專利名稱：淀粉樣斑塊聚集抑制劑和診斷成像劑的制作方法
關(guān)于聯(lián)邦贊助的研究和開(kāi)發(fā)的聲明在本發(fā)明的開(kāi)發(fā)過(guò)程中完成的部分工作利用美國(guó)政府基金。根據(jù)衰老研究所授予的許可號(hào)NS-18509和PO1 AG-11542，美國(guó)政府對(duì)本發(fā)明擁有一定的權(quán)利。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的生物活性化合物，使用放射標(biāo)記化合物的診斷成像方法，和放射標(biāo)記化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
阿耳茨海默氏病(AD)是一種漸進(jìn)性神經(jīng)變性疾病，其特征在于認(rèn)知衰退、不可逆的記憶喪失、定向障礙和語(yǔ)言障礙。AD腦部切片尸檢揭示由淀粉樣-β(Aβ)肽和多種由高度磷酸化的tau蛋白的纖絲形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)組成的大量的老年斑(SPs)(關(guān)于最近的評(píng)論和附加的引述參見(jiàn)Ginsberg，S.D.等人，″Molecular Pathology ofAlzheimer’s Disease and Related Disorders，″in CerebralCortexNeurodegenerative and Age-related Changes inStructure and Function of Cerebral Cortex，KluwerAcademic/Plenum，NY(1999)，pp.603-654；Vogelsberg-Ragaglia，V.等人，″Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology inAlzheimer’s Disease，″Alzheimer’s Disease，Lippincot，Williams & Wilkins，Philadelphia，PA(1999)，pp.359-372)。家族AD(FAD)是由A前體蛋白(APP)、早老素(presenilin)1(PS1)和早老素2(PS2)基因的多重突變導(dǎo)致的(Ginsberg，S.D.等人，″Molecular Pathology of Alzheimer’s Disease and RelatedDisorders，″in Cerebral CortexNeurodegenerative andAge-related Changes in Structure and Function of CerebralCortex，Kluwer Academic/Plenum，NY(1999)，pp.603-654；Vogelsberg-Ragaglia，V.等人，″Cell Biology of Tau andCytoskeletal Pathology in Alzheimer’s Disease，″Alzheimer’sDisease，Lippincot，Williams & Wilkins，Philadelphia，PA(1999)，pp.359-372)。
雖然未完全了解確切的AD基本機(jī)理，但是所有的研究的致病FAD突變因此大大增加更多淀粉樣基因長(zhǎng)度為42-43個(gè)氨基酸形式的Aβ肽的產(chǎn)生。因此至少在FAD中，Aβ產(chǎn)生的失調(diào)似乎足以引起級(jí)聯(lián)事件，導(dǎo)致神經(jīng)變性。實(shí)際上，淀粉樣級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為腦部細(xì)胞外纖維Aβ聚集物的形成可能是AD發(fā)病機(jī)理中的關(guān)鍵事件(Selkoe，D.J.，″Biologyof B-amyloid Precursor Protein and the Mechanism ofAlzheimer’s disease，”Alzheimer’s Disease，Lippincot Williams& Wilkins，Philadelphia，PA(1999)，pp.293-310；Selkoe，D.J.，J.Am.Med.Assoc.2831615-1617(2000)；Naslund，J.等人，J.Am.Med.Assoc.2831571-1577(2000)；Golde，T.E.等人，Biochimica et Biophysica Acta 1502172-187(2000))。
目前認(rèn)為多種嘗試抑制產(chǎn)生和減少纖維狀A(yù)β在腦部的蓄積的方法是AD的可能療法(Skovronsky，D.M.和Lee，V.M.，TrendsPharmacol.Sci.21161-163(2000)；Vassar，R.等人，Science 286735-741(1999)；Wolfe，M.S.等人，J.Med.Chem.416-9(1998)；Moore，C.L.等人，J.Med.Chem.433434-3442(2000)；Findeis，M.A.，Biochinaica et Biophysica Acta 150276-84(2000)；Kuner，P.，Bohrmann等人，J.Biol.Chem.2751673-1678(2000)。因此研制特異性地結(jié)合纖維狀A(yù)β聚集物的配基是非常有用的。由于細(xì)胞外SPs是可接觸的靶體，這些新的配基可以用作體內(nèi)診斷工具和探針，以在活患者的AD淀粉樣產(chǎn)生的研究中顯現(xiàn)Aβ的漸進(jìn)性沉積。
為此目的，已報(bào)道了許多用于研制纖維狀A(yù)β聚集物特異性配基的有用方法(Ashburn，T.T.等人，Chem.Biol.3351-358(1996)；Han，G.等人，J.Am.Chem.Soc.1184506-4507(1996)；Klunk，W.E.等人，Biol.Psychiatry 35627(1994)；Klunk，W.E.等人，Neurobiol.Aging 16541-548(1995)；Klunk，W.E.等人，Societyfor Neuroscience Abstract 231638(1997)；Mathis，C.A.等人，Proc.Xllth Intl.Symp.Radiopharm.Chem.，Uppsala，Sweden94-95(1997)；Lorenzo，A.and Yankner，B.A.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.9112243-12247(1994)；Zhen，W.等人，J.Med.Chem.422805-2815(1999))。最吸引人的方法基于高度共軛的柯胺-G(CG)和剛果紅(CR)，而后者已用于死后AD腦部切片的SPs和NFTs的熒光染色(Ashburn，T.T.等人，Chem.Biol.3351-358(1996)；Klunk，W.E.等人，J.Histochem.Cytochem.371273-1281(1989))。關(guān)于與CR、CG的纖維狀A(yù)β聚集物和CG的3’-溴代和3’-碘代衍生物結(jié)合的抑制常數(shù)(Ki)分別為2,800、370,300和250nM(Mathis，C.A.等人，Proc.XIIth Intl.Symp.Radiopharm.Chem.，Uppsala，Sweden94-95(1997))。這些化合物已表現(xiàn)出在體外與Aβ(1-40)肽聚集物和AD腦部的纖維狀A(yù)β沉積物選擇性結(jié)合(Mathis，C.A.等人，Proc.XIIth Intl.Symp.Radiopharm.Chem.，Uppsala，Sweden94-95(1997))。
淀粉樣變是一種病癥，其特征在于許多不溶的纖維蛋白聚集在患者的組織中。淀粉樣蛋白的聚集形成淀粉樣沉積物，然后進(jìn)一步與聚集物和/或淀粉樣蛋白結(jié)合。
除了淀粉樣沉積物在阿耳茨海默氏病中的作用以外，已表明在諸如以下的疾病中存在淀粉樣沉積物地中海熱、默-韋綜合征、自發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病、淀粉樣心肌病、系統(tǒng)性老年性淀粉樣變、淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病、具有淀粉樣變的遺傳性腦出血、唐氏綜合征、瘙癢病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布癥、庫(kù)魯病、格-施-沙綜合征、甲狀腺髓樣癌、孤立的圍鰓淀粉樣、滲析患者的β2-微球蛋白淀粉樣、包涵體肌炎、肌肉消瘦癥中的β2-淀粉樣沉積物和郎格罕氏II型糖尿病胰島瘤的胰島。
因此，渴望尋找一種對(duì)患者的淀粉樣沉積物的進(jìn)行檢測(cè)和定量的簡(jiǎn)單、非侵襲性方法。目前，淀粉樣沉積物的檢測(cè)包括活組織檢查和尸體解剖材料的組織學(xué)分析。兩種方法都有缺點(diǎn)。例如，尸體解剖僅可用于死后診斷。
淀粉樣沉積物的直接體內(nèi)成像是困難的，因?yàn)檫@些沉積物具有許多與正常組織相同的物理性能(例如密度和含水量)。使用磁共振成像(MRI)和計(jì)算輔助X線斷層照相術(shù)(CAT)的嘗試是令人失望的，且它們僅在某些有利的條件下檢測(cè)淀粉樣沉積物。此外，用抗體標(biāo)記淀粉樣沉積物、血清淀粉樣P蛋白或其它探針?lè)肿拥呐σ烟峁┠承?duì)外周組織的選擇性，但其提供的組織內(nèi)部成像不良。
用于檢測(cè)活腦中Aβ聚集物的可能配基必須穿過(guò)完整的血-腦屏障。因此使用具有相對(duì)較小的分子大小(與剛果紅相比)和較高親油性的配基可以改善腦攝入。高度共軛的thioflavins(S和T)通常用作AD腦中Aβ聚集物染色的染料(Elhaddaoui，A.等人，Biospectroscopy 1351-356(1995))。這些化合物基于苯并噻唑，其具有相對(duì)較小的分子大小。但是，硫代黃素(thioflavins)包含離子型季銨，永久地帶電并不利于腦攝入。
