專利名稱：哌嗪子基衍生物及其作為pde4抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的哌嗪子基衍生物，其適合在制藥工業(yè)中用于生產(chǎn)藥物。
背景技術(shù)：
國際專利申請(qǐng)WO98/31674，WO99/31071，WO99/31090和WO99/47505公開了具有選擇性PDE4抑制特性的2，3-二氮雜萘酮衍生物。在國際專利申請(qǐng)WO01/19818中公開了具有PDE3/4抑制特性的2，3-二氮雜萘酮衍生物。在國際專利申請(qǐng)WO94/12461和歐洲專利申請(qǐng)EP 0763534中描述了作為選擇性PDE抑制劑的3-芳基-噠嗪-6-酮和芳基烷基-二嗪酮衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)下文中詳細(xì)描述的哌嗪子基衍生物具有令人驚奇和特別有利的性質(zhì)。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物以及這些化合物的鹽 其中R1和R2同時(shí)為氫或者一起構(gòu)成附加鍵，
R3代表式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4為1-4C-烷氧基或其完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，R5為1-8C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3-7C-環(huán)烷基甲氧基，或其完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，R6為1-4C-烷氧基，3-5C-環(huán)烷氧基，3-5C-環(huán)烷基甲氧基，或其完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，R7為1-4C-烷基，和R8為氫或1-4C-烷基，或者其中R7和R8以及它們所鍵連的兩個(gè)碳原子一起形成任選被氧或硫原子間斷的螺接5-，6-或7-元烴環(huán)，A為價(jià)鍵或亞甲基(-CH2-)，R9為-C(O)R10，-(CH2)m-C(O)R11，-(CH2)nR12，Aryl，Hetaryl，苯基丙-1-烯-3-基或1-甲基哌啶-4-基，R10為氫，1-4C-烷基，-OR13，呋喃基，吲哚基，苯基，吡啶基，被R16和/或R17取代的苯基，或被R18和/或R19取代的吡啶基，R11為-N(R14)R15，R12為-N(R14)R15，四氫呋喃基或吡啶基，R13為1-4C-烷基，R14為氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基甲基，R15為氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基甲基，或者R14和R15以及它們所鍵連的氮原子一起形成4-嗎啉基-，1-吡咯烷基-，1-哌啶基-或1-六氫吖庚因基-環(huán)，
Aryl代表苯基，吡啶基，嘧啶基，被R16和/或R17取代的苯基，被R18和/或R19取代的吡啶基，R16為鹵素，硝基，1-4C-烷基，三氟甲基或1-4C-烷氧基，R17為鹵素或1-4C-烷基，R18為鹵素，硝基，1-4C-烷基，三氟甲基或1-4C-烷氧基，R19為鹵素或1-4C-烷基，Hetaryl代表吲哚-4-基，2-甲基-喹啉-4-基，5-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-基，3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基或3-鄰甲苯基-1，2，4-噻二唑-5-基，n為整數(shù)1-4，m為整數(shù)1-4，s為整數(shù)1-2，X為-C(O)-或-S(O)2-。
1-4C-烷基表示具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。實(shí)例為丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，異丙基，乙基和甲基。
1-4C-烷氧基是指除氧原子外還包含具1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。本文中可提及的具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基例如丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，丙氧基，異丙氧基，乙氧基和甲氧基。
1-8C-烷氧基是指除氧原子外還含有具1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。本文中可提及的具有1-8個(gè)碳原子的烷氧基例如為辛氧基、庚氧基、異庚氧基(5-甲基己氧基)、己氧基、異己氧基(4-甲基戊氧基)、新己氧基(3，3-二甲基丁氧基)、戊氧基、異戊氧基(3-甲基丁氧基)、新戊氧基(2，2-二甲基丙氧基)、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基和甲氧基。
本發(fā)明含義范圍內(nèi)的鹵素是指溴、氯或氟。
3-7C-環(huán)烷氧基表示環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基或環(huán)庚氧基，其中優(yōu)選環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基和環(huán)戊氧基。
3-7C-環(huán)烷基甲氧基表示環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基或環(huán)庚基甲氧基，其中優(yōu)選環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基和環(huán)戊基甲氧基。
3-5C-環(huán)烷氧基表示環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基和環(huán)戊氧基。
3-5C-環(huán)烷基甲氧基表示環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基和環(huán)戊基甲氧基。
完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基例如是2，2，3，3，3-五氟丙氧基，全氟乙氧基，1，2，2-三氟乙氧基且尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中優(yōu)選二氟甲氧基。在此“大部分”是指1-4C烷氧基的半數(shù)以上的氫原子被氟原子取代。
作為可任選被氧或硫原子間斷的螺接5-，6-或7-元烴環(huán)，可以提及環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、四氫呋喃、四氫吡喃和四氫噻吩環(huán)。
如果R1和R2一起形成附加鍵，則R1和R2所鍵連的碳原子彼此通過雙鍵連接。
根據(jù)取代情況，式I化合物的合適鹽是各種酸加成鹽或各種與堿形成的鹽。特別值得一提的是用藥學(xué)中慣常使用的藥理上可耐受的無機(jī)和有機(jī)酸與堿形成的鹽。一方面，這些合適鹽是與酸形成的水溶性和不溶于水的酸加成鹽，所述酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、撲酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，根據(jù)所用的是一元酸還是多元酸并且根據(jù)所需的是何種鹽，可以在鹽的制備中使用等摩爾比或不同摩爾比的酸。
另一方面，根據(jù)取代情況，與堿形成的鹽也是合適的。與堿形成的鹽的實(shí)例可提及鋰、鈉、鉀、鈣、鋁、鎂、鈦、銨、葡甲胺或胍鹽，同樣，在鹽的制備中也可以使用等摩爾比或不同摩爾比的堿。
在例如以工業(yè)規(guī)模制備本發(fā)明化合物過程中作為過程產(chǎn)物獲得的藥理學(xué)上非耐受的鹽，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化為藥理學(xué)上可耐受的鹽。
按照專業(yè)人員的常識(shí)，本發(fā)明的化合物及其鹽當(dāng)例如以結(jié)晶形式分離時(shí)可以含有不同量的溶劑。因此，在本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括式I化合物的所有溶劑化物，尤其是各種水合物，以及式I化合物的鹽的所有溶劑化物，特別是各種水合物。
要強(qiáng)調(diào)的式I化合物是這些化合物及它們的鹽，其中R1和R2都為氫或者一起構(gòu)成附加鍵，
