專利名稱：新的阿替斯烷化合物和其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的阿替斯烷(atisane)化合物和其藥物。
現(xiàn)有技術(shù)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸和天冬氨酸與它們的特定受體的相互作用在神經(jīng)學(xué)功能如認(rèn)知、記憶、運(yùn)動、感覺等方面起著關(guān)鍵作用。另一方面，眾所周知，它們也會因誘導(dǎo)神經(jīng)毒性而引起某些類型的神經(jīng)病學(xué)疾病。例如，根據(jù)以前的報道，谷氨酸可與N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體等相互作用，從而通過促進(jìn)Ca2+的釋放及產(chǎn)生一氧化氮(NO)而造成神經(jīng)細(xì)胞死亡，因此，其是引發(fā)大量神經(jīng)性疾病如由于低氧癥而造成的顱神經(jīng)疾病的元兇(Choi DW，Trends Neurosci 11，465-469(1988)，Meldrum B和Garthwaite J，Trends pharmacol Sci 11，379-387(1990))。已有很多文獻(xiàn)證實(shí)，神經(jīng)疾病是由于神經(jīng)遞質(zhì)如谷氮酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的結(jié)果。
這種神經(jīng)疾病的實(shí)例包括急性神經(jīng)變性疾病，如蛛網(wǎng)膜下出血、腦血管障礙急性期、頭損傷、脊髓損傷或由于低氧癥或低血糖引起的神經(jīng)病，慢性神經(jīng)變性疾病，如早老性癡呆、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥或脊髓小腦退化、慢性頑固性疾病、癲癇癥、肝性腦病、外周神經(jīng)病、帕金森氏綜合征、強(qiáng)直性麻痹、疼痛、神經(jīng)痛、焦慮、藥物依賴、惡心、嘔吐、排尿疾病、由青光眼引起的視覺障礙、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、由抗生素引起的聽覺障礙、食物中毒等。有人指出，神經(jīng)的去極化、谷氨酸的過度釋放、谷氨酸受體的特性以及表現(xiàn)型的改變等與對神經(jīng)谷氨酸的敏感性增加有關(guān)。
對于上述神經(jīng)病學(xué)疾病的治療和預(yù)防，具有神經(jīng)保護(hù)功能的藥物和可用于由自由基引起的細(xì)胞損傷的藥物將是特別有效的。但是，迄今還未發(fā)現(xiàn)可有效地抑制谷氨酸等的神經(jīng)毒性或者顯示抗氧化功能并可用作藥物的化合物。同時，本發(fā)明的發(fā)明人以前發(fā)現(xiàn)并報道了胎牛血清的醚提取物(以下稱之為“EE-FCS”)可明顯抑制谷氨酸或S-亞硝基半胱氨酸(NO誘導(dǎo)劑)的神經(jīng)毒性(Jpn.J.Pharmacol.73，371-374(1997))，但沒有分離出EE-FCS中所涉及的生物活性物質(zhì)。
作為阿替斯烷化合物，目前公知的化合物是以下的化合物由下式表示的16，19-阿替斯烷二醇(Phytochemistry，1991，30，2413) 和由下式表示的15-羥基-16-阿替斯烷-19-酸(J.Nat.Prod.，1986，49，334) 但是，由本發(fā)明式(I)表示的其它類型的阿替斯烷化合物目前還是未知的。
發(fā)明公開鑒于上述情況，本發(fā)明的發(fā)明人對分離和鑒定EE-FCS中所涉及的生物活性物質(zhì)進(jìn)行了深入研究，最后成功地分離和鑒定了由下式表示的新的阿替斯烷衍生物 并且發(fā)現(xiàn)該阿替斯烷衍生物顯示出自由基引起的細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，同時表現(xiàn)出對谷氨酸等誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有優(yōu)異的神經(jīng)保護(hù)作用?；谶@些發(fā)現(xiàn)，他們成功地合成了新的阿替斯烷化合物，并且發(fā)現(xiàn)，這些化合物、其鹽和其水合物均顯示出對自由基引起的細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，并且特別適于用作由興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸等誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的抑制劑，從而完成了本發(fā)明。
具體而言，本發(fā)明涉及<1>由下式表示的化合物、它們的鹽或水合物 (其中，Z表示2-3個碳原子的二價有機(jī)基團(tuán)，條件是，Z可具有一個或兩個選自由下式表示的基團(tuán)
或 (其中，A1表示取代或未取代的C1-6亞烷基或單鍵；X1表示鹵原子或氰基；X2表示式-S(O)m-(其中m為整數(shù)0、1或2)、氧原子、羰基或單鍵；R4a表示氫原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6鏈炔基、取代或未取代的C6-14芳族烴環(huán)基團(tuán)、取代或未取代5-14元芳族雜環(huán)基團(tuán)、取代或未取代的C1-6烷氧基或羥基；R4b和R4c彼此獨(dú)立且分別表示氫原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6鏈炔基、取代或未取代的C6-14芳族烴環(huán)基團(tuán)、取代或未取代5-14元芳族雜環(huán)基團(tuán)、取代或未取代的C2-7?；蛉〈蛭慈〈腃1-6烷基磺?；?，并且不包括其中的Z為不帶取代基的1，2-亞乙基或不帶取代基的1，2-亞乙烯基時的情況；R3a表示羰基、亞甲基或單鍵；且R3b表示氫原子、鹵原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6鏈炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、羥基、氰基或由式-NR5aR5b表示的基團(tuán)(其中，R5a和R5b彼此獨(dú)立且分別表示氫原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6鏈炔基、取代或未取代的C6-14芳族烴環(huán)基團(tuán)、取代或未取代的5-14元芳族雜環(huán)基團(tuán)、取代或未取代的C2-7酰基或取代或未取代的C1-6烷基磺?；?，條件是，排除下述情形(1)-(3)(1)Z表示1，2-二羧基乙烷-1，2-基或1，2-二甲氧羰基乙烷-1，2-基，且式-R3a-R3b表示羥基甲基或乙酰氧基甲基；(2)Z表示1-異丙基乙烷-1，2-基且式-R3a-R3b表示氫原子；和(3)式-R3a-R3b表示甲基，且Z表示式
或 (其中，R11表示氫原子或甲基，且R12表示羥基、甲基或四氫吡喃-2H-吡喃-2-基-氧基))。
<2>下式表示的化合物、它們的鹽或水合物 (其中，Z、R3a和R3b分別表示在上述<1>中定義的Z、R3a和R3b，條件是，排除下述情形(1)-(3)(1)Z表示1，2-二羧基乙烷-1，2-基或1，2-二甲氧羰基乙烷-1，2-基，且式-R3a-R3b表示羥基甲基或乙酰氧基甲基；(2)Z表示1-異丙基乙烷-1，2-基且式-R3a-R3b表示氫原子；和(3)式-R3a-R3b表示甲基，且Z表示式 或 (其中，R11表示氫原子或甲基，且R12表示羥基、甲基或四氫吡喃-2H-吡喃-2-基-氧基))。
<3>上述<1>或<2>的化合物、其鹽或其水合物，其中，Z為下式表示的基團(tuán)
或 其中，Q1和Q2彼此獨(dú)立且分別表示下式表示的基團(tuán) 或 (其中，A1、X1、X2、R4a、R4b和R4c分別表示上述<1>中定義的A1、X1、X2、R4a、R4b和R4c)。
<4>上述<1>或<2>的化合物、其鹽或其水合物，其中，Z為下式表示的基團(tuán) 其中，Q1為上述<3>中定義的Q1；Q2a表示氫原子、鹵原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6鏈炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、羥基或基團(tuán)-NR6aR6b(其中，R6a和R6b彼此獨(dú)立且分別表示氫原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6鏈炔基、取代或未取代的C2-7?；蛉〈蛭慈〈腃1-6烷基磺?；?。
<5>上述<1>或<2>的化合物、其鹽或其水合物，其中，Z為下式表示的基團(tuán)
其中，Q1為上述<3>中定義的Q1；Q2a為上述<4>中定義的Q2a。
<6>上述<1>或<2>的化合物、其鹽或其水合物，其中，Z為下式表示的基團(tuán) 其中，Q1為上述<3>定義的Q1；Q2b表示氫原子或取代或未取代的C1-6烷基。
<7>上述<1>或<2>的化合物、其鹽或其水合物，其中，Z為下式表示的基團(tuán) 其中，Q1為上述<3>中定義的Q1。
<8>上述<1>或<2>的化合物、其鹽或其水合物，其中，Z為下式表示的基團(tuán)
其中，Q1為上述<3>中定義的Q1；Q2c表示氫原子、氰基、甲酰基、羧基、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-7酰基、取代或未取代的C2-7烷氧基羰基或下式表示的基團(tuán) (其中，Q3a和Q3b彼此獨(dú)立且分別表示氫原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基或取代或未取代的C2-6鏈炔基)。
<9>上述<1>-<8>任一項的化合物、其鹽或其水合物，其中，R3a為羰基。
<10>上述<1>-<9>任一項的化合物、其鹽或其水合物，其中，R3b為羥基。
<11>上述<4>、<5>、<9>和<10>中任一項的化合物、其鹽或其水合物，其中，Q2a為羥基。
<12>上述<3>-<11>任一項的化合物、其鹽或其水合物，其中，Q1為式-A1-S(O)m-R4a表示的基團(tuán)(其中，A1、m和R4a分別為上述<1>中定義的A1、m和R4a)。
<13>上述<1>-<12>任一項的化合物、其鹽或其水合物，其中，R4a為取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的的正丙基或取代或未取代的異丙基。
<14>上述<1>-<13>任一項的化合物、其鹽或其水合物，其中，A1為亞甲基。
<15>上述<1>-<14>任一項的化合物、其鹽或其水合物，其中m為1。
<16>上述<1>-<8>任一項的化合物、其鹽或其水合物，其中，A1表示C1-6亞烷基或單鍵；R4a表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C6-14芳族烴環(huán)基團(tuán)、5-14元芳族雜環(huán)基團(tuán)、C1-6烷氧基或羥基；R4b和R4c彼此獨(dú)立且分別表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C6-14芳族烴環(huán)基團(tuán)、5-14元芳族雜環(huán)基團(tuán)、C2-7酰基或C1-6烷基磺?；?；和R3b表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、羥基、氰基或式-NR5aR5b表示的基團(tuán)(其中，R5a和5b彼此獨(dú)立且分別表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C6-14芳族烴環(huán)基團(tuán)、5-14元芳族雜環(huán)基團(tuán)、C2-7?；駽1-6烷基磺?；?。
<17>上述<4>或<5>的化合物、其鹽或其水合物，其中，Q2a表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、羥基或式-NR6aR6b表示的基團(tuán)(其中，R6a和R6b彼此獨(dú)立且分別表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C2-7?；駽1-6烷基磺酰基)。
<18>一種藥物，其包含上述<1>或<2>的化合物、它們的鹽或水合物。
<19>一種藥物組合物，其包含上述<1>或<2>的化合物、它們的鹽或水合物。
<20>一種防止自由基引起的細(xì)胞損傷的保護(hù)劑，其包含上述<1>或<2>的化合物、它們的鹽或水合物。
<21>一種谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的抑制劑，其包含上述<1>或<2>的化合物、它們的鹽或水合物。
<22>一種NO誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的抑制劑，其包含上述<1>或<2>的化合物、它們的鹽或水合物。
<23>一種用于預(yù)防或治療與谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有關(guān)的疾病的藥劑，其包含上述<1>或<2>的化合物、它們的鹽或水合物。
<24>一種用于預(yù)防或治療與NO誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有關(guān)的疾病的藥劑，其包含上述<1>或<2>的化合物、它們的鹽或水合物。
<25>一種預(yù)防或治療神經(jīng)性疾病的藥劑，其包含上述<1>或<2>的化合物、它們的鹽或水合物。
<26>上述<25>的用于預(yù)防或治療神經(jīng)疾病的藥劑，其中的神經(jīng)性疾病為腦局部缺血引起的病癥、帕金森氏病、早老性癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)或多發(fā)性硬化癥。
<27>一種治療或預(yù)防青光眼、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性或聽覺障礙的藥劑，其包含上述<1>或<2>的化合物、它們的鹽或水合物。
<28>一種治療或預(yù)防皮膚病的藥劑，其包含上述<1>或<2>的化合物、它們的鹽或水合物。
<29>上述<28>的用于治療或預(yù)防皮膚病的藥劑，其中的皮膚病為特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或感覺過敏。
本發(fā)明提供了治療或預(yù)防下述疾病的方法對自由基引起的細(xì)胞損傷進(jìn)行保護(hù)對其有效的疾病、與谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有關(guān)的疾病、與NO誘導(dǎo)神經(jīng)毒性有關(guān)的疾病、神經(jīng)性疾病、青光眼、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、聽覺障礙或皮膚病，該方法包括向患者給予藥理學(xué)上有效量的上述<1>或<2>的化合物、其鹽或水合物。
本發(fā)明還提供了上述<1>或<2>的化合物、其鹽或水合物在制備用于治療下述疾病的藥物中的用途對自由基引起的細(xì)胞損傷進(jìn)行保護(hù)對其有效的疾病、與谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有關(guān)的疾病、與NO誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有關(guān)的疾病、神經(jīng)性疾病、青光眼、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、聽覺障礙或皮膚病。
以下，對用于本發(fā)明中的術(shù)語、符號等進(jìn)行定義，并對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
在本說明書中，在某些時候，為方便起見，化合物的結(jié)構(gòu)式表示了某種異構(gòu)體，但是，本發(fā)明包括在結(jié)構(gòu)上所能出現(xiàn)的所有異構(gòu)體，例如幾何異構(gòu)體、基于不對稱碳原子的旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等及異構(gòu)體混合物，而并不限于為了方便所描述的結(jié)構(gòu)式，并且可以是任何一種異構(gòu)體或混合物。因此，在分子中可以存在不對稱碳原子，并可存在旋光化合物和外消旋化合物，但本發(fā)明對此并沒有限制并且包括其中的任何一種情況。此外，也可能存在結(jié)晶多晶形，但本發(fā)明對此也沒有限制，并且任何晶型均可以是單一晶型或結(jié)晶型的混合物，或者是無水物或水合物。
在本發(fā)明中，“C1-6烷基”是指1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，其具體實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等。
本發(fā)明中使用的“C1-6亞烷基”是指由以上定義的“C1-6烷基”除去一個氫原子得到的二價基團(tuán)，其具體實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、甲基亞乙基、亞丙基、乙基亞乙基、1，1-二甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、三亞甲基、1-甲基三亞甲基、1-乙基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、1，1-二甲基三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等，優(yōu)選亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基等，更優(yōu)選亞甲基。
在本發(fā)明中，“C2-6鏈烯基”是指2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，其具體實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基等。
在本發(fā)明中，“C2-6鏈炔基”是指2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈炔基，其具體實(shí)例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
在本發(fā)明中，“C6-14芳族烴環(huán)基”是指6-14個碳原子的芳族環(huán)狀基團(tuán)，其具體實(shí)例包括苯基、1-萘基、2-萘基、不對稱引達(dá)省基、對稱引達(dá)省基、苊基等，優(yōu)選苯基、1-萘基和2-萘基。
在本發(fā)明中，“5-14元芳族雜環(huán)基”是指如下芳族環(huán)狀基團(tuán)，其中，構(gòu)成環(huán)狀基團(tuán)的原子數(shù)為5-14個，構(gòu)成環(huán)狀基團(tuán)的原子種類為碳原子或雜原子，其具體實(shí)例包括吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、吡唑、呋咱、噻二唑、噁二唑、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、苯并吡喃、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、酞嗪、嘌呤、蝶啶、噻吩并呋喃、咪唑并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并咪唑、咪唑并吡啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡啶并嘧啶等。
在本發(fā)明中，“C3-8環(huán)烷基”是指3-8個碳原子的環(huán)狀脂族烴基，其具體實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯等。
在本發(fā)明中，“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本發(fā)明中，“C1-6烷氧基”是指與如上定義的“C1-6烷基”相連的氧基團(tuán)，其具體實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、異戊基氧基、仲戊基氧基、叔戊基氧基、新戊基氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、正己基氧基、異己基氧基、1-甲基戊基氧基、2-甲基戊基氧基、3-甲基戊基氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。
在本發(fā)明中，“C2-7?；笔侵概c如上定義的“C1-6烷基”相連的羰基，其具體實(shí)例包括乙?；⒈；⒍□；?、異丁?；取?br> 在本發(fā)明中，“C1-6烷氧基羰基”是指與如上定義的“C1-6烷氧基”相連的羰基，其具體實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
在本發(fā)明中，“C1-6烷基磺?；笔侵概c如上定義的“C1-6烷基”相連的磺?；渚唧w實(shí)例包括甲基磺?；⒈酋；?。
本發(fā)明使用的術(shù)語“取代或未取代的”與下述術(shù)語同義“以任何組合在有可能進(jìn)行取代的位置具有一個或多個取代基”。該取代基的具體實(shí)例為(1)鹵原子，(2)羥基，(3)巰基，(4)硝基，(5)氰基，(6)氧代，(7)疊氮基，(8)胍基，(9)肼基，(10)異氰基，(11)氰酸酯基，(12)異氰酸酯基，(13)硫氰酸酯基，(14)異硫氰酸酯基，(15)亞硝基，(16)脲基，(17)甲酰基，(18)C1-6亞胺?；?19)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基氧基、C2-6鏈炔基氧基、C3-6環(huán)烷基氧基、C1-6烷硫基、C2-6鏈烯硫基、C2-6鏈炔硫基、C3-6環(huán)烷基硫基或C1-6亞烷二氧基，每一個均可被1-3個鹵原子或羥基取代，(20)C6-14芳基，
(21)5-14元雜環(huán)基，(22)羧基，(23)三氟甲基，(24)C6-14芳基C1-6烷基，(25)5-14元雜環(huán)基C1-6烷基，(26)C1-6烷基氨基甲?；?27)C1-6烷氧基羰基，(28)C1-6烷基羰基，(29)C1-6烷基羰基氧基，(30)C1-6烷基磺酰基，(31)C1-6烷基亞磺?；热〈?，在這些取代基中，優(yōu)選(1)鹵原子，(2)羥基，(5)氰基，(16)脲基，(19)C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基或C3-6環(huán)烷基氧基，每個取代基均可被1-3個鹵原子或羥基取代，(20)C6-14芳基，(21)5-14元雜環(huán)基，(22)羧基，(23)三氟甲基，(24)C6-14芳基C1-6烷基，(25)5-14元雜環(huán)基C1-6烷基，(26)C1-6烷基氨基甲?；?27)C1-6烷氧基羰基，(28)C1-6烷基羰基，(29)C1-6烷基羰基氧基，(30)C1-6烷基磺酰基，
(31)C1-6烷基亞磺?；热〈?，更優(yōu)選下述取代基(1a)鹵原子，(2a)羥基，(3a)氰基，(4a)C1-6烷基，(5a)C3-8環(huán)烷基，(6a)C1-6烷氧基，(7a)苯基，(8a)羧基，(9a)C1-6烷基氨基甲?；?，(10a)C1-6烷基磺?；取?br> Z表示2-3個碳原子的二價有機(jī)基團(tuán)，條件是，Z可具有一個或兩個選自下式的基團(tuán) 或 (其中，A1、X1、X2、R4a、R4b和R4c具有與以上定義相同的含義)，但不包括Z為不帶取代基的1，2-亞乙基或不帶取代基的1，2-亞乙烯基的情況。
術(shù)語“2-3個碳原子的二價有機(jī)基團(tuán)”是指選擇性地包含一個氧原子作為羰基基團(tuán)并包含2-3個碳原子的二價有機(jī)基團(tuán)，其中，在Z中涉及成環(huán)的原子為亞甲基、次甲基、碳原子或羰基，具體實(shí)例包括下式表示的基團(tuán)
或 “2-3個碳原子的二價有機(jī)基團(tuán)”優(yōu)選1，2-亞乙基、1，2-亞乙烯基、乙酮-1，2-亞基或1-丙烯-2，3-亞基等，更優(yōu)選由下式表示的基團(tuán) 或 仍更優(yōu)選由下式表示的基團(tuán) 或 首選由下式表示的基團(tuán) 或 下式
(其中，Q1和Q2具有與以上定義相同的含義)表示包含任意比例的1-4個選自下述基團(tuán)的基團(tuán) 和 (其中，Q1和Q2具有與以上定義相同的含義)，優(yōu)選由上述(Q-1a)、(Q-1b)、(Q-1c)或(Q-1d)表示的基團(tuán)。
式 (其中，Q1具有與以上定義相同的含義)表示包含任意比例的1-2個選自下述基團(tuán)的基團(tuán) 和 (其中，Q1具有與以上定義相同的含義)，優(yōu)選上述(Q-2a)或(Q-2b)表示的基團(tuán)，更優(yōu)選上述(Q-2a)表示的基團(tuán)，仍更優(yōu)選由上述(Q-2b)表示的基團(tuán)。
式 (其中，Q1和Q2具有與以上定義相同的含義)表示包含任意比例的1-2個選自下述基團(tuán)的基團(tuán) 和 (其中，Q1和Q2具有與以上定義相同的含義)，優(yōu)選上述(Q-3a)或(Q-3b)表示的基團(tuán)，更優(yōu)選上述(Q-3a)表示的基團(tuán)，仍更優(yōu)選上述(Q-3b)表示的基團(tuán)。
在上述化合物(I)中，“Z為下式表示的基團(tuán) 或 (其中，Q1和Q2具有與以上定義相同的含義)”表示上述化合物(I)是由下式表示的化合物
或 其中Q1、Q2、R3a和R3b具有與上述定義相同的含義。
Z優(yōu)選表示下式所示的基團(tuán) 或 (其中，Q1和Q2具有與以上定義相同的含義)，更優(yōu)選下式所示的基團(tuán) 或 (其中，Q1和Q2具有與以上定義相同的含義)，仍更優(yōu)選下式所示的基團(tuán) 或 (其中，Q1和Q2具有與以上定義相同的含義)，首選下式所示的基團(tuán) 或 其中，Q1和Q2具有與以上定義相同的含義。
式“-R3a-R3b”表示上述定義的基團(tuán)，優(yōu)選羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、氰基、式-CO-NR5aR5b表示的基團(tuán)(其中，R5a和R5b具有與以上定義相同的含義)或者式-CH2-R30b表示的基團(tuán)(其中，R30b表示C1-6烷氧基或鹵原子)，更優(yōu)選羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、氰基或式-CO-NR5aR5b表示的基團(tuán)(其中，R5a和R5b具有與以上定義相同的含義)，仍更優(yōu)選羧基、甲氧基羰基、甲基或氰基，首選羧基。
Q2表示上述定義的基團(tuán)，優(yōu)選羥基、C1-6烷氧基、鹵原子或式-NR4bR4c表示的基團(tuán)(其中，R4b和R4c具有與以上定義相同的含義)，更優(yōu)選羥基、鹵原子或-NH2，仍更優(yōu)選羥基。
Q2a表示氫原子、鹵原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6鏈炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、羥基或由式-NR6aR6b表示的基團(tuán)(其中，R6a和R6b彼此獨(dú)立且分別表示氫原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6鏈炔基、取代或未取代的C2-7?；蛉〈蛭慈〈腃1-6烷基磺酰基)。
上述Q2a優(yōu)選鹵原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、羥基或由式-NR6aR6b表示的基團(tuán)(其中，R6a和R6b彼此獨(dú)立且分別表示氫原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-7?；蛉〈蛭慈〈腃1-6烷基磺?；?，更優(yōu)選鹵原子、C1-6烷氧基、羥基或-NH2，仍更優(yōu)選羥基。
Q2b表示氫原子或取代或未取代的C1-6烷基，優(yōu)選氫原子或甲基，更優(yōu)選氫原子。
Q1表示由式-A10-X10表示的基團(tuán)(其中，A10表示取代或未取代的C1-6亞烷基或單鍵，X10表示-X1、-X2-R4a或-X2-NR4bR4c(其中，X1、X2、R4a、R4b和R4c具有與上述定義相同的含義)。
A10優(yōu)選C1-6亞烷基或單鍵，更優(yōu)選由式-(CH2)s-表示的基團(tuán)(其中，s表示0-6的整數(shù))，更優(yōu)選單鍵、亞甲基或亞乙基，首選亞甲基。
X10優(yōu)選鹵原子、氰基或下式表示的基團(tuán)
或 (其中，m、R4a、R4b和R4c具有與以上定義相同的含義)，更優(yōu)選下式表示的基團(tuán) 或 (其中，m、R4a、R4b和R4c具有與以上定義相同的含義)，仍更優(yōu)選式-S(O)-R4a表示的基團(tuán)(其中，R4b具有與以上定義相同的含義)。
R4a表示上述定義的基團(tuán)，優(yōu)選氫原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6-14芳族烴環(huán)基團(tuán)或取代或未取代5-14元芳族雜環(huán)基團(tuán)、更優(yōu)選氫原子、C1-6烷基或C6-14芳族烴環(huán)基團(tuán)，仍更優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或異丙基，首選甲基。
R4b和R4c分別表示上述定義的基團(tuán)，優(yōu)選氫原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C6-14芳族烴環(huán)基團(tuán)、取代或未取代5-14元芳族雜環(huán)基團(tuán)、取代或未取代的C2-7?；蛉〈蛭慈〈腃1-6烷基磺?；?、更優(yōu)選氫原子、C1-6烷基、C6-14芳族烴環(huán)基團(tuán)、C2-7酰基或C1-6烷基磺?；?，仍更優(yōu)選氫原子、C1-6烷基或C1-6烷基磺?；?，首選氫原子、甲基或乙基。
不言而喻，本發(fā)明并不限于這些化合物，通過適當(dāng)?shù)亟M合在上式(I)中每一代表符號的優(yōu)選實(shí)例可獲得優(yōu)選的實(shí)施方案。
本發(fā)明中的“鹽”是指任一種與本發(fā)明的化合物形成加成鹽的可藥用的鹽，其優(yōu)選實(shí)例包括氫鹵酸鹽，如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽；無機(jī)酸鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽；有機(jī)羧酸鹽，如乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽或富馬酸鹽；有機(jī)磺酰鹽，如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或樟腦磺酸鹽；氨基酸鹽，如天冬氨酸鹽或谷氨酸；胺鹽，如三甲胺鹽、三乙胺鹽、普魯卡因鹽、吡啶鹽或苯乙基芐基胺鹽；堿金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽；和堿土金屬鹽如鎂鹽或鈣鹽。
