專利名稱：加蘭他敏在治療精神物質(zhì)所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及加蘭他敏在治療人或脊椎動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失常如大腦、中樞神經(jīng)或精神病的癥狀、機能喪失表現(xiàn)或失調(diào)的應(yīng)用，這些中樞神經(jīng)失常的發(fā)生是由于無意或有意地攝入了精神藥物和/或致幻劑，例如環(huán)境毒物、麻醉劑或成癮性物質(zhì)的使用或濫用、藥物的使用或濫用，尤其是存在成癮性物質(zhì)的依賴，特別是酒精依賴時。
背景技術(shù)：
包括麻醉劑的精神物質(zhì)，特別是酒精的攝入已知會導(dǎo)致如感知障礙、記憶力喪失、認知能力損害、一般性失控、攻擊性、肌肉協(xié)調(diào)性的損害等癥狀。如果這些物質(zhì)是作為麻醉劑，如海洛因、可卡因或含乙醇的飲料有意地攝取的，這時雖然這些效應(yīng)是麻醉劑使用者所預(yù)期的，在某些特定的情況下它們同樣也會對使用者有不利的影響。另外一個因素是，這些癥狀的強度和持續(xù)時間會發(fā)生變化，且常常使麻醉劑使用者難以預(yù)先估計。
特別是當(dāng)存在對成癮性物質(zhì)的長期依賴和持續(xù)性濫用時，不僅會產(chǎn)生一般所知的器官損害，而且會發(fā)生損害如認知功能，特別是記憶功能的永久性的機能喪失表現(xiàn)，也可能導(dǎo)致間歇性的或永久性的精神錯亂狀態(tài)，還可能有前述精神病癥狀如一般性失控的慢性表現(xiàn)。這些酒精濫用的慢性后遺癥是成功地完成脫癮治療的相當(dāng)大的障礙，在其它的成癮性物質(zhì)依賴中也會產(chǎn)生類似的癥狀。因此，人們已知由長期的酒精濫用引起的失控使得酒精依賴者的戒酒成為不可能，這也是為什么已脫癮的酗酒者會重新陷入酒精濫用的主要原因，其后果嚴(yán)重。從以上討論可以得出結(jié)論，“有節(jié)制地飲酒”對于酒精依賴者是不可能的。
另外，人們還知道在麻醉劑使用行為中存在著巨大的個體差異，這也是為什么，例如酗酒者被分成不同的類型。對于某些特定的飲酒者，問題在于一超過特定的個人酒量限度，很快會出現(xiàn)具有上述不良副作用的一般性失控。受到酒精影響的人通常不能及時地認識到他們已達到他們的酒量限度，或甚至有重新陷入酒精濫用的危險。由此產(chǎn)生的失控又會導(dǎo)致進一步的過量飲酒，這也是這些人被認為是危險飲酒者的原因。我們經(jīng)常會看到已接受脫癮治療而又重新陷入酒精濫用的人。
已知由長期濫用成癮性物質(zhì)引起的失控，還有記憶功能的損害(甚至癡呆)對受到影響的個人及其環(huán)境常常具有廣泛和重大的影響，例如，喪失完成工作的能力、喪失處理日常事務(wù)的能力、喪失進入和維持社會接觸的能力及由此導(dǎo)致的社會隔離。這些機能喪失表現(xiàn)，例如認知功能的損害甚至在成功地完成脫癮治療后也常會持續(xù)存在。伴隨著酒精濫用或其它成癮性物質(zhì)的濫用產(chǎn)生的進一步的精神或腦功能障礙有，例如，錯覺或幻覺、健忘癥、意識改變(alterations of consciousness)、形式認知紊亂、記憶力缺失、妄想、虛構(gòu)癥、定向障礙、焦燥狀態(tài)(statesof agitation)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是消除或至少減輕這些精神病癥狀或起因于中樞神經(jīng)、作為長期濫用成癮性物質(zhì)特別是酒精濫用的結(jié)果而產(chǎn)生的癥狀，尤其是失控、認知能力的喪失、癡呆等。
為解決這一問題，本發(fā)明提出使用加蘭他敏對具有這種精神物質(zhì)后遺癥的人進行治療，也同樣對具有成癮性物質(zhì)依賴的人進行治療。通過加蘭他敏的使用，至少可以部分地消除或恢復(fù)由長期地使用酒精或麻醉劑引起的精神或大腦的病理表現(xiàn)，特別是產(chǎn)生的認知能力的喪失或失控，以使所說的能力逐步得到恢復(fù)。因此，按照本發(fā)明，消除或至少減輕特定的成癮性物質(zhì)依賴的慢性癥狀是可能的。
本發(fā)明是基于令人驚異的動物試驗的結(jié)果，其中給予加蘭他敏的大鼠能夠產(chǎn)生認知能力的恢復(fù)，而在不給藥的對照組動物中未產(chǎn)生這種認知能力的恢復(fù)，或者這種恢復(fù)產(chǎn)生得相當(dāng)遲緩。另外在對長期酒精依賴者的臨床研究中也可能出現(xiàn)同樣的結(jié)果，即加蘭他敏使受試者的認知功能發(fā)生普遍的改善。關(guān)于這一點的另外一個優(yōu)點特別是可能對成癮行為進行更好的控制，從而降低了舊病復(fù)發(fā)的危險。