因此，擁有一種用于對(duì)患者的淀粉樣沉積物進(jìn)行成像和定量的非侵襲性方法是有用的。另外，擁有抑制淀粉樣蛋白聚集形成淀粉樣沉積物的化合物和用于測(cè)定化合物抑制淀粉樣蛋白聚集的方法將是有用的。
發(fā)明概述本發(fā)明提供可以優(yōu)先與淀粉樣聚集物結(jié)合的式I、II、III或III’的化合物。
本發(fā)明還提供含有式I、II、III或III’的放射標(biāo)記化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的診斷組合物。
本發(fā)明還提供一種淀粉樣沉積物的成像方法，該方法包括給患者引入一種檢測(cè)量的式I、II、III或III’的標(biāo)記化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
本發(fā)明還提供一種用于抑制淀粉樣蛋白聚集的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用淀粉樣抑制量的式I、II、III或III’的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
本發(fā)明另一方面涉及用于合成本文所述的式I、II、III或III’的淀粉樣抑制和成像化合物的方法和中間產(chǎn)物附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1A和圖1B描述本發(fā)明的代表性化合物以及這些化合物的結(jié)合數(shù)據(jù)。
發(fā)明詳述本發(fā)明的第一方面涉及下式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Y為CH、NR5、O、S或CH＝N，其中R5為氫或C1-4烷基；m和n均為零，或者m和n均為1；R3為CH3、Br、I、F、125I、131I、123I、18F、76Br、77Br或Sn(烷基)3；
R1和R2獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、C2-4氨基烷基、C1-4鹵代烷基、鹵代芳基烷基、-L-Ch，或者R1和R2與它們結(jié)合的氮一起形成在環(huán)上任選具有O、S或NR6的5至7元雜環(huán)，其中R6為氫或C1-4烷基；和R4為C1-4烷基；和L為共價(jià)鍵或連接基團(tuán)，如-(CH2)n-或-(CH2)n-C(O)，其中n為1-5；和Ch為能與金屬絡(luò)合的四配位配基，如選自以下的配基 其中R9為氫或硫保護(hù)基，如甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，p-甲氧基芐基或芐基，而其它可變基團(tuán)為本文所述的優(yōu)選基團(tuán)。
在此實(shí)施方案中，如本文所述，具有Ch配基，如式VIII、IX、X和XI的化合物與99m-高锝酸鹽(pertechnetate)絡(luò)合形成金屬螯合物，其中Ch選自 此外，錸放射性同位素可以與Ch配基絡(luò)合。
本發(fā)明范圍內(nèi)的一組優(yōu)選的化合物包括式I的化合物，其中Y選自NR5、O或S。特別優(yōu)選的式I的化合物包括其中的Y為NR5或S，最優(yōu)選Y為S的化合物。
其中的Y為NR5的式I的化合物中優(yōu)選的R5為氫和C1-4烷基，更優(yōu)選R5為氫或甲基，最優(yōu)選R5為氫。
式I的化合物中優(yōu)選的m和n的值為0-1，更優(yōu)選0。
適宜的R3為Br、I、F、125I、131I、123I、18F、76Br、或77Br。
特別有用的R3為125I、131I、123I、18F、76Br或77Br，更優(yōu)選123I、131I、76Br或77Br，最優(yōu)選123I。優(yōu)選的實(shí)施方案還包括用于制備其中的R3為Sn(烷基)3的式I的化合物的中間產(chǎn)物。
優(yōu)選的化合物為如下的所述式I的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、鹵代苯基(C1-4)烷基中的一個(gè)基團(tuán)，或者與它們結(jié)合的氮一起形成在環(huán)上任選具有O或NR6的5-至7-元雜環(huán)，其中R6為氫或C1-4烷基。有用的R1和R2獨(dú)立地包括氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、3-氟丙基、4-氟丁基或4-氟芐基，或者R1和R2與它們結(jié)合的氮一起形成在環(huán)上具有NR6的哌啶基環(huán)，其中R6為氫或甲基。
本發(fā)明還涉及式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中Y為O或NR4其中R4為氫或C1-4烷基；R3為Br、I、F、125I、131I、123I、18F、76Br、77Br或Sn(烷基)3；R1和R2獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、C2-4氨基烷基、C1-4鹵代烷基、鹵代芳基烷基，或者R1和R2與它們結(jié)合的氮一起形成在環(huán)上任選具有O，S或NR5的5至7元雜環(huán)，其中R5為氫或C1-4烷基。
一組優(yōu)選的化合物包括式II的化合物，其中Y為NR4，其中R4為氫或甲基。更優(yōu)選的化合物包括其中的Y為O的化合物。
有用的R3為Br、I、F、125I、131I、123I、18F、76Br或77Br。特別適宜的R3為125I，131I，123I，18F，76Br，或77Br，更優(yōu)選123I、131I、76Br或77Br，最優(yōu)選123I。優(yōu)選的實(shí)施方案還包括用于制備其中R3為Sn(烷基)3的式II化合物的中間產(chǎn)物。
優(yōu)選的化合物為如下所述的式II的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、鹵代苯基(C1-4)烷基之一，或者與它們結(jié)合的氮一起形成在環(huán)上任選具有O或NR6的5-至7-元雜環(huán)，其中R6為氫或C1-4烷基。有用的R1和R2獨(dú)立地包括氫、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、異丁基、3-氟丙基、4氟丁基或4-氟芐基，或者R1和R2與它們結(jié)合的氮一起形成在環(huán)上具有NR6的哌啶基環(huán)，其中R6為氫或甲基。
本發(fā)明還涉及式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R3為Br、I、F、125I、131I、123I、18F、76Br、77Br或Sn(烷基)3；R1和R2獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、C2-4氨基烷基、C1-4鹵代烷基、鹵代芳基烷基、-L-Ch，或者R1和R2與它們結(jié)合的氮一起形成在環(huán)上任選具有O，S或NR5的5至7元雜環(huán)，其中R5為氫或C1-4烷基。
有用的R3為Br、I、F、125I、131I、123I、18F、76Br或77Br。特別適宜的R3為125I、131I、123I、18F、76Br或77Br，更優(yōu)選123I、131I、76Br或77Br，最優(yōu)選123I或125I。優(yōu)選的實(shí)施方案還包括用于制備式III的化合物的中間產(chǎn)物，其中R3為Sn(烷基)3。
優(yōu)選的化合物為如下所述的式III的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地為氫、C1-4、烷基、C1-4鹵代烷基、鹵代苯基(C1-4)烷基之一，或者與它們結(jié)合的氮一起形成在環(huán)上任選具有O或NR6的5-至7-元雜環(huán)，其中R6為氫或C1-4烷基。有用的R1和R2獨(dú)立地包括氫、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、異丁基、3-氟丙基、4氟丁基或4-氟芐基，或者R1和R2與它們結(jié)合的氮一起形成在環(huán)上具有NR6的哌啶基環(huán)，其中R6為氫或甲基。最優(yōu)選R1和R2為甲基。
另一組優(yōu)選的化合物為式I、II、或III的化合物，其中R1為-L-Ch，R2為氫或甲基，而R3為I或甲基。優(yōu)選的Ch為式IV。優(yōu)選的L為-(CH2)n-，其中n為1、2或3。
在一個(gè)單獨(dú)的實(shí)施方案中，式III的化合物具有上述的R1和R2基團(tuán)，而R3為-L-Ch，其中L和Ch如以上定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式III’的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中A、B和D為CH或N，附帶條件是A、B和D中不超過(guò)兩個(gè)為N；R3為Br、I、F、125I、131I、123I、18F、76Br、77Br、鹵代烷基或Sn(烷基)3；R1和R2獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、C2-4氨基烷基、C1-4鹵代烷基、鹵代芳基烷基、-L-Ch，或者R1和R2與它們結(jié)合的氮一起形成在環(huán)上任選具有O、S或NR5的5至7元雜環(huán)，其中R5為氫或C1-4烷基。