本發(fā)明化合物的鹽或水合物優(yōu)選那些可藥用的。
下面描述上式(I)表示的本發(fā)明化合物的典型生產(chǎn)方法。在說明書中，R3表示-R3a-R3b(其中，R3a和R3b具有與以上定義相同的含義)；X和Xa如上述Q1的定義)。
生產(chǎn)方法A
(步驟A1)化合物(1a)的氧化步驟(J.Org.Chem.，36卷，No.18，1971，2625-2631)。使硒試劑與化合物(1a)進(jìn)行反應(yīng)，可獲得化合物(2a)、(3a)和(4a)的混合物。
作為硒試劑，可以采用二氧化硒或負(fù)載二氧化硒的硅膠，二氧化硒的用量為，相對于原料為幾個當(dāng)量至0.005當(dāng)量，并可向反應(yīng)體系中加入過氧化物。過氧化物的實(shí)例包括過氧化氫水溶液、叔丁基過氧化氫水溶液等，過氧化物的用量為1-5當(dāng)量。作為反應(yīng)溶劑，可采用二氯甲烷、己烷、乙醇、水等，反應(yīng)溫度可以從冰冷卻溫度至室溫。
(步驟A2)通過硼氫化-氧化方法由化合物(2a)或(3a)生產(chǎn)醇化合物(5a)的步驟。
可以采用用于通過硼氫化-氧化方法將烯烴轉(zhuǎn)化成醇的常規(guī)條件。
用于硼氫化中的硼烷試劑的具體實(shí)例包括硼烷-四氫呋喃配合物、硼烷-二甲硫醚配合物、9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)等，作為用于硼氫化反應(yīng)的溶劑，可以使用四氫呋喃等，反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流溫度。
生產(chǎn)方法B
其中R3、R4a、Q1、Q2和Xa如上所定義；U表示鹵原子或磺酸酯基團(tuán)。
作為原料化合物(1b)，可采用可通過適宜地使用生產(chǎn)方法E和F中所述的反應(yīng)合成上述化合物(5a)或化合物(5b)的化合物。
(步驟B1)將羥基轉(zhuǎn)化成鹵原子或磺酸酯基團(tuán)如乙磺?；?qū)妆交酋；牟襟E。
磺酸酯化反應(yīng)使化合物(1b)和磺酸酯化試劑進(jìn)行反應(yīng)，可獲得其中U為磺酸酯基團(tuán)的化合物(2b)。
可采用的磺酸酯化試劑的實(shí)例包括磺酰鹵，如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或甲苯磺酰氟；磺酸酐，如甲磺酸酐、甲苯磺酸酐或三氯甲磺酸酐等。并且，優(yōu)選在含氮堿的存在下使用這些試劑，例如使用三乙胺或N-甲基嗎啉或吡啶作為堿。反應(yīng)溶劑通?？刹捎悯?，如丙酮或乙酸乙酯，醚，如四氫呋喃或叔丁基醚，低級腈，如乙腈，非質(zhì)子溶劑，如二甲基甲酰胺、二甲亞砜或甲苯。反應(yīng)溫度為-20℃至室溫。鹵化反應(yīng)(氯化反應(yīng)、溴化反應(yīng)、碘化反應(yīng))使化合物(1b)和鹵化試劑反應(yīng)，可獲得其中U為鹵原子的化合物(2b)。
在三苯膦存在下，通過與鹵化試劑如四氯化碳、N-氯琥珀酰亞胺、磷酰氯、亞硫酰氯、四溴化碳、N-溴琥珀酰亞胺、溴、三溴化磷、溴化磷或碘反應(yīng)，可獲得鹵化形式的化合物?？上蚍磻?yīng)混合物中加入堿，如三乙胺、咪唑或二甲基氨基吡啶。反應(yīng)在有機(jī)溶劑如四氯化碳、二氯甲烷、苯或甲苯中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流溫度。
將上述通過磺酸酯化羥基而獲得的磺酸酯化合物如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯與氯化鋰、溴酸鈉等反應(yīng)可獲得鹵化形式的化合物。反應(yīng)在有機(jī)溶劑如二氯甲烷、苯、甲苯或二甲基甲酰胺中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流溫度。
氟化反應(yīng)使化合物(1b)與氟化試劑反應(yīng)，可合成氟化形式的化合物。
可使用的氟化試劑的具體實(shí)施例包括二乙基氨基三氟化硫(DAST)、四氟化硫、嗎啉代三氟化硫等。反應(yīng)溶劑可采用二氯甲烷、二甘醇二甲醚、異辛烷、一氟三氯甲烷等，反應(yīng)溫度為-80℃至室溫。
(步驟B2)使化合物(2b)與親核試劑反應(yīng)而引入各種取代基的步驟。
反應(yīng)溶劑可采用四氫呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲苯、乙醇等，反應(yīng)溫度為室溫至回流溫度。
1)與選自下述的親核試劑反應(yīng)可獲得其中Xa為硫基、醚基、氰基、氨基、氟原子等的化合物(3b)醇的堿金屬鹽、硫醇的堿金屬鹽、氨、伯胺、仲胺、氰化鋰、氰化鈉、氰化鉀、三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸鹽(TASF)、氟化鉀、四丁基氟化銨(TBAF)等。
2)與選自疊氮化鈉、叔丁基亞氨基二甲酸鈉(NaN(Boc)2)、鄰苯二甲酰亞胺鈉等的親核試劑反應(yīng)，隨后進(jìn)行還原、脫保護(hù)等反應(yīng)，可獲得其中Xa為氨基的化合物(3b)。
3)與選自硫代乙酸鉀(CH3C(O)S-K)和硫脲的親核試劑反應(yīng)，隨后進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，可得到其中Xa為巰基的化合物(3b)。
4)與選自有機(jī)溴化鎂試劑(格利雅試劑)、有機(jī)銅試劑等的親核試反應(yīng)得到其中Xa為烷基、鏈炔基、鏈烯基、苯基等的化合物(3b)。有機(jī)銅試劑的實(shí)例為烷基銅(RCu)、二烷基銅鋰(RR′CuLi)和雜銅配合物試劑(R2Cu(CN)Li2)。
可向反應(yīng)體系中加入溴化銅、碘化銅、氰化銅等。
(步驟B3)用化合物(1b)作為原料，通過Mitsunobu反應(yīng)和隨后的脫保護(hù)可將化合物(1b)轉(zhuǎn)化成其中Xa為氨基的化合物(3b)。在反應(yīng)中，將膦化合物和偶氮二甲酸化合物與胺化試劑組合使用。
胺化試劑的實(shí)例包括鄰苯二甲酰亞胺。膦化合物的實(shí)例包括三苯膦和三丁基膦，偶氮二甲酸化合物的實(shí)例包括偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二異丙酯。該反應(yīng)在溶劑如四氫呋喃中在室溫下進(jìn)行。
(步驟B4)由羥基轉(zhuǎn)化成醚基的步驟。
在堿存在下，將化合物(1b)與烷基化試劑(烷基鹵、烷基磺酸酯等)反應(yīng)，從而獲得化合物(4b)?？刹捎玫膲A的實(shí)例包括碳酸鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氧化銀和氧化鋇。反應(yīng)溶劑可采用二甲基甲酰胺、乙醇、乙腈、苯等，反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流溫度。
(步驟B5)脫羥基反應(yīng)的Barton反應(yīng)步驟。在將化合物(1b)轉(zhuǎn)化成硫代羰基衍生物之后，使硫代羰基衍生物進(jìn)行自由基裂解，獲得化合物(5b)。硫羰基化反應(yīng)可采用二硫化碳與碘甲烷、氯代硫代甲酸苯酯、硫代羰基咪唑等來進(jìn)行。反應(yīng)溶劑可采用四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、1，2-二氯乙烷等，反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流溫度。自由基裂解反應(yīng)通過在自由基引發(fā)劑如偶氮二異丁腈的存在下與氫化三烷基錫反應(yīng)來進(jìn)行。反應(yīng)溶劑可采用甲苯、二甲苯等，反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流溫度。
生產(chǎn)方法C 其中，R3和Q2如上所定義。
用作原料的化合物(1c)，可采用上述化合物(3b)或通過適當(dāng)?shù)夭捎迷谏a(chǎn)方法C、D、E和F中所述的反應(yīng)可合成上述化合物(3b)的化合物。
(C-1)將其中G1＝-NH2的化合物(1c)轉(zhuǎn)化成其中G2＝-NR4bR4c(其中，R4a、R4b和R4c如上所定義)化合物(2c)，。
1)通過親核取代反應(yīng)進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)通過使其中G1為氨基的化合物(1c)與鹵代烷基衍生物或磺酸酯衍生物反應(yīng)，可獲得單烷基氨基或二烷基氨基。
反應(yīng)溶劑可采用四氫呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲苯、乙醇等，反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流溫度。在該反應(yīng)中，可加入堿，如碳酸鉀和碳酸鈉。
2)還原性N-烷基化反應(yīng)將其中G1為氨基的化合物(1c)與酮化合物如酮衍生物和醛衍生物反應(yīng)形成亞胺形式的化合物，然后將亞胺形式的化合物與還原劑反應(yīng)得到烷基化形式的化合物。
在形成亞胺的反應(yīng)中，可采用甲醇、乙醇、甲酸、甲苯、苯等作為反應(yīng)溶劑。此外，可加入脫水劑如硫酸鈉和分子篩，并可附加脫水裝置如Dean-Stark脫水裝置進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流溫度。
亞胺形式化合物的還原反應(yīng)通過向亞胺形成反應(yīng)的反應(yīng)溶液中，或者向通過蒸餾反應(yīng)溶液并用甲醇或乙醇替換溶劑而獲得的溶液中加入還原劑來進(jìn)行。還原劑可使用硼氫化鈉(NaBH4)、乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)、氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)或甲酸。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流溫度。通過在開始時加入還原劑，可同時進(jìn)行亞胺形成反應(yīng)和亞胺的還原反應(yīng)。
(C-2)酰胺衍生物和磺胺衍生物的合成使其中G1為氨基的化合物(1c)與酰鹵、酸酐、磺酰氯或羧酸反應(yīng)，可獲得酰胺形式的化合物、磺酰胺形式的化合物、酯形式的化合物等。
在反應(yīng)中，可加入縮合劑和堿?？s合劑的實(shí)例包括N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(WSC)和磷酸二乙酯氰化物(DEPC)。
堿可采用二甲基氨基吡啶(DMAP)、吡啶、二異丙基乙基胺、三乙胺等，溶劑可采用四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、苯、二氯甲烷等。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流溫度，優(yōu)選0℃至室溫。(C-3)由其中G1＝-SR4a的化合物(1c)形成其中G2＝-S(O)nR4a的化合物(2c)(其中，R4a如上所定義)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)氧化硫化物形式的化合物以產(chǎn)生亞砜形式的化合物或砜形式的化合物的步驟。氧化劑可采用常規(guī)用于氧化硫原子的試劑。優(yōu)選的氧化劑的實(shí)例包括高碘酸鈉、過一硫酸鉀(CAS號37222-66-5)、樟腦磺?；蹼s氮雜環(huán)丙烷(CAS號104322-63-6)、間氯過苯甲酸和過乙酸。反應(yīng)溶劑可采用氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃等。反應(yīng)溫度為0℃至室溫。(C-4)由其中G1＝-SH的化合物(1c)形成其中G2＝-S(O)2NR4bR4c的化合物(2c)(其中，R4b和R4c如上所定義)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)可以采用氯等由硫醇形式的化合物合成磺酰氯。優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為乙酸，反應(yīng)在冰冷卻至室溫下進(jìn)行。
將得到的磺酰氯與適宜的胺在吡啶等溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)在冰冷卻至室溫的溫度下進(jìn)行，從而獲得磺酰胺。
(C-5)由其中G1＝-CN的化合物(1c)形成其中G2＝-C(O)R4a(其中，R4a如上所定義)的化合物(2c)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)使其中G1為氰基的化合物(1c)與有機(jī)金屬試劑如有機(jī)溴化鎂試劑(格利雅試劑)反應(yīng)，可形成酮形式的化合物。
反應(yīng)溶劑可采用乙醚、四氫呋喃等，反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流溫度。
(C-6)由其中G1＝-CN的化合物(1c)形成其中G2＝-CHO的化合物(2c)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)用二異丁基氫化鋁等還原其中G1為氰基的化合物(1c)，可將氰基轉(zhuǎn)化成甲?；?。
反應(yīng)溶劑可采用己烷、二氯甲烷、甲苯等，反應(yīng)溫度為-78℃至室溫，優(yōu)選-78℃至0℃。
(C-7)由其中G1＝-CN的化合物(1c)形成其中G2＝-CO2H的化合物(2c)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)通過將其中G1為氰基的化合物(1c)水解，可將其轉(zhuǎn)化成其中G1為羧基的化合物(2c)。該反應(yīng)在酸性條件或堿性條件下進(jìn)行。
1)在酸性條件下，反應(yīng)在濃硫酸、稀硫酸、濃鹽酸、稀鹽酸、乙酸或甲酸的存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流溫度。
2)在堿性條件下，采用堿，如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉等?？刹捎眠m宜組合的水、乙醇、四氫呋喃、乙二醇等作為溶劑。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流溫度。
(C-8)由其中G1＝-CO2H的化合物(1c)形成其中G2＝-C(O)Ua(其中，Ua表示氯原子、乙氧基羰基氧基或-N3)的化合物(2c)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)1)酰鹵使化合物(1c)與鹵化試劑反應(yīng)，可獲得其中G2為氯羰基的化合物(2c)。鹵化試劑可采用亞硫酰氯、草酰氯、五氯化磷、三氯化磷等。反應(yīng)在不存在溶劑下，或者在苯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺等存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流溫度。
2)混合酸酐使化合物(1c)與酰氯如氯甲酸乙酯反應(yīng)，可以獲得其中G2為乙氧基羰基氧基的化合物(2c)。作為堿，可以采用二甲基氨基吡啶(DMAP)、吡啶、二異丙基乙基胺、三乙胺等。反應(yīng)溶劑可采用四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、苯、二氯甲烷等。反應(yīng)溫度為-10℃至室溫。
3)-CON3使化合物(1c)與疊氮化鈉反應(yīng)，可獲得其中G2為-CON3的化合物(2c)。將酰鹵或混合酸酐與疊氮化鈉反應(yīng)。
反應(yīng)溶劑可采用丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等，堿可采用三乙胺等。反應(yīng)溫度為-10℃至室溫。
(C-9)由其中G1＝-CO2H的化合物(1c)形成其中G2＝-C(O)OR4a、-C(O)NR4bR4c(其中，R4a、R4b、R4c如上所定義)的化合物(2c)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)使酰鹵、混合酸酐或羧酸形式的化合物(1c)與胺或醇反應(yīng)，可獲得酰胺形式的化合物或酯形式的化合物。
反應(yīng)中，可加入縮合劑或堿?？s合劑的實(shí)例包括N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(WSC)和磷酸二乙酯氰化物(DEPC)。
堿可采用二甲基氨基吡啶(DMAP)、吡啶、二異丙基乙基胺、三乙胺等，反應(yīng)溶劑可采用四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、苯、二氯甲烷等。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流溫度，優(yōu)選0℃至室溫。
(C-10)由其中G1為-CONH2的化合物(1c)形成其中G2為-CN的化合物(2c)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)使其中G1為-CONH2的化合物(1c)與脫水劑反應(yīng)，可生產(chǎn)其中G2為氰基的化合物(2c)。
脫水劑可采用五氧化二磷(P2O5)、五氯化磷、亞硫酰氯等。反應(yīng)在不存在溶劑下，或者在苯、氯苯等溶劑存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流溫度。
(C-11)由其中G1＝-CO2H的化合物(1c)形成其中G2＝-NH2的化合物(2c)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)通過使其中G1為羧基的化合物(1c)進(jìn)行Schmidt重排反應(yīng)或Lossen重排反應(yīng)，或者使其中G1為-CONH2的化合物(1c)進(jìn)行Hofmann重排反應(yīng)，可獲得其中G2為氨基的化合物(2c)。
通過使其中G1為-CON3或羧基的化合物(1c)進(jìn)行Curtius重排反應(yīng)，可獲得其中G2為氨基的化合物(2c)。
1)在反應(yīng)溫度為50-120℃、優(yōu)選70-90℃下加熱其中G1為-CON3的化合物(1c)，然后進(jìn)行水解或脫保護(hù)反應(yīng)，可獲得胺形式的化合物?？刹捎玫娜軇楸?、甲苯、叔丁醇、苯甲醇等。水解反應(yīng)在50-120℃在酸如鹽酸的存在下進(jìn)行。脫保護(hù)反應(yīng)可以通過用于消除叔丁氧羰基和芐氧羰基常規(guī)采用的方法進(jìn)行。
2)當(dāng)G1為羧基時，反應(yīng)在苯或叔丁醇中，在疊氮基磷酸二苯酯和堿的存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度為50℃至加熱回流溫度，優(yōu)選70-90℃。此后，如上述(C-9)所述，適宜地進(jìn)行水解或脫保護(hù)反應(yīng)，獲得胺形式的化合物。(C-12)由其中G1＝-CO2R4a(其中，R4a如上所定義)的化合物(1c)形成其中G2＝-CH2OH的化合物(2c)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)使其中G1為羧基或酯基的化合物(1c)進(jìn)行還原反應(yīng)，可將化合物(1c)中的羧基轉(zhuǎn)化成羥基甲基。采用的還原劑為常規(guī)用于還原羧酸和酯的還原劑，如氫化鋁鋰和硼烷。反應(yīng)溶劑可采用四氫呋喃、乙醚等，反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流溫度。
(C-13)由其中G1＝-CH2OH的化合物(1c)形成其中G2＝-CH2X(其中X如上所定義)的化合物(2c)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)可以通過與生產(chǎn)方法B或C中所述的各反應(yīng)的類似條件下向其中G1為羥基甲基的化合物(1c)中引入各種取代基。
(C-14)由其中G1＝-CH2CN的化合物(1c)形成其中G2＝-CH2COR4a(其中，R4a如上所定義)的化合物(2c)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)對于其中G1為氰基甲基的化合物(1c)，采用與上述(C-5)至(C-9)所述類似的條件，可將化合物(1c)中的氰基轉(zhuǎn)化成酮基、甲?；Ⅳ然?、酯基或酰胺基。
(C-15)由其中G1＝-COUb的化合物(1c)形成其中G2＝-CH2CO2R4a的化合物(2c)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)(其中，Ub表示離去基團(tuán)，如氯原子或?；趸琑4a如上所定義)反應(yīng)條件與通常用于Wolff重排反應(yīng)的條件相同。
1)由其中G1＝-COUb的化合物(1c)形成其中G2＝-COCH2N2的化合物(2c)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)使其中G1為酰鹵或酸酐的化合物(1c)與重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷反應(yīng)，可獲得其中G2為-COCH2N2的化合物(2c)。在該反應(yīng)中，加入叔胺如三乙胺。反應(yīng)溶劑可采用乙醚、四氫呋喃等，反應(yīng)溫度為-30℃至0℃。
2)重排反應(yīng)使其中G1為-COCH2N2的化合物(1c)與重排反應(yīng)催化劑反應(yīng)，可獲得其中G2為-CH2COOR4a的羧酸或酯形式的化合物。在該反應(yīng)中，可加入堿，如三乙胺和碳酸鈉。作為重排反應(yīng)催化劑，可采用適宜組合的氧化銀、苯甲酸銀和硫代硫酸鈉?？刹捎玫姆磻?yīng)溶劑為水、乙醇、二噁烷等。反應(yīng)溫度為0℃至加熱回流溫度。
(C-16)由其中G1＝-CH2OH的化合物(1c)形成其中G2＝-CHO的化合物(2c)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)由羥基轉(zhuǎn)化成羰基的氧化步驟。
作為采用的氧化劑，優(yōu)選采用二氧化錳、通常用于Swan氧化反應(yīng)中的氧化劑以及用于常規(guī)醇氧化的試劑，如吡啶氯鉻酸鹽、四丙基過釕酸銨和溴酸鈉-亞硫酸氫鈉。
可采用的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、甲苯、苯等。反應(yīng)溫度為-78℃至加熱回流溫度，優(yōu)選-78℃至0℃。
(C-17)由其中G1＝-CHO的化合物(1c)形成其中G2＝-CH3的化合物(2c)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)通過Wolff-Kishner還原反應(yīng)，可合成其中G2＝-CH3的化合物(2c)?？刹捎玫脑噭殡潞蜌溲趸c的組合，反應(yīng)在溶劑如二甘醇中在加熱回流溫度下進(jìn)行。
(C-18)醛向烯或炔的轉(zhuǎn)化反應(yīng)Horner-Emmons反應(yīng)或Wittig反應(yīng)步驟。使其中G1為甲?；幕衔?1c)與Horner-Emmons試劑或Wittig試劑反應(yīng)，可獲得烯烴或炔烴。在該反應(yīng)中，可加入堿，如氫氧化鈉、三乙胺、乙醇鈉、正丁基鋰、甲基鋰、二異丙基氨基鋰(LDA)、氫化鈉、叔丁醇鉀、二-三甲基甲硅烷基氨基鋰、二-三甲基甲硅烷基氨基鈉、2，2，6，6-四甲基哌啶基(piperido)鋰(LTMP)等。
作為Horner-Emmons試劑或Wittig試劑，可使用三苯基鏻衍生物或膦酸衍生物。更具體地說，是指由下式表示的試劑 或 其中，R和R′彼此獨(dú)立且分別表示氫原子、鹵原子或與Q2具有相同含義的取代基；Xc表示鹵原子。反應(yīng)溶劑可采用四氫呋喃、乙醇、乙醚、二甲亞砜等。反應(yīng)溫度為-78℃至50℃。
(C-19)其中G1為鏈烯基或鏈炔基的化合物(1c)的還原反應(yīng)烯烴和炔烴的催化還原反應(yīng)步驟。
該反應(yīng)在氫氣氛下，在1至幾個大氣壓下進(jìn)行。作為催化劑，可采用二氧化鉑(PtO2)、鈀-碳(Pd-C)等。反應(yīng)溶劑可采用乙醇、叔丁醇、乙酸酯、乙酸等。反應(yīng)溫度為室溫至50℃。
生產(chǎn)方法D 其中，X和R3如上所定義。
用作原料的化合物(1d)可采用上述的化合物(2a)或可通過生產(chǎn)方法F中所述的反應(yīng)合成上述化合物(2a)的化合物。
(步驟D1)由羥基氧化成羰基的氧化步驟?；衔?2d)可在上述(C-16)中類似的條件下獲得。
(步驟D2)Michael加成反應(yīng)步驟，為親核試劑對α，β-不飽和酮的加成反應(yīng)。使親核試劑與化合物(2d)反應(yīng)，可獲得化合物(3d)。作為親核試劑，例如可采用在生產(chǎn)方法B中采用的親核試劑。
反應(yīng)溶劑可采用苯、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醇等。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流溫度。
(步驟D3)由羰基還原成羥基的還原步驟。使化合物(3d)與還原劑反應(yīng)，可獲得化合物(4d)。采用的還原劑為常規(guī)用于還原酮的還原劑，例如，硼氫化鈉、氫化鋁鋰等。
反應(yīng)溶劑可采用乙醚、四氫呋喃、乙醇、甲醇等。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流溫度。
其中，X、R3和Q2如上所定義。
用作原料的化合物(5d)可采用上述化合物(2a)或可通過生產(chǎn)方法E和F中所述的反應(yīng)合成上述化合物(2a)的化合物。
(步驟D4)通過對化合物(5d)進(jìn)行氧化裂解反應(yīng)而獲得化合物(6d)的步驟。作為氧化裂解反應(yīng)，可采用(1)臭氧氧化反應(yīng)或(2)鋨氧化-分解反應(yīng)。
1)臭氧氧化反應(yīng)在包含百分之幾的臭氧的氧氣流下使化合物(5d)進(jìn)行反應(yīng)，然后進(jìn)行氧化過程或還原過程，獲得化合物(6d)?？刹捎玫姆磻?yīng)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇等，反應(yīng)溫度為-78℃至室溫。在臭氧氧化反應(yīng)后，根據(jù)需要進(jìn)行氮?dú)庵脫Q、通過蒸餾除去溶劑、加入溶劑等操作而不分離生成的臭氧化物。然后，向反應(yīng)混合物中加入氧化劑或還原劑進(jìn)行反應(yīng)，從而獲得化合物(6d)。
在氧化過程中，采用過氧化氫、鉻酸-硫酸等作為氧化劑。反應(yīng)溶劑可采用硫酸、乙酸等。反應(yīng)溫度為室溫至加熱回流溫度。
在還原過程中，采用二甲硫醚、鋅-乙酸、亞磷酸三乙酯等作為還原劑，反應(yīng)溫度為-78℃至室溫。
2)鋨氧化-分解反應(yīng)在完成鋨氧化后，用氧化劑對化合物(5d)進(jìn)行分解反應(yīng)，可獲得化合物(6d)。
作為用于鋨氧化的氧化劑，可采用1-0.1當(dāng)量的四氧化鋨(OsO4)。在鋨氧化反應(yīng)過程中，作為再氧化劑，可向反應(yīng)中加入N-甲基嗎啉N-氧化物或三乙胺氧化物。反應(yīng)溶劑可采用乙腈、水、丙酮和叔丁醇的適宜組合。反應(yīng)溫度為0℃至室溫。
作為分解反應(yīng)的氧化劑，可采用高碘酸鈉、高碘酸鉀或四乙酸鉛。反應(yīng)溶劑可采用苯、乙醚、水、乙酸等的適宜組合。反應(yīng)溫度為0℃至室溫。在該反應(yīng)中，可加入堿，如碳酸鉀。
(步驟D5)由羰基還原成羥基的還原步驟。按照與上述(D-3)類似的方式使化合物(6d)與還原劑反應(yīng)，可獲得化合物(7d)。采用的還原劑的實(shí)例為常規(guī)用于酮還原反應(yīng)的還原劑，如硼氫化鈉、氫化鋁鋰等。
(步驟D6)在與上述生產(chǎn)方法B或C所述反應(yīng)類似的條件下，向化合物(1c)(其中，G1為羥基甲基)中引入各種取代基。
生產(chǎn)方法E 其中，X、R3、Q1和Q2如上所定義。
用作原料的化合物(1e)可以采用上述化合物(5a)或可以通過生產(chǎn)方法B、C、D和F中所述的反應(yīng)合成化合物(5a)的化合物。
(步驟E1)采用與上述生產(chǎn)方法B或C所述反應(yīng)類似的條件，可獲得化合物(2e)。
(步驟E2)采用與上述生產(chǎn)方法D1所述反應(yīng)類似的條件，可獲得化合物(4e)。
(步驟E3)采用與在(C-18)中所述類似的條件，可由化合物(4e)獲得化合物(5e)。
(步驟E4)采用與在(C-19)中所述類似的條件，可由化合物(5e)獲得化合物(6e)。
生產(chǎn)方法E-2 其中，R3和Q1如上所定義。
作為化合物(7e)和化合物(8e)，可以采用上述化合物(5a)或可以通過生產(chǎn)方法B、C、D和F中所述的反應(yīng)合成化合物(5a)的化合物。
(步驟E5)羥基構(gòu)型的轉(zhuǎn)化。通過還原化合物(7e)，再進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)或醇氧化反應(yīng)，可獲得化合物(8e)，也可由相同的方式由化合物(8e)獲得化合物(7e)。
1)在Mitsunobu反應(yīng)中，采用膦化合物、偶氮二甲酸酯化合物和親核試劑的組合。膦化合物的實(shí)例包括三苯膦和三丁基膦，偶氮二甲酸酯化合物的實(shí)例包括偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二異丙酯。親核試劑的實(shí)例包括甲酸和苯甲酸。該反應(yīng)在溶劑如四氫呋喃中在室溫下進(jìn)行。
2)用于氧化反應(yīng)中的具體氧化劑的實(shí)例包括Swan氧化反應(yīng)的氧化劑、次氯酸鈉、溴酸鈉-亞硫酸氫鈉、四丙基過釕酸銨等。
作為用于隨后的還原反應(yīng)的試劑，可采用三乙酰氧基硼氫化鈉、四甲基三乙酰氧基硼氫化銨和硼氫化鈉。
生產(chǎn)方法F
其中X、R3、Q1、Q2和R如前定義，Xb表示氰基、酰氨基、氨基、酰基氨基、磺?；被取3c表示與Q2具有相同含義的取代基。
用作原料的化合物(1f)可采用上述的化合物(5a)或可以通過生產(chǎn)方法B、C、D和E所述的反應(yīng)合成上述化合物(5a)的化合物。
(步驟F1)由酯生成羧酸的水解反應(yīng)步驟?？刹捎猛ǔＳ糜邗ニ獾臈l件。
具體地講，使親核試劑如烷基硫醇堿金屬鹽、碘化鋰、溴化鋰、氰化鋰、氰化鈉或氰化鉀與化合物(1f)進(jìn)行反應(yīng)，有可能獲得化合物(2f)。作為反應(yīng)溶劑，可以采用1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺、吡啶、三甲吡啶、六甲基磷酰胺(HMPA)等。
作為烷基硫醇的堿金屬鹽，例如可以為硫代甲醇鈉、硫代乙醇鈉、硫代丙醇鈉、硫代甲醇鋰、硫代乙醇鋰、硫代丙醇鋰等。反應(yīng)溫度為室溫至回流溫度。
(步驟F2)采用與上述(C-1)、(C-2)、(C-8)至(C-11)所述方法中類似的條件，可由化合物(2f)制得化合物(3f)。
(步驟F3)采用與上述(C-12)所述方法中類似的條件，可由化合物(1f)制得化合物(4f)。
(步驟F4)采用與上述(C-13)所述方法中類似的條件，可由化合物(4f)制得化合物(5f)。
(步驟F5)采用與上述(C-16)所述方法中類似的條件，可由化合物(4f)制得化合物(6f)。