加蘭他敏(4a，5，9，10，11，12-hexahydro-3-methoxy-11-methy1-6-H-benzofuro-(3a，3a2-ef)-(2)-benzazepin-6-o1)是在特定植物，特別是石蒜科中產(chǎn)生的四環(huán)生物堿，可利用已知的提取工藝(例如，在德國專利DE19509663A1號或DE 1193061號中所描述的)從這些植物中獲得加蘭他敏或通過合成的方法(例如，Kametani et al.，Chem.Soc.C.6，1043-1047(1971)或Schimizu et al.，Heterocycles 8，277-282(1977))制得。
根據(jù)其藥理特性，加蘭他敏屬于可逆的活性膽堿酯酶抑制劑。加蘭他敏被用于治療小兒麻痹癥、阿爾茨海默氏病和各種神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，并被用于治療狹角性青光眼，還有人提出用加蘭他敏治療尼古丁和酒精依賴(德國專利DE 4301782C1，DE 4010079A1)，據(jù)說加蘭他敏可抑制成癮者對尼古丁或酒精的渴求。目前還沒有加蘭他敏用于治療由麻醉劑，特別是酒精的長期濫用引起的癥狀或后遺癥，如失控、認知能力的喪失等的記載。
按照本發(fā)明，加蘭他敏在治療中可采用其游離堿和加酸形成的鹽兩種形式，優(yōu)選的鹽為鹽酸加蘭他敏和氫溴酸加蘭他敏。
加蘭他敏優(yōu)選以含0.1-90％重量比的加蘭他敏的藥物制劑形式給予，特別優(yōu)選的比例為2-20％重量比，該比例是以加蘭他敏的游離形式計算的。按照本發(fā)明所使用的含加蘭他敏的藥物制劑可以另外包含賦形劑、載體、穩(wěn)定劑等，其用量可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的比例。每日的用藥劑量優(yōu)選為0.1-100mg，特別優(yōu)選為10-50mg。
按照本發(fā)明被用于給予加蘭他敏的藥物制劑可以包含下列添加劑中的一種或多種-抗氧化劑、增效劑、穩(wěn)定劑；-防腐劑；-矯味劑；-著色劑；-溶劑、增溶劑；
-表面活性劑(乳化劑、增溶劑、潤濕劑、防沫劑)；-影響粘性和稠度的試劑、凝膠形成劑(gel formers)；-吸收促進劑；-吸附劑、保濕劑、助滑劑；-影響崩解和溶解的試劑、填充劑(增量劑)、膠溶劑；-緩釋劑。
這一列表并不是限定性的，它還可包含本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的適宜的生理上可接受的物質(zhì)。
加蘭他敏可口服使用或非腸道使用。它可以采用已知的制劑形式，如用于口服使用的片劑、包衣片劑或錠劑形式。同樣也可以采用流體或半流體的制劑形式，在這種情況下加蘭他敏是以溶液或混懸液的形式存在的，可使用的溶劑或助懸劑為水、水性介質(zhì)或藥理上可接受的的油類(植物油或礦物油)。含加蘭他敏的藥物優(yōu)選配制成長效藥劑，該藥劑形式能夠在一段較長的時間內(nèi)以一種受控的方式向機體釋放藥物。
按照本發(fā)明也可以通過非腸道的途徑給予加蘭他敏，其中特別有利的是采用透皮制劑或經(jīng)粘膜(transmucosal)制劑形式給予加蘭他敏，特別是粘性透皮治療系統(tǒng)(膏藥)，這些制劑形式使在一段較長的時間內(nèi)以一種受控的方式通過皮膚向受治療的病人釋放藥物成為可能。
這種系統(tǒng)通常具有含藥物的、接觸性粘性聚合物基質(zhì)層，在該基質(zhì)層遠離皮膚的一側(cè)覆蓋著藥物不能透過的背層，而其粘性的藥物釋放表面在使用前用可脫離的保護層覆蓋著。這種系統(tǒng)的制造方法及可使用的基本材料和賦形劑大體上為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，例如，這種透皮治療系統(tǒng)的組合在德國專利DE 3315272號和DE 3843239號，或美國專利4769028號、5089267號、3742951號、3797494號、3996934號和4031894號中有記載。
本發(fā)明使對偶而或長期地使用或濫用成癮性物質(zhì)的特定的伴隨效應(yīng)或后遺癥的治療成為可能，通過這種治療病人的健康狀況得到普遍改善，且可幫助重建其受到成癮性物質(zhì)長期損害的社會聯(lián)系。另外，按照本發(fā)明提出的加蘭他敏治療方法提高了脫癮治療的成功預(yù)期并降低了復(fù)發(fā)的危險，此外這種治療促進了被治療病人重建社會聯(lián)系。
前述的精神或腦功能障礙，特別是認知功能的損害或癡呆，也可能是攝入或使用、濫用其它成癮性物質(zhì)和麻醉劑的結(jié)果，或者是使用或濫用藥物的結(jié)果，此外，它們可能由攝入或吸收其它的藥劑，例如，環(huán)境毒物(PCB、二惡英、呋喃、五氯苯酚、汞化合物和溴化合物、汞合金、氯代烴類如某些特定的溶劑)而引起。除了早已提過的乙醇外，有害的藥劑還包括可能在酒精飲料中以雜質(zhì)形式存在的甲醇和其它醇類。