有用的R3為Br、I、F、125I、131I、123I、18F、76Br、77Br或18F/氟代(C1-5)烷基。特別適宜的R3為18F/氟甲基、18F/氟乙基、18F/氟丙基、18F/氟丁基或18F/氟戊基。優(yōu)選的實(shí)施方案還包括用于制備式III’的化合物的中間產(chǎn)物，其中R3為Sn(烷基)3。
在一組優(yōu)選的化合物中，A和B為CH，而D為N。在另一組優(yōu)選的化合物中，A和D為CH，而B(niǎo)為N。在另一組優(yōu)選的化合物中，B和D為CH，而A為N。
優(yōu)選的化合物為如下所述的式III’的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地為氫，C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、鹵代苯基(C1-4)烷基之一，或者與它們結(jié)合的氮一起形成在環(huán)上任選具有O或NR6的5-至7-元雜環(huán)，其中R6為氫或C1-4烷基。有用的R1和R2獨(dú)立地包括氫、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、異丁基、3-氟丙基、4氟丁基或4-氟芐基，或者R1和R2與它們結(jié)合的氮一起形成在環(huán)上具有NR6的哌啶基環(huán)，其中R6為氫或甲基。最優(yōu)選R1和R2為甲基。
另一組優(yōu)選的化合物為式I、II、III或III’的化合物，其中R1為-L-Ch，R2為氫或甲基，而R3為I或甲基。優(yōu)選的Ch為式IV。優(yōu)選的L為-(CH2)n-，其中n為1、2或3。
在一個(gè)單獨(dú)的實(shí)施方案中，式III’的化合物具有以上定義的R1和R2基團(tuán)，而R3為-L-Ch，其中L為共價(jià)鍵或連接基團(tuán)，如-(CH2)n-或-(CH2)n-C(O)-，其中n為0-5，而Ch為能與以上定義的金屬絡(luò)合的四配位配基。最優(yōu)選L為-(CH2)n-，其中n為0，Ch為式XI，而R1和R2獨(dú)立地為氫或C1-4烷基。在此實(shí)施方案中，最優(yōu)選R1和R2均為甲基。
也可以理解本發(fā)明考慮包括立體異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，如對(duì)映異構(gòu)體的混合物和單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，它們是在所選擇的本發(fā)明化合物種類中的結(jié)構(gòu)不對(duì)稱的結(jié)果。
式I、II、III或III’的化合物還可以被溶劑化，特別是水合。水合可以在化合物或含有此化合物的組合物的制備過(guò)程中發(fā)生，或者水合可以由于化合物的吸濕性而隨著時(shí)間發(fā)生。此外，本發(fā)明的化合物可以非溶劑化或含有藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。一般地，認(rèn)為溶劑化形式等同于用于本發(fā)明的目的的非溶劑化形式。
當(dāng)任何組分或式I、II、III或III’發(fā)生多于一次的任何變化時(shí)，其每種情況下的定義獨(dú)立于其在每一個(gè)其它情況下的定義。取代和/或變化的組合物也是允許的，條件僅僅是這些組合物產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及式I、II、III或III’的化合物的制備方法。第一種方法的特征是通過(guò)以下方法形成其中的Y為S的式I的苯并噻唑使2-氨基苯硫酚與a)4-氨基苯甲醛在DMSO中在100℃-220℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，并收集該苯并噻唑；或者b)4-鹵代苯甲酸衍生物在溶劑中在多磷酸存在下反應(yīng)，并收集反應(yīng)產(chǎn)物，然后使該反應(yīng)產(chǎn)物與胺反應(yīng)形成該苯并噻唑，并收集該苯并噻唑；并任選使其中的Y為S的式I的苯并噻唑與(烷基)3Sn在溶劑中和在氧化鈀II存在下反應(yīng)形成三烷基甲錫烷基苯并噻唑，并收集此反應(yīng)產(chǎn)物；和任選使其中的Y為S的式I的三烷基甲錫烷基苯并噻唑與a)碘在室溫下及在溶劑中反應(yīng)，并萃取產(chǎn)物；或者b)與NaI或Na[125I]I在過(guò)氧化氫存在下反應(yīng)，并萃取產(chǎn)物。
第二種方法的特征是通過(guò)以下方法形成其中的Y為O的式I的苯并噁唑使2-氨基-5-硝基苯酚與4-氨基苯甲酸反應(yīng)形成硝基取代的苯并噁唑中間產(chǎn)物，并收集該中間產(chǎn)物；然后將該硝基催化氫化成氨基，并收集此反應(yīng)物；使該產(chǎn)物與NaNO2在H+和鹵化鉀存在下反應(yīng)產(chǎn)生式I的苯并噁唑，其中Y為O；并任選使其中的Y為O的式I的苯并噁唑與(烷基)3Sn在溶劑中在氧化鈀II存在下反應(yīng)形成三烷基甲錫烷基苯并噁唑，收集此反應(yīng)產(chǎn)物；并任選使其中的Y為O的三烷基甲錫烷基苯并噁唑與a)碘在溶劑中在室溫下反應(yīng)，并萃取產(chǎn)物；或者b)NaI或Na[125I]I在過(guò)氧化氫存在下反應(yīng)，并萃取產(chǎn)物。
第三種方法的特征是通過(guò)以下方法形成其中的Y為N的式I的苯并咪唑使4-溴-1，2-二氨基苯與a)4-氨基苯甲醛反應(yīng)形成其中的Y為N的式I的苯并咪唑，并收集產(chǎn)物，或者b)4-鹵代苯甲醛反應(yīng)形成中間產(chǎn)物苯并咪唑，并使該中間產(chǎn)物與一烷基胺、二烷基胺或雜環(huán)胺在氧化鈀II存在下反應(yīng)形成其中的Y為N的式I的苯并咪唑，并收集產(chǎn)物；和任選使其中的Y為N的式I的苯并咪唑與(烷基)3Sn在溶劑中在氧化鈀II存在下反應(yīng)形成三烷基甲錫烷基苯并咪唑，并收集此反應(yīng)產(chǎn)物；并任選使其中的Y為N的式I的三烷基甲錫烷基苯并咪唑與a)碘在溶劑中在室溫下反應(yīng)，并萃取產(chǎn)物；或者b)NaI或Na[125I]I在過(guò)氧化氫存在下反應(yīng)，并萃取產(chǎn)物。
第四種方法的特征是形成其中的R1或R2為-L-Ch的式I的化合物。在其中的R1或R2為-L-Ch的實(shí)施方案中，基團(tuán)R9均為氫，或者可以是任何可獲得的硫保護(hù)基團(tuán)種類，包括甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、對(duì)-甲氧基芐基或芐基。在以下文獻(xiàn)中詳述了硫保護(hù)基團(tuán)Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Edition，John Wiley和Sons，Inc.，New York(1991)。保護(hù)基R9可以通過(guò)有機(jī)合成技術(shù)中已知的適宜的方法除去，如使用三氟乙酸、氯化汞或在液體氨中的鈉。在路易斯酸不穩(wěn)定基團(tuán)，包括乙酰氨基甲基和苯甲酰氨基甲基的情況下，R9可以保持完整。在此情況下用锝標(biāo)記配基將裂解保護(hù)基，使保護(hù)的雙胺二硫醇(diaminedithiol)等同于未受保護(hù)的形式。
Tc-99m絡(luò)合物可以如下制備。將少量非放射標(biāo)記化合物(1-2mg)溶于100μl EtOH，并與200μL HCl(1N)和1mL Sn-葡庚糖酸鹽溶液(含有8-32μg SnCl2和80-320μg Na-葡庚糖酸鹽，pH 6.67)和50μLEDTA溶液(0.1N)混合。然后加入[99mTc]高锝酸鹽(100-200μL；范圍為2-20mCi)鹽水溶液。將反應(yīng)物于100℃下加熱30分鐘，然后冷卻至室溫。用TLC(EtOH∶濃NH39∶1)分析反應(yīng)產(chǎn)物，以對(duì)產(chǎn)物的形成及純度進(jìn)行檢查?？梢杂昧姿猁}緩沖液將混合物中和至pH 5.0。
本發(fā)明還涉及一種通過(guò)以下步驟制備本發(fā)明的锝-99m絡(luò)合物的方法使高锝酸鹽形式的锝-99m在還原劑存在下、并任選有適宜的螯合劑存在下與適宜的含Ch化合物反應(yīng)。
還原劑用于還原從生理鹽水溶液中的鉬-锝發(fā)生器洗脫的Tc-99m高锝酸鹽。例如，適宜的還原劑為連二亞硫酸鹽，甲脒亞磺酸，二氨基乙烷二亞磺酸鹽(disulphinate)或適宜的金屬還原劑如Sn(II)、Fe(II)、Cu(I)、Ti(III)或Sb(III)。已證明Sn(II)特別適宜。
關(guān)于上述絡(luò)合物形成反應(yīng)，將锝-99m與作為鹽或與較弱螯合劑結(jié)合的锝形式的適宜的本發(fā)明的化合物反應(yīng)。在后一種情況下，通過(guò)配基交換形成所需的锝-99m絡(luò)合物。適宜的放射性核的螯合劑的實(shí)例為二羧酸，如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、鄰苯二甲酸、蘋果酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、水楊酸或這些酸的衍生物；磷化合物如焦磷酸酸鹽；或烯醇化物。檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、葡庚糖酸或其衍生物是用于此目的的特別適宜的螯合劑，因?yàn)轱?99m與這些螯合劑中的一種的螯合物特別容易經(jīng)歷所需的配基交換。
用于制備[TcVO]+3N2S2絡(luò)合物的最為常用的方法基于最常用的原料[99mTc]高锝酸鹽的氯化亞錫(II)還原。標(biāo)記方法一般取決于Tc-99m(Sn)-葡庚糖酸鹽和N2S2配基之間的Tc-99m配基交換反應(yīng)。制備氯化亞錫(II)并將其保存在一致的亞錫(II)形態(tài)對(duì)于標(biāo)記反應(yīng)的成功特別重要。