R3代表式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4為1-2C-烷氧基或其完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R5為1-4C-烷氧基，，R6為1-2C-烷氧基或其完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R7為甲基，和R8為氫，或者其中R7和R8以及它們所鍵連的兩個(gè)碳原子一起形成螺接的環(huán)戊烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)，A為價(jià)鍵或亞甲基(-CH2-)，R9為-C(O)R10，-(CH2)m-C(O)R11，-(CH2)nR12，Aryl，Hetaryl，苯基丙-1-烯-3-基或1-甲基哌啶-4-基，R10為氫，1-4C-烷基，-OR13，呋喃基，吲哚基，吡啶基或被R18和/或R19取代的吡啶基，R11為-N(R14)R15，R12為-N(R14)R15，四氫呋喃基或吡啶基，R13為1-4C-烷基，R14為氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基甲基，R15為氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基甲基，或者R14和R15以及它們所鍵連的氮原子一起形成4-嗎啉基-，1-吡咯烷基-，1-哌啶基-或1-六氫吖庚因基-環(huán)，Aryl代表苯基，吡啶基，嘧啶基，被R16和/或R17取代的苯基，被R18和/或R19取代的吡啶基，R16為鹵素，硝基，1-4C-烷基，三氟甲基或1-4C-烷氧基，
R17為鹵素或1-4C-烷基，R18為鹵素，硝基，1-4C-烷基，三氟甲基或1-4C-烷氧基，R19為鹵素或1-4C-烷基，Hetaryl代表吲哚-4-基，2-甲基-喹啉-4-基，5-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-基，3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基或3-鄰甲苯基-1，2，4-噻二唑-5-基，n為整數(shù)1-4，m為整數(shù)1-4，s為整數(shù)1，X為-C(O)-或-S(O)2-。
優(yōu)選的式I化合物是這些化合物及它們的鹽，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵，R3代表式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4為甲氧基或乙氧基，R5為甲氧基或乙氧基，R6為甲氧基，R7為甲基，和R8為氫，或者其中R7和R8以及它們所鍵連的兩個(gè)碳原子一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)，A為價(jià)鍵或亞甲基(-CH2-)，R9為苯基，吡啶-2-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，3-二甲氨基丙基，2-二甲氨基乙基，二甲氨基羰基甲基，呋喃-2-基-甲酰基，甲?；?，乙氧基羰基，5-硝基吡啶-2-基，3，5-二氯吡啶-4-基，2-(嗎啉-4-基)乙基，3-(嗎啉-4-基)丙基，2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基，2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基，1H-吲哚-4-基，四氫呋喃-2-基甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，吡啶-4-基甲基，2-甲基-喹啉-4-基，1-甲基-哌啶-4-基，5-三氟甲基-吡啶-2-基，5-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-基，3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基，3-鄰甲苯基-1，2，4-噻二唑-5-基或(E)-3-苯基烯丙基，s為1，X為-C(O)-或-S(O)2-特別優(yōu)選的式I化合物為這些化合物及它們的鹽，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵，R3代表式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4為甲氧基或乙氧基，R5為甲氧基或乙氧基，R6為甲氧基，R7為甲基，和R8為氫，A為價(jià)鍵，R9為苯基，吡啶-2-基，吡啶-4-基，3-二甲氨基丙基，2-二甲氨基乙基，二甲氨基羰基甲基，呋喃-2-基-甲?；?，甲?；已趸驶?，5-硝基吡啶-2-基，3，5-二氯吡啶-4-基，2-(嗎啉-4-基)乙基，3-(嗎啉-4-基)丙基，2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基，2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基，1H-吲哚-4-基，四氫呋喃-2-基甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，吡啶-4-基甲基，2-甲基-喹啉-4-基，1-甲基-哌啶-4-基，5-三氟甲基-吡啶-2-基，5-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-基，3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基，3-鄰甲苯基-1，2，4-噻二唑-5-基或(E)-3-苯基烯丙基，s為1，X為-C(O)-。
進(jìn)一步特別優(yōu)選的式I化合物為這些化合物及它們的鹽，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵，R3代表式(b)的苯衍生物 其中R6為甲氧基，R7為甲基，和R8為氫，A為亞甲基(-CH2-)，R9為嘧啶-2-基，3-二甲氨基丙基或2-(嗎啉-4-基)乙基，s為1，X為-C(O)-。
式I化合物中的優(yōu)選化合物為(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-{4-[1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲?；鵠-苯基}-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-{4-[1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲?；鵠-苯基}-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(1-呋喃-2-基-甲?；?-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，4-(1-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-酞嗪-2-基]-苯基}-甲酰基)-哌嗪-1-甲醛，(cis)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，4-(1-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-酞嗪-2-基]-苯基}-甲?；?-哌嗪-1-羧酸乙酯，(4aS，8aR)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-2-(4-{1-[4-((E)-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-2-(4-{1-[4-(1-呋喃-2-基-甲?；?-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(7-甲氧基-2，2-二氫-苯并呋喃-4-基)-2-{4-[1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲酰基]-苯基}-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-2-(4-{1-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-2-{4-[4-(5-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-4-(3，4-二乙氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-2-{4-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-2-(4-{1-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(3-鄰甲苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-2-(4-{1-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-{4-[1-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲?；鵠-苯基}-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(2-甲基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，
