專利名稱：去氧鴨嘴花堿在治療精神物質(zhì)所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及去氧鴨嘴花堿在治療人或脊椎動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失常如大腦、中樞神經(jīng)或精神病的癥狀、機(jī)能喪失表現(xiàn)或失調(diào)的應(yīng)用，這些中樞神經(jīng)失常的發(fā)生是由于無意或有意地?cái)z入了精神藥物和/或致幻劑，例如環(huán)境毒物、麻醉劑或成癮性物質(zhì)的使用或?yàn)E用、藥物的使用或?yàn)E用，尤其是存在成癮性物質(zhì)的依賴，特別是酒精依賴時(shí)。
背景技術(shù)：
包括麻醉劑的精神物質(zhì)，特別是酒精的攝入已知會(huì)導(dǎo)致如感知障礙、記憶力喪失、認(rèn)知能力損害、一般性失控、攻擊性、肌肉協(xié)調(diào)性的損害等癥狀。如果這些物質(zhì)是作為麻醉劑，如海洛因、可卡因或含乙醇的飲料有意地?cái)z取的，這時(shí)雖然這些效應(yīng)是麻醉劑使用者所預(yù)期的，在某些特定的情況下它們同樣也會(huì)對(duì)使用者有不利的影響。另外一個(gè)因素是，這些癥狀的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間會(huì)發(fā)生變化，且常常使麻醉劑使用者難以預(yù)先估計(jì)。
特別是當(dāng)存在對(duì)成癮性物質(zhì)的長(zhǎng)期依賴和持續(xù)性濫用時(shí)，不僅會(huì)產(chǎn)生一般所知的器官損害，而且會(huì)發(fā)生損害如認(rèn)知功能，特別是記憶功能的永久性的機(jī)能喪失表現(xiàn)，也可能導(dǎo)致間歇性的或永久的精神錯(cuò)亂狀態(tài)，還可能有前述精神病癥狀如一般性失控的慢性表現(xiàn)。這些酒精濫用的慢性后遺癥是成功地完成脫癮治療的相當(dāng)大的障礙，在其它的成癮性物質(zhì)依賴中也會(huì)產(chǎn)生類似的癥狀。因此，人們已知由長(zhǎng)期的酒精濫用引起的失控使得酒精依賴者的戒酒成為不可能，這也是為什么已脫癮的酗酒者會(huì)重新陷入酒精濫用的主要原因，其后果嚴(yán)重。從以上討論可以得出結(jié)論，“有節(jié)制地飲酒”對(duì)于酒精依賴者是不可能的。
另外，人們還知道在麻醉劑使用行為中存在著巨大的個(gè)體差異，這也是為什么，例如酗酒者被分成不同的類型。對(duì)于某些特定的飲酒者，問題在于一超過特定的個(gè)人酒量限度，很快會(huì)出現(xiàn)具有上述不良副作用的一般性失控。受到酒精影響的人通常不能及時(shí)地認(rèn)識(shí)到他們已達(dá)到他們的酒量限度，或甚至有重新陷入酒精濫用的危險(xiǎn)。由此產(chǎn)生的失控又會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步的過量飲酒，這也是這些人被認(rèn)為是危險(xiǎn)飲酒者的原因。我們經(jīng)常會(huì)看到已接受脫癮治療而又重新陷入酒精濫用的人。
已知由長(zhǎng)期濫用成癮性物質(zhì)引起的失控，還有記憶功能的損害(甚至癡呆)對(duì)受到影響的個(gè)人及其環(huán)境常常具有廣泛和重大的影響，例如，喪失完成工作的能力、喪失處理日常事務(wù)的能力、喪失進(jìn)入和維持社會(huì)接觸的能力及由此導(dǎo)致的社會(huì)隔離。這些機(jī)能喪失表現(xiàn)，例如認(rèn)知功能的損害甚至在成功地完成脫癮治療后也常會(huì)持續(xù)存在。伴隨著酒精濫用或其它成癮性物質(zhì)的濫用產(chǎn)生的進(jìn)一步的精神或腦功能障礙有，例如，錯(cuò)覺或幻覺、健忘癥、意識(shí)改變(alterations of consciousness)、形式認(rèn)知紊亂、記憶力缺失、妄想、虛構(gòu)癥、定向障礙、焦躁?duì)顟B(tài)(statesof agitation)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是消除或至少減輕這些精神病癥狀或起因于中樞神經(jīng)、作為長(zhǎng)期濫用成癮性物質(zhì)特別是酒精濫用的結(jié)果而產(chǎn)生的癥狀，尤其是失控、認(rèn)知能力的喪失、癡呆等。