為了穩(wěn)定對(duì)空氣敏感的亞錫離子，在核醫(yī)學(xué)的通常實(shí)務(wù)中使用凍干試劑盒，其中亞錫離子為在惰性氣體如氮或氬下的與過(guò)量葡庚糖酸鹽混合的凍干粉形式。凍干氯化亞錫制劑/葡庚糖酸鈉試劑盒確保標(biāo)記反應(yīng)是可重復(fù)的和可預(yù)測(cè)的。N2S2配基通常是對(duì)空氣敏感的(硫醇容易被空氣氧化)，隨后的反應(yīng)導(dǎo)致配基分解。用于保持配基的最方便和可預(yù)測(cè)的方法是在氬或氮?dú)夥障律a(chǎn)含有100-500μg配基的凍干試劑盒。
第五種方法的特征是通過(guò)以下方法形成其中的Y為O的式II的異噁唑使3-鹵代-2-羥基苯甲醛與取代的芐胺如4-(鹵代甲基)-芐胺反應(yīng)形成苯氧基芐基醚中間產(chǎn)物，并收集中間產(chǎn)物，然后使該中間產(chǎn)物在溶劑中在NaOMe或NaOEt存在下反應(yīng)形成其中的Y為O的式II的異噁唑，并收集產(chǎn)物，并任選在溶劑中在氧化鈀I I存在下使其中的Y為O的式I的異噁唑與(烷基)3Sn反應(yīng)形成其中的Y為O的式I的三烷基甲錫烷基異噁唑，并收集此反應(yīng)產(chǎn)物；任選使其中的Y為O的式I的三烷基甲錫烷基異噁唑與a)與碘在溶劑中在室溫下反應(yīng)，并萃取產(chǎn)物；或者b)NaI或Na[125I]I在過(guò)氧化氫存在下反應(yīng)，并萃取產(chǎn)物。
第六種方法的特征是通過(guò)以下方法形成其中的Y為NR4的式II的吲哚使2-硝基-4-溴甲苯與N-異丙基-2，2’-亞氨基二乙醇反應(yīng)形成N，N-二甲基-苯乙烯基-2-硝基-4-溴苯中間產(chǎn)物，然后使該中間產(chǎn)物與酰氯在三乙基胺存在下反應(yīng)產(chǎn)生α，β-不飽和酮，通過(guò)在二噁烷/水中加熱使其發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)，然后使其與連二亞硫酸鈉反應(yīng)形成其中的Y為NR4的式II的吲哚，并收集產(chǎn)物；任選使該吲哚與碘甲烷在氫化鈉存在下反應(yīng)產(chǎn)生式II的吲哚，其中Y為NR4，其中R4為甲基，并收集產(chǎn)物；任選使其中的Y為NR4的式II的吲哚與(烷基)3Sn在溶劑中在氧化鈀II存在下反應(yīng)形成其中的Y為NR4的式II的三烷基甲錫烷基吲哚，并收集此反應(yīng)產(chǎn)物；任選使其中的Y為NR4的式II的三烷基甲錫烷基吲哚與a)碘在溶劑中在室溫下反應(yīng)，并萃取產(chǎn)物；或者b)NaI或Na[125I]I在過(guò)氧化氫存在下反應(yīng)，并萃取產(chǎn)物。
第七種方法的特征是通過(guò)以下方法形成式III的咪唑并[1，2a]吡啶使2-氨基-5-溴-吡啶與a)4’-鹵代-1-鹵代-二苯甲酮在溶劑中在碳酸氫鈉存在下反應(yīng)形成中間產(chǎn)物咪唑并[1，2a]吡啶，并收集反應(yīng)產(chǎn)物；然后使該中間產(chǎn)物與一烷基胺、二烷基胺或雜環(huán)胺在氧化鈀II存在下反應(yīng)形成式III的咪唑并[1，2a]吡啶，或者b)4’-氨基-1-鹵代-苯乙酮在溶劑中在碳酸氫鈉存在下反應(yīng)形成式III的咪唑并[1，2a]吡啶，并收集反應(yīng)產(chǎn)物；任選使式III的咪唑并[1，2a]吡啶與(烷基)3Sn在溶劑中在氧化鈀II存在下反應(yīng)形成式III的三烷基甲錫烷基咪唑并[1，2a]吡啶，并收集此反應(yīng)產(chǎn)物；任選使式III的三烷基甲錫烷基咪唑并[1，2a]吡啶與a)碘在溶劑中在室溫下反應(yīng)，并萃取產(chǎn)物；或者b)NaI或Na[125I]I在過(guò)氧化氫存在下反應(yīng)，并萃取產(chǎn)物。
在本文中作為本身或另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”指至多8個(gè)碳、優(yōu)選6個(gè)碳、更優(yōu)選4個(gè)碳的直鏈和支鏈基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基和異丁基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”意指與一個(gè)氧原子結(jié)合的以上定義的直鏈或支鏈烷基，鏈長(zhǎng)度受其限制，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等等。優(yōu)選的烷氧基鏈長(zhǎng)度為1-6個(gè)碳原子，更優(yōu)選長(zhǎng)度為1-4個(gè)碳原子。
在本文中作為本身或另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語(yǔ)“一烷基胺”指被一個(gè)以上定義的烷基取代的氨基。
在本文中作為本身或另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語(yǔ)“二烷基胺”指被兩個(gè)以上定義的烷基取代的氨基。
在本文中作為本身或另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語(yǔ)“鹵”指氯、溴、氟或碘。
在本文中作為本身或另一基團(tuán)的部分使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”指在環(huán)部分含有6-12個(gè)碳、優(yōu)選在環(huán)部分含有6-10個(gè)碳的單環(huán)或雙環(huán)芳香基團(tuán)，例如苯基、萘基或四氫萘基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)(heterocycle)”或“雜環(huán)(heterocyclicring)”除了其中指明以外，代表可以是飽和或不飽和的穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)系統(tǒng)，且它由碳原子和1-3個(gè)選自以下的雜原子組成N、O和S，且其中該氮和硫雜原子可以任選被氧化。特別有用的是含有一個(gè)與一個(gè)氧或硫結(jié)合的氮或者兩個(gè)氮雜原子的環(huán)。這些雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括哌啶基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、高哌啶基、高哌嗪基、噠嗪基、吡唑基和吡唑烷基，最優(yōu)選硫雜嗎啉基、哌嗪基和嗎啉基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜原子”意指氧原子(″O″)、硫原子(″S″)或氮原子(″N″)?？梢哉J(rèn)識(shí)到當(dāng)雜原子為氮時(shí)，它可以形成NRaRb部分，其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地為氫或C1-4烷基、C2-4氨基烷基、C1-4鹵代烷基、鹵代芐基，或者R1和R2一起形成任選在環(huán)上具有O、S或NRc的5至7元雜環(huán)，其中Rc為氫或C1-4烷基。
本發(fā)明還涉及以上式I、II、III或III’的化合物的制備方法。本發(fā)明的化合物可以通過(guò)路線1-13所述的反應(yīng)制備。
路線1和2描述形成式I的苯并噻唑的合成途徑。將5-溴-2-氨基-苯硫醇(Mital，R.L.和Jain，S.K.，J.Chem.Soc.(C)2148(1969)；Lin，A.-J.和Kasina，S.，J Heterocycl Chem.18759(1981))和4-二甲基氨基苯甲醛或4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛(Tanaka，A.等人，J.Med.Chem.412390(1998))在DMSO中加熱產(chǎn)生苯并噻唑1和4。使用相同的Pd(O)-催化的Br進(jìn)行三丁基錫交換反應(yīng)，將這兩種溴衍生物成功地轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的三丁基錫衍生物2和5。它們成功地用于碘代去甲錫烷基反應(yīng)以產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的碘化化合物3和6(產(chǎn)率為25-35％；反應(yīng)未被最優(yōu)化)。因此，三丁基錫衍生物用于兩個(gè)有用的目的i)它們用作將溴轉(zhuǎn)化為碘衍生物的中間產(chǎn)物；ii)它們還用作制備放射性碘化“熱”配基的原料。
路線1 路線2 路線3描述一種合成途徑，其中制備N-一甲基化胺，然后將其用于平行合成二取代的氨基苯基苯并噻唑衍生物。
路線3 ECH3，C2H5，C3H7，C4H9，C3H6F，C4H8F或 路線4至6描述形成本發(fā)明苯并噁唑的合成途徑。
路線4 路線5
路線6 ECH3，C2H5，C3H7，C4H9，C3H6F，C4H8F或 路線7、8、9描述用于制備本發(fā)明吲哚衍生物和苯并咪唑衍生物的合成途徑。
路線7
路線8 路線9 ECH3，C2H5，C3H7，C4H9，C3H6F，C4H8F或 路線10描述用于形成本發(fā)明的苯并呋喃衍生物的合成途徑?？蛇x擇地，可以通過(guò)分子Wittig途徑制備苯并呋喃(Twyman等人，Tetrahedron Lett 409383(1999))，如在路線11中所述。
路線10 路線11 路線12提供用于平行合成本發(fā)明的苯并呋喃的合成途徑。
路線12 ECH3，C2H5，C3H7，C4H9，C3H6F，C4H8F或 路線13至17涉及本發(fā)明的咪唑并[1，2，a]吡啶衍生物。
路線13