(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-{4-[1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲?；鵠-苯基}-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，2-[4-(1-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-酞嗪-2-基]-苯基}-甲?；?哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺，(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(cis)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-2-(4-{1-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-芐基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(cis)-2-(4-{1-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-芐基)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，(cis)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-2-[4-(1-2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-基-甲?；?-芐基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮，以及這些化合物的鹽。
本發(fā)明化合物的特殊方案包括這些式I化合物，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵，R4和R5為1-2C-烷氧基，R6為甲氧基，R7為甲基，R8為氫且s為1。
本發(fā)明化合物的另一特殊方案包括這些式I化合物，其中R1和R2一起形成附加鍵，R3表示式(a)的苯衍生物，R4和R5為1-2C-烷氧基且s為1。
本發(fā)明化合物的又一特殊方案包括其中A為價(jià)鍵和s為1的這些式I化合物。
本發(fā)明化合物的再一特殊方案包括這些式I化合物，其中R1和R2一起形成附加鍵，s為1和X為-C(O)-。
本發(fā)明化合物的另一特殊方案包括這些式I化合物，其中R1和R2一起形成附加鍵，s為1和R3代表式(b)的苯衍生物，其中R6為甲氧基。
本發(fā)明化合物的再一特殊方案包括這些式I化合物，其中R1和R2一起形成附加鍵，s為1，X為-C(O)-和R3代表式(b)的苯衍生物，其中R6為甲氧基，R7為甲基和R8為氫。
式I化合物是手性化合物。手性中心在4a和8a位上。在R3表示式(b)苯衍生物的情況下，如果取代基-R7和-CH2R8不同，則在二氫呋喃環(huán)中存在另一個(gè)手性中心。然而，就此而言，優(yōu)選這些化合物，其中取代基-R7和-CH2R8相同，或者與它們所鍵連的兩個(gè)碳原子一起形成螺接5-、6-或7-元烴環(huán)。
位次編排 因此，本發(fā)明包括式I化合物的所有可能存在的純凈非對(duì)映體和純凈對(duì)映體，以及它們的所有不同比例的混合物，包括外消旋體在內(nèi)。優(yōu)選這些式I化合物，其中4a和8a位置的氫原子為順式構(gòu)型。在本文中尤為優(yōu)選其中4a位的絕對(duì)構(gòu)型(按照Cahn，Ingold和Prelog的規(guī)則)是S型而8a位為R型的那些化合物。
外消旋體可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法拆分為相應(yīng)的對(duì)映體。優(yōu)選在制備過程中借助于光學(xué)活性分離劑在環(huán)己烷甲酸或1，2，3，6-四氫苯甲酸的階段(例如，起始化合物A8，A9和A10)將外消旋物分離為兩種非對(duì)映體。作為分離劑，可以提及例如光活性胺類，例如(+)-和(-)-型的1-苯乙胺[(R)-(+)-1-苯基乙胺＝D-α-甲基芐胺或(S)-(-)-1-苯基乙胺＝L-α-甲基芐胺)和麻黃堿，光活性生物堿奎寧、辛可寧、辛可尼丁和番木鱉堿。
本發(fā)明化合物可以按照例如反應(yīng)路線1所述制備
反應(yīng)路線1
反應(yīng)路線1舉例說明式I的(4aS，8aR)-構(gòu)型化合物的制備。式I的(4aR，8aS)-構(gòu)型化合物可以在第一步反應(yīng)步驟中使用反應(yīng)路線1所示光活性胺的對(duì)映體類似地制備。
以式I的外消旋(順式)-酮-1，2，3，4，5，6-六氫苯甲酸或外消旋(順式)-酮-1，2，3，6-四氫苯甲酸為原料，利用光活性胺類，例如(+)-和(-)-型的1-苯基乙胺[(R)-(+)-1-苯基乙胺＝D-α-甲基芐胺或(S)-(-)-1-苯基乙胺＝L-α-甲基芐胺)，麻黃堿，光活性生物堿奎寧、辛可寧、辛可尼丁和番木鱉堿，兩種順式構(gòu)型的對(duì)映體以它們的非對(duì)映體鹽形式(式V化合物)分離得到。
在第二步反應(yīng)步驟中，式V化合物與4-肼基苯甲酸或4-肼基苯磺酸縮合，得到式III的化合物，其中A表示價(jià)鍵。另一方面，式V化合物也可以先與肼反應(yīng)，生成式IV化合物，然后再與4-氯甲基苯甲酸或4-氯甲基苯磺酸反應(yīng)，得到其中A表示亞甲基(-CH2-)的式III化合物。
式III化合物用氯化劑例如五氯化磷活化(→式II化合物)，或者用合適的碳二亞胺例如DCC或EDC活化，然后用R9取代的哌嗪(或R9取代的高哌嗪)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，得到式I化合物。
適宜地，該轉(zhuǎn)化反類似于本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行，例如按照下列實(shí)施例所述方法進(jìn)行。
本發(fā)明的物質(zhì)按照本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行分離和純化，例如真空蒸餾溶劑，重結(jié)晶從適當(dāng)溶劑中獲得的殘留物或?qū)⑵溥M(jìn)行任一種常規(guī)純化方法，例如負(fù)載適當(dāng)載體的柱色譜法。
鹽的制備包括將游離化合物溶于適當(dāng)溶劑中(例如酮如丙酮、甲乙酮、或甲基異丁基酮；醚，如乙醚、四氫呋喃或二惡烷，氯代烴，如二氯甲烷或氯仿；或低分子量脂族醇，如乙醇、異丙醇)，溶劑中含有所需酸，或者隨后向其中加入所需的酸。通過過濾、再沉淀、用該加成鹽的非溶劑沉淀或者通過蒸發(fā)溶劑來獲得鹽。反過來，所得的鹽可以通過堿化而轉(zhuǎn)化為游離化合物，其隨后可以再轉(zhuǎn)化鹽。按照同樣的方式，可以將藥理上非耐受的鹽轉(zhuǎn)化為藥理上可耐受的鹽。
本發(fā)明用下列實(shí)施例詳細(xì)但非限制性地加以說明。同樣，沒有明確描述其制備方法的其它式I化合物可以按照類似方式或者按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式用常規(guī)制備方法制備。
實(shí)施例中提及的化合物及其鹽是本發(fā)明的優(yōu)選化合物。
實(shí)施例終產(chǎn)物1.(4aS-8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-{4-[1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲?；鵠-苯基}-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽攪拌4mmol中間體A1和4mmol PCl5在50ml二氯甲烷中的溶液共計(jì)30分鐘，然后蒸發(fā)溶劑。殘留物溶于20ml四氫呋喃，徐徐加到3mmol 1-苯基哌嗪在20ml吡啶中的溶液內(nèi)。攪拌所得混合物30分鐘，之后蒸發(fā)溶劑，將殘留物分配到碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，之后加入鹽酸/乙醚溶液。濾出沉淀物，干燥。
M.p.146-147℃.
2.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-{4-[1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲?；鵠-苯基}-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮按照化合物1所述由中間體A1和1-(2-吡啶基)哌嗪制備。用乙醚結(jié)晶，為游離堿形式。M.p.183-184℃.
3.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮二鹽酸鹽按照化合物1所述由中間體A1和1-(3-二甲氨基丙基)哌嗪制備。用乙醚結(jié)晶，為游離堿形式。M.p.248℃(分解).
4.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(1-呋喃-2-基-甲?；?-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮按照化合物1所述由中間體A1和1-(呋喃-2-基-甲酰基)哌嗪制備。用乙醚結(jié)晶，為游離堿形式。M.p.114-115℃.
5.4-(1-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-酞嗪-2-基]-苯基}-甲酰基)哌嗪-1-甲醛按照化合物1所述由中間體A1和哌嗪甲醛制備。用乙醚結(jié)晶，為游離堿形式。M.p.143-144℃.
6.(順式)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮按照化合物1所述由中間體A5和1-(2-吡啶基)哌嗪制備。用乙醚結(jié)晶，為游離堿形式。M.p.181-182℃.
7.4-(1-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-酞嗪-2-基]-苯基}-甲?；?-哌嗪-1-羧酸乙酯按照化合物1所述由中間體A1和1-(乙氧基羰基)哌嗪制備。用乙醚結(jié)晶，為游離堿形式。M.p.146-147℃.