為解決這一問題，本發(fā)明提出使用去氧鴨嘴花堿對(duì)具有成癮性物質(zhì)依賴的人進(jìn)行治療。通過去氧鴨嘴花堿的使用，至少可以部分地消除或恢復(fù)由長(zhǎng)期地使用酒精或麻醉劑引起的精神或大腦的病理表現(xiàn)，特別是產(chǎn)生的認(rèn)知能力的喪失或失控，以使所說的能力逐步得到恢復(fù)。因此，按照本發(fā)明，消除或至少減輕特定的成癮性物質(zhì)依賴的慢性癥狀是可能的。
本發(fā)明是基于令人驚異的動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果，其中給予去氧鴨嘴花堿的大鼠能夠產(chǎn)生認(rèn)知能力的恢復(fù)，而在不給藥的對(duì)照組動(dòng)物中未產(chǎn)生這種認(rèn)知能力的恢復(fù)，或者這種恢復(fù)產(chǎn)生得相當(dāng)遲緩。
去氧鴨嘴花堿(1，2，3，9-tetrahydropyrrolo[2，1-b]quinazoline)是在蒺藜科植物中產(chǎn)生的分子式為C11H12N2的生物堿，優(yōu)選從敘利亞蕓香(Peganum harmala)中分離得到或通過合成的方法制得。
根據(jù)其藥理特性，去氧鴨嘴花堿屬于可逆的活性膽堿酯酶抑制劑。它也可被當(dāng)作單胺氧化酶抑制劑。關(guān)于去氧鴨嘴花堿的藥物用途，有人提出它可用于治療阿爾茨海默氏癡呆、通過抑制對(duì)酒精的渴求治療酗酒、通過降低對(duì)尼古丁的渴求治療尼古丁依賴，或者用于藥物成癮者的替代療法和用于治療脫癮治療過程中的戒斷癥狀。另外，去氧鴨嘴花堿作為膽堿酯酶抑制劑可用作有機(jī)磷中毒的解毒劑或預(yù)防藥，在這種情況下它拮抗膽堿能毒物的腦效應(yīng)。
按照本發(fā)明，去氧鴨嘴花堿在治療中可采用其游離堿和加酸形成的鹽兩種形式，優(yōu)選的鹽為鹽酸去氧鴨嘴花堿和氫溴酸去氧鴨嘴花堿。另外，也可以使用其它藥理上可接受的酸的鹽，如檸檬酸鹽、酒石酸鹽或醋酸鹽。
去氧鴨嘴花堿優(yōu)選以含0.1-90％重量比的去氧鴨嘴花堿的藥物制劑形式給予，特別優(yōu)選的比例為2-20％重量比，該比例是以去氧鴨嘴花堿的游離形式計(jì)算的。按照本發(fā)明所使用的含去氧鴨嘴花堿的藥物制劑可以另外包含賦形劑、載體、穩(wěn)定劑等，其用量可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的比例。每日的用藥劑量?jī)?yōu)選為0.1-100mg，特別優(yōu)選為10-50mg。依據(jù)個(gè)體需要的不同，用藥劑量應(yīng)做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。
按照本發(fā)明被用于給予去氧鴨嘴花堿的藥物制劑可以包含下列添加劑中的一種或多種-抗氧化劑、增效劑、穩(wěn)定劑；-防腐劑；-矯味劑；-著色劑；-溶劑、增溶劑；-表面活性劑(乳化劑、增溶劑、潤(rùn)濕劑、防沫劑)；-影響粘性和稠度的試劑、凝膠形成劑(gel formers)；-吸收促進(jìn)劑；-吸附劑、保濕劑、助滑劑；
-影響崩解和溶解的試劑、填充劑(增量劑)、膠溶劑；-緩釋劑。
這一列表并不是限定性的，它還可包含本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的適宜的生理上可接受的物質(zhì)。
去氧鴨嘴花堿可口服使用或非腸道使用。它可以采用已知的制劑形式，如用于口服使用的片劑、包衣片劑或錠劑形式。同樣也可以采用流體或半流體的制劑形式，在這種情況下去氧鴨嘴花堿是以溶液或混懸液的形式存在的，可使用的溶劑或助懸劑為水、水性介質(zhì)或藥理上可接受的油類(植物油或礦物油)。含去氧鴨嘴花堿的藥物優(yōu)選配制成長(zhǎng)效藥劑，該藥劑形式能夠在一段較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)以一種受控的方式向機(jī)體釋放藥物。