因此，在本發(fā)明中，成癮性物質(zhì)和麻醉劑基本上是指所有的、經(jīng)單次、偶而、經(jīng)?；蜷L期持續(xù)使用或濫用而產(chǎn)生前述類型的病理表現(xiàn)的精神物質(zhì)，不論它是固體、液體，還是處于煙霧或氣體形式。本發(fā)明特別涉及下列的精神藥物神經(jīng)松弛劑(neutoleptics)、抗抑郁劑、鎮(zhèn)靜劑(特別是苯并二氮卓類)、抗精神病藥、催眠藥、興奮劑(特別是安非他明、“流行藥”例如搖頭丸、以藥物成分非常規(guī)混合得到的興奮劑)、天然精神藥物和物質(zhì)及其人工合成的衍生物(例如，基于金絲桃、纈草、蛇麻子、蜜蜂花、薰衣草、卡瓦椒、苦艾、曼陀羅(Datura stramonium)、南美曼陀羅(Brugsmania spp.)、顛茄(Atropa belladonna)、GHB(γ-羥基丁酸)的衍生物；還有四氫大麻酚(THC)和含THC的麻醉劑如印度大麻和大麻制劑，此外還有可卡因、快克(crack)、LSD、二甲-4-羥色胺磷酸、麥司卡林、如在鴉片和苦艾中的物質(zhì)的混合物、嗎啡和嗎啡衍生物如海洛因、可待因、美沙酮、東莨菪堿和天仙子堿)、以及某些特定的有機溶劑如丙酮、汽油、醚、甲苯、三氯乙烯、氯仿及其它的嗅或吸入的氣體和氣體混合物如一氧化二氮。
即使是出于治療目的而有意地使用前述物質(zhì)中的某一些，也可能在按醫(yī)學(xué)規(guī)定治療的過程中，特別是反復(fù)或長期用藥時出現(xiàn)所提到的副作用，例如，認知障礙、大腦機能喪失表現(xiàn)、精神病癥狀等。
因此，本發(fā)明提供了以給予加蘭他敏治療這種由出于治療目的而使用或濫用前述物質(zhì)引起的失調(diào)的方法，該治療方法也可用于前述的環(huán)境毒物的中毒上。
同樣，人們已知道，前述的副作用不僅可由精神物質(zhì)的使用或濫用引起，而且由單次、多次或長期使用其它的藥物而引起。因此，本發(fā)明的加蘭他敏的應(yīng)用可擴展應(yīng)用到如此產(chǎn)生的癥狀或副作用的治療上。
腦功能障礙或精神病癥狀，例如記憶力缺失或認知障礙，也可在急性中毒(如化學(xué)事故)病人和長期暴露于毒物(如環(huán)境毒物，包括木材防腐劑、鹵代聯(lián)苯、二惡英、呋喃、五氯苯酚、汞化合物和溴化合物、汞、汞合金、鹵代碳化合物和碳氫化合物，特別是氯代烴類、鹵代聯(lián)苯、三丁錫、含鉻(VI)的木材防腐劑等)的人身上觀察到。因此，本發(fā)明的加蘭他敏的應(yīng)用也可擴展應(yīng)用于治療在上述情況中由于暴露于毒物而受到不良影響的病人。
最后，本發(fā)明還提出，加蘭他敏在上述情況中的應(yīng)用也可應(yīng)用到具有上述癥狀或障礙的其它脊椎動物身上，特別是哺乳動物。
權(quán)利要求
1.加蘭他敏以游離堿或加酸形成的鹽的形式在治療人或其它脊椎動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失常，如大腦、中樞神經(jīng)或精神病的癥狀、機能喪失表現(xiàn)或失調(diào)中的應(yīng)用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)失常的發(fā)生是由于-暴露于精神物質(zhì)的結(jié)果-偶而或長期地使用或濫用成癮性物質(zhì)、麻醉劑或藥物的結(jié)果，或-因治療目的的使用，特別是重復(fù)或長期使用藥物的副作用，或-急性中毒的結(jié)果，或-長期暴露于毒物的結(jié)果。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所說的癥狀、機能喪失表現(xiàn)或失調(diào)是認知障礙。
3.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于所說的成癮性物質(zhì)的使用或濫用包括酒精的使用或濫用。
4.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于所說的成癮性物質(zhì)的使用或濫用包括致幻物質(zhì)的使用或濫用。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于加蘭他敏被用于治療一般性的失控、記憶力喪失或記憶功能的損害、認知能力的缺損、癡呆、感知障礙或肌肉協(xié)調(diào)性的損害。
6.如前述權(quán)利要求中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于用藥劑量范圍為0.1-100mg/天，優(yōu)選為10-50mg/天。
