)與式(5)的適當(dāng)取代的伯胺或仲胺偶合，生成所需的通式(I)的化合物，其中 R，R3和R4如上所定義。
或者，?；镔|(zhì)可以是相應(yīng)羧酸的混合酸酐，如根據(jù)Inanaga等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)的方法，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷中通過采用2，4，6-三氯苯甲酰氯處理通式(3)的所述酸而制備的混合酸酐。在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中，在從環(huán)境溫度到溶劑回流溫度的溫度下，用式(5)的適當(dāng)取代的伯胺或仲胺處理通式(4)的所述混合酸酐，可得到所需的通式(I)的化合物，其中 R，R3和R4如上所定義。
或者，可以通過如下方式有效地進(jìn)行通式(3)羧酸的酰胺化即，在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中采用三光氣對該酸進(jìn)行處理，隨后在有機(jī)堿如Hunig堿存在下，在-10℃-環(huán)境溫度的溫度下，使活化中間體與通式(5)的適當(dāng)取代的伯胺或仲胺反應(yīng)。
制備通式(I)的本發(fā)明化合物，其中 R，R3和R4如上所定義，的另一種優(yōu)選方法由如下操作組成在1-羥基苯并三唑存在下，采用活化試劑如N，N-二環(huán)己基碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亞胺鹽酸鹽對通式(3)的酸進(jìn)行處理，隨后優(yōu)選在有機(jī)堿如Hunig堿和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在-10℃-環(huán)境溫度的溫度下，使活化中間體與通式(5)適當(dāng)取代的伯胺或仲胺反應(yīng)。
在另一種優(yōu)選的方法中，可以在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在-10℃-溶劑回流溫度的溫度下，通過采用其它活化劑如N，N’-羰基二咪唑來對所述酸(3)進(jìn)行活化處理。隨后中間體活化的咪唑化物與通式(5)的適當(dāng)取代的伯胺或仲胺反應(yīng)，得到所需的通式(I)的化合物，其中 R，R3和R4如上所定義。
或者，可以在有機(jī)堿如Hunig堿存在下，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在-10℃-環(huán)境溫度的溫度下，使用羥基苯并三唑四甲基脲六氟磷酸鹽作為偶合劑來有效地進(jìn)行通式(5)適當(dāng)取代的伯胺或仲胺與通式(3)所述酸的偶合，從而以良好的分離收率和純度獲得所需的通式(I)的化合物，其中 R，R3和R4如上所定義。
相關(guān)的偶合劑如二苯基磷?；B氮化物、氰基膦酸二乙酯、苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽和文獻(xiàn)中已知已經(jīng)用于肽合成中酰胺鍵形成的所有其它試劑，也可用于通式(I)化合物的制備，其中 R，R3和R4如上所定義。
作為替代方案，通式(2)的中間體3-三鹵代甲基酮直接與通式(5)的適當(dāng)取代的伯胺或仲胺反應(yīng)，也可提供所需的通式(I)的化合物，其中 R，R3和R4如上所定義。
選擇從中間體羧酸(3)來制備通式(I)化合物的方法最終將取決于其與R，R3和R4基團(tuán)的相容性，以及其與通式(1)三環(huán)二氮雜的反應(yīng)性。
方案I的制備(I)的另一種優(yōu)選方法示于方案II。在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中，優(yōu)選在有機(jī)堿如三乙胺存在下，通式(1)的三環(huán)二氮雜與雙光氣反應(yīng)，隨后由獲得的?；虚g體與通式(5)適當(dāng)取代的伯胺或仲胺反應(yīng)以提供通所需的式(I)的化合物，其中 R，R3和R4如上所定義。
方案II 可以很方便地按方案III所示的方法制備方案(I)的通式(1)三環(huán)二氮雜，其中R4如上定義。
方案III 因此，在無機(jī)堿如碳酸鉀存在下，或在有機(jī)堿如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、或N，N-二異丙基乙胺存在下，在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在-5℃-50℃的溫度下，采用適當(dāng)取代的酰化劑如芳酰鹵，優(yōu)選通式(7，J＝COCl或COBr)的適當(dāng)取代的酰氯(或酰溴)[其中R4的選擇最終取決于它與本反應(yīng)方案的相容性]，處理通式(6)的三環(huán)二氮雜，以提供通式(1)的中間體，其中R4如上所定義。
或者，通式(7)的?；镔|(zhì)可以是相應(yīng)羧酸的混合酸酐，如根據(jù)Inanaga等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)的方法，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷中，采用2，4，6-三氯苯甲酰氯處理所述酸而制備的那些。在溶劑如二氯甲烷中，在有機(jī)堿如4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在0℃-溶劑回流溫度的溫度下，用通式(6)三環(huán)二氮雜處理通式(7)的所述混合酸酐，可得到方案III的中間體?；苌?1)。
選擇通式(7)的?；虚g體最終要根據(jù)它與R4基團(tuán)的相容性，和它與通式(6)三環(huán)二氮雜的反應(yīng)性。
方案III中所需的通式(7)中間體，其中R4由部分B-C組成，其中B是(a)和C是(c)，可以方便地由方案IV中所示的方法制備。因此，在Pd(O)催化劑存在下，在存在無機(jī)鹽(如LiCI)或不存在無機(jī)鹽的情況下，通式(8，其中P是羧酸保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選P＝烷基或芐基，M＝I、Br、Cl、OTf)的適當(dāng)取代的芳基(雜芳基)碘化物(溴化物、氯化物或三氟甲磺酸酯)，其中A，R5，R6和R7如上所定義，與通式(9，W＝Sn(三烷基)3，優(yōu)選Sn(n-Bu)3)的芳基(雜芳基)三(烷基)錫(IV)反應(yīng)，其中A，R8，R9和R10如上所定義，得到中間體酯(10)。隨后通過水解、氫解或本領(lǐng)域已知的相似方法對羧酸去保護(hù)，之后對中間體酸(11)進(jìn)行活化，可得到適于與通式(6)三環(huán)二氮雜偶合的所需的通式(19)中間體，其中A，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定義。
方案IV
可以由類似子方案IV中例示的方法，通過用適當(dāng)取代的萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基中間體替換通式(8和9)的中間體來制備方案III中所需的通式(7)中間體，其中R4由部分B-C組成，其中B是(a)及C是(d)、(e)或(f)，或B是(b)及C是(c)、(d)、(e)或(f)。
或者，可以在鈀催化劑如乙酸鈀(II)或四(三苯基膦)鈀(O)和有機(jī)堿如三乙胺或無機(jī)堿如碳酸鈉(鉀或銫)存在下，有或者沒有加入溴化(碘化)四丁銨均可，在溶劑混合物如甲苯-乙醇-水、丙酮-水、水或水-乙腈中，在環(huán)境溫度-溶劑回流溫度的溫度下，通過碘化物(溴化物、氯化物、三氟甲磺酸酯)(8，M＝I、Br、Cl、或OTf)與通式(9，優(yōu)選W＝B(OH)2)適當(dāng)取代的芳基(雜芳基)硼衍生物偶合，可制備方案IV所需的通式(10)中間體，其中R4由部分B-C組成，其中B是(a)和C是(c)(Suzuki，Pure& Appl Chem.，66，213-222(1994)；Badone等人，J.Org.Chem.，62，7170-7173(1997)；Wolfe等人，J.Am.Chem.Soc.，121，9559(1999)；Shen，Tetr.Letters，38，5575(1997))。根據(jù)底物和取代基的性質(zhì)來選擇用于鹵化物和硼酸中間體進(jìn)行Suzuki偶合的準(zhǔn)確條件?；蛘撸梢允褂枚榛鹜?，優(yōu)選二乙基吡啶基硼烷，在無機(jī)堿如氫氧化鉀和溴化(碘化)四丁銨存在下，在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中，根據(jù)Ishikura等人，合成(synthesis)，936-938(1984)的方法進(jìn)行(8，M＝I或Br)與(9，A＝N)的偶合?？梢灶愃频卦谌軇┤缍f烷中，在磷酸鉀和Pd(O)催化劑存在下，由溴化物(8，M＝Br)和硼酸(9)制備方案IV中所需的通式(10)中間體。
或者，通式(9，W＝Br、I、OTf)的碘化物(溴化物、或三氟甲磺酸酯)與通式(8， B(OH)2、或SnBu3)雙(頻那醇合)二硼[硼酸、或三烷基錫(IV)]衍生物進(jìn)行交叉偶合反應(yīng)，得到所需的通式(10)中間體，其以方案IV的方式轉(zhuǎn)化成(I)。
可以采用類似的方式，通過用適當(dāng)取代的萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基中間體替換通式(8和9)的中間體，制備方案IV中所需的通式(10)中間體，其中R4由部分B-C組成，其中B是(a)及C是(d)、(e)或(f)，或B是(b)及C是(c)、(d)、(e)或(f)。
方案IV的通式(8，M＝Br或I)所需的適當(dāng)取代的芳基(雜芳基)鹵化物或者是市售的，或本領(lǐng)域已知的或者可以容易地以定量的收率和高純度通過如下方式得到將相應(yīng)的取代苯胺(8，P＝H、烷基或芐基，M＝NH2)重氮化，隨后基本分別根據(jù)Street等人，J.Med.Chem.，36，1529(1993)，和Coffen等人，J.Org.Chem.，49，296(1984)的方法，在含水酸性介質(zhì)中令中間體重氮鹽與碘和碘化鉀，或與溴化銅(I)反應(yīng)(March，Advanced Organic Chemistry，第3版，647-648頁，John Wiley&Sons，New York(1985)).
或者，可以方便地如方案V所示，根據(jù)Ishiyama等人在Tetr.Lett.，38，3447-3450(1997)和Giroux等人在Tetr.Lett.，38，3841-3844(1997)中的通用方法，使通式(13，A＝CH)的適當(dāng)取代頻那醇合硼烷，其中R8，R9和R10如上所定義，與通式(14，Y＝OTf)的芳基三氟甲磺酸酯或芳基鹵化物(14，Y＝Br、I)進(jìn)行交叉偶合反應(yīng)，其中R5，R6和R7如上所定義，隨后令通式(15)中間體腈進(jìn)行堿性或酸性水解，制得方案IV中所需的通式(11，A＝CH)中間體，其中R4由部分B-C組成，其中B是(a，A＝CH)和C是(c，A＝CH)(參考March，Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley & Sons，New York，788頁(1985))。
方案V
或者，通式(12，W＝Br、I、OTf)的碘化物(溴化物、或三氟甲磺酸酯)與通式(14， B(OH)2、或SnBu3)雙(頻那醇合)二硼[硼酸、或三烷基錫(IV)]衍生物反應(yīng)，得到所需的通式(15)中間體，其以方案V的方式轉(zhuǎn)化成(6)。
可以采用類似的方式，通過采用適當(dāng)取代的萘基中間體替換通式(13和14)的中間體來制備方案IV中所需的通式(11)中間體。
可以根據(jù)Ishiyama等人在J.Org.Chem.，60，7508-7510(1995)和Giroux等人在Tetr.Lett.，38，3841-3844(1997)中的方法方便地由二硼酸的頻哪醇酯(16)與適當(dāng)取代的芳基鹵化物，優(yōu)選溴化物或碘化物(12，X＝Br、I)或芳基三氟甲磺酸酯(12，X＝OTf)進(jìn)行鈀催化的交叉偶合反應(yīng)來制備方案V所需的通式(13)的苯基硼酸酯。
或者可以由方案VI中所示的方法制備方案IV所需的通式(1)的化合物，其中R4由部分B-C組成，其中B是(a)和C是(c)。
方案VI 因此，使用任何上述方法，采用適當(dāng)取代的?；瘎┤琨u代芳酰(雜芳酰)鹵，優(yōu)選通式(17，J＝COCl或COBr，X＝I)的碘(溴)芳酰(雜芳酰)氯(溴)，其中R5，R6和R7如上所定義，處理通式(6)的三環(huán)二氮雜以得到方案VI中通式(18)的?；虚g體。
或者，通式(17)的?；镔|(zhì)可以是相應(yīng)羧酸的混合酸酐。根據(jù)上述方法，采用通式(6)的三環(huán)二氮雜對通式(17)的所述混合酸酐進(jìn)行處理，可得到中間體酰化衍生物(18)。
通式(17)的?；虚g體最終要根據(jù)它與A和R5，R6和R7基團(tuán)的相容性，以及它與通式(6)三環(huán)二氮雜的反應(yīng)性來選擇。
在催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)存在下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如甲苯和N，N-二甲基甲酰胺中，在環(huán)境溫度-150℃的溫度下，(18，X＝I)與適當(dāng)取代的有機(jī)錫試劑如三烷基錫(IV)衍生物，優(yōu)選通式(9，W＝SnBu3)的三正丁基錫(IV)衍生物，其中A，R8，R9和R10如上定義，發(fā)生Stille偶合反應(yīng)(參考Farina等人的J.Org.Chem，59，5905(1994)和其中引用的參考文獻(xiàn))，得到所需的通式(1)的化合物，其中 A，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定義。
或者，在溶劑混合物如甲苯-乙醇-水中，和在Pd(O)催化劑和堿如碳酸鈉存在下，在環(huán)境溫度-溶劑回流溫度的溫度下，通式(18，X＝Cl，、Br或I)的化合物與通式(9，W＝B(OH)2)適當(dāng)取代的芳基(雜芳基)硼酸反應(yīng)，其中A，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定義，得到所需的通式(1)的化合物，其中 A，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定義。
方案VI中優(yōu)選的通式(17)的取代芳酰(雜芳酰)氯(溴)(X＝I，Br；J＝COCl或COBr)，其中A，R5，R6和R7如上所定義，或是市售的，或是本領(lǐng)域已知的，或者可以很容易地由類似于文獻(xiàn)中已知化合物的制備方法制備。
方案VI中通式(9，W＝Sn(烷基)3，烷基＝正丁基)的中間體或者是市售的，或者可以方便地如方案VII所示，從通式(20)的相應(yīng)溴代原料制備，其中A，R8，R9和R10如上所定義，制備時(shí)首先使它們與正丁基鋰反應(yīng)，隨后由中間體鋰化物與氯化三烷基(優(yōu)選三甲基或三正丁基)錫(IV)反應(yīng)。
方案VII
優(yōu)選的通式(9，W＝B(OH)2)的取代芳基(雜芳基)硼酸或者是市售的，或是本領(lǐng)域已知的，或可以容易地由類似于文獻(xiàn)中已知化合物的制備方法制備。
可以采用類似的方式，通過用適當(dāng)取代的萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基中間體替換通式(17和9)的中間體，制備方案VI中所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C組成，其中B是(a)及C是(d)、(e)或(f)，或B是(b)及C是(c)、(d)、(e)或(f)。
或者，如方案VIII所示，適當(dāng)取代的芳酰(雜芳酰)鹵，優(yōu)選通式(21，J＝COCl)的芳酰(雜芳酰)氯，其中A，R5，R6和R7如上所定義，與通式(6)的三環(huán)二氮雜反應(yīng)，以提供通式(22)的中間體溴化物。隨后在Pd(O)催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)和氯化鋰存在下，(22)與六烷基二錫(優(yōu)選六正丁基二錫(IV))反應(yīng)，得到通式(23)的氫化錫中間體。在Pd(O)催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)存在下，三正丁基錫(IV)衍生物(23)與通式(24，M＝溴或碘)適當(dāng)取代的芳基(雜芳基)鹵化物進(jìn)一步反應(yīng)，其中A，R8，R9，和R10如上所定義，得到所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C組成，其中B是(a)，C是(c)，且 A，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定義。
方案VIII 可以采用類似的方式，通過采用適當(dāng)取代的萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基中間體替換通式(21和24)的中間體，制備方案VIII中所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C組成，其中B是(a)或(b)，C是(d)、(e)或(f)。
或者，方案VIII中所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C組成，其中B是(a，A＝CH)和C是(c，A＝CH)，可以方便地如方案IX中所示而制備。
方案IX 因此，在通式(6)的三環(huán)二氮雜，鈀(O)催化劑優(yōu)選PdBr2(Ph3P)2和叔胺優(yōu)選正三丁基胺存在下，在溶劑如苯甲醚或二噁烷中，在環(huán)境溫度-溶劑回流溫度的溫度下，采用一氧化碳處理通式(43)適當(dāng)取代的聯(lián)苯，其中R5，R6和R7如上所定義(參考Schoenberg等人，J.Org.Chem.，39，3327(1974))，以提供所需的通式(1)的化合物，其中A是CH，和 R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定義。
采用類似的方式，人們可以制備方案IX中的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C組成，其中B是(b)，C是(c，A＝CH)或(d，A＝CH)，條件是通式(43)的中間體由適當(dāng)取代的苯基或萘基中間體替換。
制備方案I中通式(1)化合物，其中 A，R3，R5，R6和R7如上所定義，R4由部分B-C組成，其中B是(a)，C是如上定義的(g)，的優(yōu)選方法示于方案X中。
方案X 因此，在堿如吡啶、或叔胺如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺存在下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在-40℃-50℃的溫度下，適當(dāng)取代的芳酰(雜芳酰)鹵，優(yōu)選通式(25，J＝COCl)的芳酰(雜芳酰)氯，與通式(6)的三環(huán)二氮雜反應(yīng)，以提供通式(26)的?；虚g體?；蛘?，在上述反應(yīng)條件下?；镔|(zhì)可以是混合酸酐。隨后優(yōu)選在催化還原(即，氫氣，Pd/C)，轉(zhuǎn)移氫化(即，肼/乙醇/Pd/C)的條件下，或在化學(xué)還原條件(即，采用在質(zhì)子有機(jī)溶劑如乙醇中用氯化錫(II)二水合物，或在乙酸中用鋅)，或本領(lǐng)域已知的相關(guān)還原條件下對(26)進(jìn)行還原，以得到所需的通式(27)的苯胺。根據(jù)與分子中其它官能團(tuán)保護(hù)的相容性來選擇硝基向氨基轉(zhuǎn)化的精確條件。根據(jù)Bruekelman等人在J.Chem.Soc.Perkin Trans.，I，2801-2807(1984)中的通用方法，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如苯或甲苯中，在乙酸或催化量對甲苯磺酸存在下，在環(huán)境溫度-溶劑回流溫度的溫度下，(27)與式(28)的1，4-二酮之間發(fā)生縮合并同時(shí)脫除水，得到所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C組成，其中B是(a)和C是(g)，和 A，R3，R5，R6，R7，R11和R12如上所定義。
可以采用類似的方式，通過用適當(dāng)取代的萘基替換通式(25)的中間體來制備方案X中所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C組成，其中B是(b)和C是(g)。
或者，可以如方案XI所示制備方案X所需的通式(1)化合物。
方案XI 依據(jù)這種方法，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如苯或甲苯中，在乙酸或催化量對甲苯磺酸存在下，在環(huán)境溫度-溶劑回流溫度的溫度下，根據(jù)Bruekelman等人在J.Chem.Soc.Perkin Trans.，1，2801-2807(1984)中的通用方法，通式(29)的芳基(雜芳基)腈與通式(28)的1，4-二酮縮合同時(shí)除去水，得到通式(30)的吡咯中間體。隨后，通過用含水堿處理(30)而有效地將腈(30)水解為通式(31)的羧酸(參考March，AdvancedOrganic Chemistry，第3版，John Wiley & Sons，New York，788頁(1985))。隨后，通過類似于以上所述的那些方法，酸(31)轉(zhuǎn)化成酰化物質(zhì)，優(yōu)選通式(32，J＝COCI或COBr)的酰氯(溴)或混合酸酐。?；瘎?32)用于?；ㄊ?6)的三環(huán)二氮雜，以提供所需的通式(1)化合物，其中 A和R3如上所定義，R4由部分B-C組成，其中B是以上定義的(a)和C是以上定義的部分(g)。
可以采用類似的方式，通過用適當(dāng)取代的萘基替換通式(29)的中間體來制備方案XI中所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C組成，其中B是(b)，C是(g)。
方案XII中示出方案I中通式(I)化合物的優(yōu)選制備方法，其中R4由部分B-C組成，其中B選自以上定義的(a)和C選自以上定義的(g)。
方案XII 因此，在有機(jī)堿如N，N-二異丙基乙胺(Hunig堿)或叔胺如三乙胺存在下，任選在催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷中，在-10℃-環(huán)境溫度的溫度下，帶有保護(hù)基如芴基烷氧基羰基，優(yōu)選芴基甲氧基羰基(P＝Fmoc)，或烷氧基羰基保護(hù)基，優(yōu)選叔丁氧基羰基(P＝Boc)的通式(33)的三環(huán)二氮雜，其中 和R3如上所定義，與全鹵代烷酰鹵，優(yōu)選三氯乙酰氯反應(yīng)，以提供通式(34)的所需三氯乙?；虚g體。隨后在有機(jī)溶劑如丙酮中，在-10℃到環(huán)境溫度的溫度下，用含水堿如氫氧化鈉水解三氯乙酰氯，在脫除保護(hù)基的同時(shí)得到通式(35)的酸中間體?？梢酝ㄟ^如下方式有效地完成所需的羧酸(35)的酰胺化即，在1-羥基苯并三唑存在下，采用活化試劑如N，N-二環(huán)己基碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽處理(35)，隨后在Hunig堿或催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在-10℃-環(huán)境溫度的溫度下，使活化中間體與通式(5)適當(dāng)取代的伯胺或仲胺反應(yīng)。
文獻(xiàn)中已知的已經(jīng)在肽合成中用于形成酰胺鍵的其它偶合試劑也可用于通式(36)化合物的制備，其中 R和R3如上所定義。從中間體羧酸(46)制備通式(I)化合物的方法最終要根據(jù)它與 和R3基團(tuán)的相容性，以及它與通式(6)三環(huán)二氮雜的反應(yīng)性來選擇。方案XI中隨后三環(huán)二氮雜酰胺(36)與通式(32)的?；瘎┓磻?yīng)，得到所需的通式(1)化合物，其中 A和R3如上所定義，R4由部分B-C組成，其中B是以上定義的(a)和C是以上定義的部分(g)。
可以采用類似的方式，通過用適當(dāng)取代的萘基中間體替換方案XII的通式(32)的中間體來制備方案I中優(yōu)選的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C組成，其中B是以上定義的(b)和C是以上定義的部分(g)。
方案I中通式(I)化合物的優(yōu)選制備方法中，其中R4由部分B-C組成，其中B是(a)或(b)，C是(d)、(e)或(f)且 A，R，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定義，也可用方案IV中通式(19)的?；瘎﹣眭；桨竂II的酰胺中間體(36)。
方案XIII中示出方案I中通式(I)化合物的另外優(yōu)選的制備方法，其中R4由部分B-C組成，其中B是以上定義的(a)和C是以上定義的(g)。
方案XIII