按照本發(fā)明也可以通過非腸道的途徑給予去氧鴨嘴花堿，其中特別有利的是采用透皮制劑或經(jīng)粘膜(transmucosal)制劑形式給予去氧鴨嘴花堿，特別是粘性透皮治療系統(tǒng)(膏藥)，這些制劑形式使在一段較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)以一種受控的方式通過皮膚向受治療的病人釋放藥物成為可能。與口服劑型相比，非腸道用藥劑型具有進(jìn)一步的優(yōu)勢(shì)，即減小了誤用的可能性。預(yù)先確定的藥物釋放區(qū)域和預(yù)先確定的釋放速率基本排除了病人藥物過量的情況。另外，因?yàn)槠渌哂械钠渌奶匦?，如避免首過效應(yīng)或更好更穩(wěn)定的控制血液水平，透皮劑型優(yōu)勢(shì)非常明顯。
這種含脫氧鴨嘴花堿的系統(tǒng)通常具有含藥物的、接觸性粘性聚合物基質(zhì)層，在該基質(zhì)層遠(yuǎn)離皮膚的一側(cè)覆蓋著藥物不能透過的背層，而其粘性的藥物釋放表面在使用前用可脫離的保護(hù)層覆蓋著。這種系統(tǒng)的制造方法及可使用的基本材料和賦形劑大體上為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，例如，這種透皮治療系統(tǒng)的組合在德國專利DE 3315272號(hào)和DE 3843239號(hào)，或美國專利4769028號(hào)、5089267號(hào)、3742951號(hào)、3797494號(hào)、3996934號(hào)和4031894號(hào)中有記載。按照本發(fā)明所使用的透皮治療系統(tǒng)(TTS)在基質(zhì)或儲(chǔ)藥層中可能含有的去氧鴨嘴花堿的量為0.1-50％重量比，特別優(yōu)選為2-20％重量比。適用的含去氧鴨嘴花堿的TTS在如WO 00/48579中有記載。
適宜的非腸道用藥劑型還有用于注射的溶液，特別是具有儲(chǔ)存效應(yīng)(depot effect)或能夠延遲和持續(xù)保持藥物的釋放的劑型，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知適用于這種目的的劑型，如非水基的劑型(如以生理耐受油類為基礎(chǔ)的劑型)。
本發(fā)明使對(duì)長(zhǎng)期濫用成癮性物質(zhì)的特定的伴隨效應(yīng)或后遺癥的治療成為可能，通過這種治療病人的健康狀況得到普遍改善，且可幫助重建其受到成癮性物質(zhì)長(zhǎng)期損害的社會(huì)聯(lián)系。另外，按照本發(fā)明提出的去氧鴨嘴花堿治療方法提高了脫癮治療的成功預(yù)期并降低了復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，此外這種治療促進(jìn)了被治療病人重建社會(huì)聯(lián)系。
前述的精神或腦功能障礙，特別是認(rèn)知功能的損害或癡呆，也可能是攝入或?yàn)E用其它的藥劑，例如，環(huán)境毒物(PCB、二惡英、呋喃、五氯苯酚、汞化合物和溴化合物、汞合金、氯代烴類如某些特定的溶劑)的結(jié)果，或者通過成癮性物質(zhì)和麻醉劑產(chǎn)生，或者是使用或?yàn)E用藥物的結(jié)果。
因此，在本發(fā)明中，藥物基本上是指所有的、經(jīng)單次、偶而、經(jīng)?；蜷L(zhǎng)期持續(xù)濫用而產(chǎn)生前述類型的病理表現(xiàn)的精神物質(zhì)，不論它是固體、液體，還是處于煙霧或氣體形式。除了前面已提過的乙醇外，這些藥物還包括甲醇和其它可能以酒精飲料中的雜質(zhì)形式存在的醇類。本發(fā)明特別涉及下列的精神藥物和含藥物的制劑，如以下藥物神經(jīng)松弛劑(neutoleptics)、抗抑郁劑、鎮(zhèn)靜劑(特別是苯并二氮卓類)、抗精神病藥、催眠藥、興奮劑(特別是安非他明、“流行藥”例如搖頭丸、以藥物成分非常規(guī)混合得到的興奮劑)、其它的精神藥物和物質(zhì)及其人工合成的衍生物(例如，基于金絲桃、纈草、蛇麻子、蜜蜂花、薰衣草、卡瓦椒、苦艾的衍生物；還有含THC的麻醉劑如印度大麻和大麻制劑，此外還有可卡因、快克(crack)、LSD、二甲-4-羥色胺磷酸、麥司卡林、鴉片、嗎啡和嗎啡衍生物如海洛因、可待因、美沙酮)、木材防腐劑如含鉻(VI)的木材防腐劑，以及無意中攝入或作為麻醉劑吸取的某些特定的有機(jī)溶劑和鹵代碳化合物或碳?xì)浠衔?，還有環(huán)境毒物(PCB、二惡英、呋喃、五氯苯酚、汞化合物和溴化合物、汞和汞合金)。
