專利名稱：新的芐基哌啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的對趨化因子受體具有親合性的芐基哌啶化合物，其用作動脈硬化癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，銀屑病，哮喘，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，過敏性脊髓炎，特異性皮炎，食物過敏，潰瘍性結(jié)腸炎，多發(fā)性硬化，慢性阻塞性呼吸道疾病，心肌炎，器官移植排斥，人免疫缺陷綜合征等疾病的治療性和/或預(yù)防性藥物，其中具有趨化因子受體的細胞在病狀的起始、進展和維持中發(fā)揮重要作用。
背景技術(shù)：
作為誘導(dǎo)白細胞例如中性粒細胞、單核細胞等遷移和局部浸潤的趨化性物質(zhì)，存在典型趨化因子，例如補體分解物(例如，C3a和C5a)，花生四烯酸代謝物(例如，白三烯B4等)，血小板激活因子，來自細菌的甲酰化肽等。它們是主要伴隨組織損傷出現(xiàn)的次級產(chǎn)物。相反，新基因表達產(chǎn)生的一系列細胞因子(與誘導(dǎo)和激活特定白細胞，也即趨化因子有關(guān))被證明存在Matsushima等在1987年純化和遺傳克隆的白介素(IL)-8(CXCL8)(例如，Proc.NatI.Acad.Sci.USA，vol.84，pp.9223-9237(1987)，和J.Exp.Med.，vol.167，pp.1883-1893(1988))。
迄今為止，已鑒定出了45種趨化因子，并根據(jù)其氨基酸序列的特征將它們分成四個小組(例如，immunity，vol.12，pp.121-127(2000))。即C趨化因子，CC趨化因子，CXC趨化因子和CX3C趨化因子。
XCL1屬于對T和NK細胞具有趨化活性的C趨化因子。另一方面，CC趨化因子對單核細胞具有趨化活性，而對中性粒細胞，淋巴細胞，郎格罕氏細胞，樹狀細胞，嗜曙紅細胞，肥大細胞和嗜堿粒細胞不具有趨化活性。而且，CXC趨化因子主要作用于中性粒細胞，其中代表性的是CXCL8，CX3C趨化因子主要作用于NK細胞的遷移。這些趨化因子當(dāng)與G蛋白偶聯(lián)受體(趨化因子受體)結(jié)合后發(fā)揮它們的作用，迄今為止已鑒定了18種趨化因子受體(例如，Cell Technology，vol.17，pp.1072-1029，1998和Immunity，vol.12，pp.121-127，2000)。
因此，防止趨化因子和其受體結(jié)合的物質(zhì)能夠抑制白細胞的選擇性遷移和激活，故認為這類物質(zhì)可用作預(yù)防或治療包括過敏性疾病，甚至人免疫缺陷綜合征等在內(nèi)的急、慢性炎性疾病的藥物。
綜上所述，對趨化因子受體具有親合性的化合物預(yù)期可用作預(yù)防或治療免疫和炎性疾病的藥物。本發(fā)明旨在提供一種對趨化因子受體具有親合性的藥物，用于治療或預(yù)防免疫和炎性疾病。
例如，下列專利申請公開了對趨化因子受體具有親合性的免疫和炎性疾病的治療劑。國際申請公開文件WO97/24325公開了二苯基甲烷衍生物，WO98/25617公開了對趨化因子受體具有親合性的化合物，例如芳基哌嗪衍生物等，WO98/02151，WO98/04554和WO00/34278公開了對趨化因子受體具有親合性的三環(huán)雜芳基衍生物等，國際申請公開文件WO99/55324和WO99/55330公開了對趨化因子受體具有親合性的苯基丙氨酸衍生物等，國際申請公開文件WO00/58305公開了對趨化因子受體具有親合性的哌嗪衍生物等。另外，國際申請公開文件WO00/31033，WO00/53600和WO01/14333公開了對趨化因子受體具有親合性的哌嗪衍生物等。
然而，迄今尚未報道通過口服給藥對過敏性疾病模型有效的化合物。在這類疾病模型等中有效的化合物預(yù)期抑制白細胞的選擇性遷移和激活，因而成為治療或預(yù)防包括過敏性疾病甚至人免疫缺陷綜合征等在內(nèi)的急、慢性炎性疾病的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
綜上所述，本發(fā)明人進行了深入研究，試圖發(fā)現(xiàn)一種具趨化因子受體拮抗性的非肽類化合物，并發(fā)現(xiàn)了一種對趨化因子受體具有高度親合性并抑制趨化因子與其受體結(jié)合的新的具有式(1)結(jié)構(gòu)的芐基哌啶化合物，其中W(W為芳基，雜芳基或噻唑啉)具有Y2(堿性取代基或與多種酸等形成酰胺的氨基)，其光學(xué)異構(gòu)體和其藥用鹽。而且，式(1)化合物在藥物動力學(xué)改善后口服給藥對過敏性疾病模型等有效。因此，本發(fā)明的化合物抑制白細胞的選擇性遷移和激活，能夠成為治療或預(yù)防包括過敏性疾病甚至人免疫缺陷綜合征等在內(nèi)的急、慢性炎性疾病的藥物。由此完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及下列(1)到(23)的化合物、其鹽等。