根據(jù)以上方法，在有機(jī)堿如N，N-二異丙基乙胺(Hunig堿)或叔胺如三乙胺存在下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷中，在-10℃-環(huán)境溫度的溫度下，帶有保護(hù)基如芴基烷氧基羰基，優(yōu)選芴基甲氧基羰基(P＝Fmoc)的通式(37)的取代三環(huán)二氮雜，其中 A，R3，R5，R6和R7如上所定義，與全鹵代烷酰鹵優(yōu)選三氯乙酰氯反應(yīng)，以提供所需的通式(38)的三氯乙?；虚g體。隨后，在有機(jī)溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在環(huán)境溫度下用有機(jī)堿優(yōu)選哌啶的溶液對(38)進(jìn)行處理而將其脫保護(hù)，以提供所需的苯胺(44)。將(44)與通式(28)的1，4-二酮或者以純物質(zhì)的形式，或者在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如苯或甲苯中，在催化量的羧酸優(yōu)選對甲苯磺酸或乙酸存在下，在環(huán)境溫度到100℃或到溶劑回流溫度的溫度下，根據(jù)Bruekelman等人在J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I.，2801-2807(1984)的通用方法進(jìn)行縮合，同時(shí)脫除水，以提供所需的通式(45)的中間體。之后在有機(jī)溶劑如丙酮或四氫呋喃中，在從-10℃到溶劑回流溫度的溫度下，用含水堿如氫氧化鈉對三氯乙?；鶊F(tuán)進(jìn)行水解，得到通式(46)的羧酸中間體。隨后酰胺化以提供所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C組成，其中B是(a)和C是(g)和 A，R3，R5，R6，R7，R11和R12如上所定義。
可以通過如下方式有效地完成所需的羧酸(46)的酰胺化即，在1-羥基苯并三唑存在下，采用活化試劑如N，N-二環(huán)己基碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽對所述羧酸處理，隨后優(yōu)選在Hunig堿或催化量4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在-10℃-環(huán)境溫度的溫度下，使活化中間體與通式(5)適當(dāng)取代的伯胺或仲胺的反應(yīng)。文獻(xiàn)中已知的已經(jīng)在肽合成中用于形成酰胺鍵的其它偶合試劑也可用于制備通式(1)的化合物，其中R4由部分B-C組成，其中B是(a)和C是(g)，和 A，R3，R5，R6，R7，R11和R12如上所定義。從中間體羧酸(46)制備通式(I)化合物的方法最終要根據(jù)它與 及R3基團(tuán)的相容性，以及它與通式(6)三環(huán)二氮雜的反應(yīng)性來選擇。
可以采用類似的方式，通過用適當(dāng)取代的萘基中間體替換通式(27)的中間體來制備方案XIII中所需的通式(1)化合物，其中R4由部分B-C組成，其中B是(b)和C是(g)。
或者，可以通過如下方式獲得方案XII中通式(35)的酸中間體，其中 和R3如上所定義即在無機(jī)堿如碳酸鉀或有機(jī)堿如N，N-二異丙基乙胺存在下，在非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，使通式(6)的三環(huán)二氮雜與過量酰化劑，優(yōu)選三氟乙酸酐或三氯乙酰氯反應(yīng)，隨后在質(zhì)子有機(jī)溶劑如乙醇中，在環(huán)境溫度-溶劑回流溫度的溫度下，優(yōu)選用氫氧化鈉水溶液對通式(39，X＝F或Cl)的雙三氟乙?；?三氯乙?；?中間體進(jìn)行堿性水解，如方案XIV所示。
方案XIV
方案I中通式(I)化合物的優(yōu)選制備方法中，其中R4由部分B-C組成，其中B是(a)或(b)，C是(d)、(e)或(f)和 A，R，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定義，也可采用方案IV通式(17)的酰化劑對方案XII的酰胺中間體(36)進(jìn)行?；?，如方案XV所示。
方案XV 或者，優(yōu)選的方案I的通式(I)化合物，其中R4由部分B-C組成，其中B是(a)或(b)和C是(c)，和 A，R，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定義，也可通過用方案VIII的通式(21)的?；瘎；桨竂II的酰胺中間體(36)而制備，如方案XVI所示。
方案XVI
或者，優(yōu)選的方案I的通式(I)化合物，其中R4由部分B-C組成，其中B是(a)或(b)和C是(c)，和 A，R，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定義，可以通過用方案IV的通式(19)的酰化劑?；桨竂II的酰胺中間體(36)而制備，其中J如上所定義，如方案XVII所示。
方案XVII
根據(jù)以下程序測試本發(fā)明主題化合物的生物活性。在表達(dá)人加壓素V1a亞類受體的中國倉鼠卵巢細(xì)胞膜中加壓素的結(jié)合受體源由人加壓素V1a亞類受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO細(xì)胞)從BioSignal Inc.，1744 rue Williams，蒙特利爾，魁北克，加拿大獲得或從M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH獲得。
A.細(xì)胞的傳代和擴(kuò)增在T-150燒瓶中在無菌條件下，在F-12營養(yǎng)素混合物(HAM)與L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中，該介質(zhì)包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mLF-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎兒牛血清(合格的，熱失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使從M.Thibonnier獲得的由人加壓素V1a亞類受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞(pZeoSV載體)生長到融合(大約＞90％)。由吸出而除去介質(zhì)和將細(xì)胞用10mLHank平衡鹽液(GibcoCat.#14175-095)洗滌。將所述鹽溶液吸出而除去和將細(xì)胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1分鐘。將胰蛋白酶吸出而除去和將細(xì)胞由放液而取出。將細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)(如對于1∶30分裂的加30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。將1mL分離的細(xì)胞加入到包含新鮮細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)的新培養(yǎng)瓶中(如每個(gè)T-150燒瓶加入25ml)，并溫和地混合。將細(xì)胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天間隔(或適當(dāng)?shù)?改變介質(zhì)。細(xì)胞在7-8天內(nèi)生長到融合(大約＞75％-95％)。所有步驟在無菌條件下進(jìn)行。
B.膜制備將該細(xì)胞用Hank平衡鹽液溫和地洗滌兩次(如每個(gè)T-150燒瓶使用10mL)。將過量溶液除去和將細(xì)胞在無酶細(xì)胞解離緩沖劑(如每個(gè)T-150燒瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗滌15-30分鐘，直到細(xì)胞松散。將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到保持在冰浴中的離心管(50mL)中。所有隨后的步驟在4℃下進(jìn)行。將離心管在300xg下離心15min(在SORVAL，型號RT 6000D，1380rpm，使用50ml離心管的轉(zhuǎn)子)。將上清液拋棄和在均化緩沖劑(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中懸浮細(xì)胞，保證緩沖劑的體積為細(xì)胞小球體積的約十倍。將該細(xì)胞傾入離心管(50mL)和用Polytron在第6檔均化10秒。將勻漿轉(zhuǎn)移至Potter-Elvjehm均化器和用3沖程均化。將勻漿在1500xg下在4℃離心10min(使用SORVAL，型號RT 6000D，3100rpm，使用50mL離心管的轉(zhuǎn)子)。拋棄小球。將上清液在100,000xg下在4℃離心60min(Beckman L 8-80M超速離心機(jī)；對于50mL離心管使用70Ti型轉(zhuǎn)子，以37,500rpm旋轉(zhuǎn)；對于15mL離心管使用80Ti型轉(zhuǎn)子，38,000rpm，或用45Ti型轉(zhuǎn)子，35,800rpm)。將上清液拋棄和將小球在3-4mL三羥甲基氨基甲烷(Tris)緩沖液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中懸浮。由Bradford或Lowry方法測定蛋白質(zhì)含量。將膜懸浮液的體積用膜緩沖劑(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)調(diào)節(jié)，以得到3.0mg/mL(或適當(dāng)?shù)?蛋白質(zhì)。將該膜在-70℃下等分和貯存。
C.放射性配體結(jié)合試驗(yàn)在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以組成200μL的最終體積)測定緩沖劑，該緩沖劑包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(熱失活的，無蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制劑和0.1mM PMSF。在實(shí)驗(yàn)日加入抑制劑。將各組分在室溫下混合，然后保持在冰浴中，隨后調(diào)節(jié)pH到7.4。
向每個(gè)孔中加入20μL未標(biāo)記的Manning配體(以得到用于標(biāo)準(zhǔn)曲線的0.1-10nM和用于非特異性結(jié)合的1000nM的最終濃度)或在50％DMSO中的試驗(yàn)化合物(如0.1-1000nM的最終濃度或適當(dāng)?shù)?或作為載體對照物的50％DMSO。加入20μL的50％DMSO用于Manning和其它肽配體和因此調(diào)節(jié)測試緩沖液的體積。
向每個(gè)孔中加入50μL冷凍的膜懸浮液，該懸浮液應(yīng)在使用之前即刻解凍和在測定緩沖液中稀釋到要求的濃度(如需要相當(dāng)于25-50μg蛋白質(zhì)/孔)。將在測定緩沖液中的20μL 8nM[3H]Manning配體加入，該配體在使用之前制備，和在室溫下培育60min，在機(jī)械振動機(jī)上先搖動該板15min。通過板內(nèi)容物的快速過濾使孵化停止，隨后使用細(xì)胞收集器(Tomtek and Printed濾墊-B濾紙)，用冰冷緩沖劑(50mMTris-HCl，pH7.4)洗滌。將濾紙徹底地干燥(7-12min，在微波爐中)和用MeltiLexB/H熔融閃爍蠟板浸漬，和在β-板閃爍計(jì)數(shù)器中對放射性計(jì)數(shù)。在表達(dá)人加壓素V2亞類受體的中國倉鼠卵巢細(xì)胞膜中加壓素的結(jié)合受體源由人加壓素V2亞類受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO細(xì)胞)從M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH獲得。
A.細(xì)胞的傳代和擴(kuò)增在T-150燒瓶中在無菌條件下，在F-12營養(yǎng)素混合物(HAM)與L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中，該介質(zhì)包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mLF-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎兒牛血清(合格的，熱失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使從M.Thibonnier獲得的由人加壓素V2亞類受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞(pZeoSV載體)生長到融合(大約＞90％)。由吸出而除去介質(zhì)和將細(xì)胞用10mLHank平衡鹽液(GibcoCat.#14175-095)洗滌。將該鹽溶液吸出而除去和將細(xì)胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。將胰蛋白酶吸出而除去和將細(xì)胞由放液而取出。將細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)(如對于1∶30分裂的加入30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。將1mL分離的細(xì)胞加入到包含新鮮細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)的新培養(yǎng)瓶中(如每個(gè)T-150燒瓶加入25ml)，并溫和地混合。將細(xì)胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天間隔(或適當(dāng)?shù)?更換介質(zhì)。細(xì)胞在7-8天內(nèi)生長到融合(大約＞75％-95％)。所有步驟在無菌條件下進(jìn)行。
B.膜制備將所述細(xì)胞用Hank平衡鹽液溫和地洗滌兩次(如每個(gè)T-150燒瓶使用10mL)。將過量溶液除去和將細(xì)胞在無酶細(xì)胞解離緩沖劑(如每個(gè)T-150燒瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗滌15-30分鐘，直到細(xì)胞松散。將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到保持在冰浴中的離心管(50mL)中。所有隨后的步驟在4℃下進(jìn)行。將離心管在300xg下離心15min(SORVAL，型號RT 6000D，1380rpm，使用50ml離心管用的轉(zhuǎn)子)。將上清液拋棄和在均化緩沖劑(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中懸浮細(xì)胞，以確保緩沖劑的體積為細(xì)胞小球體積的約十倍。將所述細(xì)胞傾入離心管(50mL)和用Polytron在第6檔均化10sec。將勻漿轉(zhuǎn)移至Potter-Elvjehm均化器和用3沖程均化。將勻漿在1500xg下在4℃離心10min(使用SORVAL，型號RT 6000D，3100rpm，使用50mL離心管的轉(zhuǎn)子)。拋棄小球。將上清液在100,000xg下在4℃離心60min(Beckman L 8-80M超速離心機(jī)；對于50mL離心管使用70Ti型轉(zhuǎn)子，以37,500rpm旋轉(zhuǎn)；對于15mL離心管使用80Ti型轉(zhuǎn)子，38,000rpm，或用45Ti型轉(zhuǎn)子，35,800rpm)。將上清液拋棄和將小球在3-4M1 Tris緩沖液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中懸浮。由Bradford或Lowry方法測定蛋白質(zhì)含量。將膜懸浮液的體積用膜緩沖劑(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)調(diào)節(jié)，以得到3.0mg/mL(或適當(dāng)?shù)?蛋白質(zhì)。將該膜在-70℃下等分和貯存。
C.放射性配體結(jié)合試驗(yàn)在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以組成200μL的最終體積)測定緩沖劑，該緩沖劑包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(熱失效的，無蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制劑和0.1mM PMSF。在實(shí)驗(yàn)日加入抑制劑。將各組分在室溫下混合，和然后保持在冰浴中，隨后調(diào)節(jié)pH到7.4。
向每個(gè)孔中加入20μL未標(biāo)記的精氨酸加壓素(AVP)(以得到用于標(biāo)準(zhǔn)曲線的0.1-10nM和用于非特異性結(jié)合的1000nM的最終濃度)或在50％DMSO中的試驗(yàn)化合物(如0.1-1000nM的最終濃度或適當(dāng)?shù)?或作為載體對照物的50％DMSO。對于加壓素和其它肽配體，加入20μL的50％DMSO和相應(yīng)調(diào)節(jié)測試緩沖液的體積。
向每個(gè)孔中加入50μL冷凍的所述膜懸浮液，該懸浮液應(yīng)在使用之前即刻解凍和在測定緩沖液中稀釋到要求的濃度(如需要相當(dāng)于25-50μg蛋白質(zhì)/孔)。加入在測定緩沖液中的20μL 8nM[3H]精氨酸加壓素配體，該配體在使用之前制備，和在室溫下培育60min，在機(jī)械振動機(jī)上先搖動該板15min。通過該板內(nèi)容物的快速過濾使孵化停止，隨后使用細(xì)胞收集器(Tomtek and Printed濾墊-B濾紙)，用冰冷緩沖劑(50mM Tris-HCl，pH7.4)洗滌。將濾紙徹底地干燥(7-12min，在微波爐中)和用MeltiLex B/H熔融閃爍蠟板浸漬，和在β-板閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)放射性。
在表達(dá)人催產(chǎn)素受體的中國倉鼠卵巢細(xì)胞膜中催產(chǎn)素的結(jié)合受體源由人催產(chǎn)素受體穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO細(xì)胞)(參見Rohto Pharmaceutical Co.Ltd.，大阪，日本的Tanizawa等人，U.S.專利5,466,584(1995))從M.Thibonnier，Case Western Reserve UniversitySchool of Medicine，Cleveland，OH獲得。
A.細(xì)胞的傳代與放大在T-150燒瓶中在無菌條件下，在F-12營養(yǎng)素混合物(HAM)與L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中，該介質(zhì)包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)，400μg/mL Geneticin(每500mL F-12加入4mL的50mg/mL)和10％胎兒牛血清(合格的，熱失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使從M.Thibonnier獲得的由人催產(chǎn)素受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞(pcDNA3.1載體)生長到融合(大約＞90％)。吸出而除去介質(zhì)和將所述細(xì)胞用10mLHank平衡鹽液(Gibco Cat.#14175-095)洗滌。將該鹽溶液吸出而除去和將細(xì)胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。將胰蛋白酶吸出而除去和將所述細(xì)胞由放液而取出。立即加入細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)(如對于1∶30分裂的加30mL)并充分混合以使胰蛋白酶失活。將1mL分離的細(xì)胞加入到包含新鮮細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)的新培養(yǎng)瓶中(如每個(gè)T-150燒瓶加入25ml)，和溫和地混合。將細(xì)胞在37℃在5％CO2中培育。以3-4天間隔(或適當(dāng)?shù)?更換介質(zhì)。細(xì)胞在7-8天內(nèi)生長到融合(大約＞75％-95％)。所有步驟在無菌條件下進(jìn)行。
B.膜制備將所述細(xì)胞用Hank平衡鹽液溫和地洗滌兩次(如每個(gè)T-150燒瓶使用10mL)。將過量溶液除去和將細(xì)胞在無酶細(xì)胞解離緩沖劑(如每個(gè)T-150燒瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗滌15-30分鐘直到細(xì)胞松散。將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到保持在冰浴中的離心管(50mL)中。所有隨后的步驟在4℃下進(jìn)行。將離心管在300xg下離心15min(SORVAL，型號RT 6000D，1380rpm，使用50ml離心管的轉(zhuǎn)子)。將上清液拋棄和在均化緩沖劑(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中懸浮細(xì)胞，以確保緩沖劑的體積為細(xì)胞小球體積的約十倍。將該細(xì)胞傾入離心管(50mL)和用Polytron在設(shè)定第6檔均化10sec。將勻漿轉(zhuǎn)移至Potter-Elvjehm均化器和用3沖程均化。將勻漿在1500xg下在4℃離心10min(使用SORVAL，型號RT 6000D，3100rpm，使用50mL離心管的轉(zhuǎn)子)。拋棄小球。將上清液在100,000xg下在4℃下離心60min(Beckman L 8-80M超速離心機(jī)；對于50mL離心管使用70Ti型轉(zhuǎn)子，以37,500rpm旋轉(zhuǎn)；對于15mL離心管使用80Ti型轉(zhuǎn)子，38,000rpm，或用45Ti型轉(zhuǎn)子，35,800rpm)。將上清液拋棄和將小球在3-4mL Tris緩沖液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中懸浮。由Bradford或Lowry方法預(yù)計(jì)蛋白質(zhì)含量。將膜懸浮液的體積用膜緩沖劑(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)調(diào)節(jié)，以得到3.0mg/mL(或適當(dāng)?shù)?蛋白質(zhì)。將膜在-70℃下等分和貯存。
C.放射性配體結(jié)合測定在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以組成200μL的最終體積)測定緩沖劑，該緩沖劑包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(熱失活的，無蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制劑和0.1mM PMSF。在實(shí)驗(yàn)日加入抑制劑。將各組分在室溫下混合，然后保持在冰浴中，隨后調(diào)節(jié)pH到7.4。
向每個(gè)孔中加入20μL未標(biāo)記的催產(chǎn)素(以得到用于標(biāo)準(zhǔn)曲線的0.1-10nM和用于非特異性結(jié)合的1000nM的最終濃度)或在50％DMSO中的試驗(yàn)化合物(如0.1-1000nM的最終濃度或適當(dāng)?shù)?或作為載體對照物的50％DMSO。對于催產(chǎn)素和其它肽配體，加入20μL 50％DMSO，和相應(yīng)調(diào)節(jié)測試緩沖液的體積。
向每個(gè)孔中加入50μL冷凍的所述膜懸浮液，該懸浮液應(yīng)在使用之前即刻解凍和在測定緩沖液中稀釋到要求的濃度(如需要相當(dāng)于25-50μg蛋白質(zhì)/孔)。加入在測定緩沖液中的20μL 8nM[3H]催產(chǎn)素，該測定緩沖液在使用之前制備，和在室溫下培育60min，在機(jī)械振動機(jī)上先搖動該板15min。通過該板內(nèi)容物的快速過濾使孵化停止，隨后使用細(xì)胞收集器(Tomtek and Printed濾墊-B濾紙)，用冰冷緩沖劑(50mMTris-HCl，pH7.4)洗滌。將濾紙徹底地干燥(7-12min，在微波爐中)和用MeltiLex B/H熔融閃爍蠟板浸漬，和在β-板閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)放射性。
結(jié)合數(shù)據(jù)報(bào)導(dǎo)為在確定濃度下的抑制百分比，或如果計(jì)算IC50的話，報(bào)導(dǎo)為納摩爾濃度。
本發(fā)明代表性化合物這些試驗(yàn)的結(jié)果見表1。
表1對由人加壓素V1a受體亞類，人加壓素V2受體亞類和人催產(chǎn)素受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞系的結(jié)合。
*在表達(dá)人加壓素V1a和V2亞類受體和人催產(chǎn)素受體的中國倉鼠卵巢細(xì)胞膜中的結(jié)合給出以下實(shí)施例用于說明而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例110-[(2-甲基-2’-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-(4-吡啶-4-基-哌啶-1-基)甲酮步驟A.4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯向4-溴-3-甲基苯甲酸(10.0g，46.5mmol)的甲醇(125mL)懸浮液中加入濃硫酸(1mL)。在回流下將反應(yīng)加熱過液，在幾分鐘加熱之后就獲得均相溶液。在冷卻之后，將甲醇在真空中除去并將殘余物溶于二氯甲烷中，采用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相通過無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，棕色固體，m.p.為41-43℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.39(s，3H)，3.85(s，3H)，7.64-7.72(m，2H)，7.88-7.89(m，1H)。
MS[El，m/z]228[M]+。
C9H9BrO2的計(jì)算值C47.19，H3.90。測量值C47.22，H3.80.