(步驟F6)采用與上述(C-17)所述方法中類似的條件，可由化合物(6f)制得化合物(7f)。
(步驟F7)采用與上述(C-18)所述方法中類似的條件，可由化合物(6f)制得化合物(8f)或(9f)。
(步驟F8)采用與上述(C-19)所述方法中類似的條件，可由化合物(8f)或化合物(9f)制得化合物(10f)。
生產(chǎn)方法G 步驟G1采用與上述生產(chǎn)方法B或C中所述的各反應(yīng)類似的條件，由化合物(1g)制得化合物(2g)。

其中，X和R3如上述定義。
(步驟G2)化合物(3g)或化合物(4g)進(jìn)行溴化反應(yīng)而獲得化合物(5g)的步驟。作為溴化劑，可采用N-溴琥珀酰亞胺等。
反應(yīng)中，可加入0.1-3％的過氧化苯甲酰、偶氮二異丁腈(AIBN)等。作為反應(yīng)溶劑，可采用四氯化碳、環(huán)己烷、苯等。反應(yīng)溫度為0-100℃。反應(yīng)可通過紫外線照射來完成。
(步驟G3)采用在上述生產(chǎn)方法B或C中所述的類似條件，由化合物(5g)可獲得化合物(6g)。
(步驟G4)采用在上述生產(chǎn)方法F中所述的類似條件，由化合物(6g)可獲得化合物(7g)。
通過適當(dāng)?shù)夭捎迷谏鲜錾a(chǎn)方法A-G中所述的反應(yīng)條件，并采用由下式表示的在實(shí)施例1((S1-1)、(S1-2)、(S1-3))、實(shí)施例2、實(shí)施例3或?qū)嵤├?0中描述的原料化合物，可生產(chǎn)由上式(Ia)表示的本發(fā)明化合物 由上式(I)表示的化合物的可獲得的各種異構(gòu)體可采用常規(guī)的分離手段(例如，重結(jié)晶和色譜)進(jìn)行純化和分離。
在本發(fā)明中使用的術(shù)語“皮膚病”包括特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和感覺過敏。
在本發(fā)明中使用的術(shù)語“神經(jīng)病學(xué)疾病”包括急性神經(jīng)變性疾病，如腦局部缺血引起的疾病、蛛網(wǎng)膜下出血、腦血管障礙急性期、頭損傷、脊髓損傷或由于低氧癥或低血糖引起的神經(jīng)病，慢性神經(jīng)變性疾病，如早老性癡呆、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥或脊髓小腦退化、慢性頑固性疾病、癲癇癥、肝腦性病、外周神經(jīng)病、帕金森氏綜合征、強(qiáng)直性麻痹、疼痛、神經(jīng)痛、焦慮、藥物依賴、惡心、嘔吐、排尿疾病、由青光眼引起的視覺障礙、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、由抗生素引起的聽覺障礙、食物中毒等。
本發(fā)明的化合物、其鹽或其水合物可通過常規(guī)采用的方法制成以下劑型片劑、散劑、細(xì)顆粒劑、顆粒劑、包衣片劑、膠囊、糖漿、錠劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏、眼藥膏、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、糊劑、洗劑等。在生產(chǎn)過程中，通常可使用填料、粘合劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑，以及必要時使用的穩(wěn)定劑、乳化劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑和抗氧化劑等，并且通過常規(guī)方法通過將通常用作藥物制劑原料的各種成分混合在一起來進(jìn)行制備。例如，在生產(chǎn)口服制劑時，可采用常規(guī)方法，將本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽和填料，以及需要時加入的粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑等混合，然后將混合物制成散劑、細(xì)顆粒、顆粒、片劑、包衣片劑、膠囊等形式。所述組分的實(shí)例包括動物油和植物油如大豆油、牛油或合成甘油酯；烴如液體石蠟、角鯊?fù)楹凸腆w石蠟；酯油如肉豆蔻酸十八烷基酯或肉豆蔻酸異丙酯；高級醇如鯨蠟醇硬脂醇混合物或二十二醇；硅氧烷樹脂；硅油；表面活性劑如聚氧乙烯脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物如羥基乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或甲基纖維素；低級醇如乙醇或異丙醇；多元醇如甘油、丙二醇、一縮二丙二醇或山梨醇；糖如葡萄糖或蔗糖；無機(jī)粉末如無水二氧化硅、硅酸鋁鎂或硅酸鋁；純化水等。填料的具體實(shí)例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇、結(jié)晶纖維素、二氧化硅等；粘合劑的實(shí)例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇聚氧乙烯嵌段聚合物或葡甲胺；崩解劑的實(shí)例包括淀粉、瓊脂、明膠、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、羧甲基纖維素鈣等；潤滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氫化植物油等；著色劑的例子包括允許加至藥物中的那些著色劑；矯味劑的實(shí)例包括可可粉、薄荷醇、芳香劑粉末、薄荷油、冰片、肉桂片粉等。這些片劑和顆粒劑均可在需要時用糖等進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌?。通過將本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽與pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、等滲劑等以及選擇性加入的增溶助劑、穩(wěn)定劑等摻混，并采用常規(guī)方法將形成的摻混物加工成制劑，從而獲得液體制劑如糖漿劑或注射制劑。在外用制劑的情形下，對其制備方法無特殊限制，但其可采用常規(guī)方法制備。作為使用的基質(zhì)材料，可采用通常用于藥物、準(zhǔn)藥物或化妝品中的各種原料。所采用的基質(zhì)材料的具體實(shí)例是動物/植物油、礦物油、酯油、蠟、高級醇、脂肪酸、硅油、表面活性劑、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土礦物、純化水。如果需要，還可加入pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、螯合劑、抗菌劑和防霉劑、著色劑和香料等，但可用于本發(fā)明外用制劑的基質(zhì)材料并不僅限于此。如果需要的話，還可摻入其它成分，如具有誘導(dǎo)分化活性的成分、血流促進(jìn)劑、消毒劑、抗炎劑、細(xì)胞活化劑、維生素、氨基酸、濕潤劑、角質(zhì)層溶解劑等成分。上述成分的用量應(yīng)為在外用制劑的生產(chǎn)中常規(guī)采用的濃度。
在給藥本發(fā)明的化合物、其鹽或水合物時，劑量形式并無特殊限制，可以采用常規(guī)方式口服或非腸道給藥。它們可例如以片劑、散劑、顆粒劑、膠囊、糖漿、錠劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏、眼藥膏、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、糊劑、洗劑等形式進(jìn)行配制和給藥。本發(fā)明藥物的劑量可適宜地根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度、年齡、性別、體重、劑量形式、鹽的類型、疾病的具體類型進(jìn)行選擇。
劑量主要取決于患者疾病的種類、病癥的嚴(yán)重程度、年齡、性別和對藥物的敏感性等，通常，這些化合物的成人給藥劑量為約0.03-1000mg，優(yōu)選0.1-500mg，還優(yōu)選0.1-100mg，每天一次或每天幾次。注射給藥時，通常為約1-3000μg/kg，優(yōu)選約3-1000μg/kg。
在本發(fā)明中，“Me”是指甲基，“Ph”是指苯基，“Ts”是指對甲苯磺酰基，“Ms”是指甲磺?；癆c”是乙?；?，“Boc”是指叔丁氧羰基，“MOM”是指甲氧基甲基。
本發(fā)明可提供顯示出對自由基引起的細(xì)胞損傷起保護(hù)作用的新化合物，該化合物還可以通過有效地抑制由興奮性神經(jīng)遞質(zhì)誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性而顯示出優(yōu)異的神經(jīng)保護(hù)作用。式(I)表示的本發(fā)明化合物特別適用于作為治療或預(yù)防下述疾病的試劑，例如，與谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有關(guān)的疾病、與NO誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有關(guān)的疾病；以及用作治療或預(yù)防下述疾病的試劑急性神經(jīng)變性疾病，如蛛網(wǎng)膜下出血、腦血管障礙急性期、頭損傷、由腦局部缺血引起的疾病、脊髓損傷或由于低氧癥或低血糖引起的神經(jīng)病，慢性神經(jīng)變性疾病，如早老性癡呆、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥或脊髓小腦退化、慢性頑固性疾病、癲癇癥、肝性腦病、外周神經(jīng)病、帕金森氏綜合征、強(qiáng)直性麻痹、疼痛、神經(jīng)痛、焦慮、藥物依賴、惡心、嘔吐、排尿疾病、由青光眼引起的視覺障礙、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、由抗生素引起的聽覺障礙、食物中毒等。
附圖簡述

圖1是實(shí)施例2獲得的物質(zhì)(Serofendic acid A(異構(gòu)體1))的質(zhì)子NMR光譜示意圖(500MHzppm，CD3OD)。
圖2是實(shí)施例2獲得的物質(zhì)(Serofendic acid B(異構(gòu)體1))的質(zhì)子NMR光譜示意圖(500MHzppm，CD3OD)。
實(shí)施例本發(fā)明的化合物可由下述實(shí)施例中所述的方法生產(chǎn)。但是，這些實(shí)施例僅用于舉例說明，無論如何，本發(fā)明的化合物并不受這些具體實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1對映體-15α-羥基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(S1-1)對映體-15β-羥基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(S1-2)對映體-17-羥基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯(S1-3) 在室溫和攪拌下，向負(fù)載了二氧化硒(4.76％)的硅膠(0.86g，0.369mmol)的二氯甲烷(21.2mL)溶液中加入70％叔丁基過氧化氫水溶液(0.44mL，3.18mmol)，然后在室溫下攪拌20分鐘。向其中加入10mL約41對映體-16-阿替斯烯-19-酸甲酯和對映體-15-阿替斯烯-19-酸甲酯混合物(336mg，1.06mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液(J.Org.Chem.，Vol.36，No.18，1971，2625-2631)，然后在室溫下攪拌2.5小時。然后，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，將混合物用乙醚萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15α-羥基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(S1-1)(92mg，白色結(jié)晶)，對映體-15β-羥基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(S1-2)(84mg，白色結(jié)晶)和對映體-17-羥基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯(S1-3)(18mg，白色結(jié)晶)。(S1-1)FAB-MSm/z＝333(M+H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.76-1.91(17H，m)，0.83(3H，s)，1.19(3H，s)，2.17(1H，d，J＝12.8Hz)，2.27-2.32(1H，m)，3.60(1H，d，J＝2.0Hz)，3.65(3H，s)，4.99(1H，t，J＝1.6Hz)，5.06(1H，t，J＝1.6Hz)。(S1-2)FAB-MSm/z＝333(M+H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.78-1.92(16H，m)，0.82(3H，s)，1.19(3H，s)，1.98-2.08(1H，m)，2.17(1H，d，J＝13.2Hz)，2.29-2.33(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.66(3H，s)，5.02(1H，t，J＝1.6Hz)，5.08(1H，t，J＝1.6Hz)(S1-3)FAB-MSm/z＝333(M+H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.78-1.93(16H，m)，0.80(3H，s)，1.19(3H，s)，2.00(1H，ddd，J＝12.8，9.6，3.2Hz)，2.11-2.21(1H，m)，2.43-2.48(1H，m)，3.65(3H，s)，4.13(2H，s)，5.84(1H，d，J＝1.6Hz)實(shí)施例2對映體-15α，17-二羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)τ丑w-15α-羥基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(2.68g，8.1mmol)的四氫呋喃(162mL)溶液中加入1.0M硼烷-四氫呋喃配合物的四氫呋喃溶液(24.3mL，24.3mmol)，然后在室溫下攪拌14小時。在攪拌及用冰冷卻下，向其中加入水(11.3mL)、3N氫氧化鈉水溶液(22.7mL)和30％過氧化氫水溶液(22.7mL)，然后在室溫下攪拌1小時40分鐘。向其中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15α，17-二羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(2.47g，白色結(jié)晶)FAB-MSm/z＝351(M+H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.78-1.91(18H，m)，0.82(3H，s)，1.18(3H，s)，2.04-2.13(1H，m)，2.17(1H，d＝13.6Hz)，3.52(1H，d，J＝9.6Hz)，3.56(1H，dd，J＝10.6，4.6Hz)，3.65(3H，s)，4.03(1H，t，J＝10.6Hz)。
實(shí)施例3對映體-15β，17-二羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(3-1)對映體-17-羥基-15-氧代-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯的合成 在攪拌及用冰冷卻下，將對映體-15α，17-二羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(1.95g，5.6mmol)和溴酸鈉(2.03g，13.5mmol)溶解于乙腈(22.4mL)和水(6.7mL)中，向其中加入亞硫酸氫鈉(1.64g，13.5mmol)的水(13.4mL)溶液。在室溫下攪拌2小時，加入乙醚，將混合物用水、飽和硫代硫酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(1.79g)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)，0.81-2.39(20H，m)，0.89(3H，s)，1.19(3H，s)，2.85(1H，寬峰，J＝9.6Hz)，3.61-3.70(1H，m)，3.66(3H，s)，3.89(1H，t，J＝9.6Hz)。
(3-2)對映體-15β，17-二羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯的合成 在攪拌及用冰冷卻下，向三乙酰氧基硼氫化鈉(5.62g，26.5mmol)的乙腈(53mL)溶液中加入乙酸(3.03mL，53mmol)。在攪拌及用冰冷卻下，向其中加入對映體-17-羥基-15-氧代-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(1.84g)的乙腈(25mL)溶液，然后在冰冷卻下攪拌5小時。在攪拌及用冰冷卻下，向其中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15β，17-二羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(1.64g，白色泡沫物)。ESI-MSm/z＝373(M+Na)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)，0.69-1.90(18H，m)，0.80(3H，s)，1.18(3H，s)，1.98(1H，ddd，J＝14.4和11.4和3.2Hz)，2.17(1H，d，J＝13.6Hz)，2.96(1H，d，J＝4.0Hz)，3.58-3.72(2H，m)，3.65(3H，s)實(shí)施例4對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)τ丑w-15β，17-二羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(72mg，0.205mmol)的吡啶(4.1mL)溶液中加入二甲基氨基吡啶(75mg，0.614mmol)和甲苯磺酰氯(234mg，1.23mmol)。在室溫下攪拌17小時，在冰冷卻下加入水，將混合物用乙醚萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(99mg淡黃色結(jié)晶)1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)，0.68-1.99(19H，m)，0.77(3H，s)，1.17(3H，s)，2.16(1H，d，J＝12.8Hz)，2.46(3H，s)，2.78-2.83(1H，m)，3.64(3H，s)，3.97(1H，t，J＝8.8Hz)，4.06(1H，dd，J＝8.8和8.2Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)實(shí)施例5對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸
在攪拌及室溫下，向?qū)τ丑w-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(1.66g，3.3mmol)的六甲基磷酰胺(16.5mL)溶液中加入硫代甲醇鈉(1.16g，16.6mmol)，然后在90℃及氮?dú)夥障聰嚢?3小時。將反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，向其中加入飽和氯化銨水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(923mg，淡黃色結(jié)晶)。ESI-MSm/z＝365(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.75(1H，dt，J＝13.0和6.6Hz)，0.92(3H，s)，0.94-1.92(18H，m)，1.25(3H，s)，1.97(1H，ddd，J＝14.4和11.4和3.0Hz)，2.15(3H，s)，2.51-2.56(2H，m)，2.96(1H，d，J＝4.4Hz)實(shí)施例6對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸(Serofendic acidA(異構(gòu)體(1))，Serofendic acid B(異構(gòu)體(2))) 在攪拌及冰冷卻下，向?qū)τ丑w-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(93mg，0.254mmol)的氯仿(2.54mL)溶液中加入2-(苯基磺?；?-3-苯基氧雜氮雜環(huán)丙烷(86mg，0.329mmol)(J.Am.Chem.Soc.，102，2000(1980))，然后攪拌2小時。加入二甲硫(0.1mL)，將混合物蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。此后，通過HPLC，根據(jù)亞砜的構(gòu)型分離兩種異構(gòu)體，得到異構(gòu)體1(23.7mg，白色結(jié)晶)和異構(gòu)體2(44.6mg，白色結(jié)晶)。
Serofendic acid A(異構(gòu)體(1))ESI-MSm/z＝405(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.76-0.87(1H，m)，0.90-1.09(4H，m)，0.94(3H，s)，1.19(3H，s)，1.32-1.44(3H，m)，1.51-2.06(11H，m)，2.12(1H，d，J＝14.0Hz)，2.67(3H，s)，2.82(1H，dd，J＝13.2和6.0Hz)，2.90-2.98(2H，m)Serofendic acid B(異構(gòu)體(2))ESI-MSm/z＝405(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.76-0.87(1H，m)，0.91-1.11(4H，m)，0.95(3H，s)，1.19(3H，s)，1.33-1.48(3H，m)，1.52-2.08(11H，m)，2.13(1H，d，J＝13.6Hz)，2.69(3H，s)，2.87(1H，dd，J＝13.0和9.0Hz)，2.91(1H，d，J＝4.0Hz)，2.99(1H，dd，J＝13.0和7.0Hz)實(shí)施例7對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 在攪拌及室溫下，向?qū)τ丑w-15β-羥基-1 7-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(44mg，0.0827mmol)的二甲基甲酰胺(1.75mL)溶液中加入硫代甲醇鈉(12mg，0.171mmol)，然后在室溫下攪拌80分鐘。加入飽和氯化銨水溶液，將混合物用乙醚萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)，得到對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(34mg，淡黃色粗結(jié)晶)。
1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.69-0.79(1H，m)，0.80(3H，s)，0.89-2.02(19H，m)，1.18(3H，s)，2.15(3H，s)，2.51-2.56(2H，m)，2.93-2.97(1H，m)，3.65(3H，s)實(shí)施例8對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)τ丑w-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(34mg，0.0893mmol)的氯仿(1.5mL)溶液中加入2-(苯基磺?；?-3-苯基氧雜氮雜環(huán)丙烷(34.2mg，0.131mmol)，然后攪拌40分鐘。加入二甲硫(0.1mL)，將混合物蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(31.6mg白色結(jié)晶)。1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.76-2.04(19H，m)，0.83(3H，s)，1.17(3H，s)，2.14(1H，d，J＝13.9Hz)，2.67和2.69(3H，sx2)，2.78-3.03(3H，m)，3.28(3H，s)實(shí)施例9對映體-15β-羥基-17-甲基磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸
在攪拌及室溫下，向?qū)τ丑w-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(27mg，0.0737mmol)的乙酸(0.74mL)溶液中加入30％過氧化氫水溶液。在50℃下攪拌1小時后，將混合物冷卻至室溫，加入飽和硫代硫酸鈉并用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15β-羥基-17-甲基磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸(11mg，白色結(jié)晶)。FAB-MSm/z＝397(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.75-0.86(1H，m)，0.87-2.09(18H，M)，0.94(3H，s)，1.18(3H，s)，2.13(1H，d，J＝12.8Hz)，2.936(1H，d，J＝4.0Hz)，3.025(3H，s)，3.17(1H，dd，J＝14.0和7.2Hz)實(shí)施例10對映體-15α-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯 按照實(shí)施例2、3和4中所述相同的方法，由實(shí)施例1中獲得的對映體-15β-羥基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯獲得對映體-15α-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.70-1.88(19H，m)，0.80(3H，s)，1.17(3H，s)，2.17(1H，d，J＝13.6Hz)，2.46(3H，s)，2.77(1H，寬峰)，3.64(3H，s)，3.95(1H，t，J＝9.2Hz)，4.04(1H，dd，J＝9.2和7.0Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)
實(shí)施例11對映體-15α-羥基-17-甲硫基-16β-阿替斯烷-19-酸 按照實(shí)施例5所述相同的方法，由實(shí)施例10獲得的對映體-15α-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯(157mg，0.311mmol)制得對映體-15α-羥基-17-甲硫基-16β-阿替斯烷-19-酸(39mg，淡黃色糖漿狀)。ESI-MSm/z＝365(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.93(3H，s)，1.25(3H，s)，2.14(3H，s)，2.14-2.21(1H，m)，2.50-2.56(2H，m)，2.91-2.95(1H，m)實(shí)施例12對映體-15α-羥基-17-甲基亞磺?；?16β-阿替斯烷-19-酸 按照與實(shí)施例6相同的方式，由實(shí)施例11獲得的對映體-15α-羥基-17-甲硫基-16β-阿替斯烷-19-酸(39mg，0.106mmol)制得對映體-15α-羥基-17-甲基亞磺?；?16β-阿替斯烷-19-酸(27mg，白色結(jié)晶)。ESI-MSm/z＝381(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.80-1.98(19H，m)，0.96(3H，s)，1.18(3H，s)，2.13(1H，d，J＝13.6Hz)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.79-3.00(3H，m)
實(shí)施例13對映體-17-羥基-16α，β-阿替斯烷-19-酸甲酯 按照與實(shí)施例2相同的方式，由對映體-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(J.Org.Chem.，Vol.36，No.18，1971，2625-2631)(115mg，0.363mmol)制得對映體-17-羥基-16α，β-阿替斯烷-19-酸甲酯(76.2mg，無色非晶形)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.53-1.94(21H，m)，0.768和0.774(3H，s×2)，1.163和1.169(3H，s×2)，2.161(1H，d，J＝12.8Hz)，3.47-3.56(2H，m)，3.640和3.642(3H，s×2)實(shí)施例14對映體-17-甲磺酰氧基-16α，β-阿替斯烷-19-酸甲酯 在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)嵤├?3中獲得的對映體-17-羥基-16α，β-阿替斯烷-19-酸甲酯(76.2mg，0.228mmol)的二氯甲烷(2.28mL)溶液中加入三乙胺(0.159mL，1.14mmol)和甲烷磺酰氯(0.053mL，0.685mmol)。在冰冷卻下攪拌2小時，加入乙醚，將混合物用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)，得到對映體-17-甲磺酰氧基-16α，β-阿替斯烷-19-酸甲酯(94mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.766和0.772(3H，s×2)，1.167和1.171(3H，s×2)，3.006和3.007(3H，s×2)，3.642(3H，s)，4.06-4.15(2H，m)