即使是出于治療目的而有意地使用前述物質(zhì)中的某一些，也可能在按醫(yī)學(xué)規(guī)定治療的過程中，特別是反復(fù)或長(zhǎng)期用藥時(shí)出現(xiàn)前面所提到的副作用，例如，認(rèn)知障礙、大腦機(jī)能喪失表現(xiàn)、精神病癥狀等。
因此，本發(fā)明提供了以給予去氧鴨嘴花堿治療這種由出于治療目的而使用或?yàn)E用前述物質(zhì)引起的失調(diào)的方法，該治療方法也可用于前述的環(huán)境毒物的中毒上。
同樣，人們已知道，前述的副作用不僅可由精神物質(zhì)的使用或?yàn)E用引起，而且由單次、多次或長(zhǎng)期使用其它的藥物而引起。因此，本發(fā)明的去氧鴨嘴花堿的應(yīng)用可擴(kuò)展應(yīng)用到如此產(chǎn)生的癥狀或副作用的治療上。
腦功能障礙或精神病癥狀，例如記憶力缺失或認(rèn)知障礙，也可在急性中毒(如化學(xué)事故)病人和長(zhǎng)期暴露于毒物(如環(huán)境毒物，包括木材防腐劑、PCB、二惡英、呋喃、五氯苯酚、汞化合物和溴化合物、汞、汞合金、氯代烴類、鹵代聯(lián)苯、三丁錫、木材防腐劑等)的人身上觀察到。因此，本發(fā)明的去氧鴨嘴花堿的應(yīng)用也可擴(kuò)展到上述情況中由于暴露于毒物而受到不良影響的病人的治療上。
最后，本發(fā)明還提出，去氧鴨嘴花堿在上述情況中的應(yīng)用也可應(yīng)用到具有上述癥狀或障礙的其它脊椎動(dòng)物身上，特別是哺乳動(dòng)物。
權(quán)利要求
1.去氧鴨嘴花堿以游離堿或加酸形成的鹽的形式在治療人或其它脊椎動(dòng)物的大腦、中樞神經(jīng)或精神病的癥狀、機(jī)能喪失表現(xiàn)或疾病中的應(yīng)用，這些病癥的發(fā)生是通過-偶而或長(zhǎng)期地濫用成癮性物質(zhì)、麻醉劑或藥物的結(jié)果，或-因治療目的的使用藥物，特別是重復(fù)或長(zhǎng)期使用藥物的副作用，或-非治療目的的使用所說的藥物，特別是重復(fù)或長(zhǎng)期使用藥物的影響，或-精神毒性物質(zhì)急性中毒的結(jié)果，或-長(zhǎng)期暴露于具有精神活性的毒物的結(jié)果而攝入精神物質(zhì)產(chǎn)生的。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所說的癥狀、機(jī)能喪失表現(xiàn)或疾病是認(rèn)知障礙。
3.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于所說的成癮性物質(zhì)的濫用是酒精的濫用。
4.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于所說的成癮性物質(zhì)的濫用是精神物質(zhì)，特別是致幻物質(zhì)的濫用。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于去氧鴨嘴花堿被用于治療一般性的失控、記憶力喪失或記憶功能的損害、認(rèn)知能力的缺損、癡呆、感知障礙或肌肉協(xié)調(diào)性的損害。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于用藥劑量范圍為0.1-100mg/天，優(yōu)選為10-50mg/天。
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于去氧鴨嘴花堿是以一種藥物制劑的形式使用的，該藥物制劑含有的去氧鴨嘴花堿的比例按游離型去氧鴨嘴花堿計(jì)算為0.1-90％重量比，優(yōu)選為2-20％重量比。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于去氧鴨嘴花堿是以一種具有儲(chǔ)存效應(yīng)的藥物制劑形式使用的。
9.如權(quán)利要求7或8所述的應(yīng)用，其特征在于去氧鴨嘴花堿是口服使用的。