步驟B.(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-羧酸甲酯將步驟A 4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(2.0g，8.7mmol)，2-三氟甲基-苯基硼酸酯(1.65g，8.7mmol)和碳酸鈉(4.1g，38.7mmol)的甲苯∶乙醇∶水(50mL∶25mL∶25mL)混合物采用氮?dú)鈨艋?小時(shí)。在加入四(三苯基膦)鈀(O)催化劑(0.50g，0.43mmol之后，將反應(yīng)在100℃下加熱過夜。將冷卻的反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾并用乙酸乙酯洗滌濾餅。將有機(jī)層用水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，過濾和在真空中濃縮以得到棕色油。用25％-50％二氯甲烷/己烷梯度洗脫，由閃蒸色譜精制得到2.0g標(biāo)題化合物，無色油。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.03(s，3H)，3.88(s，3H)，7.26(d，1H)，7.34(d，1H)，7.66(t，1H)，7.75(t，1H)，7.81-7.83(m，1H)，7.86-7.88(m，1H)，7.90-7.91(m，1H).
MS[ESI，m/z]312[M+NH4]+.
C16H13F3O2的計(jì)算值C65.31，H4.45。測量值C64.92，H4.54。步驟C.(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-羧酸向步驟B(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基羧酸甲酯(1.9g，6.5mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中加入1N氫氧化鈉(13mL，13mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱過夜，然后冷卻并用2N鹽酸酸化。將水層用乙酸乙酯萃取并把合并的萃取物通過無水硫酸鈉干燥，過濾和在真空中干燥，得到1.65g標(biāo)題化合物，白色固體，m.p.171-174℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.02(s，3H)，7.23(d，1H)，7.34(d，1H)，7.65(t，1H)，7.75(t，1H)，7.79-7.81(m，1H)，7.86-7.89(m，2H)，13.00(寬s，1H).
MS[(-)ESI，m/z]279[M-H]-.
C15H11F3O2的計(jì)算值C64.29，H3.96 。測量值C64.26，H3.80。
步驟D.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)甲酮將步驟C(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)羧酸(0.50g，1.78mmol)的亞硫酰氯(3mL)懸浮液在回流下加熱90分鐘。冷卻之后，真空除去亞硫酰氯并將殘余物溶于甲苯。將溶液在真空中濃縮以得到為棕色油的粗酰氯。將酰氯溶于二氯甲烷(5mL)緩慢加入到10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.49g，2.66mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.68mL，3.90mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。在攪拌2小時(shí)之后，采用水驟冷反應(yīng)。將有機(jī)層順序采用1N鹽酸，1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，通過無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到黃色泡沫。使用15-25％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行梯度洗脫，由閃蒸色譜精制得到白色泡沫，通過在乙醇/己烷中皂化而結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.55g)，白色固體，m.p.127-130℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.86(s，3H)，4.80-5.40(br，4H)，5.93-5.98(m，2H)，6.85(t，1H)，6.91-6.96(m，2H)，7.03-7.05(m，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.29(s，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.61(t，1H)，7.70(t，1H)，7.81(d，1H).
MS[El，m/z]446[M]+.
C27H21F3N2O的計(jì)算值C72.64，H4.74，N6.27。測量值C72.48，H4.57，N6.16。
步驟E.2，2，2-三氯-1-(10-[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]羰基)10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基)乙酮向步驟D(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)甲酮of(1.87g，4.19mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(1.46mL，8.38mmol)，隨后緩慢加入三氯乙酰氯(1.45mL，13.0mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后采用水驟冷。將有機(jī)相用0.1N鹽酸，隨后用水洗滌，之后通過無水硫酸鈉干燥，過濾和在真空中濃縮以得到綠色油。在硅膠上使用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，由閃蒸色譜精制提供2.2g為淡黃色泡沫的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.84(s，3H)，5.25(br，2H)，5.97(br，2H)，6.37(d，1H)，6.89-6.92(m，2H)，7.02-7.04(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.15-7.22(m，2H)，7.28(s，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.58(t，1H)，7.67(t，1H)，7.79(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]591[M+H]+C29H20Cl3F3N2O2+0.20C4H8O2+0.80H2O的計(jì)算值C57.37，H3.75，N4.49。測量值C57.06，H3.39，N4.50。
步驟F.10-[(2-甲基-2-三氟甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-4-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸向步驟E 2，2，2-三氯-1-(10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-聯(lián)苯]4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基)乙酮(2.3g，3.9mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入2.5N氫氧化鈉(3.1mL，7.8mmol)。在攪拌過夜之后，將反應(yīng)混合物采用2N鹽酸(4.3mL，8.6mmol)酸化，然后在真空中濃縮。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層通過無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到棕色油。采用乙醚/己烷研碎，得到標(biāo)題化合物(1.32g)，白色固體，m.p.233-235℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.84(s，3H)，5.17(br，2H)，5.94(br，2H)，6.10-6.11(m，1H)，6.76(d，1H)，6.85-6.91(m，2H)，7.00-7.06(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.59(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H)，12.33(br，1H).
MS[ESI，m/z]491[M+H]+.
C28H21F3N2O3的計(jì)算值C68.57，H4.32，N5.71。測量值C68.39，H4.25，N5.64。
步驟G.10-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-4-羰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)甲酮向步驟F10-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1′-聯(lián)苯]-4-羰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸(0.50g，1.02mmol)，1-(4-吡啶基)哌嗪(0.20g，1.23mmol)與1-羧基苯并三唑單水合物(0.14g，1.11mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液加入1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.22g，1.15mmol)，隨后加入N，N-二異丙基乙胺(0.27mL，1.55mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。然后將有機(jī)相通過無水硫酸鈉干燥，過濾和在真空中濃縮以得到橙色油。在硅膠上使用5％甲醇/氯仿洗脫，由閃蒸色譜精制得到0.39g標(biāo)題化合物，將其溶于二氯甲烷中并真空濃縮得到白色泡沫狀物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.83(s，3H)，3.40-3.43(m，4H)，3.74-3.76(m，4H)，5.15(寬s，2H)，5.44(s，2H)，6.09(d，1H)，6.32(d，1H)，6.82-6.90(m，4H)，6.99-7.06(m，2H)，7.13(t，1H)，7.22(d，1H)，7.26(s，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.58(t，1H)，7.67(t，1H)，7.79(d，1H)，8.17-8.19(m，2H).
MS[(+)APCI，m/z]636[M+H]+.
C37H32F3N5O2+0.14CH2Cl2+0.04C3H7NoO計(jì)算值C68.80，H5.05，N10.85.
*測量值C66.63，H4.97，N10.41.
實(shí)施例210-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-3-(4-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基)羰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜步驟A.3-氯甲基-吡啶-1-氧化物向3-羥甲基-吡啶N-氧化物(1.0克，8.0毫摩爾)的二氯甲烷(40毫升)溶液中加入亞硫酰氯(10毫升，137毫摩爾)。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用二氯甲烷重復(fù)萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到0.60克標(biāo)題產(chǎn)物，白色固體，熔點(diǎn)為133-137℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.74(s，2H)，7.40-7.45(m，2H)，8.17-8.20(m，1H)，8.35(s，1H).
MS[(+)APCI，m/z]144[M+H]+.
C6H6ClNO分析計(jì)算值C50.19，H4.21，N9.76；測量值C49.56，H4.21，N9.58.
步驟B.4-[[10，11-二氫-10-[[2-甲基-2-三氟甲基-[1，1-聯(lián)苯]-4-基]羰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]羰基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯將實(shí)施例1步驟F的10-(2-甲基-2′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸(1.0克，2.04毫摩爾)，1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(0.46克，2.47毫摩爾)和1-羥基苯并三唑一水化物(0.30克，2.22毫摩爾)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8毫升)中。然后加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.43克，2.24毫摩爾)，之后加入N，N-二異丙基乙基胺(0.55毫升，3.09毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到棕色油。通過使用30％-50％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，經(jīng)閃蒸色譜純化得到1.1克所需的標(biāo)題化合物，白色泡沫狀物，熔點(diǎn)為104-121℃，將該物質(zhì)再溶解在二氯甲烷中，之后真空濃縮，得到白色泡沫狀物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.41(s，9H)，1.83(s，3H)，3.38(br，4H)，3.59-3.61(m，4H)，5.15(br，2H)，5.41(s，2H)，6.07(d，1H)，6.28(d，1H)，6.85-6.90(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.58(t，1H)，7.67(t，1H)，7.79(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]659[M+H]+.
C37H37F3N4O4+0.09CH2Cl2+0.18C4H8O2分析計(jì)算值C66.56，H5.71，N8.21.
測量值C66.27，H5.40，N8.00.
步驟C.10，11-二氫-10-[[2-甲基-2-三氟甲基-[1，1-聯(lián)苯]-4-基]羰基]-3(1-哌嗪基羰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜鹽酸鹽在0C下，將步驟B的4-[[10，11-二氫-10-[[2-甲基-2-三氟甲基-[1，1-聯(lián)苯]-4-基]羰基]5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]羰基]-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(0.85克，1.29毫摩爾)整個(gè)加入到攪拌的充滿著氯化氫氣體的乙酸乙酯(10毫升)中，反應(yīng)混合物在無水條件下攪拌90分鐘。幾分鐘后有沉淀形成。然后，將反應(yīng)升溫到室溫并用乙醚稀釋。通過過濾收集沉淀出來的產(chǎn)物，高真空干燥得到0.65克所需的標(biāo)題化合物鹽酸鹽，灰白色泡沫狀物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.84(s，3H)，3.16(br，4H)，3.83-3.85(m，4H)，5.15(br，2H)，5.43(s，2H)，6.09(d，1H)，6.38(d，1H)，6.87-6.91(m，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.06(t，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.21(d，1H)，7.26(s，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.59(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H)，9.28(br，2H).
MS[(+)APCI，m/z]559[M+H]+.
C32H29F3N4O2+1.0HCl+1.00H2O+0.06C4H10O分析計(jì)算值C62.70，H5.32，N9.07.
測量值C62.42，H5.22，N8.94.
步驟D.10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-3-({4-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將步驟C的10，11-二氫-10-[[2-甲基-2-三氟甲基-[1，1-聯(lián)苯]-4-基]羰基]-3(1-哌嗪基羰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜鹽酸鹽(0.50克，0.84毫摩爾)，步驟A的3-氯甲基-吡啶-1-氧化物(0.11克，0.77毫摩爾)和N，N-二異丙基乙基胺(0.30毫升，1.70毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)混合物在50℃下加熱。然后將反應(yīng)冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，用氯仿萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到黃色油。使用5％的甲醇/二氯甲烷溶劑體系經(jīng)快速層析純化，得到0.47克標(biāo)題化合物，黃色泡沫狀物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.84(s，3H)，2.42(br，4H)，3.52(m，2H)，3.64(br，4H)，5.15(br，2H)，5.40(s，2H)，6.06(d，1H)，6.24(d，1H)，6.84-6.90(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.15(t，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.29(d，1H)，7.35-7.42(m，2H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H)，8.11(d，1H)，8.17(s，1H).
MS[(+)APCI，m/z]666[M+H]+.
C38H34F3N5O3+1.00H2O+0.11CH2Cl2分析計(jì)算值C66.04，H5.27，N10..
測量值C65.88，H5.03，N10.03.
實(shí)施例33-({4-[(2-甲基-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜步驟A.3-羥甲基-2-甲基吡啶根據(jù)I.M.Bell等人在J.Med.Chem.41，2146-2163(1998)中的方法，對其稍微改進(jìn)一下來制備這一化合物。向冷卻到0℃的攪拌的2-甲基煙酸乙酯(2.0克，12.1毫摩爾)四氫呋喃(40毫升)溶液中慢慢地加入1M的氫化二異丁基鋁四氫呋喃溶液(30毫升，30毫摩爾)。5分鐘后，用飽和碳酸氫鈉水溶液飽和酒石酸鉀鈉水溶液猝滅反應(yīng)。用氯仿重復(fù)萃取水相。合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到2.5克粗標(biāo)題化合物，黃色油。粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.40(s，3H)，4.49(d，2H)，5.23(t，1H)，7.16-7.19(m，1H)，7.67-7.69(m，1H)，8.28-8.31(m，1H).
MS[(+)APCI，m/z]124[M+H]+.
步驟B.3-氯甲基-2-甲基吡啶基本上根據(jù)I.M.Bell等人在J.Med.Chem.41，2146-2163(1998)中的方法制備。向攪拌的步驟A的3-羥甲基-2-甲基吡啶(2.5克，20.3毫摩爾)二氯甲烷(100毫升)溶液中加入亞硫酰氯(15毫升，206毫摩爾)。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用二氯甲烷重復(fù)萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到1.35克標(biāo)題化合物，橙色油，立即用于下一步反應(yīng)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.54(s，3H)，4.82(s，2H)，7.21-7.24(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，8.39-8.41(m，1H).
MS[(+)APCI，m/z]142[M+H]+.
步驟C.3-氯甲基-2-甲基吡啶-1-氧化物基本上根據(jù)I.M.Bell等人在J.Med.Chem.41，2146-2163(1998)中的方法制備。向攪拌的步驟B的3-羥甲基-2-甲基吡啶(1.35克，9.53毫摩爾)氯仿(50毫升)溶液中加入90％的間氯過苯甲酸(2.0克，10.4毫摩爾)。在室溫下攪拌過夜后，追加90％的間-氯過苯甲酸(1.0克，5.2毫摩爾)。將反應(yīng)混合物再攪拌3小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅。合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到黃色固體。使用3％的甲醇/氯仿溶劑體系經(jīng)快速層析純化，得到0.85克標(biāo)題化合物，棕色-橙色無定形固體。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.41(s，3H)，4.84(s，2H)，7.26-7.29(m，1H)，7.38-7.40(m，1H)，8.25-8.27(m，1H).
MS[(+)APCI，mlz]158[M+H]+.
C7H8ClNO分析計(jì)算值C53.35，H5.12，N8.89.
測量值C52.69，H4.64，N8.06.
步驟D.3-({4-[(2-甲基-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將實(shí)施例2步驟C的10，11-二氫-10-[[2-甲基-2-三氟甲基-[1，1-聯(lián)苯]-4-基]羰基]-3(1-哌嗪基羰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜鹽酸鹽(0.50克，0.84毫摩爾)，步驟B的3-氯甲基-2-甲基吡啶-1-氧化物(0.13克，0.82毫摩爾)和N，N-二異丙基乙基胺(0.30毫升，1.70毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)混合物在50℃下加熱過夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻，用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，用氯仿萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到黃色油。使用5％的甲醇/二氯甲烷溶劑體系經(jīng)快速層析純化，得到0.41克標(biāo)題產(chǎn)物，白色泡沫狀物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.84(s，3H)，2.40(s，3H)，2.43(br，4H)，3.53(s，2H)，3.62(br，4H)，5.15(br，2H)，5.41(s，2H)，6.06(d，1H)，6.23(d，1H)，6.85-6.90(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.20-7.26(m，4H)，7.38-7.40(m，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H)，8.19-8.20(m，1H).
MS[ESI，m/z]680[M+H]+.
C39H36F3N5O3+0.50H2O+0.40CH2Cl2分析計(jì)算值C65.48，H5.27，N9.69.
測量值C65.08，H5.04，N9.62.
實(shí)施例4N-甲基-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺步驟A.叔丁基甲基(吡啶-3-基甲基)氨基甲酸酯向攪拌的3-(甲氨基甲基)吡啶(1.0克，8.2毫摩爾)二氯甲烷(20毫升)溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(1.8克，8.2毫摩爾)。10分鐘后，用水猝滅反應(yīng)。有機(jī)層用5％的碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到1.8克粗產(chǎn)物，淺黃色油，直接用于下一步反應(yīng)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.10(s，9H)，2.77(s，3H)，4.38(s，2H)，7.35-7.38(m，1H)，7.60-7.62(d，1H)，8.44-8.48(m，2H).
MS[ESI，m/z]223[M+H]+.
步驟B.叔丁基甲基-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]氨基甲酸酯向攪拌的步驟A的三丁基甲基(吡啶-3-基甲基)氨基甲酸酯(0.50克，2.25毫摩爾)二氯甲烷(15毫升)溶液中加入90％的間-氯過苯甲酸(1.3克，6.8毫摩爾)。攪拌過夜后，用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到0.38克產(chǎn)物，無色油狀物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.40(br，9H)，2.80(s，3H)，4.32(s，2H)，7.16(d，1H)，7.39(t，1H)，8.07(s，1H)，8.12(d，1H).
MS[ESI，m/z]239[M+H]+.
步驟C.甲基-(1-氧化吡啶-3-基甲基)-胺二鹽酸鹽向保持在0℃的步驟B的三丁基甲基-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]氨基甲酸酯(0.38克，1.60毫摩爾)乙酸乙酯(10毫升)溶液中鼓入氯化氫氣體15分鐘，反應(yīng)瓶上連接有干燥管，在攪拌1小時(shí)的同時(shí)將反應(yīng)升溫到室溫。然后將反應(yīng)真空濃縮，得到0.31克標(biāo)題產(chǎn)物，無定形白色固體，直接用于下一步驟。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.52(t，3H)，4.16(t，2H)，7.64-7.67(m，1H)，7.86(d，1H)，8.46-8.48(m，1H)，8.60(br，1H)，8.68(s，1H)，9.75(br，2H).
MS[(+)APCI，m/z]139[M+H]+.
C7H10N2O+2HCl分析計(jì)算值C39.83，H5.73，N13.27.
測量值40.01，H5.77，N13.19.
步驟D.N-甲基-10-{[2-甲基2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺向攪拌的實(shí)施例1步驟F的10-(2-甲基-2′-三氟甲基-聯(lián)苯4-羰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸(0.50克，1.02毫摩爾)，步驟C的甲基-(1-氧化吡啶-3-基甲基)-胺二鹽酸鹽(0.26克，1.23毫摩爾)和1-羥基苯并三唑(0.16克，1.18毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.21克，1.10毫摩爾)，隨后加入N，N-二異丙基乙基胺(0.73毫升，4.10毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到黃色泡沫狀物。通過用2％的甲醇/氯仿洗脫而經(jīng)快速層析純化，得到0.52克標(biāo)題化合物，將其再溶解在二氯甲烷中，真空濃縮得到白色泡沫狀物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.84(s，3H)，3.07(s，3H)，4.67(s，2H)，5.15(br，2H)，5.49(s，2H)，6.08(d，1H)，6.40(br，1H)，6.86-6.91(m，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.22(d，1H)，7.26-7.29(m，2H)，7.39-7.45(m，2H)，7.59(t，1H)，7.68(t，1H)，7.80(d，1H)，8.15-8.19(m，2H).
MS[ESI，m/z]611[M+H]+.
C35H29F3N4O3+0.14CH2Cl2+0.14CHCl3分析計(jì)算值C66.29，H4.64，N8.76.
測量值C64.26，H3.98，N8.39.
實(shí)施例510-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺步驟A.4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸在一個(gè)頂部裝有攪拌器的燒瓶中，將4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(12.25克，60.8毫摩爾)的水(136毫升)溶液和濃硫酸(34毫升)在攪拌下冷卻到0℃。在保持內(nèi)部溫度為約0℃的同時(shí)滴加亞硝酸鈉(4.62克，66.9毫摩爾)水(26毫升)溶液。將碘化鉀(11.11克，66.9毫摩爾)和碘(4.24g，33.5毫摩爾)溶于水(130毫升)中將滴加到攪拌的反應(yīng)混合物中。2小時(shí)之后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)。然后用10％的硫代硫酸鈉和鹽水洗滌有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和蒸干，得到11.32克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為150-151℃，該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.03(br，1H)，7.70(s，1H)，7.63(s，1H)，3.82(s，3H).
MS[(-)-APCI，m/z]311[M-H]-分析計(jì)算值C8H6CIIO3C30.75，H1.94。測量值C31.28，H1.78.
步驟B.2-氯-2’-三氟甲基-5-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-羧酸向攪拌的步驟A的4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(3.12克，10毫摩爾)N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)溶液中加入2-三氟甲基苯基硼酸(5.70克，30毫摩爾)和碳酸鉀(12.73克，92毫摩爾)。該混合物用氮?dú)獯祾?，然后用催化量的?三苯基膦)鈀(O)(0.58克，0.5毫摩爾)處理。反應(yīng)回流加熱過夜，冷卻，用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)，得到幾乎定量的標(biāo)題酸，不經(jīng)純化直接用于下一步。
步驟C.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將攪拌的包括有催化量N，N-二甲基甲酰胺的步驟B的2-氯-2’-三氟甲基-5-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-羧酸(3.46克，10.46毫摩爾)四氫呋喃(20毫升)溶液通過逐滴加入亞硫酰氯(1.36克，11.51毫摩爾)而進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后滴加到包含有三乙胺(2.32克，23毫摩爾)的10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4苯并二氮雜(1.92克，10.46毫摩爾)四氫呋喃(20毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸干。殘余物用丙酮研磨，得到3.14克標(biāo)題化合物。用丙酮/己烷重結(jié)晶，得到白色晶體，熔點(diǎn)為208-210℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.46(s，3H)，5.16-5.20(br，d，3H)，5.89(t，1H)，5.97(s，1H)，6.70(s，1H)，6.80(t，1H)，7.80-7.00(m，10H).
MS[(+)ESI，m/z]497[M+H]+.
分析計(jì)算值C27H20ClF3N2O2+0.5H2OC64.10，H4.18，N5.54.