實(shí)施例15對映體-17-甲硫基-16α，β-阿替斯烷-19-酸 在攪拌及室溫下，向?qū)嵤├?4中獲得的對映體-17-甲磺酰氧基-16α，β-阿替斯烷-19-酸甲酯(94mg，0.228mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入硫代甲醇鈉(64mg，0.913mmol)。在60℃下攪拌5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。向其中加入飽和氯化銨水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-17-甲硫基-16α，β-阿替斯烷-19-酸甲酯(44.3mg，白色結(jié)晶)。ESI-MSm/z＝349(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.68-1.93(21H，m)，0.881和0.887(3H，s×2)，1.231和1.235(3H，s×2)，2.091(3H，s)，2.12-2.19(1H，m)，2.42-2.56(2H，m)實(shí)施例16對映體-17-甲基亞磺?；?16α，β-阿替斯烷-19-酸 按照與實(shí)施例6所述相同的方法，由實(shí)施例15獲得的對映體-17-甲硫基-16α，β-阿替斯烷-19-酸(21.8mg，0.0622mmol)制得對映體-17-甲基亞磺酰基-16α，β-阿替斯烷-19-酸(19.2mg，無色非晶形)。ESI-MSm/z＝365(M-H)1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.80-2.00(20H，m)，0.923和0.928(3H，s×2)，1.176和1.179(3H，s×2)，2.120(1H，d，J＝13.2Hz)，2.15-2.27(1H，m)，2.629-2.661(3H，m)，2.74-2.93(2H，m)實(shí)施例17對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸 在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)嵤├?獲得的對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(110mg，0.300mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入乙酸酐(0.1mL)，然后在室溫下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物用冰冷卻，加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(112mg，淡黃色結(jié)晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.80-2.10(19H，m)，0.91(3H，s)，1.25(3H，s)，2.08(3H，s)，2.11(3H，s)，2.13-2.21(1H，m)，2.50(1H，dd，J＝12.4和10.4Hz)，2.84(1H，dd，J＝12.4和6.2Hz)，4.18(1H，d，J＝4.0Hz)實(shí)施例18對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺
在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)嵤├?7獲得的對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(22mg，0.054mmol)的二氯甲烷(2.1mL)溶液中加入草酰氯(14μl，0.160mmol)。在室溫下攪拌1小時，向反應(yīng)混合物中通入氨氣30秒。加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺(28mg，淡黃色結(jié)晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.79-2.10(20H，m)，0.96(3H，s)，1.20(3Hs)，2.08(3H，s)，2.11(3H，s)，2.50(1H，dd，J＝12.4和10.4Hz)，2.831(1H，dd，J＝12.4和6.0Hz)，4.18(1H，d，J＝4.0Hz)，5.35(1H，寬峰)，5.575(1H，寬峰)實(shí)施例19對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺 在攪拌及室溫下，向?qū)嵤├?8獲得的對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺(10.1mg，0.0248mmol)的乙醇(0.5mL)溶液中加入氫氧化鈉(40mg，1.00mmol)，然后在室溫下攪拌14小時。加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺(8.1mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.66-2.12(20H，m)，0.96(3H，s)，1.21(3h，s)，2.15(3H，s)，2.48-2.56(2H，m)，2.96(1H，d，J＝4.0Hz)，5.39(1H，寬峰)，5.59(1H，寬峰)實(shí)施例20對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酰胺 按照與實(shí)施例6相同的方式，由實(shí)施例19獲得的對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺(8.1mg，0.0222mmol)制備對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酰胺(7.0mg)。ESI-MSm/z＝404(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.75-2.13(20H，m)，0.97(3H，s)，1.18(3H，s)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.78-3.03(3H，m)實(shí)施例21對映體-15β，19-二羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷 在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)嵤├?獲得的對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸(270mg，0.707mmol)的四氫呋喃(14.1mL)溶液中加入氫化鋁鋰(537mg，14.2mmol)。在回流下加熱4小時后，將反應(yīng)混合物用冰冷卻，加入水和1 N的鹽酸。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取兩次，將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15β，19-二羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(252mg，白色結(jié)晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.66-0.77(1H，m)，0.79-1.95(20H，m)，0.95(3H，s)，0.97(3H，s)，2.14(3H，s)，2.48-2.56(2H，m)，2.92(1H，d，J＝4.0Hz)，3.47(1H，d，J＝10.8Hz)，3.75(1H，d，J＝10.8Hz)實(shí)施例22對映體-15β，19-二羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷 按照與實(shí)施例6相同的方式，由實(shí)施例21獲得的對映體-15β，19-二羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(16mg，0.0454mmol)制得對映體-15β，19-二羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷(10.5mg)。ESI-MSm/z＝391(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.73-2.00(20H，m)，0.93(3H，s)，0.99(3H，s)，2.67和2.68(3H，s×2)，2.78-3.03(3H，m)，3.32-3.38(1H，m)，3.73(1H，d，J＝11.2Hz)實(shí)施例23對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-腈
在室溫和攪拌下，向?qū)嵤├?8獲得的對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺(28mg，0.0687mmol)的甲苯(1.37mL)溶液中加入亞硫酰氯(0.125mL，1.71mL)，然后在65℃下攪拌4小時。在冰冷卻下，加入水，將混合物用乙醚萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-腈(16.8mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.79-2.14(20H，m)，1.21(3H，s)，1.36(3H，s)，2.08(3H，s)，2.10(3H，s)，2.51(1H，dd，J＝12.8和10.4Hz)，2.85(1H，dd，J＝12.8和6.0Hz)，4.18(1H，d，J＝3.6Hz)實(shí)施例24對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺酰基-16α-阿替斯烷-19-腈 按照與實(shí)施例19和6所述相同的方法，由實(shí)施例23獲得的對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-腈(16.8mg，0.0431mmol)制備對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-腈(3.68mg，無色非晶形)。ESI-MSm/z＝386(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.80-2.49(20H，m)，1.22(3H，s)，1.35(3H，s)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.79-3.03(3H，m)
實(shí)施例25對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺 在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)嵤├?7獲得的對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(22.8mg，0.0559mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入草酰氯(0.015mL，0.172mmol)，然后在室溫下攪拌3小時。在冰冷卻下，向其中加入2.0M二甲基胺的四氫呋喃溶液(0.28mL，0.56mmoD，然后在室溫下攪拌5分鐘。然后，向其中加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺(20mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.78-2.49(19H，m)，0.93(3H，s)，1.26(3H，s)，2.07(3H，s)，2.10(3H，s)，2.50(1H，dd，J＝12.8和10.4Hz)，2.84(1H，dd，J＝12.8和5.6Hz)，3.00(6H，s)，4.17(1H，d，J＝4.0Hz)實(shí)施例26對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺 按照與實(shí)施例19所述相同的方法，由實(shí)施例25獲得的對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺(20mg，0.0459mmol)制備對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺(15.2mg，淡黃色結(jié)晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.66-0.79(1H，m)，0.82-2.29(18H，m)，0.94(3H，s)，1.26(3H，s)，2.14(3H，s)，2.43(1H，d，J＝14.4Hz)，2.50-2.57(2H，m)，2.91-2.96(1H，m)，3.01(6H，s)實(shí)施例27對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺酰基-16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺 按照與實(shí)施例6所述相同的方法，由實(shí)施例26獲得的對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺(3.2mg，0.0081mmol)制備對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺(2.75mg)。1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.76-0.86(1H，m)，0.86-2.24(18H，m)，0.94(3H，s)，1.26(3H，s)，2.52(1H，d，J＝14.4Hz)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.78-3.07(3H，m)，3.02(6H，s)實(shí)施例28對映體-15β-羥基-17-甲硫基-19-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷
按照與實(shí)施例4所述相同的方法，由實(shí)施例21獲得的對映體-15β，19-二羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(54mg，0.153mmol)制備對映體-15β-羥基-17-甲硫基-19-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷(81mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.65-0.76(1H，m)，0.76-1.94(19H，m)，0.82(3H，s)，0.91(3H，s)，2.13(3H，s)，2.46(3H，s)，2.48-2.54(2H，m)，2.91(1H，d，J＝4.0Hz)，3.83(1H，d，J＝9.2Hz)，4.14(1H，d，J＝9.2Hz)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)實(shí)施例29對映體-19-疊氮基-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷 在攪拌及室溫下，向?qū)嵤├?8獲得的對映體-15β-羥基-17-甲硫基-19-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷(28mg，0.0553mmol)的六甲基磷酰胺(1mL)溶液中加入四丁基碘化銨(2.04mg，0.00553mmol)和疊氮化鈉(10.8mg，0.0213mmol)，然后在140℃下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫后，向其中加入飽和氯化銨，將混合物用乙醚萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-19-疊氮基-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(8.9mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.67-0.79(1H，m)，0.84-1.98(19H，m)，0.963(6H，s)，2.14(3H，s)，2.51-2.56(2H，m)，2.93(1H，s)，3.16(1H，d，J＝12.0Hz)，3.53(1H，d，J＝12.0Hz)
實(shí)施例30對映體-19-{(叔丁氧羰基)-氨基}-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(30-1)對映體-19-氨基-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷的合成 在室溫及攪拌下，向?qū)嵤├?9獲得的對映體-19-疊氮基-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(6.6mg，0.0168mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液中加入氫化鋁鋰(1.27mg，0.0335mmol)，然后在室溫下攪拌9分鐘。在加入少量的27％氨水后，將混合物過濾。將濾液蒸發(fā)，得到對映體-19-氨基-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(21mg，粗產(chǎn)物)。ESI-MSm/z＝352(M+Na)+(30-2)對映體-19-{(叔丁氧羰基)-氨基}-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷的合成 在攪拌及室溫下，向?qū)τ丑w-19-氨基-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(21mg)的四氫呋喃(2mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(39mg，0.179mmol)、三乙胺(0.042mL，0.299mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7.3mg，0.0598mmol)，然后在室溫下攪拌2小時。加入水后，將反應(yīng)混合物用乙醚萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-N-(叔丁氧羰基)-19-氨基-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(4.4mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.65-0.78(1H，m)，0.80-1.98(19H，m)，1.44(9H，s)，2.14(3H，s)，2.49-2.56(2H，m)，2.84-2.96(2H，m)，3.48(1H，dd，J＝13.6和7.6Hz)實(shí)施例31對映體-19-{(叔丁氧羰基)氨基}-15β-羥基-17-甲基亞磺酰基-16α-阿替斯烷 按照與實(shí)施例6所述相同的方法，由實(shí)施例30獲得的對映體-N-(叔丁氧羰基)-19-氨基-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(4.4mg)，制備對映體E-N-(叔丁氧羰基)-19-氨基-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷(2.2mg)。ESI-MSm/z＝490(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.74-2.04(20H，m)，0.85(3H，s)，1.06(3H，s)，1.43(9H，s)，2.67和2.69(3H，s×2)實(shí)施例32對映體-19-氨基-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-三氟乙酸
在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)嵤├?1獲得的對映體-N-(叔丁氧羰基)-19-氨基-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷(1.8mg，0.00385mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，然后在室溫下攪拌5小時。然后，將混合物蒸發(fā)，得到對映體-19-氨基-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-三氟乙酸(1.59mg)ESI-MSm/z＝368(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.66-1.96(20H，m)，0.92(3H，s)，0.93(3H，s)，2.58和2.59(3H，s×2)實(shí)施例33對映體-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)嵤├?獲得的對映體-15β，17-二羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(197mg，0.562mmol)的二氯甲烷(11.2mL)溶液中加入甲氧基甲基氯(0.427mL，5.62mmol)和二異丙基乙基胺(1.47mL，8.44mmol)，然后在室溫下攪拌16小時。在冰冷卻下，向其中加入水，將混合物用乙醚萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到對映體-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(260mg，淡黃色糖漿狀粗品)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.64-1.89(18H，m)，0.79(3H，s)，1.18(3H，s)，1.90-1.99(1H，m)，2.16(1H，d，J＝13.2Hz)，2.64(1H，d，J＝3.2Hz)，3.36(3H，s)，3.37-3.43(1H，m)，3.40(3H，s)，3.59-3.69(1H，m)，3.65(3H，s)，4.56(1H，d，J＝6.4Hz)，4.62(1H，d，J＝6.4Hz)，4.65(1H，d，J＝6.4Hz)，4.81(1H，d，J＝6.4Hz)實(shí)施例34對映體-19-羥基-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷 在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)嵤├?3中獲得的對映體-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯的四氫呋喃(11.9mL)溶液中加入氫化鋁鋰(67.5mg，1.78mmol)，然后在室溫下攪拌4小時。在冰冷卻下，向其中加入水和5 N氫氧化鈉水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到對映體-19-羥基-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷(228mg，無色糖漿狀粗品)1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.64-0.75(1H，m)，0.82-1.92(19H，m)，0.95(3H，s)，0.97(3H，s)，2.61(1H，d，J＝3.6Hz)，3.36(3H，s)，3.36-3.43(1H，m)，3.39(3H，s)，3.47(1H，d，J＝10.8Hz)，3.64(1H，dd，J＝9.6和5.2Hz)，3.76(1H，d，J＝10.8Hz)，4.56(1H，d，J＝6.8Hz)，4.62(1H，d，J＝6.4Hz)，4.65(1H，d，J＝6.4Hz)，4.81(1H，d，J＝6.8Hz)實(shí)施例35對映體-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷
在攪拌及室溫下，向?qū)嵤├?4中獲得的對映體-19-羥基-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷(9.6mg，0.0234mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液中加入1，1′-硫羰基二咪唑(12.5mg，0.0701mmol)，然后在室溫下攪拌19小時。在加入0.5N鹽酸后，將混合物在室溫下攪拌20小時，然后用乙醚萃取。將形成的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物溶解于甲苯(1mL)中，在攪拌及室溫下，向其中加入2，2′-偶氮二異丁腈(0.8mg，0.00487mmol)和氫化三丁基錫(8.0μl，0.0297mmol)，然后在70℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷(4.8mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.64-0.76(1H，m)，0.76-1.97(19H，m)，0.82(3H，s)，0.86(3H，s)，0.97(3H，s)，2.61(1H，d，J＝3.2Hz)，3.36(3H，s)，3.39(3H，s)，3.37-3.44(1H，m)，3.60-3.67(1H，m)，4.56(1H，d，J＝6.6Hz)，4.62(1H，d，J＝6.4Hz)，4.65(1H，d，J＝6.4Hz)，4.81(1H，d，J＝6.6Hz)實(shí)施例36對映體-15β，17-二羥基-16α-阿替斯烷 在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)嵤├?5獲得的對映體-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷(4.8mg，0.0123mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液中加入7.5N的鹽酸。在室溫下攪拌3小時，加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15β，17-二羥基-16α-阿替斯烷(1.4mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.65-1.82(19H，m)，0.82(3H，s)，0.86(3H，s)，0.97(3H，s)，1.89-1.99(1H，m)，2.94(1H，d，J＝4.4Hz)，3.62(1H，dd，J＝10.0和7.6Hz)，3.65-3.73(1H，m)實(shí)施例37對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷 按照與實(shí)施例4和7所述相同的方法，由實(shí)施例36獲得的對映體-15β，17-二羥基-16α-阿替斯烷(5.3mg，0.0173mmol)制備對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(3.5mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.65-1.98(20H，m)，0.821(3H，s)，0.86(3H，s)，0.97(3H，s)，2.14(3H，s)，2.49-2.57(2H，m)，2.89-2.95(1H，m)實(shí)施例38對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺酰基-16α-阿替斯烷
按照與實(shí)施例6所述相同的方法，由實(shí)施例37獲得的對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(2.8mg，0.0083mmol)制備對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷(1.46mg)。ESI-MSm/z＝375(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.74-2.05(20H，m)，0.85(3H，s)，0.87(3H，s)，1.02(3H，s)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.78-3.03(3H，m)實(shí)施例39對映體-19-甲氧基-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷 在攪拌及室溫下，向?qū)嵤├?4獲得的對映體-19-羥基-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷(14mg，0.0341mmol)的六甲基磷酰胺(1mL)溶液中加入氫化鈉(60％礦物油分散液)(7mg，0.175mmol)和三氟甲磺酸甲酯(39μl，0.344mmol)。在室溫下攪拌25小時后，將反應(yīng)混合物用冰冷卻，加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-19-甲氧基-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷(6.1mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.61-0.76(1H，m)，0.83-1.94(19H，m)，0.95(3H，s)，0.96(3H，s)，2.56(1H，d，J＝3.6Hz)，3.18(1H，d，J＝9.2Hz)，3.30(3H，s)，3.36(3H，s)，3.36-3.43(1H，m)，3.39(3H，s)，3.43(1H，d，J＝9.2Hz)，3.64(1H，dd，J＝9.8，5.4Hz)，4.56(1H，d，J＝6.8Hz)，4.61(1H，d，J＝6.6Hz)，4.64(1H，d，J＝6.6Hz)，4.80(1H，d，J＝6.8Hz)
實(shí)施例40對映體-15β，17-二羥基-19-甲氧基-16α-阿替斯烷 按照與實(shí)施例36所述相同的方法，由實(shí)施例39獲得的對映體-19-甲氧基-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷(12.8mg，0.0302mmol)制備對映體-15β，17-二羥基-19-甲氧基-16α-阿替斯烷(14mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.66-0.77(1H，m)，0.78-1.81(18H，m)，0.95(3H，s)，0.97(3H，s)，1.84-1.96(1H，m)，2.94(1H，d，J＝4.4Hz)，3.18(1H，d，J＝9.2Hz)，3.30(3H，s)，3.42(1H，d，J＝9.2Hz)，3.62(1H，dd，J＝10.0和7.2Hz)，3.68(1H，dd，J＝10.0和8.2Hz)實(shí)施例41對映體-15β-羥基-19-甲氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷 按照與實(shí)施例4和7所述相同的方法，由實(shí)施例40獲得的對映體-15β，17-二羥基-19-甲氧基-16α-阿替斯烷(14mg)制備對映體-15β-羥基-19-甲氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(6.4mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.65-0.77(1H，m)，0.84-1.98(19H，m)，0.95(3H，s)，0.96(3H，s)，2.14(3H，s)，2.50-2.57(2H，m)，2.92(1H，d，J＝4.0Hz)，3.18(1H，d，J＝8.8Hz)，3.30(3H，s)，3.42(1H，d，J＝8.8Hz)