(1)式(1)表示的任選N-氧化的芐基哌啶化合物，其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽 其中R1和R2相同或不同，且各自為氫，鹵素，氰基，硝基，氨基，羥基，烷氧基或烷基，n為1-5的整數(shù)，X為一個鍵，氧原子，硫原子，SO或SO2，Z為一個鍵，芳基，雜芳基或環(huán)烷基，Y1為一個鍵，具有1-4個碳原子的亞烷基鏈，-CO-，-Q-(CH2)m-或-(CH2)m-Q-[其中Q為-NH-，-NR3-(其中R3為烷基)，氧原子，硫原子，SO或SO2，m為0-4的整數(shù)]，A為芳基或雜芳基，W為芳基，雜芳基或噻唑啉，Y2為氨基，烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基，酰氨基，酰氨基烷基，烷氧基羰基氨基，羧甲基氨基，氨基烷基氨基，-NR4CONR5R6(R4，R5和R6可以相同或不同，且各自為氫或烷基)，磺?；被?CONR7R8(R7和R8可以相同或不同，且各自為氫，烷基，芳基或芳基烷基，條件是它們不同時表示氫)，氨基烷基，烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，芳基烷基氨基烷基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，羥基脒基，烷氧基脒基，氨基亞甲基氨基，亞氨基甲基氨基，亞氨基或-SR16(R16為烷基)，條件是上述芳基，雜芳基，環(huán)烷基，亞烷基鏈，烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基，酰氨基，酰氨基烷基，烷氧基羰基氨基，羧甲基氨基，氨基烷基氨基，磺酰基氨基，-CONR7R8，氨基烷基，烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，芳基烷基氨基烷基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，氨基亞甲基氨基，亞氨基甲基氨基和亞氨基任選地具有取代基，且上述酰氨基，酰氨基烷基，烷氧基羰基氨基和磺酰基氨基中含有的酰胺、氨基甲酸酯、或磺酰胺中的氮原子可以被烷基取代。
(2)上述(1)的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，Y2為氨基，烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，-NR4CONR5R6(R4，R5和R6可以相同或不同，且各自為氫或烷基)，磺?；被被榛?，烷基氨基烷基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，羥基脒基，烷氧基脒基，氨基亞甲基氨基，亞氨基甲基氨基或亞氨基。
(3)上述(1)的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為氫，鹵素，硝基，氰基或烷基，n為1-4的整數(shù)，Z為一個鍵或雜芳基，和Y1為一個鍵，具有1或2個碳原子的亞烷基鏈，-Q-(CH2)m-或-(CH2)m-Q-[其中Q為-NH-，-NR3-(其中R3為烷基)，氧原子，硫原子，SO或SO2，和m為0或1的整數(shù)]。
(4)上述(1)的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為鹵素或硝基，n為1-4的整數(shù)，Z為一個鍵或雜芳基，Y1為一個鍵，和Y2為氨基，烷基氨基，芳基烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，磺酰基氨基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，羥基脒基，烷氧基脒基，亞氨基甲基氨基或亞氨基。
(5)上述(1)的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為鹵素，n為1-4的整數(shù)，X為一個鍵，氧原子或硫原子，Z和Y1各自為一個鍵，和Y2為氨基，烷基氨基，芳基烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，磺?；被h(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，羥基脒基，烷氧基脒基或亞氨基。
(6)上述(1)至(5)中任何一項的芐基哌啶化合物或其藥用鹽，其選自[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)-1-氧化哌啶-4-基]-{4-[3-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[4-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，{4-[3-(L-丙氨酰基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(4-咪唑甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(咪唑-2-基-甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(咪唑-4-基-甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)-3-甲基苯氧基]丁酰胺，[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)-1-氧化哌啶-4-基]乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)-1-氧化哌啶-4-基]-{4-[4-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，