測量值C64.40，H3.97，N5.54.
步驟D.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸將步驟C的10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(2.29克，4.6毫摩爾)二氯甲烷(30毫升)溶液用N，N-二異丙基乙胺(0.62克，4.84毫摩爾)處理并攪拌10分鐘。然后滴加三氯乙酰氯(0.92克，5.07毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋，用0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)，收率粗三氯酮中間體，對其不進(jìn)行進(jìn)一步純化就將其溶于丙酮中并用過量的1N氫氧化鈉處理，將混合物攪拌過夜，然后用醋酸異丙酯稀釋，用1N鹽酸酸化。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸干。把固體殘?jiān)c甲醇一同研磨，得到標(biāo)題化合物(1.23克)，白色固體，熔點(diǎn)為220-222℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.40(s，3H)，6.12(d，1H)，6.68(s，1H)，6.72(d，1H)，6.94(s，2H)，7.07(t，1H)，7.25(d，2H)，7.62(t，2H)，7.70(t，1H)，7.78(d，1H)，12.31(br，1H).
MS[(+)APCI，m/z]541[M+H]+.
分析計(jì)算值C28H20ClF3N2O4+0.25H2OC61.66，H3.79，N5.14.
測量值C61.47，H3.64，N5.06.
步驟E.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺向攪拌的步驟D的10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸(0.250克，0.46毫摩爾)N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中加入3-(甲氨基甲基)吡啶(0.068克，0.55毫摩爾)、1-羥基苯并三唑(0.069克，0.51毫摩爾)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.087克，0.51毫摩爾)和N，N-二異丙基乙基胺(0.090克，0.69毫摩爾)。攪拌過夜之后，將反應(yīng)混合物吸收在氯仿中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.153克)，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，獲得固體，熔點(diǎn)124-126℃。通過分析HPLC[PrimesphereC-18柱(2.0×150mm)；流動相包含有0.1％磷酸的45/55乙腈/水]表明其純度為93％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.02(s，3H)，3.41(br，3H)，4.74(s，2H)，5.36(br，1H)，5.40(br，1H)，6.08(d，1H)，6.33(s，1H)，6.68(s，1H)，6.95(s，2H)，7.09(t，1H)，7.257.90(m，8H)，8.51(t，2H).
MS[(+)APCI，m/z]645[M+H]+.
分析計(jì)算值C35H28ClF3N4O3C65.17，H4.38，N8.69.
測量值C63.84，H4.47，N9.00.
實(shí)施例610-[(2’，6-二氯-3-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺步驟A.2-氯-2’-氯-5-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-羧酸向攪拌的實(shí)施例5步驟A的4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(3.38克，10.8毫摩爾)N，N-二甲基甲酰胺(80毫升)溶液中加入2-氯苯基硼酸(5.07克，32.4毫摩爾)和碳酸鉀(3.44克，32.4毫摩爾)。該混合物用氮?dú)獯祾撸缓笥盟?三苯基膦)鈀(O)(0.625克，0.54毫摩爾)處理。反應(yīng)回流加熱過夜，冷卻，用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)，得到2.4克標(biāo)題酸，不經(jīng)純化直接用于下一步。
步驟B.10-{[2’，6-二氯-3-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將攪拌的包括有催化量N，N-二甲基甲酰胺的步驟A的2-氯-2’-氯-5-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-羧酸(2.29克，7.71毫摩爾)四氫呋喃(20毫升)溶液通過逐滴加入亞硫酰氯(1.00克，8.48毫摩爾)而進(jìn)行處理。反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后滴加到包含有三乙胺(1.72克，16.96毫摩爾)的10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4苯并二氮雜(1.42克，7.71毫摩爾)四氫呋喃(20毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸干。殘余物與乙酸乙酯一起研磨，得到1.93克標(biāo)題化合物，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到白色晶體，熔點(diǎn)209-211℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.55(s，3H)，5.16-5.20(br，m，3H)，5.89(t，1H)，5.97(s，1H)，6.71(s，1H)，6.80(s，1H)，7.04-7.60(m，10H).
MS[(+)APCI，m/z]463[M+H]+.
分析計(jì)算值C26H20Cl2N2O2+0.25C4H8O2C66.81，H4.57，N5.77.
測量值C66.76，H4.24，N5.93.
步驟C.10-[(2’，6-二氯-3-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸將步驟B的10-{[2’，6-二氯-3-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(1.36克，2.94毫摩爾)二氯甲烷(25毫升)溶液用N，N-二異丙基乙基胺(0.398克，3.08毫摩爾)處理并攪拌分鐘。然后滴加三氯乙酰氯(0.587克，3.23毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋，用0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)，收率粗三氯酮中間體，對其不進(jìn)行進(jìn)一步純化就將其溶于丙酮中并用過量的1N氫氧化鈉處理，將混合物攪拌過夜，然后用醋酸異丙酯稀釋，用1N鹽酸酸化。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸干。固體殘?jiān)c甲醇一同研磨，得到標(biāo)題化合物(1.02克)，白色粉末，直接用于下一步。
步驟D.10-[(2’，6-二氯-3-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺向攪拌的步驟C的10-[(2’，6-二氯-3-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸(0.250克，0.49毫摩爾)N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中加入3-(甲氨基-甲基)吡啶(0.073克，0.59毫摩爾)，1-羥基苯并三唑(0.074克，0.54毫摩爾)，1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.093克，0.54毫摩爾)和N，N-二異丙基乙基胺(0.096克，0.74毫摩爾)。攪拌過夜之后，將反應(yīng)混合物吸收在氯仿中，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾和蒸干。將殘余物與乙酸乙酯一起研磨得到標(biāo)題化合物(0.225克)，白色固體，熔點(diǎn)196-198℃，通過分析HPLC[PrimesphereC-18柱(2.0×150毫米)；流動相45/55乙腈/水，其中包含0.1％的磷酸]發(fā)現(xiàn)其純度為93.88％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.02(s，3H)，3.46(br，s，3H)，4.74(s，2H)，5.38(s，2H)，6.08(d，1H)，6.33(s，1H)，6.69(s，1H)，6.98-7.72(m，12H)，8.49-8.53(m，2H).
MS[(+)APCI，m/z]611[M+H]+.
分析計(jì)算值C34H28Cl2N4O3C66.78，H4.62，N9.16.
測量值C64.98，H4.63，N9.45.
實(shí)施例710-{[2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺步驟A.三氟甲烷磺酸4-甲?；?2-甲氧基苯酯在0℃下，向香草醛(6.08克，40.0毫摩爾)和三乙胺(6.70毫升，48.0毫摩爾)的二氯甲烷(300毫升)溶液中滴加三氟甲烷-磺酸酐(12.4克，44.0毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液，攪拌2小時(shí)之后，將溶液濃縮，殘余物用水洗滌，用乙酸乙酯萃取兩次。干燥和濃縮后，殘留的深色油料在硅膠上進(jìn)行快速層析，用20％的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物(8.91克)，淺黃色油狀物，不經(jīng)純化即用于下一步驟。
步驟B.2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲醛用氮?dú)鈱嚢璧牟襟EA的三氟甲烷磺酸4-甲?；?2-甲氧基苯酯(6.9克，22.1毫摩爾)，2-三氟甲基苯基硼酸(5.4克，28.6毫摩爾)和磷酸鉀(13.2克，62.2毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(120毫升)溶液進(jìn)行脫氣處理，之后加入催化量(0.285克)的[1，4-雙(二苯基磷)丁烷]鈀(II)二氯化物。將溶液加熱到120℃，加熱5小時(shí)，傾入到水中并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并通過硅膠塞過濾。除去溶劑得到標(biāo)題化合物粗產(chǎn)物(4.54克)，油狀物，直接用于下一步。
1HNMR(200MHz，CDCI3)δ10.03(s，1H)，8.14(d，1H)，7.31-7.56(m，6H)，3.91(s，3H).
步驟C.2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-羧酸將步驟B的2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-醛(0.95克，3.41毫摩爾)和氨基磺酸(0.43克，4.43毫摩爾)溶于四氫呋喃和水(1∶1，v/v，30毫升)的混合物中。在攪拌下加入亞氯酸鈉(0.31克，4.43毫摩爾)，此時(shí)溶液變成黃色。30分鐘之后，加入另外的亞氯酸鈉(0.1克)和氨基磺酸，把溶液再攪拌1小時(shí)。然后將溶液濃縮，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。把乙酸乙酯層干燥并濃縮，得到一種油狀物，其在與己烷一起研磨時(shí)固化，得到標(biāo)題化合物(0.84克)，黃色固體，用于下一步反應(yīng)。
步驟D.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基))-甲酮將步驟C的2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-羧酸(1.6克，5.40毫摩爾)加入到含有甲苯(30毫升)、亞硫酰氯(1.4毫升)和1滴N，N-二甲基甲酰胺的燒瓶中。將溶液在70℃下攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物用二氯甲烷(40毫升)稀釋，之后向此溶液中加入10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.94克，5.16毫摩爾)。在溶液變成均相之后，在0℃下整體加入N，N-二異丙基乙基胺(1.07毫升，6.19毫摩爾)。30分鐘之后，將溶液濃縮，殘余物分配在水和乙酸乙酯之間。干燥并濃縮乙酸乙酯，得到粗的油狀物，在硅膠上進(jìn)行層析，通過用30％的乙酸乙酯/己烷洗脫而得到1.2克產(chǎn)物。用乙酸乙酯/己烷對固體進(jìn)行重結(jié)晶，得到所需的標(biāo)題產(chǎn)物(0.87克)，無色晶體，熔點(diǎn)146-148℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-ds)δ7.72(d，1H)，7.62(t，1H)，7.53(t，1H)，7.46(d，1H)，7.19(m，2H)，7.11(t，1H)，6.92-7.01(m，4H)，6.83(s，1H)，5.95(br，1H)，5.91(s，1H)，5.31(br，4H)，3.45(s，3H).
MS[(+)ESIm/z]463[M+H]+.
分析計(jì)算值C27H21F3N2O2C70.12，H4.58，N6.06.
測量值C70.53，H4.72，N5.89.
步驟E.10-{[(2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸向攪拌的步驟D(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基))-甲酮(2.34克，5.0毫摩爾)與N，N-二異丙基乙基胺(1.04毫升，6.0毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液中滴加0℃的三氯乙酰氯(1.09克，6.0毫摩爾)二氯甲烷(20毫升)溶液，加料結(jié)束后，將溶液在室溫下攪拌過夜，然后用10％的碳酸鉀水溶液洗滌。有機(jī)相干燥并濃縮，得到黑色殘余物。殘余物通過用硅膠塞過濾，用20％的乙酸乙酯/己烷洗脫而純化。將所得黃褐色產(chǎn)物溶于丙酮和1N NaOH(2∶1，v/v)中，并把混合物攪拌30分鐘。然后將所得溶液濃縮并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相干燥并濃縮，得到黃色油。將該油狀物與己烷一同研磨，通過過濾除去形成的固體，得到標(biāo)題化合物(1.86克)，米色固體，不經(jīng)純化即使用。
步驟F.10-([2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基)-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺向攪拌的步驟E中10-{[(2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸(0.17克，0.37毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(毫升)溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.092克，0.48毫摩爾)和1-羥基苯并三唑一水化物(0.065克，0.48毫摩爾)。在溶液變?yōu)榫鶆蛉芤褐?，加?-(甲氨基甲基)吡啶(0.045克，0.37毫摩爾)，并將溶液在室溫下攪拌過夜。然后將溶液傾入到水中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯層用水洗滌，干燥并濃縮至干。殘余物進(jìn)行二氧化硅層析，用10％的甲醇/氯仿洗脫。把純餾分濃縮，殘余物經(jīng)共沸處理并用己烷研磨若干次，得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.150克)，無定形白色固體，熔點(diǎn)為150-153℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.14(s，3H)，3.46(s，3H)，4.82(s，2H)，5.52(br，2H)，6.06(s，1H)，6.43(s，1H)，6.85-6.97(m，4H)，7.04(t，1H)，7.18(t，1H)，7.21(d，1H)，7.42(d，1H)，7.56(t，1H)，7.62(t，1H)，7.74(d，1H)，7.86(t，1H)，8.29(m，1H)，8.89(m，2H).
MS[El，m/z]610[M]+.
分析計(jì)算值C35H29F3N4O3C64.96，H4.67，N8.66。
測量值C63.28，H4.85，N8.22.
實(shí)施例810-{[2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(1-氧化吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺標(biāo)題化合物[白色固體，0.112克，熔點(diǎn)165-170℃]是從實(shí)施例7步驟E的10-{[2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11二氫-5H-吡咯[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸(0.225克，0.48毫摩爾)和實(shí)施例4步驟C的甲基-(1-氧化吡啶-3-基甲基)-胺二鹽酸鹽按實(shí)施例4步驟D的方式制備的。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.14(s，3H)，3.46(s，3H)，4.62(s，2H)，5.52(br，2H)，6.06(s，1H)，6.41(s，1H)，6.85-6.973(m，4H)，7.04(t，1H)，7.18(t，1H)，7.20(d，1H)，7.23(d，1H)，7.42(m，2H)，7.56(t，1H)，7.62(t，1H)，7.74(d，1H)，8.18(m，2H).
MS[El，m/z]626[M]+分析計(jì)算值C35H29F3N4O4C67.09，H4.66，N8.94.
測量值C65.28，H4.49，N8.00.
實(shí)施例910-[4-萘-1-基)-苯甲?；鵠-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺步驟A.4-萘-1-基苯甲酸甲酯將4-溴代苯甲酸甲酯(0.96克，4.46毫摩爾)加入到1-萘硼酸(0.73克，4.25毫摩爾)和碳酸鈉(0.075克，7.08毫摩爾)的甲苯(30毫升)、乙醇(6毫升)與水(12毫升)混合物中。用氮?dú)鈱⑺萌芤捍祾?0分鐘，之后加入四(三苯基膦)鈀(O)(0.10克，0.09毫摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱至回流65小時(shí)。把溶液冷卻到環(huán)境溫度，然后通過硅藻土墊過濾，接著用乙酸乙酯沖洗。用水/乙酸乙酯(1∶1)把合并的濾液稀釋到100毫升。用乙酸乙酯萃取水層，并將合并的萃取液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干，得到標(biāo)題化合物(1.09克)，金色油狀物。該物質(zhì)不經(jīng)純化直接用于下一步。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，2H)，8.02(t，2H)，7.75(d，1H)，7.57(m，6H)，3.92(s，3H).
步驟B.4-萘-1-基苯甲酸向冷卻到5℃的攪拌的步驟A所得4-萘-1-基-苯甲酸甲酯(1.09克，4.15毫摩爾)的甲醇(18毫升)與水(6毫升)溶液中加入氫氧化鋰一水化物(0.42克，10.0毫摩爾)。將溶液升溫至環(huán)境溫度，同時(shí)繼續(xù)攪拌20小時(shí)。把反應(yīng)混合物傾入到水中，用乙酸酸化pH值為4，所得沉淀通過真空過濾分離，得到標(biāo)題化合物(0.92克)，黃白色固體，熔點(diǎn)221-224℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.40-7.60(m，7H)，7.56(d，1H)，7.98(d，1H)，8.01(d，1H)，8.07(d，2H).
MS[El，m/z]248[M]+.
分析計(jì)算值C17H12O2C82.24，H4.87.
測量值C81.90，H4.63.
步驟C.[4-(萘-1-基)苯基][10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基]甲酮將N，N-二甲基甲酰胺(2滴)加入到步驟B的4-萘-1-基-苯甲酸(0.60克，2.40毫摩爾)無水四氫呋喃(15毫升)溶液中。加入草酰氯(0.34克，2.64毫摩爾)，并把混合物升溫到回流狀態(tài)。將所得溶液冷卻到環(huán)境溫度，之后蒸干，得到酰氯粗產(chǎn)物，金色固體，不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步。向冰浴冷卻的10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.37克，2.00毫摩爾)與三乙胺(0.24克，2.40毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)混合物滴加酰氯粗產(chǎn)物的二氯甲烷(5毫升)溶液。除去冷卻浴，并攪拌48小時(shí)，之后順序用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液和1N氫氧化鈉對反應(yīng)混合物進(jìn)行洗滌。用無水硫酸鎂干燥二氯甲烷溶液，過濾，然后蒸干，得到棕色泡沫狀物。通過在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫而進(jìn)行快速層析純化，形成白色泡沫狀物(0.47克)。用乙醚與超聲波處理所述白色泡沫狀物，生成白色固體(0.37g)，熔點(diǎn)169.5-171℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.32(br，4H)，5.93(m，1H)，5.97(s，1H)，6.83(m，1H)，7.01(d，1H)，7.18(m，2H)，7.32，(t，2H)，7.41，(d，1H)，6.45-7.60(m，5H)，7.93(d，1H)，7.97(d，1H)MS[El，m/z]414[M]+.
分析計(jì)算值C17H12O2+0.4H2OC82.60，H5.45，N6.64.
測量值C82.71，H5.44，N6.54.
步驟D.10-[(4-萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸標(biāo)題化合物是通過用三氯乙酰氯處理步驟C的[4-(萘-1-基)苯基][10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基]甲酮，隨后將中間體三氯乙酸酯按實(shí)施例7步驟E的方式進(jìn)行堿性水解而制備的。
步驟E.10-[4-萘-1-基)-苯甲酰基]-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺標(biāo)題化合物是通過將步驟D的10-[(4-萘-1-基)苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸與3-(甲氨基甲基)吡啶(1.25當(dāng)量)按實(shí)施例7的方式偶合制得的。
實(shí)施例1010-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺步驟A.(4-溴-2-氯苯甲酰基)-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將N，N-二甲基甲酰胺(1滴)加入到4-溴-2-氯苯甲酸(2.20克，9.35毫摩爾)的無水四氫呋喃(20毫升)溶液中。加入草酰氯(1.46克，11.46毫摩爾)，并把混合物升溫到回流狀態(tài)。將所得溶液冷卻到環(huán)境溫度，之后蒸干，得到酰氯粗產(chǎn)物，金色粘性液體，不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步。向冰浴冷卻的10，11-二氫-40H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(1.44克，7.79毫摩爾)與三乙胺(0.95克，9.35毫摩爾)的二氯甲烷(40毫升)混合物滴加所述酰氯的二氯甲烷(20毫升)溶液。除去冷卻浴，并攪拌22小時(shí)，之后順序用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、0.5N的鹽酸和水對反應(yīng)混合物進(jìn)行洗滌。用無水硫酸鈉干燥二氯甲烷溶液，過濾，然后蒸干，得到一種黃白色泡沫狀物。通過在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫而進(jìn)行快速層析純化，形成白色泡沫狀物(3.02克)，熔點(diǎn)77-80℃。該物質(zhì)直接用于下一步。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.45(br，4H)，7.02(t，1H)，7.07(td，1H)，7.14(td)，7.32(br，1H)，7.38(d，2H)，7.60(br，1H).
MS[El，m/z)400[M]+.
步驟B.(2-氯-4-萘-1-基-苯基)-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮將1-萘硼酸(0.52克，3.00毫摩爾)加入到步驟A的(4-溴-2-氯苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮(1.27克，3.15毫摩爾)和碳酸鈉(0.53克，4.98毫摩爾)的甲苯(22.5毫升)、乙醇(4.5毫升)與水(9毫升)混合物中。用氮?dú)鈱⑺萌芤捍祾?0分鐘，之后加入四(三苯基膦)鈀(0.18克，0.06毫摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱至回流76小時(shí)。把溶液冷卻到環(huán)境溫度，然后通過硅藻土墊過濾，接著用乙酸乙酯沖洗。用水/乙酸乙酯(1∶1)把合并的濾液稀釋到100毫升。用乙酸乙酯有機(jī)的層水層，并將合并的有機(jī)層液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干，得到棕色油。通過在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脫而進(jìn)行快速層析純化，得以白色固體，并將其真空干燥(0.62克)，熔點(diǎn)115-117.5℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.91(t，1H)，6.02(br，1H)，6.84(br，1H)，7.14(m，2H)，7.24(d，1H)，7.34，(d，1H)，7.95(d，1H)，7.98(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]449[M+H]+.
分析計(jì)算值C29H21ClN2O+0.25H2OC76.72，H4.79，N6.17.
測量值C76.72，H4.53，N5.95.
步驟C.10-{[2-氯-4-(萘-1-基)苯基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸標(biāo)題化合物是通過用三氯乙酰氯處理步驟B的(2-氯-4-萘-1-基-苯基)-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-甲酮，隨后將中間體三氯乙酸酯按實(shí)施例5步驟D的方式進(jìn)行堿性水解而制備的。
步驟D.10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[1，4][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺標(biāo)題化合物是通過使步驟C的10-{[2-氯-4-(萘-1-基)苯基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸與4-(氨甲基)吡啶(1.25當(dāng)量)按實(shí)施例1步驟G的方式偶合而制得的。
實(shí)施例11{[10-(4-甲基-萘-1-基)苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(吡啶-4-基)-1-哌嗪基]甲酮步驟A.4-(4-甲基)-萘-1-基)-苯甲酸向1-溴-4-甲基萘(1.11克，5.00毫摩爾)與4-羧基苯基硼酸(1.00，6.00毫摩爾)的乙二醇二甲醚(20毫升)混合物中加入碳酸鈉(2.37克，22.38毫摩爾)水(18.75毫升)溶液。用氮?dú)鈱⑺没旌衔锎祾?0分鐘，之后加入四(三苯基膦)鈀(O)(0.03克，0.02毫摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱至回流68小時(shí)。當(dāng)溶液冷卻到環(huán)境溫度之后，真空除去溶劑，殘余物用5N鹽酸酸化，通過真空過濾分離得到橙棕色固體。該物質(zhì)不經(jīng)純化直接用于下一步。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.70(s，3H)，7.57(d，2H)，8.07(d，2H).