8.(4aS，8aR)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-2-(4-{1-[4-((E)-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽將2mmol中間體A2，2mmol 1-{(E)-3-苯基-烯丙基}哌嗪和3mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽在30ml二甲基甲酰胺中構(gòu)成的混合物攪拌30分鐘，然后將此混合物倒入碳酸鈉水溶液中。用乙醚萃取該混合物，萃取物用硫酸鎂干燥。加入鹽酸/乙醚溶液，產(chǎn)生標(biāo)題化合物沉淀.M.p.230-231℃。
9.(4aS，8aR)-2-(4-{1-[4-(1-呋喃-2-基-甲酰基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮按照化合物8所述由中間體A2和1-(呋喃-2-基-甲?；?哌嗪制備。用乙醚結(jié)晶，為游離堿形式。M.p.138-140℃.
10.(4aS，8aR)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-2-(4-[1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-甲?；鵠-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮按照化合物8所述由中間體A2和1-苯基哌嗪制備。用乙醚結(jié)晶，為游離堿形式。M.p.185-186℃.
11.(4aS，8aR)-2-(4-{1-[4-(3-二甲氨基丙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮按照化合物8所述由中間體A2和1-(3-二甲氨基丙基)哌嗪制備。M.p.262℃(分解).
12.(4aS，8aR)-2-{4-[4-(5-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-4-(3，4-二乙氧基-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮按照化合物8所述由中間體A1和1-(5-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-基)哌嗪制備。用甲醇結(jié)晶。M.p.148-151℃.
13.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮二鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A6和1-(3-二甲氨基丙基)哌嗪制備。M.p.223-226℃.
14.(4aS，8aR)-2-{4-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮二鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A2和1-(2-二甲氨基乙基)哌嗪制備。M.p.245℃(分解).
15.(4aS，8aR)-2-(4-{1-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮按照化合物8所述由中間體A6和1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪制備。用乙醚結(jié)晶，為游離堿形式。M.p.137-139℃.
16.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮二鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A1和1-{2-(4-嗎啉基)乙基}哌嗪制備。M.p.255℃(分解).
17.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮按照化合物8所述由中間體A1和1-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪制備。用乙醚結(jié)晶，為游離堿形式。M.p.168-169℃.
18.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A1和1-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪制備。M.p.117-118℃.
19.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(3-鄰甲苯基-1，4-噻二唑-5-基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A1和1-(3-鄰甲苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪制備。M.p.115-118℃.
20.(4aS，8aR)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-2-(4-{1-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮二鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A2和4-(2-哌嗪-1-基-乙基)嗎啉制備。M.p.271℃(分解).
21.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A1和4-哌嗪-1-基-1H-吲哚制備。M.p.142-145℃.
22.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(3-嗎啉-4-基-丙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮二鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A1和4-(3-哌嗪-1-基-丙基)嗎啉制備。M.p.170-171℃.
23.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(四氫呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A1和1-(四氫呋喃-2-基甲基)哌嗪制備。M.p.131-133℃.
24.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8 a-四氫-2H-酞嗪-1-酮二鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A1和1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)哌嗪制備。M.p.185-186℃.
25.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-9-{4-[1-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲?；鵠-苯基}-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮二鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A1和1-吡啶-4-基甲基-哌嗪制備。M.p.83-85℃.
26.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(2-甲基-喹啉-4-基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A1和2-甲基-4-哌嗪-1-基-喹啉制備。M.p.203-206℃(分解).
27.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-{4-[1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-甲?；鵠-苯基}-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A1和1-吡啶-4-基-哌嗪制備。M.p.164-167℃.
28.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮二鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A1和4-(3-哌嗪-1-基-丙基)嗎啉制備。M.p.275℃(分解).
29.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮按照化合物8所述由中間體A1和1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪制備。M.p.121-123℃.
30.2-[4-(1-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-酞嗪-2-基]-苯基}-甲?；?-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A6和N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺制備。M.p.93-94℃.
31.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A6和1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮制備。M.p.168-169℃.
32.(順式)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-2-(4-{1-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-芐基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮二鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A11和4-(2-哌嗪-1-基-乙基)嗎啉制備。M.p.210-211℃.
33.(順式)-2-(4-{1-[4-(3-二甲氨基丙基)-哌嗪-1-基]-甲酰基}-芐基)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮二鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A11和二甲基-(3-哌嗪-1-基-丙基)-胺制備。M.p.247-249℃.
34.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-{1-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲?；鶀-苯基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A6和2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-乙酮制備。M.p.160-161℃.
35.(順式)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-2-[4-(1，-2，3，5，6-四氫-[1，2’]聯(lián)吡嗪-4-基-甲?；?-芐基]-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮二鹽酸鹽按照化合物8所述由中間體A11和3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’]聯(lián)吡嗪制備。M.p.124-126℃.
起始化合物與中間體A1.(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-酞嗪-2-基}苯甲酸回流8g中間體A4和8g 4-肼基苯甲酸在100ml 1-丙醇與5ml三乙胺的混合物中形成的溶液計(jì)18小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑，將殘留物分配到稀鹽酸和二氯甲烷之間。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，爾后蒸發(fā)。殘留物用色譜法(乙酸乙酯)純化。繼用乙醚結(jié)晶。M.p.204-207℃.
A2.4-{(4aS，8aR)-4-(2，3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫酞嗪-2-基}苯甲酸回流10g中間體A3、10g 4-肼基苯甲酸和3g吡啶鹽酸鹽在50ml吡啶中的溶液計(jì)18小時(shí)。然后蒸發(fā)溶液，將殘留物溶于乙酸乙酯，用1N鹽酸洗滌3次。溶液然后用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。標(biāo)題化合物用乙醚結(jié)晶。
M.p.212-214℃.
A3.(1R，2S)-2-(2，3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羰基)-1，2，3，6-四氫苯甲酸(1R，2S)-(-)-麻黃堿鹽攪拌10mmol起始化合物A10和5mmol(1R，2S)-(-)-麻黃堿在150ml乙酸乙酯中的混合物18小時(shí)，之后濾出沉淀并干燥。
A4.(1R，2S)-2-(3，4-二乙氧基苯甲?；?-1，2，3，6-四氫苯甲酸(-)-α-甲基芐胺鹽攪拌10mmol起始化合物A8和5mmol L-α-甲基芐胺在100ml乙酸乙酯中的混合物共計(jì)18小時(shí)，然后濾出沉淀并干燥。
A5.(順式)-4-{4-(3，4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-酞嗪-2-基}苯磺酸將16mmol起始化合物A8、16mmol 4-肼基苯磺酸和5ml三乙胺在100ml 1-丙醇中的溶液回流6小時(shí)，蒸干后將殘留物溶于100ml乙酸乙酯，回流2小時(shí)。蒸發(fā)之后將殘留物分配到1N鹽酸和乙酸乙酯之間。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。標(biāo)題化合物用乙醚結(jié)晶。
M.p.65-69℃A6.(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-酞嗪-2-基}苯甲酸按照起始化合物A1所述由中間體A7制備。用乙醚結(jié)晶。M.p.185-186℃.