7.如前述權(quán)利要求中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于加蘭他敏是以一種藥物制劑的形式使用的，該藥物制劑含有的加蘭他敏的比例按游離型加蘭他敏計算為0.1-90％重量比，優(yōu)選為2-20％重量比。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于加蘭他敏是以一種具有儲存效應(yīng)的藥物制劑形式使用的。
9.如權(quán)利要求7或8所述的應(yīng)用，其特征在于加蘭他敏是口服使用的。
10.如權(quán)利要求7或8所述的應(yīng)用，其特征在于加蘭他敏是非腸道使用的。
11.如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于加蘭他敏是透皮使用的。
12.加蘭他敏以游離堿或加酸形成的鹽的形式在生產(chǎn)用于治療人或其它脊椎動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失常，如大腦、中樞神經(jīng)或精神病的癥狀、機能喪失表現(xiàn)或失調(diào)的藥物中的應(yīng)用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)失常的發(fā)生是由于-偶而或長期地使用或濫用成癮性物質(zhì)、麻醉劑或藥物的結(jié)果，或-因治療目的的使用，特別是重復(fù)或長期使用治療藥物的副作用，或-中毒的結(jié)果，或-長期暴露于環(huán)境毒物的結(jié)果。
13.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于所說的癥狀、機能喪失表現(xiàn)或失調(diào)是認知障礙。
14.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于所說的成癮性物質(zhì)的使用或濫用包括酒精的使用或濫用。
15.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于所說的成癮性物質(zhì)的使用或濫用包括精神物質(zhì)，特別是致幻物質(zhì)的使用或濫用。
16.如權(quán)利要求12-15中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于所說的藥物被用于治療一般性的失控、記憶力喪失或記憶功能的損害、認知能力的缺損、癡呆、感知障礙或肌肉協(xié)調(diào)性的損害。
17.如權(quán)利要求12-16中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于所說的藥物含有的加蘭他敏的比例按游離型加蘭他敏計算為0.1-90％重量比，優(yōu)選為2-20％重量比。
18.如權(quán)利要求12-17中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于所說的藥物具有儲存效應(yīng)。
19.如權(quán)利要求12-18中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于所說的藥物是可以口服使用的。
20.如權(quán)利要求12-18中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于所說的藥物是可以非腸道使用的。
21.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其特征在于所說的藥物是可以透皮使用的。
全文摘要
本發(fā)明涉及加蘭他敏以游離堿或加酸形成的鹽的形式用于治療人或其它脊椎動物的大腦、中樞神經(jīng)或精神病的癥狀、機能喪失表現(xiàn)或失調(diào)，這些癥狀、機能喪失表現(xiàn)或失調(diào)的發(fā)生是由于精神物質(zhì)的攝入，包括偶而或長期地濫用成癮性物質(zhì)、麻醉劑或藥物的后果，或者因治療目的的，特別是重復(fù)或長期使用治療藥物的副作用，或者因非治療目的的，特別是重復(fù)或長期使用藥物的影響，或者精神毒性物質(zhì)的急性中毒的結(jié)果，或者長期暴露于具有精神效應(yīng)的毒性物質(zhì)的結(jié)果。
文檔編號C07D491/048GK1505516SQ02808890
公開日2004年6月16日 申請日期2002年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月24日
發(fā)明者克勞斯·歐皮茲, 克勞斯 歐皮茲, 姆 摩爾曼, 約阿希姆·摩爾曼, 希勒, 托馬斯·希勒, 貝克爾, 弗蘭克·貝克爾 申請人:Hf醫(yī)藥研究有限公司