步驟B.[4-(4-甲基萘-1-基)苯基][10，11-二氫-5H-吡咯并][2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基]甲酮將N，N-二甲基甲酰胺(2滴)加入到步驟A的4-(4-甲基)萘-1-基-苯甲酸(0.90克，3.43毫摩爾)無水四氫呋喃(10毫升)溶液中。加入草酰氯(0.52克，4.12毫摩爾)，并把混合物升溫到回流狀態(tài)。將所得溶液冷卻到環(huán)境溫度，之后蒸干，得到酰氯粗產(chǎn)物，棕色殘余物，不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步。向冰浴冷卻的10，11-二氫-10H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.53克，2.86毫摩爾)與三乙胺(0.35克，3.43毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)混合物滴加酰氯粗產(chǎn)物的二氯甲烷(10毫升)溶液。除去冷卻浴，并攪拌137小時(shí)，之后順序用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉水溶液對反應(yīng)混合物進(jìn)行洗滌。用無水硫酸鎂干燥二氯甲烷溶液，過濾，然后蒸干，得到一種琥珀色油狀物。通過在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫而進(jìn)行快速層析純化，形成黃褐色泡沫狀物(0.49克)。用乙醚和超聲波對該物質(zhì)進(jìn)行處理，獲得黃白色固體(0.37克)，熔點(diǎn)160-162℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.66(s，3H)，5.32(br，4H)，5.93(t，1H)，5.97(br，1H)，6.83(t，1H)，7.01(d，1H)，7.22(d，2H)，7.28(d，2H)，7.39(t，3H)，7.45(m，2H)，7.57(m，2H)，8.06(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]429[M+H]+.
分析計(jì)算值C30H24N2O+0.13H2OC83.63，H5.67，N6.50.
測量值C83.63，H5.64，N6.43.
步驟C.10-{[4-(4-甲基萘-1-基)苯基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸通過用三氯乙酰氯處理步驟B的[4-(4-甲基萘-1-基)苯基][10，11-二氫-5H-吡咯并][2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基]甲酮，隨后將中間體三氯乙酸酯按實(shí)施例1步驟E和F的方式堿性水解而制備。
步驟D.{[10-(4-甲基-萘-1-基)苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(吡啶-4-基)-1-哌嗪基]甲酮通過使步驟C的10-{[4-(4-甲基萘-1-基)苯基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸與1-(4-吡啶基)-哌嗪(1.2當(dāng)量)按實(shí)施例1的方式進(jìn)行偶合而制備。
實(shí)施例1210-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺步驟A.(2-甲基-2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羧酸甲酯用氮?dú)鈱?-甲基-4-溴苯甲酸甲酯(2.0克，8.7毫摩爾)，2-甲氧基苯基硼酸(1.32克，8.7毫摩爾)與碳酸鈉(4.1克，38.7毫摩爾)在甲苯∶乙醇∶水(50毫升∶25毫升∶25毫升)中形成的混合物吹掃1小時(shí)。在加入四(三苯基膦)鈀(O)催化劑(0.50克，0.43毫摩爾)之后，將反應(yīng)混合物在100℃下加熱過夜。冷卻后，反應(yīng)通過硅藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到棕色油。通過在硅膠上用20％-50％的二氯甲烷/己烷梯度洗脫而進(jìn)行快速層析純化，得到2.0克產(chǎn)物，無色油狀物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.09(s，3H)，3.70(s，3H)，3.85(s，3H)，7.00-7.04(m，1H)，7.08-7.11(m，2H)，7.23(d，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.77-7.79(m，1H)，7.83-7.84(m，1H).
MS[(+)APCI，m/z]257[M+H]+.
分析計(jì)算值C16H16O3C74.98，H6.29。測量值C74.06，H6.17.
步驟B.(2-甲基-2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羧酸將步驟A的(2-甲基-2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羧酸甲酯(1.9克，7.4毫摩爾)溶于四氫呋喃(30毫升)中并加入1N氫氧化鈉(15毫升，15毫摩爾)。反應(yīng)混合物回流加熱過夜，然后冷卻并用2N鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到1.6克標(biāo)題產(chǎn)物，白色固體，熔點(diǎn)160-162℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.09(s，3H)，3.70(s，3H)，7.00-7.03(m，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.20(d，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，7.82(s，1H)，12.85(br，1H).
MS[(-)APCI，m/z]241[M-H]-.
分析計(jì)算值C15H14O3C74.36，H5.82.測量值C73.93，H5.71.步驟C.(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(2’-甲氧基-2-甲基-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基))-甲酮將步驟B的(2-甲基-2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羧酸(0.50克，2.06毫摩爾)懸浮在亞硫酰氯(3毫升)中并將混合物回流下加熱30分鐘。冷卻后，真空除去亞硫酰氯。把殘余物溶于甲苯中并真空濃縮，得到酰氯粗產(chǎn)物，棕色油。然后將酰氯溶于二氯甲烷(5毫升)中，并慢慢地加入到10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.57克，3.10毫摩爾)與N，N-二異丙基乙基胺(0.79毫升，4.53毫摩爾)的二氯甲烷(15毫升)溶液中。攪拌1小時(shí)后，用水猝滅反應(yīng)。有機(jī)層用1N鹽酸、1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到黃色泡沫狀物。使用5-15％乙酸乙酯/己烷作為梯度溶劑，通過快速層析純化得到白色泡沫狀物，在乙醇/己烷中經(jīng)超聲波作用而結(jié)晶，得到0.42克所需的標(biāo)題產(chǎn)物，白色固體，熔點(diǎn)133-135℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.93(s，3H)，3.65(s，3H)，4.80-5.40(br，4H)，5.92-5.96(m，2H)，6.81-6.82(m，1H)，6.89-6.91(m，1H)，6.95-7.05(m，5H)，7.16-7.25(m，3H)，7.31-7.35(m，1H)，7.47-7.49(m，1H).
MS[(+)ESI，m/z]409[M+H]+.
分析計(jì)算值C27H24N2O2C79.39，H5.92，N6.86.
測量值C79.16，H5.87，N6.90.
步驟D.2，2，2-三氯-1-{10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}乙酮向步驟C(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(2’-甲氧基-2-甲基-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-甲酮(1.5克，3.67毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺(1.28毫升，7.35毫摩爾)，隨后慢慢加入三氯乙酰氯(1.23毫升，11.0毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用水猝滅。有機(jī)相用0.1N鹽酸，之后用水洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到綠色油狀物。在硅膠上使用20％的乙酸乙酯/己烷作為溶劑體系，通過快速層析純化得到2.1克標(biāo)題化合物。將該物質(zhì)再溶解于二氯甲烷中并蒸干，得到黃色泡沫狀物，用于下一步反應(yīng)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.94(s，3H)，3.65(s，3H)，5.25(br，2H)，5.97(br，2H)，6.36-6.37(m，1H)，6.90-6.92(m，1H)，6.96-7.06(m，5H)，7.15-7.23(m，2H)，7.26(s，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.44-7.47(m，2H).
MS[(+)APCI，m/z]553[M+H]+.
分析計(jì)算值C29H23Cl3N2O3+0.13C4H8O2+0.13CH2Cl2C61.79，H4.25，N4.86.
測量值C60.43，H4.50，N4.80.
步驟E.10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸向步驟D的2，2，2-三氯-1-{10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}乙酮(2.0克，3.6毫摩爾)丙酮(20毫升)溶液中加入2.5N氫氧化鈉(2.9毫升，7.25毫摩爾)。攪拌過夜之后，將反應(yīng)混合物用2N鹽酸(4.0毫升，8.0毫摩爾)酸化，然后真空濃縮。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到棕色固體。與乙醚-己烷一起研磨，得到1.4克所需的產(chǎn)物，白色固體，熔點(diǎn)174-184℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.93(s，3H)，3.65(s，3H)，5.17(br，2H)，5.94(br，2H)，6.09-6.10(m，1H)，6.77(d，1H)，6.89-7.06(m，6H)，7.10-7.19(m，2H)，7.23(s，1H)，7.31-7.38(m，2H)，12.31(br，1H).
MS[(-)APCI，m/z]451[M-H]-.
分析計(jì)算值C28H24N2O4+0.10C4H10OC74.17，H5.48，N6.09.
測量值C73.63，H5.68，N5.94.
步驟F10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺通過用4-(2-甲氨基乙基)吡啶(1.2當(dāng)量)按實(shí)施例5步驟E的方式處理步驟E的10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸而制得。
實(shí)施例13N-甲基-10-[(3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺步驟A.4-碘-2-甲氧基苯酸甲酯將4-氨基-2-甲氧基苯酸甲酯(3.0克，16.6毫摩爾)懸浮在水(40毫升)和濃硫酸(10毫升)中。將懸浮液在冰/鹽水浴中冷卻，滴加亞硝酸鈉(1.26克，18.3毫摩爾)的水溶液(10毫升)以使得溫度仍然接近0℃，加料結(jié)束之后，得到均勻的黃-綠色溶液。然后滴加碘化鉀(3.02克，18.2毫摩爾)與碘(2.31克，9.1毫摩爾)的水溶液(60毫升)，并將反應(yīng)另外攪拌1小時(shí)。然后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，合并有機(jī)萃取物，并用1N硫代硫酸鈉、1N氫氧化鈉和鹽水洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，將溶液過濾，真空濃縮，得到2.7克標(biāo)題產(chǎn)物，橙色油，直接用于下一步反應(yīng)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)82.76(s，3H)，3.82(s，3H)，7.39(s，2H)，7.48(s，1H).
MS[El，m/z]292[M]+.
步驟B.4-碘-2-甲氧基苯甲酸把步驟A的4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.7克，9.24毫摩爾)溶于四氫呋喃(40毫升)中并加入1N氫氧化鈉(20毫升，20毫摩爾)。將反應(yīng)混合物回流加熱3小時(shí)，冷卻并真空濃縮，得到橙色油，將其在乙酸乙酯和2N鹽酸之間分配。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到2.5克標(biāo)題產(chǎn)物，黃橙色固體，熔點(diǎn)144-146℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.81(s，3H)，7.37(s，2H)，7.44(s，1H)，12.72(br，1H).
MS[EI，m/z]278[M]+.
分析計(jì)算值C8H7IO3+0.10C4H8O2C35.17，H2.74.
測量值C35.37，H2.49.
步驟C.10-(4-碘-2-甲氧苯甲酰)-10，11-二氫-5H-吡咯[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將步驟B的4-碘-2-甲氧基苯甲酸(2.5克，9.0毫摩爾)亞硫酰氯(10毫升)懸浮液回流加熱1小時(shí)。冷卻后，真空除去亞硫酰氯。把殘余物溶于甲苯中并真空濃縮，得到酰氯粗產(chǎn)物，棕色固體。然后將酰氯溶于二氯甲烷(10毫升)中，并慢慢地加入到10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(1.75克，9.5毫摩爾)與N，N-二異丙基乙基胺(3.4毫升，19.5毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。攪拌2小時(shí)之后，用水猝滅反應(yīng)。有機(jī)層用1N鹽酸、1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到黃色泡沫狀物。通過在硅膠上用15-25％乙酸乙酯/己烷梯度溶劑，經(jīng)快速層析純化得到3.6克標(biāo)題產(chǎn)物，白色泡沫狀物，將其再溶于二氯甲烷中并蒸干，之后用于下一步驟。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.55(br，3H)，4.80-5.32(br，4H)，5.88-5.90(m，1H)，5.94(s，1H)，6.79(s，1H)，6.94(s，1H)，7.03(t，1H)，7.09-7.13(m，3H)，7.200-7.22(m，1H)，7.36-7.38(m，1H).
MS[(+)ESI，m/z]445[M+H]+.
分析計(jì)算值C20H17IN2O2+0.10C4H8O2+0.13CH2Cl2C53.13，H3.92，N6.04.
測量值C53.03，H3.65，N6.03步驟D(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜草-10-基)-[3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]-甲酮將步驟C10-(4-碘-2-甲氧基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜草(1.8克，4.1毫摩爾)、2-甲基苯基硼酸(0.55克，4.14.1毫摩爾)與碳酸鈉(1.9克，17.9毫摩爾)在甲本∶乙醇∶水(20毫升∶10毫升∶10毫升)中形成的混合物用氮?dú)獯祾?小時(shí)。在加入四(三苯基磷)鈀(O)催化劑(0.24克，0.21毫摩爾)之后，將反應(yīng)混合物在100C下加熱過夜，冷卻后，把反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅。有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到棕色油，在硅膠上通過使用20％乙酸乙酯-己烷作為溶劑進(jìn)行快速層析純化，得到1.5克標(biāo)題產(chǎn)物，白色泡沫狀物，將其再溶解于二氯甲烷中并真空蒸干，之后用于下一步驟。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.08(s，3H)，3.54(s，3H)，4.80-5.30(br，4H)，5.89-5.91(m，1H)，5.97(s，1H)，6.66(s，1H)，6.77-6.80(m，2H)，6.93-7.01(m，2H)，7.09-7.10(m，2H)，7.19-7.24(m，3H)，7.36-7.38(m，2H).
MS[(+)ESI，m/z]409[M+H]+.
分析計(jì)算值C27H24IN2O2+0.10CH2Cl2C78.05，H5.84，N6.72.
測量值C78.12，H5.13，N6.69步驟E.2，2，2-三氯-1-{10-[(3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}乙酮向步驟D(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-D][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基))-甲酮(1.36克，3.33毫摩爾)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺(1.2毫升，6.89毫摩爾)，隨后慢慢加入三氯乙酰氯(1.1毫升，9.85毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用水猝滅。有機(jī)相用0.1N鹽酸，之后用水洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到綠色油狀物。在硅膠上使用20％的乙酸乙酯/己烷作為溶劑體系，通過快速層析純化得到1.7克標(biāo)題產(chǎn)物，黃色泡沫狀物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.09(s，3H)，3.50(s，3H)，5.30(br，2H)，5.87(br，2H)，6.37-6.38(m，1H)，6.64(s，1H)，6.82-6.83(m，1H)，6.90-6.92(m，1H)，6.97-6.99(m，1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.20-7.25(m，4H)，7.35-7.37(m，1H)，7.44-7.46(m，1H).
MS[(+)APCI，m/z]553[M+H]+.
分析計(jì)算值C29H23Cl3N2O3+0.20C4H8O2+0.40H2OC61.85，H4.42，N4.84.
測量值C61.50，H4.07，N4.72.
步驟F.10-[(3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸向步驟E2，2，2-三氯-1-{10-[(3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}乙酮(1.6克，2.9毫摩爾)的丙酮(20毫升)溶液中加入2.5N氫氧化鈉(2.3毫升，5.8毫摩爾)。攪拌過夜之后，將反應(yīng)混合物用2N鹽酸(3.2毫升，6.4毫摩爾)酸化，然后真空濃縮。殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離各層，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，得到棕色固體。與乙醚/己烷一起研磨，得到1.2克所需的產(chǎn)物，黃白色固體，熔點(diǎn)201-204℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.09(s，3H)，3.48(s，3H)，5.20(br，2H)，5.85(br，2H)，6.12(s，1H)，6.62(s，1H)，6.73(d，1H)，6.79-6.87(m，2H)，6.91-6.95(m，1H)，6.99-7.03(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.18-7.25(m，4H)，7.39(br，1H)，12.31(br，1H).
MS[(+)ESI，m/z]453[M+Na]+.
分析計(jì)算值C28H24N2O4+0.10C4H10O+0.15C4H8O2C73.61，H5.58，N5.92.
測量值C73.23，H5.49，N6.06.
步驟G.N-甲基-10-[(3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺由步驟F的N-甲基-10-[(3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸與甲基吡啶-3-基甲基胺(1.1當(dāng)量)按實(shí)施例5的方式制備。
實(shí)施例147，8-二甲氧基-{10-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(吡啶-2-基)-1-哌嗪基]-甲酮步驟A.1-[(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)甲基]-1H-吡咯-2-醛向氫化鈉(0.724克，60％的油懸浮液)在N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)的懸浮液中加入吡咯-2-醛(1.7克，18.1毫摩爾)并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后，將其冷卻到0℃，在20分鐘內(nèi)滴加4，5-二甲氧基-2-硝基芐基溴化物(5.0克，1當(dāng)量)。加料之后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后用乙酸乙酯(450毫升)稀釋，用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸干。將粗產(chǎn)物與水一同研磨，過濾并用水洗滌。該物質(zhì)在真空中經(jīng)無水碳酸鉀干燥，得到標(biāo)題化合物，黃色晶體(4.97克)，熔點(diǎn)109-112℃，用于下一步驟。
步驟B.7，8-二甲氧基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將步驟A1-[(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)甲基]-1H-吡咯-2-醛(4.97克)，乙酸(0.5毫升)，硫酸鎂(0.5克)以及10％的鈀/炭(0.5克)在乙酸乙酯(50毫升)中的混合物在大氣壓加氫處理過夜。然后將反應(yīng)通過硅藻土過濾，真空除去溶劑得到粗的標(biāo)題化合物，琥珀色泡沫狀物(3.2克)，不經(jīng)純化即用于下一步反應(yīng)。
步驟C.7，8-二甲氧基-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-溴-3-甲基苯基)-甲酮向步驟B的7，8-二甲氧基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(3.20克)二氯甲烷(20毫升)溶液中加入3-甲基苯甲酰氯(3.4克，1.1當(dāng)量)和三乙胺(2.0克，1.5當(dāng)量)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。然后真空除去溶劑，將殘余物在硅膠上通過用5-50％的乙酸乙酯/石油醚梯度洗脫而層析，得到標(biāo)題化合物，黃色晶體(3.5克)，熔點(diǎn)165-168℃。
1HNMR(CDCI3，200MHz)δ2.30(s，3H)，3.55(br，3H)，3.85(s，3H)，5.1(br，4H)，6.05(br，1H)，6.1(t，1H)，6.3(br，1H)，6.65(t，1H)，6.8(s，2H)，7.3(s，2H).
MS[(+)ESI，m/z]442[M+H]+.
步驟D.7，8-二甲氧基-[10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基]-[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]甲酮使步驟C的7，8-二甲氧基-(10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基)-(4-溴-3-甲基苯基)-甲酮與2-三氟甲基苯基硼酸(0.645克，1.5當(dāng)量)、磷酸鉀(0.964克，2.0當(dāng)量)以及催化量(0.050克)的四(三苯基膦)鈀(O在氮?dú)庀?，在回流的二氧六環(huán)(10毫升)中反應(yīng)24小時(shí)。然后把反應(yīng)冷卻到室溫，通過硅藻土過濾，并真空除去溶劑。把殘余物溶于二氯甲烷中并用水洗滌溶液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾和蒸干。這樣得到的粗產(chǎn)物通過在硅膠上用5％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫而層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(1.0克)，白色晶體，熔點(diǎn)187-188℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.85(s，3H)，3.40(s，3H)，3.70(s，3H)，6.20(br，4H)，5.92(t，1H)，5.96(s，1H)，6.56(s，1H)，6.77(t，1H)，6.90(m，1H)，7.05(m，2H)，7.20(d，1H)，7.30(s，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.80(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]507[M+H]+.
分析計(jì)算值C29H25F3N2O3C68.77，H4.97，N5.53.
測量值C68.85，H5.05，N5.43.
步驟E.7，8-二甲氧基-{10-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(吡啶-2-基)-1-哌嗪基]甲酮二鹽酸鹽在室溫下，將步驟D的7，8-二甲氧基-[10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基]-[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]甲酮(0.31毫摩爾)、雙光氣(1.1當(dāng)量)以及三乙胺(1.5當(dāng)量)在二氯甲烷(5毫升)中攪拌過夜。真空除去溶劑，并將殘?jiān)苡诙燃淄?5毫升)中。向該溶液中加入三乙胺(1.5當(dāng)量)和1-(2-吡啶基)哌嗪(1.5當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾和蒸干。殘余物首先在硅膠上通過用甲醇/乙酸乙酯梯度溶劑洗脫而進(jìn)行層析，得到標(biāo)題化合物，泡沫狀物。之后在二氧六環(huán)中用無水氯化氫對游離堿的乙醇溶液進(jìn)行處理，隨后除去溶劑，得到二鹽酸鹽。
實(shí)施例1510-[(6-氯-3-甲氧基-2’-乙氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(吡啶-2-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺步驟A.2-氯-2’-乙氧基-5-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-羧酸向攪拌的實(shí)施例15步驟A的4-碘-15-乙氧基-2-甲氧基苯甲酸(0.500克，1.6毫摩爾)N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中加入2-乙氧基苯基硼酸(10.8克，4.8毫摩爾)和碳酸鉀(2.04克，14.7毫摩爾)。將該混合物用氮?dú)獯祾撸缓笥么呋康乃?三苯基膦)鈀(O)(0.093克，0.08毫摩爾)處理。反應(yīng)回流加熱過夜，冷卻，用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)，得到標(biāo)題酸，不經(jīng)純化直接用于下一步。
步驟B.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-乙氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜向攪拌的包括有催化量N，N-二甲基甲酰胺的步驟A的2-氯-2’-乙氧基-5-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-羧酸(0.491克)四氫呋喃(5毫升)溶液中滴加亞硫酰氯(0.210克，1.76毫摩爾)。反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后滴加到包含有三乙胺(0.357克，3.52毫摩爾)的10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4苯并二氮雜(0.294克，1.60毫摩爾)四氫呋喃(5毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸干。將殘余物與甲醇一起研磨得到標(biāo)題化合物，黃白色固體，通過分析HPLC[Primesphere C-18柱(2.0×150毫米)；流動相70/30乙腈/水，其中包含0.1％的磷酸]發(fā)現(xiàn)其純度為99.24％，熔點(diǎn)213-215℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.11，(t，3H)，3.51(s，3H)，3.92(q，2H)，5.17-5.20(br，m，3H)，5.89(t，1H)，5.97(s，1H)，6.67-7.55(m，10H).