實(shí)施例42對映體-15β-羥基-19-甲氧基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷 按照與實(shí)施例6所述相同的方法，由實(shí)施例41獲得的對映體-15β-羥基-19-甲氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(4.3mg)制備對映體-15β-羥基-19-甲氧基-17-甲基亞磺酰基-16α-阿替斯烷(3.2mg)。ESI-MSm/z＝405(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.73-2.01(20H，m)，0.94(3H，s)，1.01(3H，s)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.78-3.03(3H，m)，3.21(1H，d，J＝9.2Hz)，3.28(3H，s)，3.46(1H，d，J＝9.2Hz)實(shí)施例43對映體-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-19-氧代-16α-阿替斯烷 在攪拌及室溫下，向?qū)嵤├?4獲得的對映體-19-羥基-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷(9.2mg，0.0224mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入四丙基過釕酸銨(0.4mg，0.0011mmol)、N-甲基嗎啉-N-氧化物(3.9mg，0.033mmol)和4分子篩(粉末)(11.2mg)。在室溫下攪拌1小時，向其中加入異丙醇(0.05mL)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-19-氧代-16α-阿替斯烷(11.7mg，無色油)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.68-1.99(19H，m)，0.84(3H，s)，1.01(3H，s)，2.08-2.17(1H，m)，2.66(1H，d，J＝3.2Hz)，3.36(3H，s)，3.37-3.44(1H，m)，3.40(3H，s)，3.60-3.66(1H，m)，4.57(1H，d，J＝6.8Hz)，4.62(1H，d，J＝6.6Hz)，4.65(1H，d，J＝6.6Hz)，4.82(1H，d，J＝6.8Hz)，9.78(1H，s)實(shí)施例44對映體-15β，17-二羥基-19-氧代-16α-阿替斯烷 按照與實(shí)施例36所述相同的方法，由實(shí)施例43獲得的對映體-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-19-氧代-16α-阿替斯烷(11.7mg，0.0287mmol)制備對映體-15β，17-二羥基-19-氧代-16α-阿替斯烷(13.1mg，淡黃色粗品油)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.71-1.90(18H，m)，0.85(3H，s)，1.01(3H，s)，1.91-2.01(1H，m)，2.09-2.17(1H，m)，2.99(1H，d，J＝4.4Hz)，3.56-3.73(2H，m)，9.77(1H，s)實(shí)施例45對映體-15β-羥基-17-甲硫基-19-氧代-16α-阿替斯烷
按照與實(shí)施例4和7所述相同的方法，由實(shí)施例44獲得的對映體-15β，17-二羥基-19-氧代-16α-阿替斯烷(13.1mg，0.0409mmol)制備對映體-15β-羥基-17-甲硫基-19-氧代-16α-阿替斯烷(6.4mg，淡黃色非晶形)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.71-2.17(20H，m)，0.843(3H，s)，1.014(3H，s)，2.147(3H，s)，2.531(2H，d，J＝8.0Hz)，2.965(1H，d，J＝4.0Hz)，9.77(1H，s)實(shí)施例46對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?19-氧代-16α-阿替斯烷 按照與實(shí)施例6所述相同的方法，由實(shí)施例45獲得的對映體-15β-羥基-17-甲硫基-19-氧代-16α-阿替斯烷(2.0mg，0.0057mmol)制備對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?19-氧代-16α-阿替斯烷(2.19mg)。ESI-MSm/z＝389(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.79-2.14(20H，m)，0.87(3H，s)，1.00(3H，s)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.79-3.03(3H，m)，9.77(1H，s)實(shí)施例47對映體-19-二甲基氨基-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷 在攪拌及室溫下，向氫化鋁鋰(14.7mg，0.387mmol)的四氫呋喃(2.0mL)懸浮液中加入氯化鋁(51.6mg，0.387mmol)。在室溫下攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合物用冰冷卻。向其中加入實(shí)施例26獲得的對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-二甲基酰胺(15.2mg，0.0387mmol)的四氫呋喃(1.5mL)溶液，然后在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物再次用冰冷卻，向其中加入27％氨水，然后在室溫下攪拌5分鐘。然后，將形成的固體通過硅藻土過濾，將濾液蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-19-二甲基氨基-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷(22mg，無色油)。ESI-MSm/z＝380(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.68-0.80(1H，m)，0.84-1.95(19H，m)，1.02(3H，s)，1.13(3H，s)，2.08(3H，s)，2.48(1H，dd，J＝13.0和9.4Hz)，2.64(1H，dd，J＝13.0和6.8Hz)，2.68-2.90(7H，m)，實(shí)施例48對映體-19-二甲基氨基-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷 按照與實(shí)施例6所述相同的方法，由實(shí)施例47獲得的對映體-19-二甲基氨基-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷鹽酸鹽(7.9mg，0.019mmol)，制備對映體-19-二甲基氨基-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷(3.1mg)。ESI-MSm/z＝396(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.74-2.20(20H，m)，0.98(3H，s)，1.02(3H，s)，2.30(6H，s)，2.67和2.68(3H，s×2)，2.78-3.03(3H，m)，
實(shí)施例49(1R，4S，5S，9S，10S，12R，13R，14R)-5-異氰酸酯-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-基乙酸酯 在攪拌及室溫下，向?qū)嵤├?7獲得的對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(27.8mg，0.0682mmol)的甲苯(1.36mL)溶液中加入二苯基磷?；B氮化物(22μl，0.102mmol)和三乙胺(14.3μl，0.103mmol)，然后在90℃下攪拌7小時。在恢復(fù)至室溫后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到(1R，4S，5S，9S，10S，12R，13R，14R)-5-異氰酸酯-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-基乙酸酯(17.8mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.80-2.12(20H，m)，1.12(3H，s)，1.36(3H，s)，2.08(3H，s)，2.10(3H，s)，2.51(1H，dd，J＝12.8和10.4Hz)，2.84(1H，dd，J＝12.8和5.8Hz)，4.17(1H，d，J＝4.0Hz)實(shí)施例50(1R，4S，5S，9S，10S，12R，13R，14R)-5-{(叔丁氧羰基)氨基}-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-基乙酸酯
將實(shí)施例49中獲得的(1R，4S，5S，9S，10S，12R，13R，14R)-5-異氰酸酯-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-基乙酸酯(8.2mg，0.0202mmol)溶解于0.025N鹽酸-二氯甲烷(1 mL)中。在攪拌及室溫下，向其中加入叔丁醇(40μl，0.418mmol)，然后在室溫下攪拌6小時。然后，向其中加入水，將混合物用乙醚萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到(1R，4S，5S，9S，10S，12R，13R，14R)-5-{(叔丁氧羰基)氨基}-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-基乙酸酯(6.8mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.78-2.04(19H，m)，1.10(3H，s)，1.25(3H，s)，1.42(9H，s)，2.07(3H，s)，2.11(3H，s)，2.45(1H，dd，J＝12.6和10.6Hz)，2.55-2.65(1H，m)，2.85(1H，dd，J＝12.6和5.8Hz)，4.16(1H，d，J＝4.0Hz)，4.41(1H，寬峰)實(shí)施例51N-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羥基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基氨基甲酸叔丁酯 按照與實(shí)施例19所述相同的方法，由實(shí)施例50獲得的(1R，4S，5S，9S，10S，12R，13R，14R)-5-{(叔丁氧羰基)氨基}-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-基乙酸酯(6.8mg，0.0141mmol)，制備N-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羥基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基氨基甲酸叔丁酯(4.9mg，無色非晶形)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.66-2.04(19H，m)，1.10(3H，s)，1.25(3H，s)，1.42(9H，s)，2.14(3H，s)，2.53(2H，d，J＝8.0Hz)，2.55-2.65(1H，m)，2.95(1H，d，J＝4.0Hz)，4.43(1H，寬峰)實(shí)施例52N-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羥基-5，9-二甲基-13-{(甲基亞磺?；?甲基}四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基氨基甲酸叔丁酯 按照與實(shí)施例6所述相同的方法，由實(shí)施例51獲得的N-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羥基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基氨基甲酸叔丁酯(4.9mg，0.0112mmol)，制備N-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羥基-5，9-二甲基-13-{(甲基亞磺酰基)甲基}四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基氨基甲酸叔丁酯(3.9mg)。ESI-MSm/z＝454(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.77-2.09(19H，m)，1.13(3H，s)，1.32(3H，s)，1.42(9H，s)，2.50-2.60(1H，m)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.78-3.04(3H，m)實(shí)施例53(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-5-氨基-5，9-二甲基-13-{(甲基亞磺酰基)甲基}四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-醇
在攪拌及室溫下，向?qū)嵤├?2獲得的N-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羥基-5，9-二甲基-13-{(甲基亞磺?；?甲基}四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基氨基甲酸叔丁酯(3.9mg，0.00860mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。在室溫下攪拌5小時后，將混合物蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行NH-硅膠柱色譜純化，得到(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-5-氨基-5，9-二甲基-13-{(甲基亞磺?；?甲基}四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-醇(1.11mg)。ESI-MSm/z＝354(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.78-2.04(20H，m)，1.11(3H，s)，1.14(3H，s)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.78-3.03(3H，m)實(shí)施例54對映體-15β-甲氧基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)嵤├?獲得的對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸的異構(gòu)體1和2的混合物(18.7mg，0.0490mmol)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入氫化鈉(60％礦物油分散液)(9.8mg，0.245mmol)和碘甲烷(15μl，0.24mmol)，然后在室溫下攪拌3小時。在加入飽和氯化銨水溶液后，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15β-甲氧基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(18.1mg，淡黃色油)。ESI-MSm/z＝433(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.77-2.18(20H，m)，0.81(3H，s)，1.17(3H，s)，2.50(0.5H，d，J＝4.0Hz)，2.55(0.5H，d，J＝4.0Hz)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.78-3.01(2H，m)，3.40和3.45(3H，s×2)，3.63(3H，s)實(shí)施例55對映體-15β-甲氧基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸 按照實(shí)施例7所述的方式，由實(shí)施例54獲得的對映體-15β-甲氧基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(18.1mg，0.0441mmol)制備對映體-15β-甲氧基-17-甲基亞磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸(10.9mg，淡黃色結(jié)晶)。ESI-MSm/z＝419(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.66-2.25(20H，m)，0.84(3H，s)，1.09(3H，s)，2.40(0.5H，d，J＝3.2Hz)，2.45(1H，d，J＝2.8Hz)，2.58和2.59(3H，s×2)，2.69-2.93(2H，m)，3.31和3.36(3H，s×2)實(shí)施例56對映體-17-甲基亞磺?；?15-氧代-16α-阿替斯烷-19-酸 在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)嵤├?獲得的對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸的異構(gòu)體1和2的混合物(8.56mg，0.0224mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入Dess-Martin iodinane(19.2mg，0.0448mmol)，然后在冰冷卻下攪拌4小時。然后，向其中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-17-甲基亞磺?；?15-氧代-16α-阿替斯烷-19-酸(4.35mg)。ESI-MSm/z＝403(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.95和0.96(3H，s×2)，1.11(3H，s)，2.58和2.59(3H，s×2)，2.74(0.5H，dd，J＝13.4和7.0Hz)，2.85(0.5H，dd，J＝13.4和10.8Hz)，3.00-3.10(1H，m)實(shí)施例57N1-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羥基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}-四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基乙酰胺 在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)嵤├?9獲得的(1R，4S，5S，9S，10S，12R，13R，14R)-5-異氰酸酯-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-14-基乙酸酯(17.8mg，0.0440mmol)的乙醚(1.5mL)溶液中加入1.03M甲基鋰乙醚溶液(0.13mL，0.134mmol)，然后在室溫下攪拌3小時。加入飽和氯化銨水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到N1-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羥基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}-四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基乙酰胺(12.4mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.73-2.10(19H，m)，1.11(3H，s)，1.40(3H，s)，1.93(3H，s)，2.15(3H，s)，2.53(2H，d，J＝8.0Hz)，2.72-2.82(1H，m)，2.95(1H，d，J＝4.0Hz)，5.25(1H，寬峰)實(shí)施例58N1-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羥基-5，9-二甲基-13-{(甲基亞磺?；?甲基}-四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基乙酰胺 按照與實(shí)施例7所述相同的方法，由實(shí)施例57獲得的N1-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羥基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基-四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基乙酰胺(8.99mg，0.0237mmol)制備N1-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羥基-5，9-二甲基-13-{(甲基亞磺酰基)甲基}-四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基乙酰胺(8.2mg，無色非晶形)。ESI-MSm/z＝418(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)1.14(3H，s)，1.37(3H，s)，2.67和2.69(3H，s×2)，2.78-3.30(3H，m)實(shí)施例59N-甲氧基-N-甲基對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺
在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)嵤├?7獲得的對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(21.3mg，0.0523mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入草酰氯(14μL，0.16mmol)溶液。在室溫下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物用冰冷卻，加入N，O-二甲基羥基-胺鹽酸鹽(25.5mg，0.261mmol)、吡啶(0.5mL)和二甲基氨基吡啶(19.1mg，0.157mmol)，然后在室溫下攪拌4小時。加入乙酸乙酯后，將混合物用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到N-甲氧基-N-甲基對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺(34.0mg，淡黃色粗油)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.80-2.17(20H，m)，0.92(3H，s)，1.25(3H，s)，2.08(3H，s)，2.11(3H，s)，2.45-2.88(2H，m)，3.12(3H，s)，3.65(3H，s)，4.16(1H，3.6Hz)實(shí)施例601-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羥基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}-四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基-1-乙酮 在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)嵤├?9獲得的N-甲氧基-N-甲基對映體-15β-乙酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酰胺(34.0mg，0.0753mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液中加入1.03M甲基鋰乙醚溶液(0.231mL，0.238mmol)。在50℃下攪拌3小時，將混合物用冰進(jìn)行冷卻。加入1N鹽酸，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到1-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羥基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基}-四環(huán)[10.2.2.01，1004，9]十六烷-5-基-1-乙酮(3.35mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.70-2.20(20H，m)，0.77(3H，s)，1.11(3H，s)，2.15(3H，s)，2.18(3H，s)，2.51-2.56(2H，m)，2.96(1H，d，J＝3.6Hz)實(shí)施例611-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羥基-5，9-二甲基-13-{(甲基亞磺酰基)甲基}-四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基-1-乙酮 按照與實(shí)施例6所述相同的方法，由實(shí)施例60獲得的1-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羥基-5，9-二甲基-13-{(甲硫基)甲基-四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基-1-乙酮(3.35mg，0.00919mmol)制備1-(1R，4S，5S，9R，10S，12R，13R，14R)-14-羥基-5，9-二甲基-13-{(甲基亞磺?；?甲基}-四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-基-1-乙酮(1.63mg)。ESI-MSm/z＝403(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.64-2.12(20H，m)，0.72(3H，s)，1.03(3H，s)，2.10(3H，s)，2.58和2.59(3H，s×2)，2.69-2.94(3H，m)
實(shí)施例62對映體-15β-羥基-17-丙硫基-16α-阿替斯烷-19-酸 在攪拌及室溫下，向丙硫醇(72μL，0.80mmol)的六甲基磷酰胺(3mL)溶液中加入氫化鈉(60％礦物油分散液)(32mg，0.80mmol)，然后在室溫下攪拌10分鐘。然后，向其中加入實(shí)施例4制得的對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(40.0mg，0.0793mmol)，然后攪拌在氮?dú)夥蘸?0℃下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15β-羥基-17-丙硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(32.0mg，淡黃色油)。ESI-MSm/z＝393(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.68-0.80(1H，m)，0.91(3H，s)，1.00(3H，t，J＝7.6Hz)，0.88-1.92(19H，m)，1.93-2.04(1H，m)，2.15(1H，d，J＝14.0Hz)，2.48-2.59(4H，m)，2.95(1H，d，J＝4.0Hz)實(shí)施例63對映體-15β-羥基-17-丙基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸
按照與實(shí)施例6所述相同的方法，由實(shí)施例62獲得的對映體-15β-羥基-17-丙硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(30.6mg，0.0777mmol)制備對映體-15β-羥基-17-丙基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸(21.8mg)。ESI-MSm/z＝433(M+Na)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.75-0.87(1H，m)，0.87-1.96(22H，m)，0.95(3H，s)，1.19(3H，s)，1.96-2.07(1H，m)，2.08-2.17(1H，m)，2.72-3.00(5H，m)實(shí)施例64(對映體-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷-19-亞基)乙酸乙酯 在攪拌及用冰冷卻下，向膦?；宜崛阴?82μL，0.413mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液中加入氫化鈉(60％礦物油分散液)(16.6mg，0.415mmol)，然后在室溫下攪拌1小時。在冰冷卻下，加入實(shí)施例43獲得的對映體-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-19-氧代-16α-阿替斯烷(33.9mg，0.0831mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液，然后在室溫下攪拌15小時。加入飽和氯化銨水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到(對映體-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷-19-亞基)乙酸乙酯(21.0mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.66-0.78(1H，m)，0.80-1.98(19H，m)，0.85(3H，s)，1.00(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.64(1H，d，J＝3.2Hz)，3.36(3H，s)，3.39(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝9.4和5.4Hz)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.56(1H，d，J＝6.4Hz)，4.61(1H，d，J＝6.4Hz)，4.64(1H，d，J＝6.4Hz)，4.81(1H，d，J＝6.4Hz)，5.75(1H，d.J＝15.8Hz)，7.16(1H，d，J＝15.8Hz)