路線14 ECH3，C2H5，C3H7，C4H9，C3H6F，C4H8F或 路線15 路線16
路線17 路線18和19描述用于形成本發(fā)明的苯并嘧啶的合成途徑。
路線18
路線19 ECH3，C2H5，C3H7，C4H9，C3H6F，C4H8F或 路線20描述本發(fā)明的金屬螯合絡(luò)合物的合成，其中R9如上定義，并且Ar為選自包含以下的雙環(huán)系統(tǒng)苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、咪唑并[1，2a]吡啶基和苯并嘧啶基。
路線20
路線21至23涉及式III’的咪唑并[1，2a][1，3]二氮雜衍生物。
路線21 路線22
路線23 當(dāng)本發(fā)明的化合物用作成像試劑時(shí)，它們必須用適宜的放射性鹵素同位素標(biāo)記。雖然125I-同位素用于試驗(yàn)室試驗(yàn)，它們一般不用于實(shí)際診斷目的，因?yàn)樗鼈兙哂休^長(zhǎng)的半衰期(60天)和低125Iγ-發(fā)射(30-65Kev)。同位素123I的半衰期為13小時(shí)，而γ能量為159KeV，因此預(yù)計(jì)用于診斷目的的配基標(biāo)記將用此同位素。
其它可以使用的同位素包括131I(半衰期為2小時(shí))。適宜的溴同位素包括77Br和76Br。
本發(fā)明的放射鹵化化合物本身容易地由以試劑盒提供給使用者的物質(zhì)形成。例如，用于形成成像試劑的試劑盒可以包括一個(gè)含有生理學(xué)上適宜具有一定濃度并處在適于最優(yōu)化絡(luò)合反應(yīng)的pH下的式I、II或III的中間產(chǎn)物的溶液的小瓶。使用者可以往小瓶中加入適量的放射性同位素，例如Na123I和氧化劑如過(guò)氧化氫。然后可以將所得的標(biāo)記配基靜脈內(nèi)施用于患者，并通過(guò)測(cè)定γ射線或其光電發(fā)射而將腦內(nèi)受體成像。
由于本發(fā)明的放射性藥物組合物可以容易而簡(jiǎn)單地制備，可以由使用者容易地完成制備。因此，本發(fā)明還涉及一種試劑盒，所述試劑盒包含(1)一種本發(fā)明的非放射標(biāo)記化合物，該化合物任選處在干燥條件下；還任選具有加到其中的惰性、藥學(xué)上可接受的載體和/或助劑；和(2)一種還原劑和任選的螯合劑；其中成分(1)和(2)可任選組合；且其中可以任選包含指示通過(guò)成分(1)和(2)與高锝酸鹽溶液形式的锝-99m反應(yīng)而完成上述方法的使用者說(shuō)明。
用于以上試劑盒的適宜的還原劑和螯合劑的實(shí)例已如上述。使用者可以由鉬-锝發(fā)生器獲得高锝酸鹽溶液。這些發(fā)生器在許多進(jìn)行放射診斷方法的機(jī)構(gòu)中可以得到。如上述，成分(1)和(2)可以組合，條件它們是相容的。其中的組合成分優(yōu)選凍干的單一成分試劑盒非常適于被使用者用于以簡(jiǎn)單的方式與高锝酸鹽溶液反應(yīng)。
如果需要的話，該放射性診斷試劑可以包含任何添加劑如pH控制劑(如酸、堿、緩沖劑)、穩(wěn)定劑(如抗壞血酸)或離子化試劑(如氯化鈉)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指如下的本發(fā)明的化合物的羧酸鹽或酸加成鹽它們?cè)诤侠淼乃帉W(xué)評(píng)價(jià)的范圍之內(nèi)，適于與患者的組織接觸使用而沒(méi)有不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒎派湫?、變態(tài)反應(yīng)等，合理的優(yōu)點(diǎn)/風(fēng)險(xiǎn)率相當(dāng)，和有效地用于目標(biāo)應(yīng)用；如果可能的話，它們也可以指本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語(yǔ)“鹽”指具有較小毒性的本發(fā)明化合物的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸加成鹽。還包括由無(wú)毒有機(jī)酸如脂肪一和二羧酸，例如乙酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和鏈烷二羧酸、芳香酸和脂肪與芳香磺酸衍生的鹽。這些鹽可以在化合物的最終的分離和純化期間現(xiàn)場(chǎng)制備，或者通過(guò)單獨(dú)使游離堿形式的純化化合物與適宜的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)并分離如此形成的鹽而現(xiàn)場(chǎng)制備。其它代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳酸生物酸鹽和月桂基磺酸鹽、丙酸鹽、新戊酸鹽、環(huán)己氨磺酸鹽、羥乙磺酸鹽等。這些鹽可以包括基于堿或堿土金屬的陽(yáng)離子如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，和無(wú)毒銨、季銨和胺陽(yáng)離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等(例如參見(jiàn)Berge S.M.等人，Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci.661-19(1977)，本文引用作為參考)。
在發(fā)明成像方法的第一步，將式I、II、III或III’的標(biāo)記化合物以可檢測(cè)量引入組織或患者。該化合物一般為藥物組合物的部分，并通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法將它施用于組織或患者。
例如，該化合物可以進(jìn)行口、直腸、腸胃外(靜脈內(nèi)、通過(guò)肌內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(散劑、膏劑或滴劑)或者作為口或鼻噴霧劑給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將可檢測(cè)量的標(biāo)記化合物引入患者，在充足的時(shí)間之后該化合物與淀粉樣沉積物發(fā)生結(jié)合，非侵襲性地檢測(cè)患者內(nèi)的標(biāo)記化合物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，將式I、II、III或III’的標(biāo)記化合物引入患者，并使該化合物在充足的時(shí)間內(nèi)與淀粉樣沉積物發(fā)生結(jié)合，然后移出患者的組織樣品，并在患者體外檢測(cè)組織中的標(biāo)記化合物。在本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案中，從患者身上取出組織樣品，并將式I、II、III或III’的標(biāo)記化合物引入該組織樣品。在使該化合物在充足的時(shí)間內(nèi)與淀粉樣沉積物發(fā)生結(jié)合之后，檢測(cè)該化合物。
可以通過(guò)常規(guī)或局部給藥途徑給患者施用標(biāo)記化合物。例如，可以給患者施用標(biāo)記化合物，以將其遞送到整個(gè)身體。
可選擇地，可以將標(biāo)記化合物施用于特定的感興趣的器官或組織。例如，需要對(duì)腦部的淀粉樣沉積物進(jìn)行定位和定量，以診斷或跟蹤患者阿耳茨海默氏病的發(fā)展。
術(shù)語(yǔ)“組織”意指患者身體的部分。組織的實(shí)例包括腦、心、肝、血管和動(dòng)脈?？蓹z測(cè)量為通過(guò)所選擇的檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)所需的標(biāo)記化合物的數(shù)量?？梢匀菀椎赜杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員決定引入患者體內(nèi)以進(jìn)行檢測(cè)的標(biāo)記化合物的數(shù)量。例如，可以給患者施用大量的標(biāo)記化合物直至通過(guò)所選擇的檢測(cè)方法檢測(cè)該化合物。將標(biāo)記引入該化合物以檢測(cè)化合物。
術(shù)語(yǔ)“患者”意指人和其它動(dòng)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員也熟悉測(cè)定使化合物與淀粉樣沉積物發(fā)生結(jié)合的充足的時(shí)間數(shù)量?？梢酝ㄟ^(guò)以下方法測(cè)定必需時(shí)間數(shù)量將可檢測(cè)量的式I-III’的標(biāo)記化合物引入患者，然后在施用之后的不同時(shí)間檢測(cè)該標(biāo)記化合物。
術(shù)語(yǔ)“結(jié)合的”意指標(biāo)記化合物和淀粉樣沉積物之間的化學(xué)相互作用。結(jié)合的實(shí)例包括共價(jià)鍵、離子鍵、親水-親水相互作用、疏水-疏水相互作用和絡(luò)合物等。
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉各種用于檢測(cè)標(biāo)記化合物的方法。例如，磁共振成像(MRI)，正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算斷層掃描技術(shù)(SPECT)可以用于檢測(cè)放射標(biāo)記化合物。引入化合物的標(biāo)記將取決于目標(biāo)檢測(cè)方法。例如，如果選擇PET作為檢測(cè)方法，則該化合物必須具有正電子發(fā)射原子，如11C或18F。
放射性診斷試劑應(yīng)該具有可以確?？煽吭\斷的充足的放射活性和放射活性濃度。例如，在放射性金屬為锝-99m的情況下，在給藥時(shí)在大約0.5-5.0ml中通常包含0.1-50mCi的量。式I-III’的化合物的數(shù)量可以是足以與放射性金屬形成穩(wěn)定的螯合化合物的數(shù)量。