MS[(+)APCI，m/z]473[M+H]+.
分析計(jì)算值C28H25ClN2O3C71.11，H5.33，N5.92.
測量值C70.31，H5.27，N5.79.
步驟C.10-{[6-氯-3-甲氧基-2’-乙氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸通過用三氯乙酰氯處理步驟B的10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-乙氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜，隨后按實(shí)施例1步驟E和F的方式對三氯乙酸酯中間體進(jìn)行堿性水解而制備。
步驟D.10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-乙氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-(吡啶-2-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺通過使步驟C的10-{[6-氯-3-甲氧基-2’-乙氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸與2-(氨甲基)吡啶(1.25當(dāng)量)按實(shí)施例1的方式偶合制得。
實(shí)施例1610-[(6-氯-3-甲氧基-2’-氟-[1，1’-聯(lián)苯]-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺步驟A.2-氯-2’-氟-5-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-羧酸向攪拌的實(shí)施例15步驟A中4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(3.72克，19.1毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中加入2-氟苯基硼酸(5.0克，35.7毫摩爾)和碳酸鉀(14.8克，107毫摩爾)。該混合物用氮?dú)獯祾?，然后用催化量的?三苯基膦)鈀(O)(0.688克，0.59毫摩爾)處理。反應(yīng)回流加熱過夜，冷卻，用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸干。殘余物在酸洗的二氧化硅上通過使用10-50％梯度的乙醚/己烷進(jìn)行快速層析而得到所需的標(biāo)題化合物(3.8克)，白色固體。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.83(s，3H)，7.15(s，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.42(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.74(s，1H).
MS[(+)ESI，m/z]298[M+NH4]+.
分析計(jì)算值C14H10ClFO3C59.91，H3.59。測量值C59.79，H3.35.步驟B.10-{[6-氯-3-甲氧基-2’-氟[1，1’-聯(lián)苯)]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜負(fù)攪拌的包括有催化量N，N-二甲基甲酰胺的步驟A的2-氯-2’-氟-5-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-羧酸(3.80克，13.5毫摩爾)四氫呋喃(20毫升)溶液中滴加亞硫酰氯(1.77克，14.9毫摩爾)。反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后滴加到包含有三乙胺(3.0克，29.8毫摩爾)的10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(2.49克，13.5毫摩爾)四氫呋喃(20毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸干。將殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，淺黃色固體，熔點(diǎn)192-194℃，通過分析HPLC[Primesphere C-18柱(2.0×150毫米)；流動相10-100％的乙腈/水梯度溶劑，其中包含0.1％的磷酸，梯度為7分鐘]發(fā)現(xiàn)其純度為99.99％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.55(s，3H)，5.19(brm，2H)，5.90(t，1H)，5.96(s，1H)，6.80(s，2H)，7.07-7.63(m，10H).
MS[(+)ESI，m/z]447[M+H]+.
分析計(jì)算值C26H20ClFN2O2+H2OC69.60，H4.54，N6.24.
測量值C69.39，H4.41，N6.20.
步驟C.10-{[6-氯-3-甲氧基-2’-氟-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸將步驟B的10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-氟-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-B][1，4]苯并二氮雜(3.02克，6.76毫摩爾)二氯甲烷(35毫升)溶液用N，N-二異丙基乙胺(0.960克，7.43毫摩爾)處理并攪拌10分鐘。然后滴加三氯乙酰氯(1.47克，8.10毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用二氯甲烷稀釋，用0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)，收率粗三氯酮中間體，對其不進(jìn)行進(jìn)一步純化就將其溶于丙酮中并用過量的1N氫氧化鈉處理，將混合物攪拌過夜，然后用醋酸異丙酯稀釋，用1N鹽酸酸化。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并蒸干。把固體殘?jiān)c甲醇一同研磨，得到標(biāo)題化合物(2.95克)，淡棕色固體，熔點(diǎn)為207-208℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.49(br，3H)，6.12(d，1H)，6.72(d，1H)，6.77(s，1H)，7.01(d，2H)，7.09(m，1H)，7.26(m，4H)，7.45(m，2H)，7.61(br，1H)，12.35(br，1H).
MS[(+)APCI，m/z]491[M+H]+.
分析計(jì)算值C27H20ClFN2O4C66.06，H4.11，N5.71.
測量值C65.68，H4.24，N5.48.
步驟D.10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-氟-[1，1’-聯(lián)苯]-基]羰基}-N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺通過使步驟C的10-{[6-氯-3-甲氧基-2’-氟-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸與甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺(1.25當(dāng)量)按實(shí)施例1的方式偶合制得。
實(shí)施例1710-[6-萘-1-基)-吡啶-3-基]羰基}-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺步驟A.(6-氯-吡啶-3-基)-[10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基]甲酮將10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(100毫摩爾)與N，N’-二異丙基乙基胺(130毫摩爾)的二氯甲烷(500毫升)溶液冷卻到0℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加6-氯煙酰氯(130毫摩爾)。溶液攪拌1小時(shí)，同時(shí)溫度回到室溫。將反應(yīng)混合物通過硅膠墊過濾，用0.5N氫氧化鈉和水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥。把溶液再次通過硅膠墊過濾，之后真空蒸干。殘余的油用乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，無色晶體，熔點(diǎn)為165-167℃。
1HNMR9400Mhz，DMSO-d6)δ5.35(br，4H)，5.91(t，1H)，5.97(s，1H)，6.83(t，1H)，7.0(brd，1H)，7.18(t，1H)，7.19(t，1H)，7.39(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.71(d，1H)，8.26(s，1H).
MS[EI，m/z]323[M]+.
分析計(jì)算值C18H14ClN3OC66.77，H4.36，N12.98.
測量值C65.91，H4.18，N12.69.
步驟B.[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]-[10，11-二氫-5H-吡咯并][2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基]甲酮將步驟A(6-氯-吡啶-3-基)-[10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基]甲酮(0.645克，1.9毫摩爾)與萘硼酸(0.372克，2.1毫摩爾)在甲苯(1.2ml)、乙醇(2ml)和1M碳酸鈉水溶液(0.4ml)的混合物中形成的懸浮液用氮?dú)夤呐?0分鐘。向此懸浮液中加入乙酸鈀(I)(0.026克，0.1毫摩爾)。將混合物在氮?dú)忪o壓下回流加熱48小時(shí)，之后用乙酸乙酯和水稀釋反應(yīng)物。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、之后是水洗滌。樣品經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮，得到棕色油。殘余物在硅膠上通過用20-50％乙酸乙酯/己烷洗脫而進(jìn)行快速層析，得到0.180克固體，用氯仿重結(jié)晶時(shí)，得到呈米色晶體的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)155-158℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.40(br，4H)，5.93(m，1H)，5.99(s，1H)，6.84(s，1H)，7.08(brd，1H)，7.16(t，1H)，7.23(t，1H)，7.52(m，6H)，7.84(d，2H)，7.98(dd，2H)，8.55(s，1H).
MS[(+)ESI，m/z]416[M+H]+.
分析計(jì)算值C28H21N3O+0.5H2OC79.22，H5.23，N9.90.
測量值C79.08，H4.94，N9.73.
步驟C.10-[6-萘-1-基)-吡啶-3-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸通過用三氯乙酰氯處理步驟B的[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]-[10，11-二氫-5H-吡咯并][2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基]甲酮，隨后將中間體三氯乙酸酯按實(shí)施例1步驟E和F的方式堿性水解而制備。
步驟D.10-[6-萘-1-基)-吡啶-3-基]羰基}-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺通過使步驟C的10-[6-萘-1-基)-吡啶-3-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸和4-(氨甲基)吡啶(1.25當(dāng)量)按實(shí)施例1的方式偶合而制備。
實(shí)施例1810-[(6-苯基-吡啶-3-基]羰基}-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺步驟A.10-(甲氧羰基)-10，11-二氫-5H-吡咯[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸將10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(5毫摩爾)與N，N-二異丙基乙基胺(12毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液冷卻到0℃，然后用三氯乙酰氯(12毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液逐滴處理。把該溶液在0℃保持2小時(shí)，然后升溫至室溫過夜。然后用甲醇(25毫升)對溶液進(jìn)行處理，繼續(xù)攪拌2小時(shí)。把溶液用0.1N鹽酸、水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾和濃縮，得到標(biāo)題化合物，白色固體，熔點(diǎn)為153-154℃。
分析計(jì)算值C15H14N2O4+0.06C4H8O2+0.07C3H6OC62.77，H5.08，N9.48.
測量值C62.26，H5.22，N9.37.
步驟B.10-(甲氧羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并][2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺標(biāo)題化合物是通過將步驟A的10-(甲氧羰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸與3-(氨甲基)吡啶(1.2當(dāng)量)按實(shí)施例1步驟G的方式偶合制得的。
步驟C.N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺用碳酸鉀對步驟B的10-(甲氧羰基)-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并][2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺(5毫摩爾)進(jìn)行處理，然后在室溫下攪拌過夜。之后向溶液中加入水并用6N鹽酸將pH值調(diào)節(jié)到6。用乙酸乙酯萃取溶液，并將合并的有機(jī)層液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，蒸干。殘余油狀物與乙酸乙酯和己烷一起研磨，得到標(biāo)題化合物，粉末狀物。
步驟D.10-[(6-苯基-吡啶-3-基]羰基}-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺將6-苯基-煙堿基氯化物(6毫摩爾)[通過Ogawa等人在WO95/34540中的方法制備]的二氯甲烷(20ml)溶液滴加到步驟C的N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜-3-羧酰胺與N，N-二異丙基乙基胺(6毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)冷(0℃)溶液中。把該溶液在0℃攪拌2小時(shí)，然后升溫至室溫過夜。將溶液用pH值＝6的緩沖劑和鹽水洗滌，之后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物通過在硅膠上使用含有0.5％氫氧化銨的5％的甲醇/氯仿洗脫進(jìn)行層析，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例19[3-甲基-4-(吡啶-4-基)-苯基]-{3-[4-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基-甲酮步驟A.(4-溴-3-甲基苯基)-[10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基]甲酮將4-溴-3-甲基苯甲酸(4.3克，2毫摩爾)在干燥四氫呋喃(100毫升)中形成的溶液在氮?dú)庀吕鋮s到0℃。向該溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(50微升)，隨后滴加草酰氯(2.2毫升，25毫摩爾)以控制氣體逸出。當(dāng)氣體逸出停止時(shí)，把混合物升溫到回流狀態(tài)，5分鐘后冷卻室溫并真空濃縮。樣品用四氫呋喃處理，蒸干(兩次)，得到粗酰氯，橙色油狀物。將10，11-二氫-40H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(3.60g，20毫摩爾)與許尼希堿(4.35毫升，25毫摩爾)的二氯甲烷溶液冷卻到0℃，滴加所述粗酰氯的二氯甲烷(25毫升)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到固體(8.01克)，將該固體在硅膠上通過用20％的乙酸乙酯/己烷洗脫而進(jìn)行快速層析純化，得到標(biāo)題化合物(6.03克)，白色固體。
1HNMR(300MHz，CDCI3)δ2.30(s，3H)，5.20(br，4H)，6.05(d，2H)，6.70(s，1H)，6.85(br，2H)，7.17(m，2H)，7.30(m，2H)，7.37(d，1H).
步驟B.[3-甲基-4-(吡啶-4-基)苯基][10，11-二氫-5H-吡咯并][2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基]甲酮將步驟A(4-溴-3-甲基苯基)-[10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基]甲酮(1.14克，2.9毫摩爾)、吡啶-4-硼酸(0.368毫克，2.9毫摩爾)與碳酸鈉(0.760克，7.2毫摩爾)在甲苯(30毫升)、水(10ml)、及乙醇(5毫升)的混合物中形成的懸浮液用氮?dú)夤呐?5分鐘。向該懸浮液中加入四(三苯基膦)鈀(O)(0.027克)，并將混合物在氮?dú)忪o壓下加熱到回流。24小時(shí)之后，加入另外的硼酸(0.128毫克，1毫摩爾)和碳酸鈉(0.116克)，并繼續(xù)加熱24小時(shí)。加入另外的催化劑(0.012克)，再繼續(xù)加熱24小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯和己烷之間分配。將水層用乙酸乙酯洗滌兩次，并將合并的有機(jī)層液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，除去固體。殘余物在硅膠上通過用30％乙酸乙酯/己烷洗脫而進(jìn)行快速層析，得到標(biāo)題化合物(0.254克)，黃褐色片狀物，熔點(diǎn)208-210℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d)δ1.75(s，3H)，1.77(s，3H)，5.18(br，4H)，5.89(s，2H)，6.05(br，1H)，6.08(t，1H)，6.69(t，1H)，6.85(br，1H)，7.03(br，3H)，7.16(t，1H)，7.35(d，1H).
MS[El，m/z]379[M]+分析計(jì)算值C25H21N3O+0.5H2OC77.30，H5.71，N10.82.
測量值C77.01，H5.37，N10.68.
步驟C.10-[3-甲基-4-(吡啶-4-基)苯甲酰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸向冷卻到0℃的攪拌的步驟B[3-甲基-4-(吡啶-4-基)苯基][10，11-二氫-5H-吡咯并][2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基]甲酮(5毫摩爾)與N，N-二異丙基乙基胺(12毫摩爾)的二氯甲烷(200毫升)溶液中滴加三氯乙酰氯(12毫摩爾)的二氯甲烷溶液。將溫度維持在0℃，直到加料完成。反應(yīng)攪拌過夜，同時(shí)溫度回到室溫。然后用10％的碳酸氫鈉水溶液洗滌溶液，將有機(jī)層干燥，濃縮并通過硅膠墊過濾，用含有0.1％乙酸的1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫。將濾液真空濃縮，殘余物溶于丙酮和1N氫氧化鈉(2∶1，v/v)中，并在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用冰醋酸將pH值調(diào)節(jié)到4。把溶液在真空中濃縮到二分之一體積，殘余物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層干燥和蒸發(fā)得到一種油狀物，其與己烷一起研磨時(shí)得到固體(0.98克)。
步驟D.[3-甲基-4-(吡啶-4-基)-苯基]-{3-[4-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基-甲酮標(biāo)題化合物是由步驟C的10-[3-甲基-4-(吡啶-4-基)苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸和1-(吡啶-2-基)哌嗪(1.2當(dāng)量)按實(shí)施例1的方式獲得的。
實(shí)施例2010-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-8-[(哌啶-1-基)羰基]-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺步驟A.[4-(2-甲?；?1H-吡咯-1-基)甲基]-3-硝基]-苯甲酸甲酯在15分鐘內(nèi)，向氫化鈉(8.1克，60％的油懸浮液)的N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)懸浮液中滴加吡咯2-醛(9.1克，1當(dāng)量)的N，N二甲基甲酰胺(25毫升)溶液。在加料結(jié)束之后，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后冷卻到0℃。在20分鐘內(nèi)滴加4-溴甲基-2-硝基苯甲酸(25.0克，1當(dāng)量)的N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)溶液。加料結(jié)束之后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入碘代甲烷(1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，并用水稀釋(200毫升)。過濾固體，用水洗滌，并在50℃下經(jīng)無水碳酸鉀真空干燥，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，棕色固體(26克)。直接用于下一步反應(yīng)。
步驟B.10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸甲酯向攪拌的氯化錫(II)二水合物(23克，3.5當(dāng)量)在2N鹽酸(106毫升)中形成的溶液當(dāng)中加入步驟A的[4-(2-甲?；?1H-吡咯-1-基)甲基]-3-硝基]-苯甲酸甲酯(8克)。然后向該溶液中加入甲醇(200毫升)，將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌2小時(shí)。然后把反應(yīng)冷卻到室溫，通過加入飽和碳酸鈉水溶液(20毫升)猝滅，并通過硅藻土過濾。濾墊用甲醇和熱乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗滌液，將其真空濃縮到300毫升，之后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮到200毫升。加入乙酸(1克)和10％的鈀/炭(1.5克)，并將混合物在大氣壓下加氫過夜。然后將反應(yīng)物通過硅藻土過濾，真空除去溶劑，得到棕褐色晶體(16.4克)。將這一晶體溶于二氯甲烷中，通過用二氯甲烷洗脫而經(jīng)二氧化硅墊過濾，得到標(biāo)題化合物，黃色晶體(11.7克)。用1，2-二氯乙烷重結(jié)晶得到黃色晶體(5.7克)，熔點(diǎn)198-200℃。
1HNMR(CDCI3，200MHz)δ3.95(s，3H)，4.50(s，2H)，5.20(s，2H)，6.05(t，2H)，6.70(t，1H)，7.05(d，1H)，7.15(s，1H)，7.20(d，1H)，7.30(s，1H).
步驟C.10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸甲酯向步驟B10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸甲酯(1.64克)的1，2-二氯乙烷(25毫升)溶液中加入按實(shí)施例1步驟D中的方式制備的4-(2-三氟甲基苯基)-3-甲基苯甲酰氯(2.0克，1.1當(dāng)量)和三乙胺(1.0克)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。然后真空除去溶劑，并將殘余物在硅膠上通過用10％的乙酸乙酯/石油醚洗脫而層析得到標(biāo)題化合物，白色晶體，熔點(diǎn)180-182℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.80(s，3H)，3.70(s，3H)，5.0-5.5(br，4H)，5.80(t，1H)，6.00(s，1H)，6.85(t，1H)，6.90(s，1H)，7.00(br，1H)，7.20(d，1H)，7.35(s，1H)，7.60(t，2H)，7.70(t，2H)，7.75(d，1H)，7.80(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]505[M+H]+.
分析計(jì)算值C29H23F3N2O3C，69.04；H，4.60；N，5.55.
測量值C，67.76；H，4.30；N，5.40.
步驟D.10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸鈉鹽向攪拌的步驟C的10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸甲酯(0.200克)乙醇(5毫升)溶液中加入2.5N的氫氧化鈉(4毫升)。然后把反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，真空除去溶劑。殘余物用2N鹽酸酸化并用乙醚萃取。合并的萃取液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾并將濾液蒸干。把殘余物溶于無水乙醇中，用2.5N氫氧化鈉(1.0當(dāng)量)處理。在室溫下攪拌30分鐘之后，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物鈉鹽，白色固體，熔點(diǎn)210℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.85(s，3H)，5.20(br，3H)，5.90(s，2H)，6,80(t，1H)，6.90-7.80(m，11H).
MS[(+)APCI，m/z]491[M+H]+.
分析計(jì)算值C28H21F3N2O3Na+H2OC，63.27；H，4.36；N，5.27.
測量值C，63.04；H，4.21；N，4.99.
步驟E.8-[(哌啶-1-基)羰基]-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜通過使步驟D的10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸與哌啶按實(shí)施例1步驟G的方式偶合來制備。
步驟F.10-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-8-[(哌啶-1-基)羰基]-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺通過用雙光氣(1.1當(dāng)量)和三乙胺(1.5當(dāng)量)對步驟E的8-[(哌啶-1-基)羰基]-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜進(jìn)行處理，隨后按實(shí)施例14步驟E的方式用4-(氨甲基)吡啶(1.5當(dāng)量)進(jìn)行處理來制備。
實(shí)施例2110-[(3，6-二甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺步驟A.2，5-二甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-羧酸將4-溴-2，5-二甲氧基苯甲酸[按Bortnik等人在Zh.Org.Khim.，8，340(1972)中的方式制備](2.43g，9毫摩爾)、2-三氟甲基苯基硼酸(5.3克，28毫摩爾)與碳酸鉀(6.21克，60毫摩爾)在二氧六環(huán)(40毫升)中形成的懸浮液用氮?dú)夤呐莶⒂盟?三苯基膦)鈀(O)(0.328克，0.2毫摩爾)處理。將混合物加熱回流48小時(shí)，冷卻，用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾除去固體后，直接用于下一步反應(yīng)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)83.90(s，3H)，4.05(s，3H)，7.30(d，1H)，7.70(s，1H).
步驟B.10-{[3，6-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜標(biāo)題化合物是按實(shí)施例19步驟A的方式，使用步驟A的2，5-二甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-羧酸(1.63克，5毫摩爾)，草酰氯(700微升，8毫摩爾)，N，N-二甲基甲酰胺(10微升)，10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.93克，5毫摩爾)與許尼希堿(1.78毫升，10毫摩爾)制備的。使用30％的乙酸乙酯/己烷-100％的乙酸乙酯作為梯度溶劑在硅膠上進(jìn)行快速層析，得到標(biāo)題化合物(0.900克)，固體。用丙酮/己烷重結(jié)晶，得到白色針狀晶體，熔點(diǎn)210-213℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6δ3.41(s，3H)，3.56(s，3H)，5.21(br，4H)，5.90(t，1H)，5.96(s，1H)，6.50(s，1H)，6.80(s，1H)，7.00(s，2H)，7.07(s，1H)，7.10(t，1H)，7.18(d，1H)，7.37(d，1H)，7.53(t，1H)，7.62(t，1H)，7.73(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]493[M+H]+.
分析計(jì)算值C28H23F3N2O3C68.29，H4.71，N5.69.
測量值C67.98，H4.66，N5.61.