A7.(1R，2S)-2-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-1，2，3，6-四氫苯甲酸(-)-α-甲基芐胺鹽使用起始化合物A9代替A8，類似中間體A3所述制備。
A8.(順式)-2-(3，4-二乙氧基苯甲?；?-1，2，3，6-四氫苯甲酸按WO 98/31674所述制備。
A9.(順式)-2-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-1，2，3，6-四氫苯甲酸按WO 98/31674所述制備。
A10.(順式)-2-(2，3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羰基)-1，2，3，6-四氫苯甲酸按WO 98/31090所述制備。
A11.(順式)-4-[4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氫-1H-酞嗪-2-基甲基]-苯甲酸室溫?cái)嚢?.05摩爾(順式)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮(起始化合物A12)和0.15摩爾氫化鈉在100ml二甲基甲酰胺中的溶液30分鐘，之后加入0.05摩爾4-氯甲基苯甲酸。攪拌該混合物18小時(shí)，然后倒入水中。將此溶液用鹽酸酸化，隨后以二氯甲烷萃取。有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。化合物用乙醚結(jié)晶。
M.p.219-220℃.
A12.(順式)-4-(7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-4a，5，8，8a-四氫-2H-酞嗪-1-酮按WO 99/31090所述制備。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明化合物具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)，從而使得它們能夠在工業(yè)上應(yīng)用。作為選擇性的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(特別是4型)，它們一方面適合用作支氣管治療劑(用于治療氣道阻塞，基于它們的擴(kuò)張作用以及它們的呼吸率或呼吸動(dòng)力增強(qiáng)作用)，并且因其血管擴(kuò)張作用而用于消除勃起功能障礙，另一方面，它們特別適于治療諸如呼吸道(預(yù)防哮喘)、皮膚、腸道、眼睛、CNS和關(guān)節(jié)的疾病，特別是炎性疾病，這些疾病是由介質(zhì)介導(dǎo)的，如組胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物如白三烯和前列腺素類、細(xì)胞因子、白介素、趨化因子、α-、β-和γ-干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)或氧自由基和蛋白酶。在本申請(qǐng)中，本發(fā)明化合物的優(yōu)點(diǎn)在于毒性低、具有良好的腸吸收性(高生物利用度)、治療譜寬且無明顯的副作用。
基于它們的PDE-抑制特性，本發(fā)明化合物可以用于人用和獸用藥物中作為治療劑，其中它們可以用于例如治療和預(yù)防下列疾病急性和慢性(特別是炎癥和過敏引起的)不同起因的氣道疾病(支氣管炎、變應(yīng)性支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫、COPD)；皮膚病(尤其是增生性、炎性和過敏類型)如牛皮癬(尋常牛皮癬)，毒性和變應(yīng)性濕疹，特應(yīng)性濕疹，脂溢性濕疹，單純性苔蘚，曬斑，肛殖區(qū)瘙癢，斑形脫發(fā)，肥厚性瘢痕，盤狀紅斑狼瘡，濾泡和廣布性膿皮病，內(nèi)源性和外源性痤瘡，酒渣病和增生性、炎性和變應(yīng)性皮膚?。换赥NF和白三烯過度釋放的疾病，例如關(guān)節(jié)炎類型疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎性癥狀)，免疫系統(tǒng)疾病(AIDS，多發(fā)性硬化)，移植物抗宿主反應(yīng)，同種移植排斥，不同類型的休克(濃毒性休克，內(nèi)毒素性休克，革蘭氏陰性濃毒癥，中毒性休克綜合癥和ARDS(成人呼吸窘迫綜合癥))以及胃腸區(qū)域內(nèi)的泛化性炎癥(克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)；基于上呼吸道區(qū)域(咽，鼻)和鄰近區(qū)域(鼻竇，眼睛)的變應(yīng)性和/或慢性、免疫假性反應(yīng)的疾病，例如變應(yīng)性鼻炎/鼻竇炎，慢性鼻炎/鼻竇炎，變應(yīng)性結(jié)膜炎以及鼻息肉；還有可以用PDE抑制劑治療的心臟病，如心功能不全，或基于PDE抑制劑的組織松馳作用所治療的疾病，例如勃起功能障礙或與腎結(jié)石有關(guān)的腎和輸尿管絞痛。另外，本發(fā)明的化合物還可用于治療糖尿病尿崩癥以及與腦代謝抑制有關(guān)的病癥，例如腦衰老、老年性癡呆(阿爾茨海默病)、與帕金森病有關(guān)的記憶缺失或多發(fā)性腦梗塞性癡呆；以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如抑郁癥或動(dòng)脈硬化性癡呆。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的方法，所述哺乳動(dòng)物患有上述疾病之一。該方法的特征在于對(duì)患病的哺乳動(dòng)物施用治療活性的和藥理學(xué)有效且耐受的量的一種或多種本發(fā)明化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療和/或預(yù)防疾病(尤其是上述疾病)的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明也涉及用于治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物，其含有一種或多種本發(fā)明的化合物。
另外，本發(fā)明還涉及包裝產(chǎn)品，其包括包裝材料和包含在該包裝材料內(nèi)的藥劑，其中所述藥劑在治療上能有效地拮抗4型環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE4)的作用，緩解PDE4介導(dǎo)疾病的癥狀，而且其中該包裝材料包括標(biāo)簽或包裝內(nèi)附物，它說明所述藥劑適于預(yù)防或治療PDE-4介導(dǎo)的疾病，并且其中所述藥劑包含一種或多種本發(fā)明式I化合物。包裝材料、標(biāo)簽和包裝內(nèi)附物或者相同或者類似于具有相關(guān)用途的藥物通常所用標(biāo)準(zhǔn)包裝材料、標(biāo)簽或包裝內(nèi)附物。
所述藥物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。作為藥物，本發(fā)明的化合物(＝活性化合物)可以以其原有形式直接使用，或者優(yōu)選與合適的藥學(xué)輔助劑和/或賦形劑結(jié)合使用，例如以片劑、包衣片、膠囊劑、小帽劑(caplet)、栓劑、貼劑(例如作為TTS形式)、乳劑、混懸劑、凝膠劑或溶液劑的形式使用，活性化合物的含量宜在0.1-95％范圍內(nèi)，并且通過適當(dāng)選擇輔助劑和/或賦形劑，可以獲得能準(zhǔn)確適應(yīng)于活性化合物和/或所需的作用發(fā)作時(shí)間的藥物施用形式(例如延遲釋放劑型或腸溶衣劑型)。
基于其專業(yè)知識(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉適用于所需藥物制劑的輔助劑或賦形劑。除溶劑外，還可以使用膠凝劑，軟膏基質(zhì)和其它活性化合物賦形劑，例如抗氧劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑、著色劑、配位劑或滲透促進(jìn)劑。
本發(fā)明的藥物可以采用本領(lǐng)域廣泛接受的任何給藥方式給藥；合適的給藥方式例如包括靜脈內(nèi)、口服、鼻內(nèi)、胃腸外、局部、透皮和直腸給藥。優(yōu)先口服和靜脈內(nèi)給藥。