如此形成的作為診斷試劑的螯合化合物有足夠的穩(wěn)定性，因而其本身可以立即給藥或儲(chǔ)存直至使用。如果需要的話，放射性診斷試劑可以包含任何添加劑如pH控制劑(如酸、堿、緩沖劑)、穩(wěn)定劑(如抗壞血酸)或離子化試劑(如氯化鈉)。
還可以定量地完成淀粉樣沉積物的成像，因而可以檢測(cè)淀粉樣沉積物的量。
用于成像的優(yōu)選的化合物包括放射性同位素如1231、125I、131I、18F、76Br或77Br。
本發(fā)明還涉及一種淀粉樣沉積物的成像方法。腦的體內(nèi)成像試劑的一個(gè)重要的先決條件是在一次性大劑量靜脈注射之后跨過(guò)完整的血-腦屏障的能力。本發(fā)明的化合物具有一個(gè)含有多種取代的、稠合的5-和6-元芳環(huán)的核心環(huán)系統(tǒng)。本發(fā)明的多種化合物含有一個(gè)苯并噻唑核心并且是硫代黃素的衍生物。這些化合物不含季銨離子，因而它們的尺寸較小、呈中性和親脂性(對(duì)于3和6a分配系數(shù)分別為70和312)。
為測(cè)試跨過(guò)完整血腦屏障的滲透性，將多種式I或III的化合物注入正常小鼠。在靜脈注射后小鼠的最初腦攝入的3和6a分別為0.67和1.50％劑量/器官(見(jiàn)表1)。兩種化合物的腦攝入的峰值在60分鐘，其中最大腦攝入分別為1.57和1.89％劑量/器官。在所評(píng)價(jià)的全部時(shí)間點(diǎn)的血液水平較低。對(duì)于這一系列的配基，腦的特定攝入較高且在腦中保持長(zhǎng)久。
本發(fā)明的另一方面是一種抑制淀粉樣斑塊聚集的方法。本發(fā)明還提供一種如下的抑制淀粉樣蛋白聚集形成淀粉樣沉積物的方法給患者施用淀粉樣抑制量的式I、II、III或III’的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地通過(guò)以下方法測(cè)定淀粉樣抑制量簡(jiǎn)單地給患者施用增加量的式I、II、III或III’的化合物直至淀粉樣沉積物的生長(zhǎng)減少或停止?？梢允褂蒙鲜龅某上窕蛲ㄟ^(guò)移取患者組織樣品并觀察其中的淀粉樣沉積物而評(píng)價(jià)生長(zhǎng)速率?？梢越o患者施用劑量水平范圍為大約0.1至大約1,000mg/天的本發(fā)明的化合物。對(duì)于體重為大約70kg的正常成人，大約0.01至大約100mg/千克體重/天范圍內(nèi)的劑量足夠。但是，特定的應(yīng)用劑量可以改變。例如，劑量取決于大量的因素，包括患者的要求、治療癥狀的嚴(yán)重程度和所用化合物的藥理學(xué)活性。特定患者的最佳劑量的測(cè)定對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的。
以下的實(shí)施例是例示性的，但不限定本發(fā)明的方法和組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員通常遇到的和顯而易見(jiàn)的其它適宜的多種條件和參數(shù)的修改和修正在本發(fā)明的構(gòu)思和范圍之內(nèi)。
實(shí)施例12-(4’-二甲基氨基苯基)-6-碘代苯并噻唑，(3)2-(4’-二甲基氨基苯基)-6-溴苯并噻唑(1)(Stevens，M.F.G.等人，J.Med.Chem.371689-1695(1994)；Stevens，M.F.G.等人，PCT Int.Appl.WO1994083047(1995))將在DMSO中的5-溴-2-氨基-苯硫醇(Mital，R.L.和Jain，S.K.，J.Chem.Soc.(C)2148(1969)；Lin，A.-J.和Kasina，S.，J.Heterocycl Chem.18759(1981))(306mg，1.5mmol)和4-二甲基氨基苯甲醛(224mg，1.5mmol)的混合物于180℃下加熱15分鐘。將混合物冷卻后加入水(10mL)。抽濾收集固體，并用乙酸乙酯重結(jié)晶得到340mg產(chǎn)物(68％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)(3.06(s，6H)，6.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.52(d，d，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.95(s，1H)。
HRMSm/z計(jì)算值C15H14BrN2S(MH+)333.0061；實(shí)驗(yàn)值333.0072。
2-(4’-二甲基氨基苯基)-6-三丁基甲錫烷基苯并噻唑(2)向在1，4-二噁烷(2mL)、甲苯(2mL)和三乙基胺(2mL)中的2-(4’-二甲基氨基苯基)-6-溴苯并噻唑(16a)(60mg，0.18mmol)的溶液加入(Bu3Sn)2(0.2mL)，然后加入Pd(Ph3P)4(20mg)。將混合物于90℃下攪拌過(guò)夜。除去溶劑并用PTLC(Hex∶EtOAc，6∶1)將殘余物純化得到33mg產(chǎn)物(產(chǎn)率33.6％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.90(t，J＝7.1Hz，9H)，1.10(t，J＝8.0，Hz，6H)，1.34(hex，J＝7.3，Hz，6H)，1.57(m，6H)，3.05(s，6H)，6.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50(d，d，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，2H)。
HRMSm/z計(jì)算值C27H41N2SSn(MH+)545.2012；實(shí)驗(yàn)值545.2035。
2-(4’-二甲基氨基苯基)-6-碘代苯并噻唑，(3)RT下向在CHCl3(10mL)中的2(45mg，0.08mmol)溶液中滴加碘溶液(1mL，1M，在CHCl3中)直至顏色保持不變。將所得的混合物于室溫下攪拌10分鐘。連續(xù)地加入NaHSO3溶液(2mL，5％，在水中)和KF(1mL，1M，在MeOH中)。將混合物攪拌5分鐘并分離有機(jī)相。用CH2Cl2萃取含水相，并用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮得到粗產(chǎn)物，用PTLC(Hex∶EtOAc，6∶1)純化得到9mg目標(biāo)產(chǎn)物(產(chǎn)率29％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ3.06(s，6H)，6.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.70(s，1H)，7.93(d，J＝9.0Hz，2H)，8.15(s，1H)。
HRMSm/z計(jì)算值C15H15N2IS(MH+)380.9922，實(shí)驗(yàn)值380.9914。
分析(C15H14N3IS)C，H，N。
實(shí)施例22-[4’-(4″-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-6-碘代苯并噻唑，(6)2-[4’-(4″-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-6-溴苯并噻唑(4)使用上述制備1的方法，由4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛(Tanaka，A.等人，J.Med.Chem.412390(1998))(204mg，1mmol)和5-溴-2-氨基-苯硫醇(204mg，1mmol)得到57.2％產(chǎn)物4。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.38(s，3H)，2.60(t，J＝5.0Hz，4H)，3.38(t，J＝5.0Hz，4H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，7.54(d，d，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.98(s，1H)。
HRMSm/z計(jì)算值C18H19BrN3S(MH+)388.0483；實(shí)驗(yàn)值388.0474。
2-4’-(4″-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-6-三丁基甲錫烷基苯并噻唑(5)使上述制備2的方法，由4得到23％產(chǎn)率的5。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.89(t，J＝7.2Hz，9H)，1.06(t，J＝8.2Hz，6H)，1.30(hex，J＝7.3Hz，6H)，1.57(pen，J＝7.2Hz，6H)，2.38(s，3H)，2.60(m，4H)，3.36(t，J＝5.0Hz，4H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.95(d，J＝7.9Hz，1H)，7.98(d，J＝8.9Hz，2H)。
HRMSm/z計(jì)算值C30H46N3SSn(MH+)600.2434；實(shí)驗(yàn)值600.2449。