步驟C.10-{[3，6-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸由步驟B的10-{[3，6-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜與三氯乙酰氯，隨后將三氯乙酸酯中間體按實(shí)施例1步驟E和F的方式堿性水解來制備。
步驟D.10-[(3，6-二甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺由步驟C的10-[(3，6-二甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸與甲基吡啶-3-基甲基-胺(1當(dāng)量)按實(shí)施例5步驟E的方式制備得到。
實(shí)施例2210-[(2’-氯-2-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺向10-{[2-甲氧基-2’-氯-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸(0.230克，0.54毫摩爾[由實(shí)施例7步驟A的三氟甲烷磺酸酸4-甲酰基-2-甲氧基苯酯與2-氯苯基硼酸按實(shí)施例7步驟B-E的方式制備]的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液中加入1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.120克，0.625毫摩爾)和1-羥基苯并三唑一水化物(0.625毫摩爾)。向該均勻溶液中加入甲基吡啶-2-基甲基-胺(0.625毫摩爾)并在室溫下繼續(xù)攪拌過夜。這一段時(shí)間結(jié)束時(shí)，將溶液傾入到水中并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗滌，干燥并濃縮，殘余物在硅膠柱上通過用95∶5的氯仿∶甲醇洗脫而層析。將純餾分濃縮殘余物共沸蒸餾并用己烷研磨若干次，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例23{[[3-(吡啶-2-基甲基)氨基]羰基]-4H-10H-3a，5，9-三氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-基}-(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-甲酮步驟A.2-氯甲基-吡啶-3-羧酸甲酯將2-甲基煙酸甲酯(20.0克，0.132摩爾)和三氯異氰尿酸(46.0克，0.198摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液在室溫下攪拌過夜。然后用飽和碳酸鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物，用無水硫酸鎂干燥，過濾，并真空蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，黃色液體(11.2克)，直接用于下一步反應(yīng)。
步驟B.2-(2-甲?；?吡咯-1-基甲基)-吡啶-3-羧酸甲酯在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向氫化鈉(5.8克，0.12摩爾)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)中形成的懸浮液內(nèi)慢慢地加入吡咯2-醛(10.5克，0.11摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后把反應(yīng)冷卻到5℃，慢慢地加入步驟A的2-氯甲基-吡啶-3-羧酸甲酯，使溫度維持在20℃或者20℃以下。在加料完成之后，將反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘。蒸干混合物，將殘?jiān)苡谝宜嵋阴?250毫升)中。對這一溶液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。然后真空除去溶劑，殘留下深色晶體(23.4克)，這一晶體通過在硅膠上用乙酸乙酯/石油醚梯度洗脫而層析純化，得到標(biāo)題化合物，黃褐色晶體(13.75克)，熔點(diǎn)91-93℃。
步驟C.1-(3-苯乙酰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-2-醛向攪拌的步驟B的2-(2-甲?；?吡咯-1-基甲基)-吡啶-3-羧酸甲酯(13.65克克，55.9毫摩爾)甲醇(50毫升)溶液中加入氫氧化鈉(2.2克，55.9毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀禄亓?小時(shí)，然后真空除去溶劑。把一部分殘余的黃色固體(5克)懸浮在苯甲醇(20毫升)和苯(30毫升)的混合物中。加入二苯基磷疊氮化物(6.54克，1.2當(dāng)量)，將反應(yīng)慢慢加熱到回流狀態(tài)?；亓?小時(shí)之后，將混合物冷卻并用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾和蒸干，得到標(biāo)題化合物，黃褐色晶體(4.4克)，熔點(diǎn)109-111℃。
步驟D.9，10-二氫-4H-3a，5，9-三氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)將攪拌的步驟C的1-(3-苯乙?；?吡啶-2-基甲基)-1H-吡咯-2-醛(1.0克)，與含有10％鈀/炭(10毫克)，硫酸鎂(0.010克)及5滴乙酸的乙酸乙酯(10毫升)混合物在大氣壓下加氫直到氫氣吸收停止。然后把反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，真空除去溶劑。粗產(chǎn)物(黃色晶體，0.530克)通過在硅膠上用乙酸乙酯/石油醚梯度洗脫而層析純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，黃色晶體，熔點(diǎn)171-172℃。
步驟E.(4-溴-3-甲基-苯基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮雜-苯并[f)甘菊環(huán)-9-基)-甲酮向攪拌的步驟D9，10-二氫-4H-3a，5，9-三氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)(1.0克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入3-甲基-4-溴代苯甲酰氯(1.39克)和三乙胺(1.1毫升)。攪拌2.5小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，真空除去溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物，黃褐色晶體(2.3克)，不經(jīng)純化直接使用。
步驟F.(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮雜苯并[f]甘菊環(huán)-9-基)-甲酮將步驟E(4-溴-3-甲基-苯基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮雜-苯并[f)甘菊環(huán)-9-基)-甲酮(1.0克)，2-三氟甲基硼酸(1.49克，3.0當(dāng)量)，磷酸鉀(2.2克)，催化量(0.050克)的四(三苯基膦)鈀(O)與二氧六環(huán)(10毫升)的攪拌的混合物回流2小時(shí)。然后真空除去溶劑，并將殘余物溶于二氯甲烷中。之后把溶液用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾和蒸干。殘余物在硅膠上通過5％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫進(jìn)行層析，得到無色膠狀物，該膠狀物在加入少許乙醚時(shí)結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，奶油色晶體(0.500克)，熔點(diǎn)153-155℃。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.85(s，3H)，5.10(s，2H)，5.40(s，2H)，5.90(t，1H)，6.00(s，1H)，6.90(t，1H)，6.94(d，1H)，7.03(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.28(s，1H)，7.37(d，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.80(d，1H)，8.27(d，1H)MS[(+)ESI，m/z]448[M+H]+.
分析計(jì)算值C26H20F3N3OC69.79，H4.51，N9.39.
測量值C69.91，H4.30，N9.26)步驟G.2，2，2-三氯-1-{[9-(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-9，10-二氫-4H-3a，5，9-三氮雜苯并[f]甘菊環(huán)-3-基}-乙酮向(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-(4H，1OH-3a，5，9-三氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-基)-甲酮的二氯甲烷溶液中加入三氯乙酰氯(1.1當(dāng)量)和三乙胺(1.5當(dāng)量)，在室溫下攪拌過夜之后，將反應(yīng)用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸干得到粗的標(biāo)題化合物，直接用于下一步。
步驟H.9-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-9，10-二氫-3a，5，9-三氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-3羧酸向步驟G2，2，2-三氯-1-{[9-(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]9，10-二氫-4H-3a，5，9-三氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-3-基}-乙酮的丙酮溶液中加入2.5N氫氧化鈉(1.0當(dāng)量)。攪拌過夜之后，真空除去溶劑，留下粗的羧酸鈉鹽。將其溶于無水乙醇中，用2N鹽酸(1.0當(dāng)量)處理。真空除去溶劑之后，把殘余物再溶解在無水乙醇中并再次真空除去溶劑。然后將粗的標(biāo)題化合物在真空中用五氧化二磷干燥。
步驟I.{[[3-(吡啶-2-基甲基)氨基]羰基]-4H-10H-3a，5，9-三氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-基}-(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-甲酮向步驟H9-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-9，10-二氫-3a，5，9-三氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-3-羧酸(3.38毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中加入1-羥基苯并三唑(1.1當(dāng)量)和[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.2當(dāng)量)，隨后加入2-(氨甲基)吡啶(1.2當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙基胺(1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和真空濃縮。殘余物在硅膠色譜上通過用甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫而進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物，白色泡沫狀物。
根據(jù)如下所述的通用程序A-K制備實(shí)施例24-143的化合物。
通用程序A步驟A.使用草酰氯(1.5毫摩爾)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，在二氯甲烷中將適當(dāng)取代的鹵代芳基羧酸(1.1摩爾)轉(zhuǎn)化為酰氯。在通過HPLC分析確定酸消耗完之后，真空除去所有的揮發(fā)性物質(zhì)。將所得殘余物溶于二氯甲烷中并滴加到攪拌和冷卻(0℃)的適當(dāng)取代的5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(1毫摩爾)與N，N-二異丙基乙基胺(1.2毫摩爾)的二氯甲烷溶液中。1-16小時(shí)之后，將混合物用二氯甲烷稀釋，用10％的碳酸氫鈉水溶液洗滌。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。
步驟B.向殘余物中加入適當(dāng)取代的硼酸(1.2毫摩爾)、碳酸鉀(2.5毫摩爾)、四丁基溴化銨(1毫摩爾)、乙酸鈀(II)(3％摩爾)以及水/乙腈(1∶1，2毫升)。把反應(yīng)物加熱到70℃，加熱1.5小時(shí)，之后加入乙酸乙酯，并用水洗滌有機(jī)相。將溶液通過小的硅藻土塞過濾，濃縮至干燥。
步驟C.把殘余物溶于二氯甲烷中并加入N，N-二異丙基乙基胺(2毫摩爾)。用氮?dú)鈱窟M(jìn)行吹掃，之后把三氯乙酰氯滴加到攪拌的反應(yīng)混合物中。16小時(shí)后，通過加入碳酸鉀水溶液(100克/300毫升)來猝滅反應(yīng)，除去有機(jī)相。用另外的二氯甲烷萃取水層，并將合并的萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。
步驟D.將步驟C的粗產(chǎn)物溶于四氫呋喃(1毫升)中，加入2N氫氧化鈉(1.5毫升)。混合物在(70℃)加熱1.5小時(shí)，加入2N鹽酸，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。把有機(jī)相干燥，過濾和濃縮。殘余物通過使用含有1％冰醋酸的乙酸乙酯/己烷作為梯度洗脫液而經(jīng)柱色譜純化。
步驟E.向以上步驟D羧酸(1.85毫摩爾)的無水四氫呋喃(14毫升)攪拌溶液中一次加入1，1’-羰基二咪唑。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌(6-8小時(shí))。用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)展，當(dāng)原料羧酸消耗完之后，處理混合物得到咪唑化合物中間體。
步驟F.將等分量的含有步驟E咪唑化合物(0.05毫摩爾)的四氫呋喃溶液400微升，0.05毫摩爾)用0.25M的適當(dāng)胺(0.1毫摩爾)溶液處理。將混合物在60℃下加熱并根據(jù)HPLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)展。真空除去溶劑，并將殘余物溶于二氯甲烷(1毫升)中。用鹽水-水(1∶1，v/v，1毫升)洗滌有機(jī)相，并用另外的二氯甲烷萃取水層。將合并的萃取液干燥，蒸干，殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化。用2.5-5％甲醇/二氯甲烷的溶劑梯度洗脫柱管(用含有1％三乙胺的2.5％的甲醇/二氯甲烷預(yù)先裝柱)，得到所需的標(biāo)題化合物。該所需的標(biāo)題化合物或者通過暴露于乙醚中以結(jié)晶固體的形式得到，或者進(jìn)一步通過以下任何一種方法轉(zhuǎn)化為它們的鹽。
步驟G.將根據(jù)步驟E制備的化合物溶于乙醚中，并用化學(xué)計(jì)量的1N鹽酸/乙醚進(jìn)行處理，借此沉淀析出鹽酸鹽，白色固體。將不符合上述類型的化合物溶于最小量的四氫呋喃中，然后用乙醚稀釋。在攪拌條件下，通過加入1N鹽酸的乙醚溶液而形成鹽酸鹽。將不能立即析出沉淀的化合物溶液攪拌12-16小時(shí)，由此來析出白色固體沉淀。
通用程序B向攪拌的通用程序A步驟D適當(dāng)取代的羧酸(2毫摩爾)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳二亞胺(0.229克，2.2毫摩爾)和催化量的4-(二甲氨基)吡啶的二氯甲烷(6毫升)溶液，之后是適當(dāng)取代的胺(2.2毫摩爾)的二氯甲烷溶液(2毫升)。允許反應(yīng)在室溫下攪動16小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋。有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，蒸干。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(用含有2.5％甲醇和1％三乙胺的二氯甲烷預(yù)先裝柱，并用2.5-5％甲醇/二氯甲烷溶劑梯度洗脫)，得到所需的標(biāo)題化合物。
通用程序C將三光氣(742毫克，2.5毫摩爾)加入到攪拌的通用程序A步驟D羧酸(5.0毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。允許透明溶液在室溫下攪拌(14小時(shí))，之后溶液變成紅色。向反應(yīng)混合物中加入需要胺(10.0毫摩爾)以及N，N-二異丙基乙基胺(10.0毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液。將混合物用二氯甲烷稀釋并用水和鹽水洗滌。有機(jī)相通過干燥，過濾和濃縮得到殘余物，對該殘余物進(jìn)行硅膠快速層析純化。用2.5-5％甲醇/二氯甲烷的溶劑梯度洗脫柱管(用含有1％三乙胺的2.5％的甲醇/二氯甲烷預(yù)先裝柱)，得到所需的標(biāo)題化合物。
通用程序D將攪拌的通用程序A步驟D羧酸(3.54毫摩爾)與適當(dāng)取代的胺(3.72毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液冷卻到0℃，加入N，N-二異丙基乙基胺(3.89毫摩爾)，并把混合物攪拌5分鐘。將O-(1-苯并三唑基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸鹽(HBTU)(1.42克，3.72毫摩爾)一整個(gè)加入到混合物中。HPLC分析表明反應(yīng)在5分鐘內(nèi)完成。減壓除去溶劑。然后將殘余物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液干燥，濃縮至干。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(用含2％三乙胺的乙酸乙酯預(yù)先裝柱，用100％的乙酸乙酯洗脫)，得到標(biāo)題化合物。
通用程序E向0.25M的通用程序A步驟D羧酸(200微升)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中順序加入0.5M的N，N-二異丙基乙基胺(200微升)N，N-二甲基甲酰胺溶液，0.25M的O-(7-氮雜-1-苯并三唑基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸鹽HATU)(210微升)N，N-二甲基甲酰胺溶液。將混合物在室溫下劇烈攪拌，之后加入0.25M的適當(dāng)取代胺(200微升)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。繼續(xù)在室溫下攪拌24小時(shí)，然后將混合物用乙酸乙酯稀釋，用1∶1水/鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥，濃縮至干。殘余物經(jīng)硅膠快速層析純化(用含2％三乙胺的乙酸乙酯預(yù)先裝柱，用100％的乙酸乙酯洗脫)，得到標(biāo)題化合物。
通用程序F步驟A.向適當(dāng)取代的苯胺基羧酸的甲醇溶液中加入亞硫酰氯。將混合物加熱16小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)，通過與甲醇/乙醚一起研磨而回收羧酸甲酯鹽酸鹽。將固體溶于濃鹽酸中并冷卻。加入亞硝酸鈉水溶液之后把混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。制備KI/I2水溶液，將其加入到冷卻的混合物中以使反應(yīng)溫度不超過0℃。1-2小時(shí)之后，通過TLC/HPLC分析表明反應(yīng)完成。通過用乙酸乙酯萃取而回收產(chǎn)物。將合并的萃取干燥，過濾并濃縮，得到所需的取代芳基碘，可以通過重結(jié)晶給以進(jìn)一步純化。
步驟B.向步驟A適當(dāng)取代的芳基鹵甲酯(2毫摩爾)與適當(dāng)取代的硼酸(2毫摩爾)的20％丙酮水溶液中加入碳酸銫(3毫摩爾)，隨后加入乙酸鈀(II)(60微摩爾)。將混合物在攪拌條件下加熱(70℃)8-16小時(shí)。當(dāng)通過TLC/HPLC分析表明反應(yīng)己完成之后，將反應(yīng)物濃縮以除去丙酮。水相用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液通過硅藻土墊過濾。將濾液用5％的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，之后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸干。殘余物通過硅膠快速層析純化。
步驟C.將步驟B的產(chǎn)物溶于四氫呋喃(1毫升)中，加入2N氫氧化鈉(1.5毫升)?；旌衔镌?70℃)加熱1.5小時(shí)，加入2N鹽酸，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。把有機(jī)相干燥，過濾和濃縮。殘余物通過使用含有1％冰醋酸的乙酸乙酯/己烷作為洗脫液而經(jīng)柱色譜純化。
步驟D.向步驟C羧酸(60微摩爾)的二氯甲烷(100微升)懸浮液中加入0.45M的草酰氯(200微升)二氯甲烷溶液，隨后是含有催化量N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷(微升)。允許混合物室溫下反應(yīng)16小時(shí)，然后真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到粗酰氯。使用這種酰氯四氫呋喃溶液(0.3M，200微升)來根據(jù)通用程序A步驟A的方法在四氫呋喃中?；m當(dāng)取代的5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜。
通用程序G將適當(dāng)取代的芳基溴甲酯(或者通用程序F步驟A的芳基碘甲酯)(8.3毫摩爾)、適當(dāng)取代的硼酸(9.1毫摩爾)、碳酸鉀(20.8毫摩爾)、溴化四丁銨(或者碘化四丁銨)(8.3毫摩爾)、乙酸鈀(II)與水(8-9毫升)的混合物攪拌加熱(70℃)1.5小時(shí)，此時(shí)通過HPLC分析表明反應(yīng)完成。用乙酸乙酯萃取油性上層，將萃取液用鹽水洗滌，干燥并濃縮至干。殘余物通過硅膠柱過濾，得到通用程序F步驟B所需的偶合產(chǎn)物。
通用程序H使用氫氧化鉀作為堿，在溴化(或碘化四丁銨)與四(三苯基磷)鈀(O)催化劑的存在下，基本上根據(jù)M.Ishikura，合成，936-938(1994)中公開的方法，令適當(dāng)取代的芳基溴甲酯(或者通用程序F步驟A中的芳基碘甲酯)(8.3毫摩爾)與適當(dāng)取代的吡啶基硼烷進(jìn)行偶合，得到通用程序F步驟B所需的偶合產(chǎn)物。
通用程序I除了使用乙腈作為溶劑之外，基本上根據(jù)通用程序F步驟B的方法，令適當(dāng)取代的芳基溴甲酯(或者通用程序F步驟A的芳基碘甲酯)(8.3毫摩爾)與適當(dāng)取代的硼酸進(jìn)行偶合。
通用程序J通用程序F步驟A中所需的取代芳基碘是通過以下反應(yīng)制備的即，使處于濃鹽酸中的適當(dāng)取代的氨基羧酸與亞硝酸鈉水溶液在0℃下反應(yīng)，之后在0℃下加入KL/I2水溶液，之后使所得碘代芳基羧酸與甲醇鹽酸發(fā)生酯化。
通用程序K通過將酸(0.06毫摩爾)溶解在草酰氯的二氯甲烷溶液(12毫克/200微升)，隨后加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺二氯甲烷(100微升)溶液而使程序H中已活化的適當(dāng)取代的芳基吡啶羧酸進(jìn)行?；?。在室溫下攪拌16小時(shí)之后，除去揮發(fā)性物質(zhì)，并加入四氫呋喃，隨后加入適當(dāng)取代的5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜與N，N-二異丙基乙基胺(摩爾比為1∶2)的四氫呋喃溶液。攪拌20小時(shí)后，基本上按通用程序A步驟A的方法所述處理反應(yīng)。
實(shí)施例2410-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，1 1-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]543.23874.計(jì)算值C34H31N4O3543.23907實(shí)施例2510-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]543.23831.
對于C34H31N4O3的計(jì)算值543.23907實(shí)施例2610-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]529.22343.
計(jì)算值C33H29N4O3529.22342實(shí)施例2710-[(2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]513.22772.
計(jì)算值C33H29N4O2513.22851實(shí)施例2810-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]543.23855.
計(jì)算值C34H31N4O3543.23907實(shí)施例2910-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]577.20052.
計(jì)算值C34H30ClN4O3577.20010實(shí)施例3010-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]593.19557.
計(jì)算值C34H30ClN4O4593.19501實(shí)施例3110-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]579.23816.
計(jì)算值C37H31N4O3579.23907實(shí)施例3210-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]559.23363.
計(jì)算值C34H31N4O4559.23399實(shí)施例3310-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]559.23423.
計(jì)算值C34H31N4O4559.23399實(shí)施例3410-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]583.18978.
計(jì)算值C36H28ClN4O2583.18953實(shí)施例3510-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基}-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]581.21516.
計(jì)算值C34H28F3N4O2581.21589實(shí)施例3610-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]543.23845.
計(jì)算值C34H31N4O3543.23907實(shí)施例3710-[(2，2’-二甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]527.24341.
計(jì)算值C34H31N4O2527.24416實(shí)施例3810-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]543.23838.
計(jì)算值C34H31N4O3543.23907實(shí)施例3910-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]529.22338.
計(jì)算值C33H29N4O3529.22342實(shí)施例4010-[(2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]513.22773.
計(jì)算值C33H29N4O2513.22851實(shí)施例4110-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]543.23838.
計(jì)算值C34H31N4O3543.23907實(shí)施例4210-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]577.20054.
計(jì)算值C34H30ClN4O3577.20010實(shí)施例4310-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]593.19500.
計(jì)算值C34H30ClN4O4593.19501實(shí)施例4410-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]579.24077.
計(jì)算值C37H31N4O3579.23907實(shí)施例4510-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-2-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]559.23341.
計(jì)算值C34H31N4O4559.23399實(shí)施例4610-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]559.23373.
計(jì)算值C34H31N4O4559.23399實(shí)施例4710-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，1-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]583.18952.
計(jì)算值C36H28ClN4O2583.18953實(shí)施例4810-{[2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]581.21409.
計(jì)算值C34H28F3N4O2581.21589實(shí)施例4910-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]557.25366.
計(jì)算值C35H33N4O3557.25472實(shí)施例5010-[2，2’-二甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]541.25935.
計(jì)算值C35H33N4O2541.25981實(shí)施例5110-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]557.25363.
計(jì)算值C35H33N4O3557.25472實(shí)施例5210-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]543.23801.
計(jì)算值C34H31N4O3543.23907實(shí)施例5310-[(2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-基]羰基}-N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]527.24446.
計(jì)算值C34H31N4O2527.24416實(shí)施例5410-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]557.25403.