為治療呼吸道疾病，本發(fā)明化合物還優(yōu)選以氣霧劑形式吸入給藥；固體、液體或混合組分的氣霧劑微粒優(yōu)先具有0.5-10μm，較佳為2-6μm的直徑。
氣霧劑的產(chǎn)生例如可以用加壓驅(qū)動(dòng)噴射式噴霧器或超聲波噴霧器實(shí)現(xiàn)，但優(yōu)選利用推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)型計(jì)量氣霧劑或利用無推進(jìn)劑給藥吸入式膠凝中的微粉化活性化合物實(shí)現(xiàn)上述目的。
取決于所用吸入器系統(tǒng)，給藥劑型中除活性化合物外還另外包含需要的賦形劑，例如推進(jìn)劑(例如計(jì)量氣霧劑使用的Frigen)、表面活性劑，乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑、填料(例如粉末吸入器情形下的乳糖)，或者若適當(dāng)?shù)脑掃€含有其它活性化合物。
對(duì)于吸入給藥，已經(jīng)存在多種裝置，利用盡可能適合患者的適當(dāng)吸入技術(shù)，這種裝置能夠產(chǎn)生、給藥最佳粒徑的氣霧劑。除使用管接頭(adaptor)(墊片(spacer)，膨脹器(expander))和梨形容器(例如Nebulator，Volumatic)，和發(fā)射噴霧的霧化裝置(Autohaler)外，對(duì)于計(jì)量氣霧劑，特別是在粉末吸入器情形下，還存在多種技術(shù)方案(例如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或歐洲專利申請(qǐng)EP 0 505 321中描述的吸入器)，使用這些方案可以實(shí)現(xiàn)最佳給藥活性化合物之目的。
對(duì)于皮膚病的治療，本發(fā)明的化合物特地采取適合局部給藥的藥物形式給藥。為了制備此類藥物，優(yōu)選將本發(fā)明化合物(＝活性化合物)與適當(dāng)藥物輔助劑混合，然后進(jìn)一步加工得到適宜的藥物制劑。適宜的藥物制劑例如是粉劑、乳化劑、混懸劑、噴霧劑、油劑、軟膏劑、脂肪軟膏劑、霜?jiǎng)⒑齽?、凝膠劑或溶液劑。
本發(fā)明的藥物用本領(lǐng)域已知的方法制備。活性化合物按照PDE抑制劑的正常量給藥。因此用于治療皮膚病的局部給藥形式(例如軟膏劑)含有濃度為例如0.1-99％的活性化合物。吸入給藥劑量通常為每天0.1-3mg。全身性治療(口服或靜脈內(nèi))情形下的常規(guī)劑量為每天0.03-3mg/kg。
生物學(xué)研究眾所周知，第二信使環(huán)狀A(yù)MP(cAMP)可用于抑制炎性和免疫活性細(xì)胞。PDE4同工酶廣泛表達(dá)于能引起并加劇炎性疾病的細(xì)胞上(HTenor和C Schudt，“磷酸二酯酶抑制劑”，21-40，“Handbook ofImmunopharmacology”，Academic Press，1996)，其抑制作用導(dǎo)致胞內(nèi)cAMP濃度增高，從而抑制細(xì)胞激活(JE Souness等，Immunopharmacology 47127-162，2000)。
PDE4抑制劑在不同動(dòng)物模型中的體內(nèi)抗炎效力已有記載(MMTeixeira，TiPS 18164-170，1997)。為研究PDE4抑制劑對(duì)細(xì)胞水平(體外)的抑制作用，可以測(cè)定各種不同的前炎性反應(yīng)。這些反應(yīng)例如為嗜中性粒細(xì)胞(C Schudt等，Arch.Pharmacol 344682-690，1991)或嗜伊紅性粒細(xì)胞(A Hatzelmann等，Brit J Pharmacol114821-831，1995)的超氧化物的產(chǎn)生，該反應(yīng)可以通過魯米那增強(qiáng)的化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，或者所述反應(yīng)為單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或樹狀細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α的合成(Gantner等，Brit J Pharmacol 121221-231，1997，和Pulmonary Pharmcol Therap 12377-386，1999)。另外，根據(jù)對(duì)T-細(xì)胞應(yīng)答例如細(xì)胞因子合成或增殖的抑制作用，PDE4抑制劑具有免疫調(diào)節(jié)效力也是顯而易見的(DM Essayan，Biochem Pharmacol 57965-973，1999)。能抑制上述前炎性介質(zhì)分泌的物質(zhì)是那些能抑制PDE4的物質(zhì)。因此，本發(fā)明化合物對(duì)PDE4的抑制作用是抑制炎性進(jìn)程的重要指標(biāo)。
測(cè)定抑制PDE4活性的方法PDE4活性按照作了某些改進(jìn)(Bauer和Schwabe，Naunyn-Schmiedeberg’s Aech Pharmacol 311193-198，1980)的Thompson等人方法(Adv Cycl Nucl Res 1069-92，1979)測(cè)定。在200μl(96孔微量滴定板)最終測(cè)定體積中，測(cè)定混合物包含20mM Tris(pH7.4)，5mM MgCl2，0.5μM cAMP，[3H]cAMP(約30,000cpm/測(cè)定)，試驗(yàn)化合物和如Schudt等(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol344682-690，1991)所述的主要含有PDE4活性物的人嗜中性粒細(xì)胞胞質(zhì)溶膠等分液；其中包含PDE-3特異性抑制劑Motapizone(1μM)用以抑制污染平板帶來的PDE3活性。化合物的連續(xù)稀釋物在DMSO中制備，并且在測(cè)定物中進(jìn)一步按1∶100(v/v)比例稀釋，以便在1％(v/v)DMSO濃度(其本身僅對(duì)PDE4活性產(chǎn)生輕微影響)下獲得所需最終抑制劑濃度。
37℃預(yù)溫育5分鐘后，加入底物(cAMP)啟動(dòng)反應(yīng)，并于37℃進(jìn)一步溫育測(cè)定物15分鐘。加入50μl 0.2N HCl終止反應(yīng)，在冰上放置測(cè)定物約10分鐘。在37℃與25μg 5′-核苷酶(響尾蛇毒液(Crotalus atrox snake venom))一起溫育10分鐘后，將測(cè)定物上柱到QAE Sephadex A-25柱(1ml床體積)。柱用2ml 30mM甲酸銨(pH6.0)洗脫，計(jì)數(shù)洗出液測(cè)定放射活性。結(jié)果校除低于5％總放射活性的空白值(在氘代蛋白質(zhì)存在下測(cè)得)。水解的環(huán)狀核苷的量未超出起始底物濃度的30％。本發(fā)明化合物抑制PDE4活性的IC50值利用非線性回歸法根據(jù)濃度-抑制曲線測(cè)定。
對(duì)于下列化合物，測(cè)定得到的抑制值[以-logIC50(mol/l)測(cè)量]大于9。化合物的編號(hào)對(duì)應(yīng)于實(shí)施例的編號(hào)。