實(shí)施例65(對映體-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷-19-基)乙酸乙酯 向?qū)嵤├?4獲得的(對映體-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷-19-亞基)乙酸乙酯(21mg，0.044mm0l)的乙醇(2mL)溶液中加入10％鈀炭(包含50％的水)(21mg)，然后在常溫和常壓下催化加氫還原19小時。將反應(yīng)溶液用硅藻土過濾，將濾液蒸發(fā)，得到(對映體-15β，17-二{(甲氧基甲基)氧基}-16α-阿替斯烷-19-基)乙酸乙酯(25mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.64-0.75(1H，m)，0.84(3H，s)，1.02(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.61(1H，d，J＝3.2Hz)，3.36(3H，s)，3.39(3H，s)，3.60-3.66(1H，m)，4.12(1H，q，J＝7.2Hz)，4.45(1H，d，J＝6.8Hz)，4.61(1H，d，J＝6.8Hz)，4.64(1H，d，J＝6.8Hz)，4.80(1H，d，J＝6.8Hz)實(shí)施例66對映體-17-甲磺酰氧基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯 按照與實(shí)施例14所述相同的方法，由實(shí)施例1獲得的對映體-17-羥基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯(11mg，0.033mmol)制備對映體-17-甲磺酰氧基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯(13.2mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.60-2.58(19H，m)，0.80(3H，s)，1.18(3H，s)，3.10(3H，s)，3.65(3H，s)，4.69(2H，s)，5.96(1H，s)實(shí)施例67對映體-17-甲硫基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯 按照與實(shí)施例7所述相同的方法，由實(shí)施例66獲得的對映體-17-甲磺酰氧基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯(13.2mg，0.032mmol)制備對映體-17-甲硫基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯(5.5mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.76-2.03(17H，m)，0.80(3H，s)，1.19(3H，s)，1.95(3H，s)，2.15(1H，d，J＝16.8Hz)，2.50(1H，bs)，3.11(2H，s)，3.65(3H，s)，5.74(1H，s)實(shí)施例68對映體-17-甲硫基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯 按照與實(shí)施例5所述相同的方法，由實(shí)施例67獲得的對映體-17-甲硫基-15-阿替斯烯-19-酸甲酯(5.5mg，0.015mmol)制備對映體-17-甲硫基-15-阿替斯烯-19-酸(2.1mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.81-1.09(16H，m)，0.92(3H，s)，1.26(3H，s)，1.95(3H，s)，2.14(1H，d，J＝14.8Hz)，2.51(1H，bs)，3.11(2H，s)，5.74(1H，s)實(shí)施例69對映體-17-甲基亞磺?；?15-阿替斯烯-19-酸 按照與實(shí)施例6所述相同的方法，由實(shí)施例68獲得的對映體-17-甲硫基-15-阿替斯烯-19-酸(2.1mg，0.006mmol)制備對映體-17-甲基亞磺?；?15-阿替斯烯-19-酸(3.24mg)。ESI-MSm/z＝387(M+Na)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.73-2.18(18H，m)，0.92(3H，s)，1.25(3H，s)，2.53(1H，s)，2.549，2.553(3H，s×2)，3.45-3.61(2H，m)，6.01(1H，s)實(shí)施例70對映體-15β，17-二羥基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯 按照與實(shí)施例2所述相同的方法，由實(shí)施例1獲得的對映體-15β-羥基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(100mg，0.30mmol)制備對映體-15β，17-二羥基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯(85mg，白色結(jié)晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.79(3H，s)，0.85-2.11(17H，m)，1.18(3H，s)，2.14-2.19(1H，m)，2.30-2.32(1H，m)，2.50(1H，d，J＝4.2Hz)，3.51-3.53(1H，m)，3.60-3.65(1H，m)，3.65(3H，s)，3.97-4.04(1H，m)實(shí)施例71對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯 按照與實(shí)施例4所述相同的方法，由實(shí)施例70獲得的對映體-15β，17-二羥基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯(85mg，0.24mmol)制備對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯(85mg，白色結(jié)晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.76(3H，s)，0.81-1.82(17H，m)，1.16(3H，s)，1.92(1H，m)，2.16(2H，m)，2.45(3H，s)，3.42(1H，dd，J＝5.0，9.2Hz)，3.49(1H，d，J＝5.0Hz)，3.64(3H，s)，4.03(1H，dd，J＝8.0，9.2Hz)，4.40(1H，dd，J＝8.0，10.0Hz)，7.35(2H，d，J＝6.8Hz)，7.80(2H，d，J＝6.8Hz)實(shí)施例72對映體-15β-羥基-17-甲氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯
按照與實(shí)施例39所述相同的方法，由實(shí)施例3獲得的對映體-15β，17-二羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(29.3mg，0.084mmol)制備對映體-15β-羥基-17-甲氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(24.1mg，白色結(jié)晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.70-1.84(18H，m)，0.80(3H，s)，1.18(3H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.15(1H，d，J＝13.2Hz)，2.93(1H，d，J＝4.0Hz)，3.37(2H，m)，3.37(3H，s)，3.64(3H，s)實(shí)施例73對映體-15β-羥基-17-甲氧基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照與實(shí)施例5所述相同的方法，由實(shí)施例72獲得的對映體-15β-羥基-17-甲氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(9.1mg，0.025mmol)制備對映體-15β-羥基-17-甲氧基-16α-阿替斯烷-19-酸(8.4mg，白色結(jié)晶)。ESI-MSm/z＝349(M-H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.70-2.02(18H，m)，0.91(3H，s)，1.24(3H，s)，1.95-2.02(1H，m)，2.16(1H，d，J＝4.0Hz)，2.94(1H，d，J＝4.0Hz)，3.37(3H，s)，3.36-3.38(2H，m)實(shí)施例74對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸
按照與實(shí)施例5所述相同的方法，由實(shí)施例71獲得的對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16β-阿替斯烷-19-酸甲酯(85mg，0.17mmol)制備對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(49.1mg，白色結(jié)晶)。ESI-MSm/z＝365(M-H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.85-2.17(20H，m)，0.91(3H，s)，1.24(3H，s)，2.15(3H，s)，2.52(1H，dd，J＝4.8，12.0Hz)，2.87(1H，dd，J＝11.6，12.0Hz)，3.46(1H，d，J＝8.4Hz)實(shí)施例75對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16β-阿替斯烷-19-酸 按照與實(shí)施例6所述相同的方法，由實(shí)施例74獲得的對映體-15β-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(31.7mg，0.086mmol)制備對映體-15β-羥基-17-甲基亞磺?；?16β-阿替斯烷-19-酸。此外，采用硅膠柱色譜根據(jù)亞砜的構(gòu)型分離兩種異構(gòu)體，得到異構(gòu)體1(13.5mg，白色結(jié)晶)和異構(gòu)體2(13.9mg，白色結(jié)晶)。
(異構(gòu)體1)ESI-MSm/z＝381(M-H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.88-2.41(23H，m)，0.91(3H，m)，1.24(3H，s)，2.64(3H，s)，3.44(1H，d，J＝8.4Hz)，3.69(1H，dd，J＝12.2，12.4Hz)(異構(gòu)體2)ESI-MSm/z＝381(M-H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.89-2.17(18H，m)，0.92(3H，s)，1.24(3H，s)，2.15(1H，d，J＝13.2Hz)，2.29(1H，dd，J＝12.8，13.6Hz)，2.44-2.49(1H，m)，2.59(3H，s)，3.45(1H，d，J＝8.8Hz)，3.65(1H，dd，J＝12.8，12.8Hz)實(shí)施例76對映體-15β，17-二羥基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照與實(shí)施例5所述相同的方法，由實(shí)施例3獲得的對映體-15β，17-二羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(29.6mg，0.084mmol)制備對映體-15β，17-二羥基-16α-阿替斯烷-19-酸(22.1mg，白色結(jié)晶)。ESI-MSm/z＝335(M-H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.65-0.73(1H，m)，0.90-2.00(18H，m)，0.94(3H，s)，1.18(3H，s)，2.12(1H，d，J＝13.6Hz)，2.62(1H，d，J＝4.4Hz)，3.39-3.45(1H，m)，3.62-3.66(1H，m)實(shí)施例77對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸
按照與實(shí)施例4所述相同的方法，由實(shí)施例76獲得的對映體-15β，17-二羥基-16α-阿替斯烷-19-酸(19.8mg，0.059mm0l)制備對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸(10.4mg，白色結(jié)晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.60-1.99(19H，m)，0.88(3H，s)，1.23(3H，m)，2.15(1H，d，J＝12.4Hz)，2.46(3H，s)，2.81(1H，d，J＝4.4Hz)，3.96(1H，dd，J＝9.2，9.6Hz)，4.05(1H，dd，J＝7.6，9.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.80(2H，d，J＝8.0Hz)實(shí)施例78對映體-17-氰基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸 向?qū)嵤├?7獲得的對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸(10.4mg，0.021mmol)的二甲亞砜(2mL)溶液中加入氰化鉀(4.5mg，0.069mmol)，然后在氮?dú)夥占?0℃下攪拌14小時。然后，將混合物用冰冷卻，向其中加入水。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將得到的殘余物用硅膠柱色譜進(jìn)行純化，得到對映體-17-氰基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.3mg)。ESI-MSm/z＝344(M-H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.71-0.79(1H，m)，0.88-1.90(17H，m)，0.92(3H，s)，1.25(3H，s)，2.00-2.07(1H，m)，2.17(1H，d，J＝12.4Hz)，2.34(1H，dd，J＝8.8，16.6Hz)，2.52(1H，dd，J＝7.6，16.6Hz)，2.90(1H，d，J＝4Hz)
實(shí)施例79對映體-17-二甲基氨基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 將實(shí)施例4獲得的對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(10.67mg，0.021mmol)溶解于二甲胺的2M四氫呋喃溶液中。在140℃下于密封管中攪拌34小時后，向其中加入二氯甲烷。將混合物用1N氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-17-二甲基氨基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(5.1mg)。ESI-MSm/z＝378(M+H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.79(3H，s)，0.81-1.87(18H，m)，1.18(3H，s)，1.96-2.03(1H，m)，2.47-2.52(1H，m)，2.62(6H，s)，2.76-2.82(1H，m)，3.20(1H，d，J＝4.8Hz)，3.64(3H，s)實(shí)施例80對映體-17-疊氮基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 在攪拌及室溫下，向?qū)嵤├?獲得的對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(25.5mg，0.051mmol)的二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入疊氮化鈉(12.7mg，0.19mmol)，然后在60℃下攪拌21小時。在恢復(fù)至室溫后，向其中加入飽和氯化銨水溶液，將混合物用乙醚萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-17-疊氮基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(16.3mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.68-2.02(19H，m)，0.80(3H，s)，1.18(3H，s)，2.16(1H，d，J＝14.4Hz)，2.88(1H，m)，3.28(1H，dd，J＝8.0，12.0Hz)，3.40(1H，dd，J＝8.0，12.0Hz)，3.65(3H，s)實(shí)施例81對映體-17-氨基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 向?qū)嵤├?0獲得的對映體-17-疊氮基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(16.3mg，0.043mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入Lindlar催化劑(6.52mg)，然后在氫氣氛下攪拌14小時30分鐘。在濾除Lindlar催化劑后，將濾液蒸發(fā)，得到對映體-17-氨基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(18.7mg)。ESI-MSm/z＝350(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.66-1.98(19H，m)，0.82(3H，s)，1.17(3H，m)，2.14(1H，d，J＝13.6Hz)，2.56-2.78(3H，m)，3.63(3H，s)實(shí)施例82對映體-17-{(叔丁氧羰基)氨基}-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯
按照與實(shí)施例30(2)所述相同的方法，由實(shí)施例81獲得的對映體-17-氨基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(16.7mg，0.048mmol)制備對映體-17-{(叔丁氧羰基)氨基}-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(21.6mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.70-1.87(18H，m)，0.79(3H，s)，1.18(3H，s)，1.45(9H，s)，1.93-2.00(1H，m)，2.16(1H，d，J＝14.4Hz)，2.89(1H，d，J＝3.2Hz)，3.06-3.12(1H，m)，3.17-3.23(1H，m)，3.65(3H，s)，4.75(1H，bs)實(shí)施例83對映體-17-{(叔丁氧羰基)氨基}-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照與實(shí)施例5所述相同的方法，由實(shí)施例82獲得的對映體-17-{(叔丁氧羰基)氨基}-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(9.8mg，0.022mmol)制備對映體-17-{(叔丁氧羰基)氨基}-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸(3.06mg)。ESI-MSm/z＝434(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.71-0.79(1H，m)，0.86-1.87(17H，m)，0.91(3H，s)，1.24(3H，m)，1.45(9H，s)，1.95-2.02(1H，m)，2.16(1H，d，J＝13.6Hz)，2.90(1H，d，J＝4Hz)，3.05-3.12(1H，m)，3.17-3.24(1H，m)，4.76(1H，bs)
實(shí)施例84對映體-17-氨基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸-鹽酸 將實(shí)施例83獲得的對映體-17-{(叔丁氧羰基)氨基}-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.92mg，0.0044mmol)溶解于3N氯化氫的乙酸乙酯溶液(1mL)中，然后在室溫下攪拌1小時。然后，將混合物蒸發(fā)，得到對映體-17-氨基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸-鹽酸(1.98mg)。ESI-MSm/z＝336(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.64-0.74(1H，m)，0.79-1.82(17H，m)，0.86(3H，s)，1.10(3H，m)，1.89-1.97(1H，m)，2.04(1H，d，J＝12.4Hz)，2.68(1H，d，J＝4.4Hz)，2.79-2.84(1H，m)，2.95(1H，dd，J＝6.4，16.0Hz)實(shí)施例85對映體-17-乙酰硫基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 向?qū)嵤├?獲得的對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(13.2mg，0.026mmol)的二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中加入硫代乙酸(9.4μL，0.13mmol)和氫化鈉(5.1mg，0.21mmol)，然后在氮?dú)夥障掠?0℃下攪拌4小時。然后，在冰冷卻下向其中加入水，將混合物用乙醚萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-17-乙酰硫基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(11.2mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.72-1.87(18H，m)，0.79(3H，s)，1.17(3H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.15(1H，d，J＝13.2Hz)，2.35(3H，s)，2.85-2.90(2H，m)，3.04(1H，dd，J＝8.0，13.2Hz)，3.64(3H，s)實(shí)施例86二{2-[(1S，4S，5R，9S，10S，12S，13S，14R)-14-羥基-5-(甲氧羰基)-5，9-二甲基四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-13-基]}二硫化物 在0℃及氮?dú)夥障?，向?qū)嵤├?5獲得的對映體-17-乙酰硫基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(5.6mg，0.014mmol)的甲醇(1.8mL)溶液中加入甲醇鈉(10.8mg，0.2mmol)的甲醇(0.2mL)溶液，然后在0℃及氮?dú)夥障聰嚢?小時30分鐘。然后，在冰冷卻下，向其中加入飽和氯化銨水溶液，將混合物用乙醚萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到二{2-[(1S，4S，5R，9S，10S，12S，13S，14R)-14-羥基-5-(甲氧羰基)-5，9-二甲基四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-13-基]}二硫化物(8.13mg)。FAB-MSm/z＝753(M+Na)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.70-0.75(2H，m)，0.86-1.83(34H，m)，0.80(6H，s)，1.18(6H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.16(2H，d，J＝12.8Hz)，2.71(2H，dd，J＝7.2，13.2Hz)，2.85(2H，dd，J＝8.0，13.2Hz)，2.97(2H，d，J＝4Hz)，3.65(6H，s)
實(shí)施例87對映體-15β-羥基-17-甲基二硫基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照與實(shí)施例5所述相同的方法，由實(shí)施例86獲得的二{2-[(1S，4S，5R，9S，10S，12S，13S，14R)-14-羥基-5-(甲氧羰基)-5，9-二甲基四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-13-基]}二硫化物(7.7mg，0.011mmol)制備對映體-15β-羥基-17-甲基二硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.98mg)。ESI-MSm/z＝397(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.70-0.78(1H，m)，0.87-1.90(17H，m)，0.92(3H，s)，1.25(3H，m)，1.96-2.03(1H，m)，2.12-2.18(1H，m)，2.44(3H，s)，2.75-2.79(2H，m)，2.95(1H，d，J＝4Hz)實(shí)施例88對映體-15β-羥基-17-苯硫基-16α-阿替斯烷-19-酸 在攪拌及室溫下，向?qū)嵤├?獲得的對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(14.1mg，0.028mmol)的六甲基磷酰胺(1.5mL)溶液中加入苯硫酚(28.8μL，0.28mmol)，然后在80℃及氮?dú)夥障聰嚢?3小時。然后，將反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15β-羥基-17-苯硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(11.4mg，白色結(jié)晶)。ESI-MSm/z＝427(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.72-0.81(1H，m)，0.88-1.89(17H，m)，0.91(3H，s)，1.24(3H，m)，1.96-2.04(1H，m)，2.14(1H，d，J＝12.8Hz)，2.96-2.98(2H，m)，3.02(1H，d，J＝4Hz)，7.16-7.20(1H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.35-7.38(2H，m)實(shí)施例89對映體-15β-羥基-17-苯基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸 按照與實(shí)施例6所述相同的方法，由實(shí)施例88獲得的對映體-15β-羥基-17-苯硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(5mg，0.0117mmol)制備對映體-15β-羥基-17-苯基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸(7.2mg)。ESI-MSm/z＝443(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.78-0.86(1H，m)，0.98-1.90(17H，m)，0.94(3H，s)，1.18(3H，m)，1.98-2.04(1H，m)，2.12(1H，d，J＝12.8Hz)，2.87-3.00(2H，m)，3.07-3.12(1H，dd，J＝6.6，14.0Hz)，7.51-7.61(2H，m)，7.70-7.76(1H，m)，7.89-7.91(2H，m)實(shí)施例90對映體-17-二甲基氨基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸
按照與實(shí)施例79所述相同的方法，由實(shí)施例77獲得的對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸，制得對映體-17-二甲基氨基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸(3.1mg)。ESI-MSm/z＝364(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.69-0.77(1H，m)，0.87-2.04(18H，m)，0.97(3H，s)，1.15(3H，s)，2.13(1H，d，J＝13.6Hz)，2.43(6H，s)，2.53(1H，dd，J＝6.6，12.4Hz)，2.61(1H，dd，J＝8.8，12.4Hz)，2.74(1H，d，J＝4.0Hz)實(shí)施例91對映體-17-氰基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 按照與實(shí)施例78所述相同的方法，由實(shí)施例4獲得的對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(124.7mg，0.247mmol)制備對映體-17-氰基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(89.7mg，白色結(jié)晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.70-1.86(18H，m)，0.80(3H，s)，1.18(3H，s)，1.99-2.05(1H，m)，2.17(1H，d，J＝13.2Hz)，2.34(1H，dd，J＝8.8，16.0Hz)，2.52(1H，dd，J＝7.4，16.0Hz)，2.89(1H，m)，3.65(3H，s)
實(shí)施例92對映體-17-羧基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(S92-1)對映體-17-氨基甲?；?15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(S92-2) 向?qū)嵤├?1獲得的對映體-17-氰基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(36mg，0.1mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氫氧化鉀(6g，0.107mol)，然后在50℃及氮?dú)夥障聰嚢?0小時。然后，在冰冷卻下，將反應(yīng)混合物用5N鹽酸中和，用乙醚萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-17-氨基甲?；?15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(10.1mg，白色結(jié)晶)和對映體-17-羧基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(22.2mg，白色結(jié)晶)。(S92-1)ESI-MSm/z＝377(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.71-1.85(18H，m)，0.79(3H，s)，1.18(3H，s)，1.95-2.02(1H，m)，2.15(1H，d，J＝12.8Hz)，2.41-2.56(2H，m)，2.93(1H，d，J＝4Hz)，3.65(3H，s)(S92-2)ESI-MSm/z＝400(M+Na)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.71-1.87(18H，m)，0.79(3H，s)，1.18(3H，m)，1.96-2.02(1H，m)，2.15(1H，d，J＝12.0Hz)，2.31-2.46(2H，m)，2.94(1H，d，J＝4 Hz)，3.64(3H，m)，5.49(1H，bs)，5.84(1H，bs)實(shí)施例93對映體-17-羧基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸
按照與實(shí)施例5所述相同的方法，由實(shí)施例92獲得的對映體-17-羧基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(22.2mg，0.059mmol)制備對映體-17-羧基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸(16.0mg，白色結(jié)晶)。ESI-MSm/z＝363(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.71-0.79(1H，m)，0.87-2.01(18H，m)，0.93(3H，s)，1.18(3H，s)，2.11(1H，d，J＝13.2Hz)，2.30(1H，dd，J＝9.2，15.0Hz)，2.49(1H，dd，J＝6.6，15.0Hz)，2.78(1H，d，J＝4.0Hz)實(shí)施例94對映體-15β-羥基-17-甲氧基羰基-16α-阿替斯烷-19-酸 在攪拌及用冰冷卻下，在氮?dú)夥障拢驅(qū)嵤├?3獲得的對映體-17-羧基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸(3.0mg，0.0082mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(2.0μL，0.021mmol)和三乙胺(7.0μL，0.05mmol)，然后在冰冷卻及氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。然后，加入甲醇(0.4mL)并在室溫下攪拌4小時。然后，加入1N鹽酸，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15β-羥基-17-甲氧基羰基-16α-阿替斯烷-19-酸(0.82mg)。ESI-MSm/z＝377(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.71-2.21(20H，m)，0.92(3H，s)，1.25(3H，s)，2.37-2.52(2H，m)，2.88-2.91(1H，m)，3.72(3H，s)實(shí)施例95對映體-17-氨基甲?；?15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸 在攪拌及用冰冷卻下，在氮?dú)夥障?，向?qū)嵤├?3獲得的對映體-17-羧基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸(3.0mg，0.0082mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(2.0μL，0.021mmol)和三乙胺(7.0μL，0.05mmol)，然后在冰冷卻和氮?dú)夥障聰嚢?5分鐘。然后，加入28％氨水(0.5mL)，然后攪拌4小時。此后，加入1N的鹽酸，用乙酸乙酯和四氫呋喃1∶1混合物萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-17-氨基甲酰基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸(2.34mg)。ESI-MSm/z＝362(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.73-0.81(1H，m)，0.89-1.90(17H，m)，0.94(3H，s)，1.19(3H，s)，1.95-2.02(1H，m)，2.12(1H，d，J＝13.2Hz)，2.23(1H，dd，J＝8.4，14.6Hz)，2.41(1H，dd，J＝7.6，14.6Hz)，2.80(1H，d，J＝4.4Hz)實(shí)施例96對映體-17-二甲基氨基甲?；?15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸
在攪拌及用冰冷卻下，在氮?dú)夥障?，向?qū)嵤├?3獲得的對映體-17-羧基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸(3.0mg，0.0082mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(2.0μL，0.021mmol)和三乙胺(7.0μL，0.05mmol)，然后在冰冷卻和氮?dú)夥障聰嚢?5分鐘。然后，加入2M二甲胺的四氫呋喃溶液(0.5mL)，然后攪拌4小時。此后，加入1N的鹽酸，用乙酸乙酯和四氫呋喃1∶1混合物萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-17-二甲基氨基甲酰基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.61mg)。ESI-MSm/z＝390(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.74-0.82(1H，m)，0.88-2.03(17H，m)，0.94(3H，s)，1.18(3H，s)，2.12(1H，d，J＝14.0)，2.46(1H，dd，J＝7.2，15.2Hz)，2.54(1H，dd，J＝8.2，15.2Hz)，2.82(1H，d，J＝4.4Hz)，2.93(3H，s)，3.08(3H，s)實(shí)施例97對映體-17-氰基-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 按照與實(shí)施例33所述相同的方法，由實(shí)施例91獲得的對映體-17-氰基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(15.4mg，0.043mmol)制備對映體-17-氰基-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(16.8mg，白色結(jié)晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.68-0.76(1H，m)，0.90-1.90(17H，m)，0.79(3H，s)，1.18(3H，s)，1.97-2.04(1H，m)，2.16(1H，d，J＝14.8Hz)，2.26(1H，dd，J＝12.0，16.8Hz)，2.53(1H，d，J＝4.0Hz)，2.76(1H，dd，J＝4.4，16.8Hz)，3.40(3H，s)，3.65(3H，s)，4.55(1H，d，J＝6.8Hz)，4.71(1H，d，J＝6.8Hz)實(shí)施例98對映體-17-氰基-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照與實(shí)施例5所述相同的方法，由實(shí)施例97獲得的對映體-17-氰基-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(7.0mg，0.0173mmol)制備對映體-17-氰基-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸(7mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.69-0.77(1H，m)，0.91(3H，s)，0.94-1.91(17H，m)，1.25(3H，s)，1.99-2.06(1H，m)，2.16(1H，d，J＝13.6Hz)，2.26(1H，d，J＝11.4，17.0Hz)，2.53(1H，d，J＝3.6Hz)，2.77(1H，dd，J＝3.8，17.0Hz)，3.40(3H，s)，4.56(1H，d，J＝7.0Hz)，4.72(1H，d，J＝7.0Hz)實(shí)施例99對映體-17-乙酰基-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸
按照與實(shí)施例60所述相同的方法，由實(shí)施例98獲得的對映體-17-氰基-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸(3.5mg，0.009mmo1)制備對映體-17-乙?；?15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.35mg)。ESI-MSm/z＝405(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.68-2.17(20H，Im)，0.89(3H，s)，1.24(3H，m)，2.14(3H，s)，2.47(1H，dd，J＝11.2，16.2Hz)，2.61(1H，d，J＝3.6Hz)，2.71(1H，dd，J＝3.6，16.2Hz)，3.37(3H，s)，4.55(1H，d，J＝6.6Hz)，4.72(1H，d，J＝6.6Hz)實(shí)施例100對映體-17-乙酰基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照與實(shí)施例36所述相同的方法，由實(shí)施例99獲得的對映體-17-乙?；?15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.35mg，0.00332mmol)制備對映體-17-乙酰基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.17mg)。ESI-MSm/z＝361(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.70-0.78(1H，m)，0.88-2.01(18H，m)，0.94(3H，s)，1.17(3H，s)，2.12(1H，d，J＝13.2Hz)，2.17(3H，s)，2.56-2.59(2H，m)，2.74(1H，d，J＝4.0Hz)實(shí)施例101對映體-17-氟-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 將實(shí)施例4獲得的對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(7.52mg，0.0149mmol)溶解于1M四丁基氟化銨的四氫呋喃(1mL)中，然后在50℃下攪拌17小時。然后，加入水，用乙醚萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-17-氟-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(2.0mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.69-0.78(1H，m)，0.80(3H，s)，0.85-1.88(17H，m)，1.18(3H，s)，1.95-2.02(1H，m)，2.14-2.19(1H，m)，2.95(1H，d，J＝3.6Hz)，3.65(3H，s)，4.32-4.55(2H，m)實(shí)施例102對映體-17-氟-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照與實(shí)施例5所述相同的方法，由實(shí)施例101獲得的對映體-17-氟-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(2.0mg，0.0057mmol)制備對映體-17-氟-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.81mg)。ESI-MSm/z＝337(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.68-0.76(1H，m)，0.88-1.91(17H，m)，0.94(3H，m)，1.19(3H，s)，1.94-2.02(1H，m)，2.12(1H，d，J＝13.2Hz)，2.75(1H，d，J＝4.4Hz)，4.26-4.52(2H，m)。
實(shí)施例103對映體-15β-羥基-17-羥基甲基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 在攪拌及用冰冷卻下，在氮?dú)夥罩?，向?qū)嵤├?2獲得的對映體-17-羧基-15β-羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(29.3mg，0.0774mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入1.0M硼烷四氫呋喃配合物的四氫呋喃溶液(0.387mL，0.387mmol)，然后在室溫下攪拌2小時20分鐘。然后，在冰冷卻下加入水，然后攪拌30分鐘。然后，加入2N鹽酸使反應(yīng)混合物呈酸性，然后用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到對映體-15β-羥基-17-羥基-甲基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(29.26mg，白色結(jié)晶)。1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.71-1.98(21H，m)，0.82(3H，s)，1.17(3H，s)，2.13(1H，d，J＝13.2Hz)，2.76(1H，d，J＝4.0Hz)，3.62-3.66(5H，m)。
實(shí)施例104對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基甲基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯
按照與實(shí)施例4所述相同的方法，由實(shí)施例103獲得的對映體-15β-羥基-17-羥基甲基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(35.2mg，0.0965mmol)制備對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基甲基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(20.02mg，白色結(jié)晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.63-1.82(20H，m)，0.77(3H，s)，1.17(3H，s)，1.90-1.96(1H，m)，2.16(1H，d，J＝13.2Hz)，2.45(3H，s)，2.77-2.79(1H，m)，3.64(3H，s)，4.10-4.22(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.80(2H，d，J＝8.6Hz)實(shí)施例105對映體-15β-羥基-17-(甲基亞磺?；?甲基-16α-阿替斯烷-19-酸(S105-1)對映體-17-(甲基亞磺酰基)甲基-15-氧代-16α-阿替斯烷-19-酸(S105-2) 按照與實(shí)施例5所述相同的方法，并且在該條件下通過對硫化物進(jìn)行進(jìn)一步氧化，由實(shí)施例104獲得的對映體-15β-羥基-17-甲苯磺酰氧基甲基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(16.64mg，0.0321mmol)制備對映體-15β-羥基-17-(甲基亞磺酰基)甲基-16α-阿替斯烷-19-酸(4.3mg)。此外，還發(fā)生了醇的氧化，生成對映體-17-(甲基亞磺酰基)甲基-15-氧代-16α-阿替斯烷-19-酸(4.2mg)。(S105-1)ESI-MSm/z＝395(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.74-0.82(1H，m)，0.89-2.01(20H，m)，0.94(3H，m)，1.19(3H，s)，2.12(1H，d，J＝13.2Hz)，2.640和2.644(3H，s×2)，2.78(1H，d，J＝4.0Hz)，2.81-2.92(2H，m)(S105-2)ESI-MSm/z＝393(M-H)-1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.88-0.95(1H，m)，0.98-2.28(21H，m)，1.04(3H，s)，1.20(3H，s)，2.648和2.649(3H，s×2)，2.84-3.07(2H，m)實(shí)施例106對映體-15α-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯 按照與實(shí)施例4所述相同的方法，由實(shí)施例2獲得的對映體-15α，17-二羥基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(200mg，0.57mmol)，獲得對映體-15α-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(220.31mg，白色結(jié)晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.76-1.83(18H，m)，0.79(3H，s)，1.17(3H，s)，2.15-2.20(2H，m)，2.45(3H，s)，3.39-3.42(1H，m)，3.63(3H，s)，4.04(1H，dd，J＝8.4，9.8Hz)，4.39(1H，dd，J＝7.0，9.8Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)實(shí)施例107對映體-15α-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸
按照與實(shí)施例5所述相同的方法，由實(shí)施例106獲得的對映體-15α-羥基-17-甲苯磺酰氧基-16α-阿替斯烷-19-酸甲酯(220.3mg，0.437mmol)制備對映體-15α-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(133.9mg，白色結(jié)晶)。ESI-MSm/z＝365(M-H)-1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.84-2.20(20H，m)，0.94(3H，s)，1.25(3H，s)，2.15(3H，s)，2.51(1H，dd，J＝5.4，11.8Hz)，2.89(1H，dd，J＝10.8，11.8Hz)，3.45(1H，d，J＝8.4Hz)實(shí)施例108對映體-15α-羥基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸 按照與實(shí)施例6所述相同的方法，由實(shí)施例107獲得的對映體-15α-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(10.3mg，0.028mmol)制備對映體-15α-羥基-17-甲基亞磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸。然后通過硅膠柱色譜，根據(jù)亞砜的構(gòu)型將兩種異構(gòu)體分離，得到異構(gòu)體1(5.86mg)和異構(gòu)體2(5.28mg，白色結(jié)晶)。
(異構(gòu)體1)ESI-MSm/z＝381(M-H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.89-1.95(18H，m)，0.97(3H，s)，1.19(3H，s)，2.13(1H，d，J＝13.2Hz)，2.29-2.35(1H，m)，2.66(3H，s)，2.78(1H，dd，J＝7.6，13.2Hz)，3.25-3.30(1H，m)，3.35(1H，d，J＝8.8Hz)(異構(gòu)體2)ESI-MSm/z＝381(M-H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.89-1.95(18H，m)，0.97(3H，s)，1.19(3H，s)，2.13(1H，d，J＝14.0Hz)，2.39-2.45(1H，m)，2.54(1H，dd，J＝4.2，13.2Hz)，2.65(3H，s)，3.36-3.42(2H，m)實(shí)施例109對映體-15α-甲磺酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸 在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)嵤├?07獲得的對映體-15α-羥基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(33.0mg，0.09mmol)的吡啶(3.0mL)溶液中加入二甲基氨基吡啶(1.1mg，0.009mmol)和甲磺酰氯(61.8μL，0.81mmol)。在室溫下攪拌69小時，在冰冷卻下加入1N鹽酸并用乙酸乙酯萃取兩次。將形成的有機(jī)層用1N鹽酸洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到對映體-15α-甲磺酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(18.2mg，白色結(jié)晶)。1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.90-2.23(20H，m)，0.98(3H，s)，1.19(3H，s)，2.06(3H，s)，2.58(1H，dd，J＝12.4，12.8Hz)，2.87(1H，dd，J＝4.4，12.8Hz)，3.10(3H，s)，4.49(1H，d，J＝8.8Hz)
實(shí)施例110對映體-15β-疊氮基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照與實(shí)施例80所述相同的方法，由實(shí)施例109獲得的對映體-15α-甲磺酰氧基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(9.3mg，0.021mmol)，獲得對映體-15β-疊氮基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(3.75mg)。ESI-MSm/z＝390(M-H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.79-2.18(20H，m)，0.89(3H，s)，1.26(3H，s)，2.14(3H，s)，2.50(1H，dd，J＝9.0，13.2Hz)，2.58(1H，dd，J＝7.2，13.2Hz)，2.80(1H，d，J＝4.0Hz)實(shí)施例111對映體-15β-(甲氧基甲基)氧基-16α-阿替斯烯-19-酸甲酯 按照與實(shí)施例33所述相同的方法，由實(shí)施例1獲得的對映體-15β-羥基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(91.9mg，0.276mmol)制備對映體-15β-(甲氧基甲基)氧基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(101.1mg，白色結(jié)晶)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.83-2.03(17H，m)，0.80(3H，s)，1.19(3H，s)，2.14-2.18(1H，m)，2.29-2.32(1H，m)，3.44(3H，s)，3.53-3.54(1H，m)，3.65(3H，s)，4.70(1 H，d，J＝6.8Hz)，4.86(1H，d，J＝6.8Hz)，4.98-4.99(1H，m)，5.04-5.05(1H，m)實(shí)施例112(1R，4S，5R，9S，10S，12S，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13-氧代四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯 將實(shí)施例111獲得的對映體-15β-(甲氧基甲基)氧基-16-阿替斯烯-19-酸甲酯(35.0mg，0.093mmol)溶解于1∶1四氫呋喃∶水混合溶劑(6mL)中，向其中加入2.5％四氧化鋨的叔丁醇溶液(0.1μL，0.008mmol)，然后在室溫下攪拌30分鐘。然后，加入高碘酸鈉(69.9mg，0.327mmol)，在室溫下攪拌25小時。然后，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物用乙醚萃取兩次。將形成的有機(jī)層用1N的鹽酸洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到(1R，4S，5R，9S，10S，12S，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13-氧代四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯(19.6mg，白色結(jié)晶)。ESI-MSm/z＝402(M+Na)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.85-2.34(19H，m)，0.86(3H，s)，1.20(3H，s)，3.26(1H，s)，3.48(3H，s)，3.67(3H，s)，4.72(1H，d，J＝6.4Hz)，5.10(1H，d，J＝6.4Hz)實(shí)施例113(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13R，14S)-13-羥基-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯
在-78℃及攪拌下，向?qū)嵤├?12獲得的(1R，4S，5R，9S，10S，12S，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13-氧代四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯(13.0mg，0.0343mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入1.5M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(34μl，0.0515mmol)，然后在-78℃下攪拌4小時40分鐘。在冰冷卻下，加入水，將混合物用乙醚萃取兩次。將形成的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13R，14S)-13-羥基-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯(7.5mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.77-1.88(17H，m)，0.79(3H，s)，1.18(3H，s)，1.94-2.01(1H，m)，2.16(1H，d，J＝14.0Hz)，3.15(1H，d，J＝4.8Hz)，3.19(1H，d，J＝8.4Hz)，3.48(3H，s)，3.65(3H，s)，3.85-3.89(1H，m)，4.64(1H，d，J＝6.4Hz)，4.82(1H，d，J＝6.4Hz)實(shí)施例114(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13R，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13[(甲基磺酰基)氧基]四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯
按照與實(shí)施例109所述相同的方法，由實(shí)施例113獲得的(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13R，14S)-13-羥基-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯(7.5mg，0.0196mmol)制備(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13R，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13[(甲基磺?；?氧基]四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯(8.3mg)。1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.77-2.10(18H，m)，0.79(3H，s)，1.18(3H，s)，2.16(1H，d，J＝13.6Hz)，3.05(3H，s)，3.38(1H，d，J＝8.4Hz)，3.45(3H，s)，3.65(3H，s)，4.67(1H，d，J＝6.6Hz)，4.77(1H，d，J＝6.6Hz)，4.90-4.93(1H，m)實(shí)施例115(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13S，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13-(甲基亞磺?；?四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸 按照與實(shí)施例5所述相同的方法，并通過氧化在該條件下出現(xiàn)的硫化物，由實(shí)施例114獲得的(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13R，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13-[(甲基磺?；?氧基]四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸甲酯(8.3mg，0.018mmol)，制備(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13S，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13-(甲基亞磺酰基)四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸(8.2mg)。ESI-MSm/z＝413(M+H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.90-2.29(19H，m)，0.94和0.96(3H，s×2)，1.19和1.20(3H，s×2)，2.70和2.82(3H，s×2)，2.83-2.86(1H，m)，2.99(0.5H，d，J＝2.4Hz)，3.38和3.39(3H，s×2)，3.55(0.5H，d，J＝0.2Hz)，4.63(0.5H，d，J＝6.6Hz)，4.67(0.5H，d，J＝7.2Hz)，4.77(0.5H，d，J＝7.2Hz)，4.92(0.5H，d，J＝6.6Hz)實(shí)施例116(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13S，14S)-14-羥基-5，9-二甲基-13-(甲基亞磺酰基)四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸 在攪拌及用冰冷卻下，向?qū)嵤├?15獲得的(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13S，14S)-14-(甲氧基甲氧基)-5，9-二甲基-13-(甲基亞磺酰基)四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸(4.1mg，0.0099mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。在50℃下攪拌29小時后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到(1R，4S，5R，9S，10S，12S，13S，14S)-14-羥基-5，9-二甲基-13-(甲基亞磺?；?四環(huán)[10.2.2.01，10.04，9]十六烷-5-甲酸。將該產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，根據(jù)亞砜的構(gòu)型分離兩種異構(gòu)體，得到異構(gòu)體1(0.71mg)和異構(gòu)體2(1.01mg)。