計(jì)算值C35H33N4O3557.25472實(shí)施例5510-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-基]羰基}-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]591.21606.
計(jì)算值C35H32ClN4O3591.21575實(shí)施例5610-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]607.21044.
計(jì)算值C35H32ClN4O4607-21066實(shí)施例5710-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]593.25470.
計(jì)算值C38H33N4O3593.25472實(shí)施例5810-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]573.24957.
計(jì)算值C35H33N4O4573.24964實(shí)施例5910-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]573.24949.
計(jì)算值C35H33N4O4573.24964實(shí)施例6010-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]597.20525.
計(jì)算值C37H30ClN4O2597.20518實(shí)施例6110-{[2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]595.22982.
計(jì)算值C35H30F3N4O2595.23154實(shí)施例6210-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]571.27074.
計(jì)算值C36H35N4O3571.27037實(shí)施例6310-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]605.23088.
計(jì)算值C36H34ClN4O3605.23140實(shí)施例6410-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]587.26595.
計(jì)算值C36H35N4O4587.26529實(shí)施例6510-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]571.27090.
計(jì)算值C36H35N4O3571.27037實(shí)施例6610-[(2，2’-二甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]555.27479.
計(jì)算值C36H35N4O2555.27546實(shí)施例6710-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰HRMS[(+)ESI，m/z]557.25425.
計(jì)算值C35H33N4O3557.25472
實(shí)施例68N-甲基-10-[(2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]541.25992.
計(jì)算值C35H33N4O2541.25981實(shí)施例6910-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]571.27107.
計(jì)算值C36H35N4O3571.27037實(shí)施例7010-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]621.22598.
計(jì)算值C36H34ClN4O4621.22631實(shí)施例7110-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]607.27097.
計(jì)算值C39H35N4O3607.27037實(shí)施例7210-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]587.26443.
計(jì)算值C36H35N4O4587.26529實(shí)施例7310-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]611.22029.
計(jì)算值C38H32ClN4O2611.22083實(shí)施例74N-乙基-10-{[2-乙基-2′-三氟乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]609.24719.
計(jì)算值C36H32F3N4O2609.24719實(shí)施例75{10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基)[4-(2-吡啶基)-1哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]598.28159.
計(jì)算值C37H36N5O3598.28127實(shí)施例76{10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]582.28589.
計(jì)算值C37H36N5O2582.28636實(shí)施例77{10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]598.28309.
計(jì)算值C37H36N5O3598.28127實(shí)施例78{10-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]584.26487.
計(jì)算值C36H34N5O3584.26562實(shí)施例79{10-[(2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]568.27112.
計(jì)算值C36H34N5O2568.27071實(shí)施例80{10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]598.28310.
計(jì)算值C37H36N5O3598.28127實(shí)施例81{10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基)[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]632.24224.
計(jì)算值C37H35ClN5O3632.24230實(shí)施例82{10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]648.23671.
計(jì)算值C37H35ClN5O4648.23721實(shí)施例83{10-[(3-甲氧基-4-(萘-1-基)-苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基)[4-(2-吡啶基)-1哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]634.28252.
計(jì)算值C40H36N5O3634.28127實(shí)施例84{10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基)[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]614.27683.
計(jì)算值C37H36N5O4614.27619
實(shí)施例85{10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基)[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]614.27583.
計(jì)算值C37H36N5O4614.27619實(shí)施例86{10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]638.23142.
計(jì)算值C39H33ClN5O2638.23173實(shí)施例87(10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基)[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]636.25827.
計(jì)算值C37H33F3N5O2636.25809實(shí)施例8810-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]543.23946.
計(jì)算值C34H31N4O3543.23907實(shí)施例8910-[(2，2’-二甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]527.24367.
計(jì)算值C34H31N4O2527.24416實(shí)施例9010-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]543.23964.
計(jì)算值C34H31N4O3543.23907實(shí)施例9110-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]529.22290.
計(jì)算值C33H29N4O3529.22342實(shí)施例9210-[(2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]513.22881.
計(jì)算值C33H29N4O2513.22851實(shí)施例9310-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]543.23950.
計(jì)算值C34H31N4O3543.23907實(shí)施例9410-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]577.20008.計(jì)算值C34H30ClN4O3577.20010實(shí)施例9510-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]593.19387.
計(jì)算值C34H30ClN4O4593.19501實(shí)施例9610-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]579.23927.
計(jì)算值C37H31N4O3579.23907
實(shí)施例9710-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]559.23401.
計(jì)算值C34H31N4O4559.23399實(shí)施例9810-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(4-吡啶基二甲氧基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]559.23341.
計(jì)算值C34H31N4O4559.23399實(shí)施例9910-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]583.18912.
計(jì)算值C36H28ClN4O2583.18953實(shí)施例10010-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基}-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]581.21569.
計(jì)算值C34H28F3N4O2581.21589實(shí)施例10110-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]557.25414.
計(jì)算值C35H33N4O3557.25472實(shí)施例10210-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]557.25453.
計(jì)算值C35H33N4O3557.25472
實(shí)施例10310-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]573.24906.
計(jì)算值C35H33N4O4573.24964實(shí)施例10410-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]543.23907.
計(jì)算值C34H31N4O3543.23907實(shí)施例105N-甲基-10-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]527.24394.
計(jì)算值C34H31N4O2527.24416實(shí)施例10610-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]557.25454.
計(jì)算值C35H33N4O3557.25472實(shí)施例10710-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]591.21599.
計(jì)算值C35H32N4O3591.21575實(shí)施例10810-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]607.21037.
計(jì)算值C35H32ClN4O4607.21066實(shí)施例10910-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-甲基N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]593.25393.
計(jì)算值C38H33N4O3593.25472實(shí)施例11010-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]573.24936.計(jì)算值C35H33N4O4573.24964實(shí)施例11110-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]597.20513.
計(jì)算值C37H30ClN4O2597.20518實(shí)施例112N-甲基-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-(3-吡啶基-甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]595.23096.
計(jì)算值C35H30F3N4O2595.23154實(shí)施例113{10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]598.28145.
計(jì)算值C37H36N5O3:598.28127實(shí)施例114{10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]582.28638.
計(jì)算值C37H36N5O2582.28636實(shí)施例115{10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]598.28161計(jì)算值C37H36N5O3598.28127實(shí)施例116{10-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]584.26455.
計(jì)算值C36H34N5O3584.26562實(shí)施例117{10-[(2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]568.27184.
計(jì)算值C36H34N5O2568.27071實(shí)施例118{10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]598.28188.
計(jì)算值C37H36N5O3598.28127實(shí)施例119{10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基)[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ES]，m/z]632.24169.
計(jì)算值C37H35ClN5O3632.24230
實(shí)施例120{10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]648.23779.
計(jì)算值C37H35ClN5O4648.23721實(shí)施例121{1 0-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)-苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]634.28198.
計(jì)算值C40H36N5O3634.28127實(shí)施例122{10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]614.27656.
計(jì)算值C37H36N5O4614.27619實(shí)施例123{10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z].614.27612.
計(jì)算值C37H36N5O4614.27619實(shí)施例124{10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]638.23111.
計(jì)算值C39H33ClN5O2638.23173實(shí)施例12510-[2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]587.26570.
計(jì)算值C36H35N4O4587.26529實(shí)施例12610-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(2-(4-吡啶基)乙基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z].571.27020.
計(jì)算值C36H35N4O3571.27037實(shí)施例12710-[(2，2’-二甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]555.27738.
計(jì)算值C36H35N4O2555.27546實(shí)施例12810-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]571.27053.
計(jì)算值C36H35N4O3571.27037實(shí)施例12910-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-基)羰基]-N-甲氧基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]557.25454.
計(jì)算值C35H33N4O3557.25472實(shí)施例130N-甲基-10-[(2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]541.25983.
計(jì)算值C35H33N4O2541.25981實(shí)施例13110-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]571.27053.
計(jì)算值C36H35N4O3571.27037實(shí)施例13210-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]605.23199.
計(jì)算值C36H34ClN4O3605.23140實(shí)施例13310-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]621.22570.
計(jì)算值C36H34ClN4O4621.22631實(shí)施例13410-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]607.27001.
計(jì)算值C39H34N4O3607.27037實(shí)施例13510-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]587.26451.
計(jì)算值C36H35N4O4587.26529實(shí)施例13610-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]611.22112.
計(jì)算值C38H32ClN4O2611.22083實(shí)施例137N-乙基-10-{[2-乙基-2′-三氟乙基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]609.24693.
計(jì)算值C36H32F3N4O2609.24719實(shí)施例138{10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[2-(3-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]597.28526.
計(jì)算值C38H37N4O3597.28602實(shí)施例139{10-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[2-(3-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]583.26953.
計(jì)算值C37H35N4O3583.27037實(shí)施例140{10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基)[2-(3-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]631.24693.
計(jì)算值C38H36ClN4O3631.24705實(shí)施例141{10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基)[2-(3-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]613.28118.
計(jì)算值C38H37N4O4613.28094
實(shí)施例142(10-{[2-甲基-2’三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基)[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]635.26206.
計(jì)算值C38H34F3N4O2635.26284實(shí)施例143[3-甲氧基-4-(吡啶-3-基)-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基-甲酮MS[(+)ESI，m/z]585[M+H]+.
計(jì)算值C35H33N6O3585.261以下實(shí)施例144-147的化合物是根據(jù)如下所述的通用程序制備的。
通用程序L步驟A.向攪拌且冷卻(0℃)的適當(dāng)取代的10-(4-氨基)苯甲酰基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(10毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺(2.09毫升，12毫摩爾)，隨后一整個(gè)加入9-芴基甲基氯甲酸酯(2.85克，11毫摩爾)。允許反應(yīng)升溫至室溫。采用TLC分析來監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)展，8小時(shí)之后，表明形成了單一的產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用水和鹽水洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。所得殘余物經(jīng)閃蒸柱色譜(BiotageFlash40S，用10-20％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)純化，得到所需的適當(dāng)取代的4-(芴基甲氧基羰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜。
步驟B.將三氯乙酰氯(3.35毫升，30毫摩爾)加入到步驟A適當(dāng)取代的4-(芴基甲氧基羰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜與N，N-二異丙基乙基胺(3.48毫升，20毫摩爾)的二氯甲烷溶液中，并將溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。把碳酸氫鈉水溶液(0.5M)加入到混合物中，分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。殘余物溶于哌啶與N，N-二甲基甲酰胺(20％，v/v)的溶液中，并攪拌，直到用HPLC/TLC分析不再能觀察到原料為止。將混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。通過快速層析(Biotage，F(xiàn)lash40M，用20-30％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)分離出所需的適當(dāng)取代的2，2，2-三氯-1-[10-(4-氨基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}-乙酮。
步驟C.將適當(dāng)取代的1，4-二酮(25毫摩爾)加入到含有步驟B適當(dāng)取代的苯胺(4.4毫摩爾)的管瓶中，隨后加入乙酸(1毫升)。將管瓶中的物質(zhì)在不加蓋的情況下加熱攪拌(80℃)(允許脫除水)。1小時(shí)之后，將溶液用乙酸乙酯(20毫升)稀釋。有機(jī)相用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾和濃縮。所得殘余物通過閃蒸柱色譜純化得到所需的適當(dāng)取代的2，2，2-三氯-1-{10-{4-(1H-吡咯-1-基)-苯甲?；鵠-10，11-二氫[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}-乙酮。
步驟D.將步驟C的物質(zhì)(3.85毫摩爾)溶于四氫呋喃(10毫升)中并用氫氧化鈉水溶液(2N，3毫升)處理。允許混合物加熱攪拌(80℃)過夜。冷卻到室溫后，加入鹽酸水溶液(2N，3.2毫升)，通過用乙酸乙酯萃取而回收產(chǎn)物。蒸發(fā)合并的萃取液并將殘余物通過閃蒸柱色譜純化，用20-50％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫得到所需的適當(dāng)取代的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例14410-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧苯甲酰]-N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]574.28119.
計(jì)算值C35H36N5O3574.28127實(shí)施例145{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧苯甲酰]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(吡啶-2-基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]601.29180.
計(jì)算值C36H37N6O3601.29217實(shí)施例146{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧苯甲酰]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(吡啶-4-基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]601.29177.
計(jì)算值C36H37N6O3601.29217實(shí)施例14710-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧苯甲酰]-N-甲基-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]574.28047.
計(jì)算值C35H36N5O3574.2812權(quán)利要求
1.具有如下通式(I)的化合物 其中 是 或 R1和R2獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6烷氧基)羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]或-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、CO(C1-C6)烷基或鹵素的取代基；R4為部分B-C；其中B選自 或 C選自 或 其中A是CH或N；R5，R6，R7，R8，R9，R10獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)低級烷基、低級烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、甲?；?、(C3-C8)環(huán)烷基羰基、羧基、低級烷氧基-羰基、(C3-C8)環(huán)烷基氧羰基、芳基低級烷基氧羰基、氨基甲?；?O-CH2-CH＝CH2、鹵素、包括三氟甲基的鹵代低級烷基、-OCF3、-S[低級烷基]、-OC(O)N[低級烷基]2、-CONH[低級烷基]、-CON[低級烷基]2、低級烷基氨基、二[低級烷基]氨基、低級烷基二[低級烷基]氨基、羥基、氰基、三氟甲基硫基、硝基、氨基、低級烷基磺?；被酋；?、低級烷基氨基磺?；?、 苯基或萘基；R11和R12獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、羥基(C1-C6)烷基、低級烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、或任選由羥基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、氰基、-SO2(C1-C6)烷基、或-S[(C1-C6)烷基]取代的芳基；R選自任何如下基團(tuán) 其中R13選自氫、(C1-C6)烷基、氰乙基或 R14選自氫或(C1-C6)烷基；R15是一個(gè)或兩個(gè)選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6烷氧基)羰基、或 的取代基；R16表示一個(gè)或兩個(gè)選自氫或(C1-C6)烷基的取代基；m為0-2的整數(shù)；n為1-2的整數(shù)；p是0-1的整數(shù)；或其可藥用鹽。
2.具有如下通式的權(quán)利要求1的化合物， 其中 是 或 R1和R2獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6烷氧基)羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]或-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是選自氫、(C1-C6)低級烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO(C1-C6)烷基或鹵素的取代基；R4為部分B-C；其中B選自 或 C選自 或 R5，R6，R7，R8，R9，R10獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、低級烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、甲?；?、(C3-C8環(huán)烷基)羰基、羧基、(低級烷氧基)羰基、(C3-C8環(huán)烷基)氧羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、鹵素、包括三氟甲基的鹵代低級烷基、-OCF3、-S[低級烷基]、-OC(O)N[低級烷基]2、-CONH[低級烷基]、-CON[低級烷基]2、低級烷基氨基、二[低級烷基]氨基、低級烷基二[低級烷基]氨基、羥基、氰基、三氟甲基硫基、硝基、氨基、低級烷基磺?；?、氨基磺?；?、或低級烷基氨基磺酰基；R11和R12獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)鏈炔基、羥基(C1-C6)烷基、低級烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、或任選由羥基、(C1-C6)烷氧基、鹵素或氰基取代的芳基；R選自任何如下基團(tuán) 或 其中R13選自氫、(C1-C6)烷基或氰乙基；R14選自氫或(C1-C6)烷基；R15是一個(gè)或兩個(gè)選自氫、(C1-C6)烷基、鹵素、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6烷氧基)羰基的取代基；R16和R16，獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基；m為0-2的整數(shù)；n為1-2的整數(shù)；p是0-1的整數(shù)；或其可藥用鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物，其選自a)[10-(2-甲基-2’-三氟甲基-聯(lián)苯-4-羰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲酮；b)10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-3-({4-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜；c)3-({4-[(2-甲基-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)-10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜；d)N-甲基-10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；e)10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；f)10-[(2’，6-二氯-3-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；g)10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；h)10-{[2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-甲基-N-(1-氧化吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；i)10-[4-(萘-1-基)-苯甲?；鵠-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者j)10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物，其選自a){[10(4-甲基-萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(吡啶-4-基)-1-哌嗪基]甲酮；b)10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-N-甲基-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；c)N-甲基-10-[(3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；d)7，8-二甲氧基-{10-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(吡啶-2-基)-1-哌嗪基]-甲酮；e)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-乙氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(吡啶-2-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；f)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-氟[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；g)10-{[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]羰基}-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；h)10-[(6-苯基-吡啶-3-基)羰基]-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；i)[3-甲基-4-(吡啶-4-基)-苯基]-{3-[4-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基-甲酮；或者j)10-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-8-[(哌啶-1-基)-羰基]-N-(吡啶-4-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，其選自a)10-[(3，6-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；b)10-[(2’-氯-2-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基N-(吡啶-2-基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；c){[[3-(吡啶-2-基甲基)氨基]羰基]-4H-10H-3a，5，9-三氮雜-苯并[f]甘菊環(huán)-9-基}-(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-甲酮；d)10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；e)10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；f)10-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；g)10-[(2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；h)10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；i)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者j)10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物，其選自a)10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；b)10-[2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；c)10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；d)10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；e)10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；f)10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；g)10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；h)10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；i)10-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者j)10-[(2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者其可藥用鹽。
7.權(quán)利要求1的化合物，其選自a)10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；b)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；c)10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；d)10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；e)10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；f)10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；g)10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；h)10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；i)10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者j)10-[(2，2’二甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-[2(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者其可藥用鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物，其選自a)10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；b)10-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；c)10-[(2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；d)10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，1 1-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；e)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；f)10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；g)10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；h)10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；i)10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；j)10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者k)10-{[2-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者其制可藥用鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物，其選自a)10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二甲基雜-3-羧酰胺；b)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；c)10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；d)10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；e)10-[(2，2’二甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；f)10-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；g)N-甲基-10-[(2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；h)10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；i)10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者j)10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者其可藥用鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物，其選自a)10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；b)10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；c)N-甲基-10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；d){10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；e){10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；f){10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；g){10-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；h){10-[(2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；i){10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；或者其可藥用鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物，其選自a){10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；b){10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯1-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；c){10-[(3-甲氧基-4-(萘-1-基)-苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；d){10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；e){10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；f){10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；g)(10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基)[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；h)10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，1 1-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；i)10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者j)10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者其可藥用鹽。
12.權(quán)利要求1的化合物，其選自a)10-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；b)10-[(2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；c)10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；d)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；e)10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；f)10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；g)10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；h)10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；i)10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-2-羧酰胺；或者j)10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者其可藥用鹽。
13.權(quán)利要求1的化合物，其選自a)10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；b)10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；c)10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；d)10-[(2-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；e)N-甲基-10-[(2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；f)10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；g)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；h)10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；i)10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者j)10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，1 1-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者其可藥用鹽。
14.權(quán)利要求1的化合物’其選自a)10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲酰基]-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；b)N-甲基-10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；c){10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；d){10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；e){10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；f){10-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；g){10-[(2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；h){10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；i){10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；或者j){10[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；或者其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求1的化合物，其選自a){10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；b){10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；c){10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；d){10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；e)10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；f)10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；g)10-[(2，2’-二甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；h)10-[(3’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二甲基雜-3-羧酰胺；i)10-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者j)N-甲基-10-[(2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者其可藥用鹽。
16.權(quán)利要求1的化合物，其選自a)10-[(2-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；b)10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；c)1 0-[(6-氯-3，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；d)10-[3-甲氧基-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；e)10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)-羰基]-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；f)10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯甲?；鵠-N-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；g)N-甲基-10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；h){10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]甲酮；i){10-[(2’-甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[2-(3-吡啶基)-1-哌嗪基]甲酮；或者j){10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]甲酮；或者其制可藥用鹽。
17.權(quán)利要求1的化合物，其選自a){10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]甲酮；b)(10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基)[2-(3-吡啶基)-1-哌啶基]甲酮；c)[3-甲氧基-4-(吡啶-3-基)-苯基]-{3-[4-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基}-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-10-基-甲酮；d)1 0-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；e){10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(吡啶-2-基)-1-哌嗪基]甲酮；f){1 0-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基}[4-(吡啶-4-基)-1-哌嗪基]甲酮；或者g]10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-N-甲基-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或者其可藥用鹽。
18.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-17任何一項(xiàng)的化合物，或者其可藥用鹽，和可藥用載體或者賦形劑。
19.一種抑制或者防止哺乳動物提前分娩、痛經(jīng)以及子宮內(nèi)膜炎的方法，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物以藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1-17任何一項(xiàng)的化合物或者其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供用作催產(chǎn)素受體競爭性拮抗劑的新穎取代的三環(huán)羧酰胺，以及它們的制造方法，藥物組合物和它們在提前分娩，痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜炎的治療，抑制或預(yù)防，用于在剖腹產(chǎn)之前足月分娩的抑制，和以促進(jìn)對醫(yī)療設(shè)備的抗分娩輸送的用途。這些化合物也用于增強(qiáng)受精率，增強(qiáng)生存率和協(xié)同農(nóng)畜的動情期，和可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中催產(chǎn)素系統(tǒng)功能異常的預(yù)防和治療，該功能異常包括強(qiáng)迫癥(OCD)和神經(jīng)精神病學(xué)障礙。
文檔編號C07D471/14GK1531537SQ02808035
公開日2004年9月22日 申請日期2002年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月12日
發(fā)明者阿米德·阿圖羅·法伊利, 杰伊·斯科特·舒姆斯基, 托馬斯·約瑟夫·卡賈諾, 約瑟夫·彼得·薩巴圖奇, 凱文·安東尼·梅莫利, 尤金·約翰·特雷布爾斯基, 彼得 薩巴圖奇, 約瑟夫 卡賈諾, 安東尼 梅莫利, 斯科特 舒姆斯基, 約翰 特雷布爾斯基, 阿米德 阿圖羅 法伊利 申請人:惠氏公司