化合物8-15和8-29。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其鹽 其中R1和R2同時(shí)為氫或者一起構(gòu)成附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4為1-4C-烷氧基或其完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，R5為1-8C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3-5C-環(huán)烷基甲氧基，或其完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，R6為1-4C-烷氧基，3-5C-環(huán)烷氧基，3-5C-環(huán)烷基甲氧基，或其完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，R7為1-4C-烷基，和R8為氫或1-4C-烷基，或者其中R7和R8以及它們所鍵連的兩個(gè)碳原子一起形成任選被氧或硫原子間斷的螺接5-，6-或7-元烴環(huán)，A為價(jià)鍵或亞甲基(-CH2-)，R9為-C(O)R10，-(CH2)m-C(O)R11，-(CH2)nR12，Aryl，Hetaryl，苯基丙-1-烯-3-基或1-甲基哌啶-4-基，R10為氫，1-4C-烷基，-OR13，呋喃基，吲哚基，苯基，吡啶基，被R16和/或R17取代的苯基，或被R18和/或R19取代的吡啶基，R11為-N(R14)R15，R12為-N(R14)R15，四氫呋喃基或吡啶基，R13為1-4C-烷基，R14為氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基甲基，R15為氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基甲基，或者R14和R15以及它們所鍵連的氮原子一起形成4-嗎啉基-，1-吡咯烷基-，1-哌啶基-或1-六氫吖庚因基-環(huán)，Aryl代表苯基，吡啶基，嘧啶基，被R16和/或R17取代的苯基，被R18和/或R19取代的吡啶基，R16為鹵素，硝基，1-4C-烷基，三氟甲基或1-4C-烷氧基，R17為鹵素或1-4C-烷基，R18為鹵素，硝基，1-4C-烷基，三氟甲基或1-4C-烷氧基，R19為鹵素或1-4C-烷基，Hetaryl代表吲哚-4-基，2-甲基-喹啉-4-基，5-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-基，3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基或3-鄰甲苯基-1，2，4-噻二唑-5-基，n為整數(shù)1-4，m為整數(shù)1-4，s為整數(shù)1-2，X為-C(O)-或-S(O)2-。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其中R1和R2都為氫或者一起構(gòu)成附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4為1-2C-烷氧基或其完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R5為1-4C-烷氧基，，R6為1-2C-烷氧基或其完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R7為甲基，和R8為氫，或者其中R7和R8以及它們所鍵連的兩個(gè)碳原子一起形成螺接的環(huán)戊烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)，A為價(jià)鍵或亞甲基(-CH2-)，R9為-C(O)R10，-(CH2)m-C(O)R11，-(CH2)nR12，Aryl，Hetaryl，苯基丙-1-烯-3-基或1-甲基哌啶-4-基，R10為氫，1-4C-烷基，-OR13，呋喃基，吲哚基，吡啶基或被R18和/或R19取代的吡啶基，R11為-N(R14)R15，R12為-N(R14)R15，四氫呋喃基或吡啶基，R13為1-4C-烷基，R14為氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基甲基，R15為氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基甲基，或者R14和R15以及它們所鍵連的氮原子一起形成4-嗎啉基-，1-吡咯烷基-，1-哌啶基-或1-六氫吖庚因基-環(huán)，Aryl代表苯基，吡啶基，嘧啶基，被R16和/或R17取代的苯基，被R18和/或R19取代的吡啶基，R16為鹵素，硝基，1-4C-烷基，三氟甲基或1-4C-烷氧基，R17為鹵素或1-4C-烷基，R18為鹵素，硝基，1-4C-烷基，三氟甲基或1-4C-烷氧基，R19為鹵素或1-4C-烷基，Hetaryl代表吲哚-4-基，2-甲基-喹啉-4-基，5-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-基，3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基或3-鄰甲苯基-1，2，4-噻二唑-5-基，n為整數(shù)1-4，m為整數(shù)1-4，s為整數(shù)1，X為-C(O)-或-S(O)2-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵，R3代表式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4為甲氧基或乙氧基，R5為甲氧基或乙氧基，R6為甲氧基，R7為甲基，和R8為氫，或者其中R7和R8以及它們所鍵連的兩個(gè)碳原子一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)，A為價(jià)鍵或亞甲基(-CH2-)，R9為苯基，吡啶-2-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，3-二甲氨基丙基，2-二甲氨基乙基，二甲氨基羰基甲基，呋喃-2-基-甲?；?，甲酰基，乙氧基羰基，5-硝基吡啶-2-基，3，5-二氯吡啶-4-基，2-(嗎啉-4-基)乙基，3-(嗎啉-4-基)丙基，2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基，2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基，1H-吲哚-4-基，四氫呋喃-2-基甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，吡啶-4-基甲基，2-甲基-喹啉-4-基，1-甲基-哌啶-4-基，5-三氟甲基-吡啶-2-基，5-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-基，3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基，3-鄰甲苯基-1，2，4-噻二唑-5-基或(E)-3-苯基烯丙基，s為1，X為-C(O)-或-S(O)2-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵，R3代表式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4為甲氧基或乙氧基，R5為甲氧基或乙氧基，R6為甲氧基，R7為甲基，和R8為氫，A為價(jià)鍵，R9為苯基，吡啶-2-基，吡啶-4-基，3-二甲氨基丙基，2-二甲氨基乙基，二甲氨基羰基甲基，呋喃-2-基-甲?；?，甲?；已趸驶?，5-硝基吡啶-2-基，3，5-二氯吡啶-4-基，2-(嗎啉-4-基)乙基，3-(嗎啉-4-基)丙基，2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基，2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基，1H-吲哚-4-基，四氫呋喃-2-基甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，吡啶-4-基甲基，2-甲基-喹啉-4-基，1-甲基-哌啶-4-基，5-三氟甲基-吡啶-2-基，5-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-基，3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基，3-鄰甲苯基-1，2，4-噻二唑-5-基或(E)-3-苯基烯丙基，s為1，X為-C(O)-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵，R3代表式(b)的苯衍生物 其中R6為甲氧基，R7為甲基，和R8為氫，A為亞甲基(-CH2-)，R9為嘧啶-2-基，3-二甲氨基丙基或2-(嗎啉-4-基)乙基，s為1，X為-C(O)-。