(異構(gòu)體1)ESI-MSm/z＝367(M-H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.83-2.08(18H，m)，0.94(3H，m)，1.20(3H，s)，2.14(1H，d，J＝13.2Hz)，2.54-2.58(1H，m)，2.65(3H，s)，3.70(1H，d，J＝4.4Hz)(異構(gòu)體2)ESI-MSm/z＝367(M-H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.75-2.20(19H，m)，0.96(3H，s)，1.19(3H，s)，2.64-2.73(2H，m)，2.71(3H，s)實(shí)施例117對映體-15β-疊氮基-17-甲基亞磺酰基-16α-阿替斯烷-19-酸 按照與實(shí)施例6所述相同的方法，由實(shí)施例110獲得的對映體-15β-疊氮基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(3.8mg，0.0096mmol)制備對映體-15β-疊氮基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸(3.84mg)。ESI-MSm/z＝406(M-H)+1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.86-2.15(20H，m)，0.94(3H，s)，1.21(3H，s)，2.70和2.71(3H，s×2)，2.79-3.03(3H，m)，實(shí)施例118對映體-15β-{(叔丁氧羰基)氨基}-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸
按照與實(shí)施例21所述相同的方法，由實(shí)施例110獲得的對映體-15β-疊氮基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(7.3mg，0.019mmol)制備對映體-15β-氨基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(粗產(chǎn)物)。ESI-MSm/z＝366(M+H)+(118-2)按照與實(shí)施例30(2)所述相同的方法，由對映體-15β-氨基-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸，制備對映體-15β-{(叔丁氧羰基)氨基}-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.1mg)。ESI-MSm/z＝464(M-H)+1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)0.86-2.19(20H，m)，0.96(3H，s)，1.25(3H，s)，1.47(9H，s)，2.09(3H，s)，2.55(1H，t，J＝10.4Hz)，2.73(1H，dd，J＝5.2，12.8Hz)，2.88-2.95(1H，m)，4.45(1H，d，J＝10.4Hz)實(shí)施例119對映體-15β-{(叔丁氧羰基)氨基}-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸 按照與實(shí)施例6所述相同的方法，由實(shí)施例118獲得的對映體-15β-{(叔丁氧羰基)氨基}-17-甲硫基-16α-阿替斯烷-19-酸(1.1mg，0.0024mmol)制備對映體-15β-{(叔丁氧羰基)氨基}-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸(1.6mg)。1H NMR(CD3OD)；δ(ppm)0.90-2.14(20H，m)，0.93和0.94(3H，s×2)，1.19(3H，s)，1.46(9H，s)，2.64和2.66(3H，s×2)，2.76-3.01(3H，m)，
實(shí)施例120對映體-15β-氨基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸-三氟乙酸 按照與實(shí)施例32所述相同的方法，由實(shí)施例119獲得的對映體-15β-{(叔丁氧羰基)氨基}-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸(1.6mg，0.0033mmol)制備對映體-15β-氨基-17-甲基亞磺?；?16α-阿替斯烷-19-酸-三氟乙酸(2.31mg)。
ESI-MSm/z＝382(M+H)+Serofendic acids A和B的分離(1)由250L血清(FCS)制備Serofendic acids A和B。首先，在每一分液漏斗中加入2L的滅活血清(熱滅活的FCS)，然后，加入2L(與血清等量)的乙酸乙酯，充分?jǐn)嚢?。小心地收集上?乙酸乙酯層)，不要讓下層(水層)與上層混合。向該下層中加入2L的乙酸乙酯并攪拌后，再次收集乙酸乙酯層。重復(fù)該系列操作過程總共125次，最后共用兩倍血清原始量的乙酸乙酯(500L)萃取。
(2)由上述(1)獲得的乙酸乙酯萃取液，用蒸發(fā)器于45℃的水浴上蒸發(fā)乙酸乙酯。此時，將乙酸乙酯萃取液分成四等分，以每份125L進(jìn)行蒸發(fā)。向每份蒸發(fā)的乙酸乙酯萃取液中加入2L的正己烷和90％的甲醇水溶液，倒入分液漏斗中并攪拌。然后，收集下層(90％甲醇水溶液層)。再向上層(正己烷層)中加入90％甲醇水溶液(2L)并攪拌，然后，收集90％甲醇水溶液層。重復(fù)該系列操作過程4次，最后用8L的正己烷和16L的90％甲醇水溶液分成兩相。
(3)由上述(2)獲得的每份四分之一等份的90％的甲醇水溶液層，用蒸發(fā)器于45℃的水浴上對90％甲醇水溶液進(jìn)行蒸發(fā)。向蒸發(fā)后的90％甲醇水溶液相中加入2L的乙酸乙酯和2L的水，然后倒入分液漏斗中并攪拌。然后，收集上層(乙酸乙酯層)。再向下層(水層)中加入乙酸乙酯(2L)并攪拌，然后，收集乙酸乙酯層。重復(fù)該系列操作4次，最后用16L的乙酸乙酯和8L的水實(shí)現(xiàn)兩相分離。
(4)由上述(3)獲得的乙酸乙酯層，用蒸發(fā)器于45℃的水浴上對乙酸乙酯進(jìn)行蒸發(fā)。以此方式，由250L的血清，純化出包含Serofendic acidsA和B的粗萃取餾分。
(5)在下述條件下，采用高效液相色譜(HPLC)對粗萃取餾分進(jìn)行分離(a)柱YMC-填充ODS-AM(250nm×20mm i.d.，YMC)；(b)移動相H2O/CH3CN/TFA(移動相A＝990∶10∶1，移動相B＝10∶990∶1)；和(c)梯度程序(B濃度％)0分鐘(10％)→50分鐘(80％)→60分鐘(80％)→60.01分鐘(10％)→70分鐘(停止)(6)對每份獲得的洗脫餾分樣品進(jìn)行LCMS以分析Serofendic acidsA和B的含量。在LCMS分析中，采用下述條件(a)柱Inertsil ODS-3(150mm×1.5mm i.d.，GL-Science)；(b)移動相包含2mM乙酸銨的H2O/MeOH(移動相A＝900∶100，移動相B＝10∶990)；(c)梯度程序(B濃度％)0分鐘(60％)→10分鐘(90％)→10.01分鐘(60％)→15分鐘(停止)；(d)電離方法ESI(+)；和(e)檢測方法SIM模式(m/z 383)
(7)將包含Serofendic acids A和B的餾分(保留時間約12-25分鐘)放在一起，將移動相用蒸發(fā)器進(jìn)行蒸發(fā)。將獲得的餾分進(jìn)行最后的LCMS純化，條件為(a)柱YMC-填充ODS-AM(250nm×10mm i.d.，YMC)；(b)移動相包含5mM乙酸銨的H2O/MeOH(移動相A＝900∶100，移動相B＝100∶900)；(c)梯度程序(B濃度％)0分鐘(45％)→30分鐘(60％)→35分鐘(90％)→40分鐘(90％)→40.01分鐘(45％)→50分鐘(停止)(d)電離方法ESI(+)；和(e)檢測方法SIM模式(m/z 383)將獲得的洗脫餾分樣品用蒸發(fā)器進(jìn)行干燥(最后的分離過程)。由餾分樣品獲得的生物活性物質(zhì)(標(biāo)題化合物)的物理化學(xué)數(shù)據(jù)為serofendic acid A ESI-MSm/z＝383(M+H)+serofendic acid B ESI-MSm/z＝383(M+H)+Serofendic acid A(異構(gòu)體(1)，PR46) ESI-MSm/z＝383(M+H)+表1示出了Serofendic acid A的質(zhì)子NMR數(shù)據(jù)和碳NMR數(shù)據(jù)(異構(gòu)體1，PR46)。
表1位置 σcσH1 41.21.66(m)、1.00(m)2 20.01.93(m)、1.42(m)3 39.32.17(brd，14.2)、1.07(m)4 44.75 57.81.07(m)6 20.91.90(m)、1.84(m)7 34.31.74(ddd，13.2，13.2，4.5)1.10(ddd，13.2，2.9，2.9)8 37.79 42.81.62(m)1039.21130.01.64(m)、1.45(m)1232.21.70(m)1322.21.68(m)、1.42(m)1428.22.06(ddd，14.2，11.7，2.9)、0.87(m)1581.32.97(d，2.9)1644.51.95(m)1760.92.99(dd，13.0，9.3)、2.87(dd，13.0，6.1)1829.51.23(s)19181.72013.40.99(s)2138.82.72(s)*在30℃下于CD3OD中記錄得到?；瘜W(xué)位移參考內(nèi)部峰值，對CD2HOD，σH為3.35，對CD3OD，σc為49.0。
Serofendic acid B(異構(gòu)體(2)PR47)* ESI-MSm/z＝383(M+H)+表2示出了Serofendic acid B的質(zhì)子NMR數(shù)據(jù)和碳NMR數(shù)據(jù)(異構(gòu)體2，PR47)*，并且圖2顯示了質(zhì)子NMR光譜(在CD3OD中測量，500MHzδ ppm，CD3OD中)。
表2位置 σcσH1 41.31.66(m)、1.00(m)2 20.11.96(m)、1.42(m)3 39.42.18(brd，13.2)、1.06(m)4 44.85 57.91.06(m)6 21.01.90(m)、1.83(m)7 34.31.73(ddd，13.2，13.2，4.4)1.10(ddd，13.2，2.9，2.9)8 37.79 42.91.62(m)1039.21129.91.63(m)、1.46(m)1230.81.79(m)1321.91.66(m)、1.44(m)1428.42.08(ddd，14.0，11.7，3.0)0.86(ddd，14.0，12.2，6.5)1581.22.95(d，4.4)
1644.31.92(m)1759.83.04(dd，13.2，6.8)、2.91(dd，13.2，9.0)1829.61.23(s)19181.02013.50.99(s)2138.32.73(s)*在30℃下于CD3OD中記錄得到?；瘜W(xué)位移參考內(nèi)部峰值，對CD2HOD，σH為3.35，對CD3OD，σc為49.0。
在上表1和表2中的“位置”是指在具體化合物中的命名法位置，并且，腳注“在30℃下于CD3OD中記錄得到?；瘜W(xué)位移參考內(nèi)部峰值，對CD2HOD，σH為3.35，對CD3OD，σc為49.0”是指“在30℃下在溶劑CD3OD中測量?；瘜W(xué)位移參考內(nèi)部峰值，對CD2HOD，σH為3.35，對CD3OD，σc為49.0”。
實(shí)驗例1阿替斯烷衍生物對培養(yǎng)的腦皮層細(xì)胞由谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的影響以下述方式研究本發(fā)明化合物對細(xì)胞存活的影響。
(1)將本發(fā)明的化合物(試驗化合物)溶解于少量的甲醇中，然后加入2.0mL的無血清標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基(將Eagle′s MEM培養(yǎng)基原料粉末9.4g；NaHCO32.0g；L-谷酰胺0.29g；葡萄糖1.0g；和HEPES 2.38g溶解于純水中，最后的體積為1000mL)，使其濃度為10μM。在通過旋渦振蕩充分混合后，將樣品用于下述生物測定。
(2)在Eagle液中在37℃下，將培養(yǎng)的腦皮層細(xì)胞在含有試驗樣品(1)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)1小時，向培養(yǎng)基中加入谷氨酸。再培養(yǎng)1小時后，用1.5％的臺盼藍(lán)溶液將培養(yǎng)液染色10分鐘。完成染色后，將細(xì)胞在冰冷卻下的10％中性緩沖的福爾馬林溶液中固定，用鹽水漂洗。在臺盼藍(lán)染色中，具有排斥臺盼藍(lán)能力的活細(xì)胞不會染色，而那些被嚴(yán)重?fù)p傷而失去排斥能力的細(xì)胞則會被染色。利用該性質(zhì)，在本實(shí)驗中，對細(xì)胞計數(shù)，同時測量作為活細(xì)胞不被臺盼藍(lán)染色的細(xì)胞以及作為死細(xì)胞被染色的細(xì)胞。對每種藥物用5個蓋玻片進(jìn)行實(shí)驗，每組包含5種情況。每一個蓋玻片計數(shù)超過200個細(xì)胞，計算活細(xì)胞數(shù)相對計數(shù)的總細(xì)胞數(shù)的百分比作為存活率。
結(jié)果如表3所示，在實(shí)施例1中獲得的本發(fā)明化合物在10μM的濃度下，可顯著抑制由500μM谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。
表3
表3中，“sham”是指“既不用谷氨酸也不用Serofendic acid處理的情形下細(xì)胞的存活率”，“s.e.m”是“平均值標(biāo)準(zhǔn)誤差”的縮寫，表示“標(biāo)準(zhǔn)誤差”。
實(shí)驗例2阿替斯烷衍生物對培養(yǎng)的腦皮層細(xì)胞由一氧化氮(NO)誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的影響(1)將本發(fā)明的化合物(試驗化合物)溶解于少量的甲醇中，然后加入2.0mL的無血清標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基(將Eagle′s MEM培養(yǎng)基原料粉末9.4g；NaHCO32.0g；S-亞硝基半胱氨酸100-300μM；葡萄糖1.0g；和HEPES2.38g溶解于純水中，最后的體積為1000mL)，使其濃度為10μM。在通過旋渦振蕩充分混合后，將樣品用于下述生物測定。
(2)在Eagle液中在37℃下，將培養(yǎng)的腦皮層細(xì)胞在含S-亞硝基半胱氨酸的培養(yǎng)基中培養(yǎng)1小時。然后，同時用試驗樣品(1)和S-亞硝基半胱氨酸進(jìn)行處理。再培養(yǎng)1小時后，用1.5％的臺盼藍(lán)溶液將培養(yǎng)液染色10分鐘。完成染色后，將細(xì)胞在冰冷卻下的10％中性緩沖的福爾馬林溶液中固定，用鹽水漂洗，對活細(xì)胞和死細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)行計數(shù)。對每種藥物用5個蓋玻片進(jìn)行實(shí)驗，每組包含5種情況。每一個蓋玻片計數(shù)超過200個細(xì)胞，計算活細(xì)胞數(shù)相對計數(shù)的總細(xì)胞數(shù)的百分比作為存活率。
(3)結(jié)果如表4所示，本發(fā)明的化合物在10μM的濃度下，可顯著抑制由NO誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。
表4
表4中，“sham”是指“既不用S-亞硝基半胱氨酸也不用Serofendicacid處理的情形下細(xì)胞的存活率”，“s.e.m”是“平均標(biāo)準(zhǔn)誤差”的縮寫，表示“標(biāo)準(zhǔn)誤差”。
權(quán)利要求
1.由下式表示的化合物、它們的鹽或水合物 (其中，Z表示2-3個碳原子的二價有機(jī)基團(tuán)，條件是，Z可具有一個或兩個選自由下式表示的基團(tuán) 或 (其中，A1表示取代或未取代的C1-6亞烷基或單鍵；X1表示鹵原子或氰基；X2表示式-S(O)m-(其中m為整數(shù)0、1或2)、氧原子、羰基或單鍵；R4a表示氫原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6鏈炔基、取代或未取代的C6-14芳族烴環(huán)基團(tuán)、取代或未取代5-14元芳族雜環(huán)基團(tuán)、取代或未取代的C1-6烷氧基或羥基；R4b和R4c彼此獨(dú)立且分別表示氫原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6鏈炔基、取代或未取代的C6-14芳族烴環(huán)基團(tuán)、取代或未取代5-14元芳族雜環(huán)基團(tuán)、取代或未取代的C2-7?；蛉〈蛭慈〈腃1-6烷基磺?；?，并且不包括其中的Z為不帶取代基的1，2-亞乙基或不帶取代基的1，2-亞乙烯基時的情況；R3a表示羰基、亞甲基或單鍵；且R3b表示氫原子、鹵原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6鏈炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、羥基、氰基或由式-NR5aR5b表示的基團(tuán)(其中，R5a和R5b彼此獨(dú)立且分別表示氫原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6鏈炔基、取代或未取代的C6-14芳族烴環(huán)基團(tuán)、取代或未取代的5-14元芳族雜環(huán)基團(tuán)、取代或未取代的C2-7?；蛉〈蛭慈〈腃1-6烷基磺酰基)，條件是，排除下述情形(1)-(3)(1)Z表示1，2-二羧基乙烷-1，2-基或1，2-二甲氧羰基乙烷-1，2-基，且式-R3a-R3b表示羥基甲基或乙酰氧基甲基；(2)Z表示1-異丙基乙烷-1，2-基且式-R3a-R3b表示氫原子；和(3)式-R3a-R3b表示甲基，且Z表示式 或 (其中，R11表示氫原子或甲基，且R12表示羥基、甲基或四氫吡喃-2H-吡喃-2-基-氧基))。
2.下式表示的化合物、它們的鹽或水合物 (其中，Z、R3a和R3b分別表示在權(quán)利要求1中定義的Z、R3a和R3b，條件是，排除下述情形(1)-(3)(1)Z表示1，2-二羧基乙烷-1，2-基或1，2-二甲氧羰基乙烷-1，2-基，且式-R3a-R3b表示羥基甲基或乙酰氧基甲基；(2)Z表示1-異丙基乙烷-1，2-基且式-R3a-R3b表示氫原子；和(3)式-R3a-R3b表示甲基，且Z表示式 或 (其中，R11表示氫原子或甲基，且R12表示羥基、甲基或四氫吡喃-2H-吡喃-2-基-氧基))。
3.權(quán)利要求1或2的化合物、其鹽或其水合物，其中，Z為下式表示的基團(tuán) 或 其中，Q1和Q2彼此獨(dú)立且分別表示下式表示的基團(tuán) 或 (其中，A1、X1、X2、R4a、R4b和R4c分別表示權(quán)利要求1中定義的A1、X1、X2、R4a、R4b和R4c)。
4.權(quán)利要求1或2的化合物、其鹽或其水合物，其中，Z為下式表示的基團(tuán) 其中，Q1為權(quán)利要求3中定義的Q1；Q2a表示氫原子、鹵原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6鏈炔基、取代或未取代的C1-6烷氧基、羥基或式-NR6aR6b的基團(tuán)(其中，R6a和R6b彼此獨(dú)立且分別表示氫原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基、取代或未取代的C2-6鏈炔基、取代或未取代的C2-7?；蛉〈蛭慈〈腃1-6烷基磺?；?。
5.權(quán)利要求1或2的化合物、其鹽或其水合物，其中，Z為下式表示的基團(tuán) 其中Q1為權(quán)利要求3中定義的Q1；Q2a為權(quán)利要求4中定義的Q2a。
6.權(quán)利要求1或2的化合物、其鹽或其水合物，其中，Z為下式表示的基團(tuán) 其中，Q1為權(quán)利要求3定義的Q1；Q2b表示氫原子或取代或未取代的C1-6烷基。
7.權(quán)利要求1或2的化合物、其鹽或其水合物，其中，Z為下式表示的基團(tuán) 其中，Q1為權(quán)利要求3中定義的Q1。
8.權(quán)利要求1或2的化合物、其鹽或其水合物，其中，Z為下式表示的基團(tuán) 其中，Q1為權(quán)利要求3中定義的Q1；Q2c表示氫原子、氰基、甲?；Ⅳ然?、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-7?；?、取代或未取代的C2-7烷氧基羰基或下式表示的基團(tuán) (其中，Q3a和Q3b彼此獨(dú)立且分別表示氫原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6鏈烯基或取代或未取代的C2-6鏈炔基)。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物、其鹽或其水合物，其中，R3a為羰基。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物、其鹽或其水合物，其中，R3b為羥基。
11.權(quán)利要求4、5、9和10中任一項的化合物、其鹽或其水合物，其中，Q2a為羥基。
12.權(quán)利要求3-11中任一項的化合物、其鹽或其水合物，其中，Q1為式-A1-S(O)m-R4a表示的基團(tuán)(其中，A1、m和R4a分別為權(quán)利要求1中定義的A1、m和R4a)。
13.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物、其鹽或其水合物，其中，R4a為取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的的正丙基或取代或未取代的異丙基。
14.權(quán)利要求1-13中任一項的化合物、其鹽或其水合物，其中，A1為亞甲基。
15.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物、其鹽或其水合物，其中，m為1。
16.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物、其鹽或其水合物，其中，A1表示C1-6亞烷基或單鍵；R4a表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C6-14芳族烴環(huán)基團(tuán)、5-14元芳族雜環(huán)基團(tuán)、C1-6烷氧基或羥基；R4b和R4c彼此獨(dú)立且分別表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C6-14芳族烴環(huán)基團(tuán)、5-14元芳族雜環(huán)基團(tuán)、C2-7?；駽1-6烷基磺?；籖3b表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、羥基、氰基或式-NR5aR5b表示的基團(tuán)(其中，R5a和5b彼此獨(dú)立且分別表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C6-14芳族烴環(huán)基團(tuán)、5-14元芳族雜環(huán)基團(tuán)、C2-7酰基或C1-6烷基磺?；?。
17.權(quán)利要求4或5的化合物、其鹽或其水合物，其中，Q2a表示氫原子、鹵原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、羥基或式-NR6aR6b表示的基團(tuán)(其中，R6a和R6b彼此獨(dú)立且分別表示氫原子、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C2-7?；駽1-6烷基磺?；?。
18.一種藥物，其包含權(quán)利要求1或2的化合物、它們的鹽或水合物。
19.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1或2的化合物、它們的鹽或水合物。
20.一種防止自由基引起的細(xì)胞損傷的保護(hù)劑，其包含權(quán)利要求1或2的化合物、它們的鹽或水合物。
21.一種谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的抑制劑，其包含權(quán)利要求1或2的化合物、它們的鹽或水合物。
22.一種NO誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的抑制劑，其包含權(quán)利要求1或2的化合物、它們的鹽或水合物。
23.一種用于對與谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有關(guān)的疾病進(jìn)行預(yù)防或治療的藥劑，其包含權(quán)利要求1或2的化合物、它們的鹽或水合物。
24.一種用于對與NO誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有關(guān)的疾病進(jìn)行預(yù)防或治療的藥劑，其包含權(quán)利要求1或2的化合物、它們的鹽或水合物。
25.一種預(yù)防或治療神經(jīng)性疾病的藥劑，其包含權(quán)利要求1或2的化合物、它們的鹽或水合物。
26.權(quán)利要求25的用于預(yù)防或治療神經(jīng)性疾病的藥劑，其中的神經(jīng)性疾病為腦局部缺血引起的病癥、帕金森氏病、早老性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)或多發(fā)性硬化癥。
27.一種治療或預(yù)防青光眼、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性或聽覺障礙的藥劑，其包含權(quán)利要求1或2的化合物、它們的鹽或水合物。
28.一種治療或預(yù)防皮膚病的藥劑，其包含權(quán)利要求1或2的化合物、它們的鹽或水合物。
29.權(quán)利要求28的用于治療或預(yù)防皮膚病的藥劑，其中的皮膚病為特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或感覺過敏。
30.一種治療或預(yù)防下述疾病的方法對自由基引起的細(xì)胞損傷進(jìn)行保護(hù)對其有效的疾病、與谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有關(guān)的疾病、與NO誘導(dǎo)神經(jīng)毒性有關(guān)的疾病、神經(jīng)性疾病、青光眼、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、聽覺障礙或皮膚病，該方法包括向患者施用藥理學(xué)上有效量的權(quán)利要求1或2的化合物、其鹽或水合物。
31.權(quán)利要求30的方法，其中的皮膚病為特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或感覺過敏。
32.權(quán)利要求30的方法，其中的神經(jīng)性疾病為腦局部缺血引起的病癥、帕金森氏病、早老性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)或多發(fā)性硬化癥。
33.權(quán)利要求1或2的化合物、其鹽或其水合物在制備用于治療下述疾病的藥物中的用途對自由基引起的細(xì)胞損傷進(jìn)行保護(hù)對其有效的疾病、與谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性有關(guān)的疾病、與NO誘導(dǎo)神經(jīng)毒性有關(guān)的疾病、神經(jīng)性疾病、青光眼、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、聽覺障礙或皮膚病。
34.權(quán)利要求33的用途，其中的皮膚病為特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或感覺過敏。
35.權(quán)利要求33的用途，其中的神經(jīng)性疾病為腦局部缺血引起的病癥、帕金森氏病、早老性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)或多發(fā)性硬化癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新化合物，其對由于自由基引起的細(xì)胞損傷和由于興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性顯示出優(yōu)異的抑制作用。具體而言，本發(fā)明提供了由下式表示的化合物、其鹽或水合物其中，Z表示具有2－3個碳原子的二價有機(jī)基團(tuán)等，其可具有取代基；R
文檔編號C07C323/13GK1505601SQ02808969
公開日2004年6月16日 申請日期2002年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月27日
發(fā)明者赤池昭紀(jì), 杉本八郎, 西澤幸夫, 世永雅弘, 淺川直樹, 淺井直樹, 真野成康, 寺內(nèi)太朗, 土幸隆司, 司, 夫, 康, 弘, 朗, 樹, 郎 申請人:衛(wèi)材株式會社