2-[4’-(4″-甲基哌嗪-1-基)-苯基]-6-碘代苯并噻唑，(6)采用與上述制備3的方法相同的方法，由5制備36％產(chǎn)率的6。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.42(s，3H)，263(t，J＝4.8Hz，4H)，3.40(t，J＝4.9Hz，4H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.72(s，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，2H)，8.17(t，J＝1.0Hz，IM.HRMSm/z計(jì)算值C18H19N3IS(MH+)436.0344；實(shí)驗(yàn)值436.0364.分析(C18H18N3SI)C，H，N。
實(shí)施例36-三丁基甲錫烷基-2-(4’-二甲基氨基-)苯基-咪唑并[1，2a]吡啶(18)的制備6-溴-2-(4’-二甲基氨基-)苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶(17)將在EtOH(25mL)中的2-溴-4’-二甲基氨基苯乙酮(968mg，4mmol)和2-氨基-5-溴-吡啶(692mg，4mmol)的混合物回流攪拌2小時(shí)。在將混合物冷卻后加入NaHCO3(500mg)。將所得的混合物回流攪拌4.5小時(shí)。將混合物冷卻，過(guò)濾得到655mg產(chǎn)物，17(52％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)3.00(s，6H)，6.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(d，d，J＝9.5，1.7Hz，1H)，7.49(d，J＝9.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，8.21(d，d，J＝1.7，0.8Hz，1H).分析3a，(C15H14BrN3)6-三丁基甲錫烷基-2-(4’-二甲基氨基-)苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶(18)。
向在1，4-二噁烷(10mL)和三乙基胺(2mL)中的6-溴-2-(4’-二甲基氨基-)苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶，17(80mg，0.26mmol)的溶液加入純(Bu3Sn)2(0.2mL)，然后加入Pd(Ph3P)4(20mg)。
將混合物于90℃下攪拌過(guò)夜。除去溶劑并用PTLC(Hex∶EtOAc＝1∶1作為展開(kāi)劑)純化殘余物得到23mg產(chǎn)物，18(17％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)0.90(t，J＝7.2Hz，9H)，1.10(t，J＝8.0Hz，6H)，1.33(hex，J＝7.1Hz，6H)，1.54(pen，J＝7.2Hz，6H)，3.00(s，6H)，6.78(d，J＝8.9Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.95(d，J＝0.8Hz，1H).HRMSm/z計(jì)算值C27H42N3Sn(M++H)528.2400；實(shí)驗(yàn)值528.2402。分析4，(C27H41N3Sn.2H2O)6-碘-2-(4’-二甲基氨基-)苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶，IMPY，(16)將在EtOH(25mL)中的2-溴-4’-二甲基氨基苯乙酮，(484mg，2mmol)和2-氨基-5-碘-吡啶(440mg，2mmol)的混合物回流攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻后加入NaHCO3(250mg)。將所得的混合物回流攪拌4小時(shí)。將混合物冷卻，過(guò)濾得到348mg產(chǎn)物，3b(48％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)3.00(s，6H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，d，J＝9.4，1.5Hz，1H)，7.38(d，J＝9.5Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，8.32(d，J＝0.7Hz，1H).分析3b，(C15H14IN3)。
實(shí)施例4放射性碘配基[125I]IMPY，[125I]18的制備使用三丁基錫前體17的碘代甲錫烷基化反應(yīng)制備化合物[125I]18。將過(guò)氧化氫(50μL，3％w/v)加到在密封小瓶中的對(duì)應(yīng)的50μL三丁基錫前體(1μg/μL EtOH)、50μL 1N HCl和[125/123I]NaI(1-5mCi)的混合物中。反應(yīng)在室溫下繼續(xù)進(jìn)行10分鐘，并通過(guò)加入100μl飽和NaHSO3終止反應(yīng)。用乙酸乙酯(3×1mL)直接萃取反應(yīng)混合物(苯乙烯基苯)或在用飽和碳酸氫鈉溶液中和后萃取(硫代黃素)。將合并的萃取物蒸發(fā)至干。對(duì)于苯乙烯基苯，將殘余物溶于100μL EtOH，并用HPLC純化，使用反相柱(Waters ubondpad，3.9×300mm)和65％乙腈-35％三氟乙酸(0.1％)的恒溶劑洗脫，流速為0.8mL/分。用C4柱(Phenomenex Inc.，Torrance，CA)純化硫代黃素，用80％乙腈-20％3，3-二甲基-戊二酸(5mM，pH 7.0)的恒溶劑洗脫，流速為0.8mL/分。收集含有產(chǎn)物的目標(biāo)餾分，濃縮并用乙酸乙酯再萃取。將無(wú)載體加入的產(chǎn)物蒸發(fā)至干，并再溶于100％EtOH(1μCi/μL)，最終的18具有的特定的活性為2，200Ci/mmole而放射化學(xué)純度大于95％，將其于-20℃下儲(chǔ)存至多6周以進(jìn)行體外結(jié)合和自動(dòng)射線照相術(shù)研究。
實(shí)施例5分配系數(shù)測(cè)定通過(guò)將[125I]示蹤劑與3g在試管中的每一種1-辛醇和緩沖劑(0.1M磷酸鹽，pH 7.4)混合測(cè)定分配系數(shù)。將試管于室溫下旋轉(zhuǎn)3分鐘，然后離心5分鐘。在池式計(jì)數(shù)器中對(duì)來(lái)自1-辛醇和緩沖劑層的兩份稱重樣品(各0.5g)進(jìn)行計(jì)數(shù)。通過(guò)計(jì)算1-辛醇與緩沖劑的cpm/g的比率而確定分配系數(shù)。將來(lái)自1-辛醇層的樣品再分配直至獲得一致的分配系數(shù)值。以三式一份進(jìn)行測(cè)定并重復(fù)三次。
實(shí)施例6使用在溶液中聚集的Aβ(1-40)或Aβ(1-42)肽的結(jié)合試驗(yàn)從Bachem(King of Prussia，PA)購(gòu)得固體形式的肽Aβ(1-40)和Aβ(1-42)。通過(guò)將肽(對(duì)于Aβ(1-40)為0.5mg/mL，而對(duì)于Aβ(1-42)為0.25mg/mL)緩慢溶于含有10mM的磷酸鈉和1mM EDTA的緩沖液(pH7.4)中而完成肽的聚集。將溶于37℃下溫育36-42小時(shí)，并緩慢而恒定地振蕩。根據(jù)某些改型(Klunk，W.E.等人，Biol.Psychiatry 35627(1994))所述的方法在12×75mm硼硅酸鹽玻璃管中完成結(jié)合研究。將聚集的纖絲(10-50nM，在最終的分析混合物中)加到含有在最終體積為1ml的40％EtOH和10％EtOH中的50ml放射配基(0.01-0.5nM)的混合物以進(jìn)行飽和研究。對(duì)于硫代黃素在2mM硫代黃素T存在限定非特異性結(jié)合。關(guān)于抑制研究，1mL反應(yīng)混合物含有在40％EtOH中的40ml抑制劑(10-5-10-10M，在10％EtOH中)和0.05nM放射性示蹤劑。將混合物于室溫下溫育3小時(shí)，通過(guò)Whatman GF/B過(guò)濾器進(jìn)行真空過(guò)濾而分離結(jié)合和游離的放射活性，使用Brandel M-24R池式收集器，然后在室溫下用10％乙醇進(jìn)行2×3mL洗滌。在計(jì)數(shù)效率為70％的γ計(jì)數(shù)器(Packard 5000)中對(duì)含有結(jié)合的I-125配基的過(guò)濾器進(jìn)行計(jì)數(shù)。使用軟件EBDA52對(duì)飽和和抑制實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行非線性回歸分析，由此計(jì)算Kd和Ki值。在圖1A和圖1B中提供本發(fā)明化合物的附加Ki值。
表125℃下化合物對(duì)與Aβ(1-40)和Aβ(1-42)的聚集物結(jié)合的配基的抑制常數(shù)(Ki，nM)

上述值為三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均SEM，每個(gè)實(shí)驗(yàn)重復(fù)兩次。
實(shí)施例7正常小鼠體內(nèi)新探針的生物分布在醚麻醉下將含有標(biāo)記試劑(5-10mCi)的0.15mL鹽水溶液直接注射到ICR小鼠(2-3月齡，平均重量20-30g)的尾靜脈。通過(guò)在注射后不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行心臟切除而將小鼠處死。移出感興趣器官并稱重，并用自動(dòng)γ計(jì)數(shù)器(Packard 5000)對(duì)放射活性進(jìn)行計(jì)數(shù)。通過(guò)比較組織計(jì)數(shù)和適當(dāng)稀釋的注射物質(zhì)的等分試樣而計(jì)算每個(gè)器官的劑量百分?jǐn)?shù)。假設(shè)血液和肌肉分別為總體重的7％和40％，計(jì)算它們的總活性。