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其中R1和R2同時(shí)為氫或者一起構(gòu)成附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4為1-4C-烷氧基或其完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，R5為1-8C-烷氧基，3-7C-環(huán)烷氧基，3-5C-環(huán)烷基甲氧基，或其完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，R6為1-4C-烷氧基，3-5C-環(huán)烷氧基，3-5C-環(huán)烷基甲氧基，或其完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，R7為1-4C-烷基，和R8為氫或1-4C-烷基，或者其中R7和R8以及它們所鍵連的兩個(gè)碳原子一起形成任選被氧或硫原子間斷的螺接5-，6-或7-元烴環(huán)，A為價(jià)鍵，R9為-C(O)R10，-(CH2)m-C(O)R11，-(CH2)nR12，Aryl，Hetaryl，苯基丙-1-烯-3-基或1-甲基哌啶-4-基，R10為氫，1-4C-烷基，-OR13，呋喃基，吲哚基，苯基，吡啶基，被R16和/或R17取代的苯基，或被R18和/或R19取代的吡啶基，R11為-N(R14)R15，R12為-N(R14)R15，四氫呋喃基或吡啶基，R13為1-4C-烷基，R14為氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基甲基，R15為氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基甲基，或者R14和R15以及它們所鍵連的氮原子一起形成4-嗎啉基-，1-吡咯烷基-，1-哌啶基-或1-六氫吖庚因基-環(huán)，Aryl代表苯基，吡啶基，被R16和/或R17取代的苯基，被R18和/或R19取代的吡啶基，R16為鹵素，硝基，1-4C-烷基，三氟甲基或1-4C-烷氧基，R17為鹵素或1-4C-烷基，R18為鹵素，硝基，1-4C-烷基，三氟甲基或1-4C-烷氧基，R19為鹵素或1-4C-烷基，Hetaryl代表吲哚-4-基，2-甲基-喹啉-4-基，5-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-基，或3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基，n為整數(shù)1-4，m為整數(shù)1-4，s為整數(shù)1-2，X為-C(O)-或-S(O)2-。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其中R1和R2同時(shí)為氫或者一起構(gòu)成附加鍵，R3表示式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4為1-2C-烷氧基或其完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R5為1-4C-烷氧基，R6為1-2C-烷氧基或其完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，R7為甲基，和R8為氫，或者其中R7和R8以及它們所鍵連的兩個(gè)碳原子一起形成螺接的環(huán)戊烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)，A為價(jià)鍵，R9為-C(O)R10，-(CH2)m-C(O)R11，-(CH2)nR12，Aryl，Hetaryl，苯基丙-1-烯-3-基或1-甲基哌啶-4-基，R10為氫，1-4C-烷基，-OR13，呋喃基，吲哚基，吡啶基或被R18和/或R19取代的吡啶基，R11為-N(R14)R15，R12為-N(R14)R15，四氫呋喃基或吡啶基，R13為1-4C-烷基，R14為氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基甲基，R15為氫，1-4C-烷基，3-7C-環(huán)烷基或3-7C-環(huán)烷基甲基，或者R14和R15以及它們所鍵連的氮原子一起形成4-嗎啉基-，1-吡咯烷基-，1-哌啶基-或1-六氫吖庚因基-環(huán)，Aryl代表苯基，吡啶基，被R16和/或R17取代的苯基，被R18和/或R19取代的吡啶基，R16為鹵素，硝基，1-4C-烷基，三氟甲基或1-4C-烷氧基，R17為鹵素或1-4C-烷基，R18為鹵素，硝基，1-4C-烷基，三氟甲基或1-4C-烷氧基，R19為鹵素或1-4C-烷基，Hetaryl代表吲哚-4-基，2-甲基-喹啉-4-基，5-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-基，或3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基，n為整數(shù)1-4，m為整數(shù)1-4，s為整數(shù)1，X為-C(O)-或-S(O)2-。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵，R3代表式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4為甲氧基或乙氧基，R5為甲氧基或乙氧基，R6為甲氧基，R7為甲基，和R8為氫，或者其中R7和R8以及它們所鍵連的兩個(gè)碳原子一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)，A為價(jià)鍵，R9為苯基，吡啶-2-基，二甲氨基丙基，二甲氨基乙基，呋喃-2-基-甲?；?，甲酰基，乙氧基羰基，5-硝基吡啶-2-基，3，5-二氯吡啶-4-基，2-(嗎啉-4-基)乙基，3-(嗎啉-4-基)丙基，吲哚-4-基，四氫呋喃-2-基甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，吡啶-4-基甲基，2-甲基-喹啉-4-基，1-甲基-哌啶-4-基，5-三氟甲基-吡啶-2-基，5-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-基，3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基或苯基丙-1-烯-3-基，s為1，X為-C(O)-或-S(O)2-。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽，其中R1和R2一起構(gòu)成附加鍵，R3代表式(a)或(b)的苯衍生物 其中R4為甲氧基或乙氧基，R5為甲氧基或乙氧基，R6為甲氧基，R7為甲基，和R8為氫，A為價(jià)鍵，R9為苯基，吡啶-2-基，二甲氨基乙基，二甲氨基丙基，呋喃-2-基-甲酰基，甲?；?，乙氧基羰基，5-硝基吡啶-2-基，3，5-二氯吡啶-4-基，2-(嗎啉-4-基)乙基，5-氯-6-氧代-1-苯基-1，6-二氫-噠嗪-4-基，3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基或苯基丙-1-烯-3-基，s為1，X為-C(O)-或-S(O)2-。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式I化合物，其中4a和8a位上的氫原子呈順式構(gòu)型。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式I化合物，其中4a位的絕對(duì)構(gòu)型(按照Cahn，Ingold和Prelog的規(guī)則)是S型而8a位為R型。
11.用于治療疾病的權(quán)利要求1的式I化合物。
12.藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求1的式I化合物以及常規(guī)藥物輔助劑和/或載體。
13.權(quán)利要求1的式I化合物在制備用于治療氣道疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
式(I)化合物，其中R1，R2，R3，A，X，s和R9具有說明書中給出的含義，是新的有效PDE4抑制劑。
文檔編號(hào)C07D403/12GK1505624SQ02808772
公開日2004年6月16日 申請(qǐng)日期2002年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月25日
發(fā)明者A·哈策爾曼, D·邦舒, J·巴西, H·P·克利, G·格倫德勒, B·施密德特, G·J·斯特爾克, A 哈策爾曼, 克利, 斯特爾克, 椎呂, 艿綠 申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司