N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(咪唑-4-基乙酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(2-吡啶基甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[5-(2-胍基噻唑-4-基)-4-甲基噻唑-2-基硫]乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡啶-3-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，和N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡咯-2-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺。
(7)一種藥物組合物，其含有上述(1)至(6)中任何一項的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，和藥用載體。
(8)上述(7)的藥物組合物，其是用于預(yù)防或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，過敏性脊髓炎，特異性皮炎或潰瘍性結(jié)腸炎的藥物。
(9)上述(1)的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其是未N-氧化的，其中，在式(1)中，Y2為氨基，烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基，酰氨基，酰氨基烷基，烷氧基羰基氨基，-NR4CONR5R6(R4，R5和R6可以相同或不同，且各自為氫或烷基)，磺?；被?，-CONR7R8(R7和R8可以相同或不同，且各自為氫，烷基，芳基或芳基烷基，條件是它們不同時表示氫)，氨基烷基，烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，芳基烷基氨基烷基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，羥基脒基，烷氧基脒基，氨基亞甲基氨基或亞氨基。
(10)上述(9)的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，Y2為氨基，烷基氨基，芳基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，-NR4CONR5R6(R4，R5和R6可以相同或不同，且各自為氫或烷基)，磺酰基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，氨基亞甲基氨基或亞氨基。
(11)上述(9)的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為氫，鹵素，硝基，氰基或烷基，n為1-4的整數(shù)，Z為一個鍵或雜芳基，和Y1為一個鍵，具有1或2個碳原子的亞烷基鏈，-Q-(CH2)m-或-(CH2)m-Q-[其中Q為-NH-，-NR3-(其中R3為烷基)，氧原子，硫原子，SO或SO2，和m為0或1的整數(shù)]。
(12)上述(9)的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為鹵素或硝基，n為1-4的整數(shù)，Z為一個鍵或雜芳基，Y1為一個鍵，和Y2為氨基，烷基氨基，芳基烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，磺?；被h(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，羥基脒基，烷氧基脒基或亞氨基。
(13)上述(9)的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為鹵素，n為1-4的整數(shù)，X為一個鍵，氧原子或硫原子，Z和Y1各自為一個鍵，和Y2為氨基，烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，磺?；被?，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，羥基脒基，烷氧基脒基或亞氨基。
(14)上述(9)至(13)中任何一項的芐基哌啶化合物或其藥用鹽，其選自N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-5-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯基]戊酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯氧基]丁酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯硫基]丁酰胺，[4-(4-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，[4-(4-乙?；被交?噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，4-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-3-甲基苯氧基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺，