10.如權(quán)利要求7或8所述的應(yīng)用，其特征在于去氧鴨嘴花堿是非腸道使用的。
11.如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于去氧鴨嘴花堿是透皮使用的。
12.去氧鴨嘴花堿以游離堿或加酸形成的鹽的形式在生產(chǎn)用于治療人或其它脊椎動(dòng)物的大腦、中樞神經(jīng)或精神病的癥狀、機(jī)能喪失表現(xiàn)或疾病的藥物中的應(yīng)用，這些病癥的發(fā)生是由于-偶而或長(zhǎng)期地濫用成癮性物質(zhì)、麻醉劑或藥物的結(jié)果，或-因治療目的的使用治療藥物，特別是重復(fù)或長(zhǎng)期使用治療藥物的副作用，或-非治療目的的使用所說的藥物，特別是重復(fù)或長(zhǎng)期使用藥物的副作用，或-精神毒性物質(zhì)急性中毒的結(jié)果，或-長(zhǎng)期暴露于具有精神活性的毒物的結(jié)果。
13.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于所說的癥狀、機(jī)能喪失表現(xiàn)或疾病是認(rèn)知障礙。
14.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于所說的成癮性物質(zhì)的濫用是酒精的濫用。
15.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于所說的成癮性物質(zhì)的濫用是精神物質(zhì)，特別是致幻物質(zhì)的濫用。
16.如權(quán)利要求12-15中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所說的藥物被用于治療一般性的失控、記憶力喪失或記憶功能的損害、認(rèn)知能力的缺損、癡呆、感知障礙或肌肉協(xié)調(diào)性的損害。
17.如權(quán)利要求12-16中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所說的藥物含有的去氧鴨嘴花堿的比例按游離型去氧鴨嘴花堿計(jì)算為0.1-90％重量比，優(yōu)選為2-20％重量比。
18.如權(quán)利要求12-17中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所說的藥物具有儲(chǔ)存效應(yīng)。
19.如權(quán)利要求12-18中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所說的藥物是可以口服使用的。
20.如權(quán)利要求12-18中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所說的藥物是可以非腸道使用的。
21.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于所說的藥物是可以透皮使用的。
全文摘要
本發(fā)明涉及去氧鴨嘴花堿以游離堿或加酸形成的鹽的形式用于治療人或其它脊椎動(dòng)物的大腦、中樞神經(jīng)或精神病的癥狀、機(jī)能喪失表現(xiàn)或失調(diào)，這些癥狀、機(jī)能喪失表現(xiàn)或失調(diào)的發(fā)生是由于精神物質(zhì)的攝入，包括偶而或長(zhǎng)期地濫用成癮性物質(zhì)、麻醉劑或藥物的后果，或者因治療目的，特別是重復(fù)或長(zhǎng)期使用治療藥物的副作用，或者因非治療目的，特別是重復(fù)或長(zhǎng)期使用藥物的影響，或者精神毒性物質(zhì)的急性中毒的結(jié)果，或者長(zhǎng)期暴露于具有精神效應(yīng)的毒性物質(zhì)的結(jié)果。
文檔編號(hào)C07D487/04GK1638774SQ02808889
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2002年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月24日
發(fā)明者克勞斯·歐皮茲, 約阿希姆·莫爾曼, 托馬斯·希勒, 弗蘭克·貝克爾 申請(qǐng)人:Hf醫(yī)藥研究有限公司