表2[125I]化合物3(PC＝70)器官2分 30分 60分 6小時(shí)24小時(shí)血液15.74±6.063.26±0.05 3.79±0.191.44±0.050.29±0.09心 1.79±0.39 0.20±0.01 0.17±0.020.05±0.010.01±0.00肝 31.62±2.3810.93±2.349.21±3.051.52±0.300.30±0.07腦 0.67±0.11 0.97±0.29 1.57±0.240.65±0.110.04±0.01[125I]化合物6a(PC＝312)器官 2分 30分 60分 6小時(shí)24小時(shí)血液8.02±0.82 5.15±0.23 4.16±0.28 1.49±0.260.41±0.09心 2.19±0.43 0.69±0.02 0.66±0.06 0.22±0.060.08±0.01肝 28.84±3.7721.22±5.8617.20±2.495.79±1.243.05±0.87腦 1.50±0.10 1.59±0.19 1.89±0.43 1.08±0.080.91±0.08[125I]化合物8(PC＝124)器官2分 30分60分 6小時(shí) 24小時(shí)血液4.31±0.34 2.80±0.45 2.94±0.182.23±0.531.68±0.56心 1.20±0.18 0.19±0.05 0.11±0.020.05±0.000.02±0.00肝 25.04±2.4517.45±2.015.57±0.391.08±0.110.42±0.08腦 1.43±0.23 2.08±0.03 1.26±0.100.12±0.020.01±0.00 化合物19(PC＝100)器官2分 30分1小 2小 6小 24小時(shí)血液6.41±0.77 2.44±0.36 2.50±0.11 1.82±0.21 1.40±0.27 0.18±0.02心 0.79±0.14 0.16±0.02 0.12±0.02 0.08±0.01 0.04±0.01 0.01±0.00肌肉13.81±3.44 6.08±0.59 5.03±1.03 2.96±0.84 1.46±0.42 0.27±0.11肺 1.56±0.33 0.31±0.07 0.34±0.08 0.20±0.05 0.12±0.05 0.05±0.03腎 4.75±0.49 1.51±0.27 1.17±0.29 0.53±0.05 0.25±0.05 0.05±0.01脾 0.40±0.06 0.09±0.02 0.08±0.01 0.05±0.01 0.04±0.01 0.01±0.00肝 20.88±2.63 6.32±0.55 5.88±0.85 2.90±0.21 1.54±0.08 0.61±0.11皮膚5.72±0.90 4.69±1.06 4.28±0.25 3.14±0.51 2.19±0.63 0.22±0.06腦 2.88±0.25 0.26±0.00 0.21±0.03 0.14±0.03 0.06±0.02 0.02±0.00％劑量/器官，3只小鼠的平均值±SD；平均器官重量為血液，2g；肌肉，12g；肝，g；腦0.4g，根據(jù)它們可以計(jì)算各器官或組織的％劑量/g值。
*(％劑量/器官，3或4只小鼠的平均值±SD)現(xiàn)在已完整地描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解可以在不影響本發(fā)明或它的任何實(shí)施方案的范圍的情況下，在寬泛和等同的條件、制劑和其它參數(shù)范圍內(nèi)完成本發(fā)明。本文完整地引用本文所述的所有的參數(shù)、專利申請(qǐng)和公開(kāi)的全部作為參考。
權(quán)利要求
1.一種式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R3為Br、I、F、125I、131I、123I、18F、76Br、77Br或Sn(烷基)3；和R1和R2獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、C2-4氨基烷基、C1-4鹵代烷基、鹵代芳基烷基，或者R1和R2與它們結(jié)合的氮一起形成任選在環(huán)上具有O、S或NR5的5至7元雜環(huán)，其中R5為氫或C1-4烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為125I、131I、123I、18F、76Br或77Br。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基或4-氟芐基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為123I或125I；和R1和R2均為甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為Sn(烷基)3；和R1和R2獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基或4-氟芐基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1和R2為C1-4烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1和R2為甲基。
8.式III’的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中A、B和D為CH或N，附帶條件是A、B和D中不超過(guò)兩個(gè)為N；R3為Br、I、F、125I、131I、123I、18F、76Br、77Br、鹵代烷基、Sn(烷基)3或-L-Ch；R1和R2獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、C2-4氨基烷基、C1-4鹵代烷基、鹵代芳基烷基、-L-Ch，或者R1和R2與它們結(jié)合的氮一起形成任選在環(huán)上具有O、S或NR5的5至7元雜環(huán)，其中R5為氫或C1-4烷基；L為共價(jià)鍵或連接基團(tuán)，如-(CH2)n-或-(CH2)n-C(O)，其中n為0-5；和Ch為能夠與金屬絡(luò)合的四配位配基；附帶條件是R1、R2和R3中僅有一個(gè)可以為-L-Ch。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中A和B為CH；并且D為N。
10.權(quán)利要求8的化合物，其中A和D為CH；并且B為N。
11.權(quán)利要求8的化合物，其中B和D為CH；并且A為N。
12.權(quán)利要求9、10或11的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地為氫或C1-4烷基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R1和R2均為甲基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R3為Br、I、F、125I、131I、123I、18F、76Br、77Br、18F/氟代(C1-5)烷基或Sn(烷基)3。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R3為18F/氟甲基、18F/氟乙基、18F/氟丙基、18F/氟丁基或18F/氟戊基。
16.權(quán)利要求9、10或11的化合物，其中R3為L(zhǎng)-Ch。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中Ch選自下列基團(tuán) 和 并且n為零。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中Ch為
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地為氫或C1-4烷基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R1和R2均為甲基。
21.一種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-4或8-20之任一項(xiàng)的化合物，和藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑。
22.一種用于淀粉樣沉積物成像的診斷組合物，所述組合物包含權(quán)利要求2-4或14-20之任一項(xiàng)的放射性標(biāo)記化合物，和藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑。
23.一種抑制哺乳動(dòng)物淀粉樣斑塊聚集的方法，所述方法包括施用有效地抑制淀粉樣斑塊聚集量的權(quán)利要求21的組合物。
24.一種淀粉樣沉積物成像的方法，所述方法包括a.將可檢測(cè)量的權(quán)利要求22的診斷組合物引入哺乳動(dòng)物；和b.使標(biāo)記化合物與淀粉樣沉積物結(jié)合充足的時(shí)間；和c.檢測(cè)與一種或多種淀粉樣沉積物結(jié)合的標(biāo)記化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種淀粉樣沉積物的成像方法和標(biāo)記化合物，和用于淀粉樣沉積物成像的標(biāo)記化合物的制備方法。本發(fā)明還涉及化合物，用于抑制淀粉樣蛋白聚集形成淀粉樣沉積物的化合物的制備方法，和將治療劑遞送至淀粉樣沉積物的方法。
文檔編號(hào)C07F7/22GK1620454SQ02808670
公開(kāi)日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2002年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月23日
發(fā)明者H·孔, M-P·孔, Z-P·莊 申請(qǐng)人:賓夕法尼亞州大學(xué)理事會(huì)