N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)-3-甲基苯氧基]丁酰胺，[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(4-咪唑甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡咯-2-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡啶-2-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡啶-3-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，{4-[3-(L-脯氨酰基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，[4-(2-氨基吡啶-5-基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，和[4-(2-氨基吡啶-4-基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺。
(15)一種藥物組合物，其含有上述(9)至(14)中任何一項的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，和藥用載體。
(16)上述(15)的藥物組合物，其是用于預(yù)防或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，過敏性脊髓炎，特異性皮炎或潰瘍性結(jié)腸炎的藥物。
(17)上述(1)的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其是未N-氧化的，其中，在式(1)中，Y2為氨基，烷基氨基，芳基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，-NR4CONR5R6(R4，R5和R6可以相同或不同，且各自為氫或烷基)，磺?；被被榛?，烷基氨基烷基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，氨基亞甲基氨基或亞氨基。
(18)上述(17)的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為氫，鹵素，硝基，氰基或烷基，n為1-4的整數(shù)，Z為一個鍵或雜芳基，和Y1為一個鍵，具有1或2個碳原子的亞烷基鏈，-Q-(CH2)m-或-(CH2)m-Q-[其中Q為-NH-，-NR3-(其中R3為烷基)，氧原子，硫原子，SO或SO2，和m為0或1的整數(shù)]。
(19)上述(17)的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為鹵素或硝基，n為1-4的整數(shù)，Z為一個鍵或雜芳基，Y1為一個鍵，和Y2為氨基，烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基或亞氨基。
(20)上述(17)的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為鹵素，n為1-4的整數(shù)，X為一個鍵，氧原子或硫原子，Z和Y1各自為一個鍵，和Y2為氨基，烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基或亞氨基。
(21)上述(17)至(20)中任何一項的芐基哌啶化合物或其藥用鹽，其選自N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-5-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯基]戊酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯氧基]丁酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯硫基]丁酰胺，[4-(4-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺和[4-(4-乙?；被交?噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺。
(22)一種藥物組合物，其含有上述(17)至(21)中任何一項的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，和藥用載體。
(23)上述(22)的藥物組合物，其是用于預(yù)防或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，過敏性脊髓炎，特異性皮炎或潰瘍性結(jié)腸炎的藥物。


圖1是顯示本發(fā)明化合物對小鼠抗原-誘導(dǎo)的雙相耳水腫模型(延遲反應(yīng))的效果圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明中使用的一些術(shù)語如下所定義。
術(shù)語“雜芳基構(gòu)建所必需的取代基”表示通過加成，在大多數(shù)情況下通過酸或堿催化劑、光、熱等加成，或者通過伴隨有水、醇、酸、鹵化氫等消除的縮合反應(yīng)構(gòu)建雜芳基所必需的取代基。
作為具體的取代基，可以提及溴乙?；土螋拾返娜魏谓M合用于構(gòu)建噻唑，酰肼和羧酸的任何組合用于構(gòu)建1，3，4-噁二唑，乙?；亢汪人狨サ娜魏谓M合用于構(gòu)建1，2，4-噁二唑，肟和羧酸的任何組合用于構(gòu)建異噁唑，S-甲基硫羰胺和酰肼的任何組合用于構(gòu)建1，2，4-三唑等。
術(shù)語“任選具有取代基”中的取代基表示鹵素(氟，氯，溴，碘等)，具有1-6個碳原子的鹵代烷基(三氟甲基等)，具有1-6個碳原子的烷基(甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔-丁基等)，具有1-8個碳原子的烷氧基(甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔-丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基等)，具有6-10個碳原子的芳基(苯基，萘基等)，羥基，巰基，羧基，硝基，氨基或具有1-8個碳原子的烷基氨基(甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基，二異丙基氨基等)。
上述取代基的數(shù)目沒有特別的限定。
術(shù)語“任選N-氧化的”是指，在式(1)化合物中，“可氧化的氮原子”可以被有機合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法氧化。該“可氧化的氮原子”沒有特別的限定，例如，可以提及在式(1)的哌啶基中的氮原子
在式(1)中Z、A和W的雜芳基中的氮原子，在式(1)中Y1基團中包含的氮原子，和在式(1)中Y2基團中包含的雜環(huán)和環(huán)氨基中的氮原子，和在式(1)中Y2基團中包含的含氮基團中的氮原子，它們將在下面進行定義。
在本發(fā)明中使用的每個符號的定義如下。
對于R1或R2，鹵素表示氟，氯，溴，碘等；烷氧基表示具有1-8個碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，叔-丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基等；和烷基表示具有1-18個碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔-丁基，戊基，己基，庚基，辛基，癸基，十六烷基，十八烷基等等。
作為R1和R2的取代基，可以提及氯，氟和硝基，其是相同的或是不同的。
n為1-5的整數(shù)，優(yōu)選為1-4的整數(shù)。
Z中的環(huán)烷基表示具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等等。
Z、A或W中的芳基表示具有6-10個碳原子的芳基，如苯基，萘基，或2，3-二氫化茚基或四氫化萘基，其中環(huán)烷基和苯環(huán)縮合等。
雜芳基表示5-或6-元芳香雜環(huán)，所述芳香雜環(huán)含有1或2種，1-3個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，咪唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，嘧啶基等等。芳香雜環(huán)中含有的氮原子可以是N-氧化的。
此外，雜芳基表示，其中含有1或2種，1-3個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子5-或6-元芳香雜環(huán)與苯環(huán)縮合的芳香雜環(huán)，如吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，喹啉基等等。與苯環(huán)縮合的芳香雜環(huán)中含有的氮原子可以是N-氧化的。
作為W中的噻唑啉，例如，可以提及諸如4-噻唑啉等噻唑啉，并且特別優(yōu)選4-噻唑啉-4-基。
Y1中的具有1-4個碳原子的亞烷基鏈表示亞甲基，亞乙基，三亞甲基，四亞甲基等，且當(dāng)被1或多個烷基取代時，它表示支鏈亞烷基鏈(甲基亞甲基，二甲基亞甲基，1-甲基亞乙基，2-甲基亞乙基，1，1-二甲基亞乙基，2，2-二甲基亞乙基，乙基亞甲基，二乙基亞甲基，1-乙基亞乙基，2-乙基亞乙基，1-甲基三亞甲基，1，1-二甲基三亞甲基，2-甲基三亞甲基，2，2-二甲基三亞甲基，3-甲基三亞甲基，3，3-二甲基三亞甲基，1-乙基三亞甲基，2-乙基三亞甲基，3-乙基三亞甲基等)。
作為Y1的亞烷基鏈，優(yōu)選亞甲基和亞乙基。
對于Y1的-Q-(CH2)m-和-(CH2)m-Q-中，Q表示-NH-，-NR3-(其中R3為烷基)，氧原子，硫原子，SO或SO2。
對于R3中的烷基，可以提及具有1-6個碳原子的烷基，其中烷基與R1和R2中烷基的含義相同。
m為0-4的整數(shù)，其優(yōu)選為0或1。
對于Y2中的烷基氨基表示具有1-6個碳原子的烷基氨基，如甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，丙基氨基，二丙基氨基，環(huán)丙基氨基，環(huán)丁基氨基等等。
芳基氨基表示具有6-12個碳原子的芳基氨基，如苯基氨基，二苯基氨基等等。
所述芳基烷基氨基表示，例如，具有7-11個碳原子的芳基烷基氨基，如芐基氨基，苯乙基氨基等等。它包括具有2-10個碳原子的雜芳基烷基氨基，如吡啶基甲基氨基，咪唑基甲基氨基等。
酰氨基表示具有1-20個碳原子的酰氨基，如具有1-6個碳原子的烷基羰基氨基(例如，乙?；被?，三氟甲基羰基氨基，丙酰基氨基，丁?；被?，異丁酰基羰基氨基等)，具有4-8個碳原子的環(huán)烷基羰基氨基(例如，環(huán)丙基羰基氨基，環(huán)己基羰基氨基等)，具有3-8個碳原子的烯基羰基氨基(例如，丙烯?；∠；?，具有3-8個碳原子的炔基羰基氨基(例如，丙炔?；?propyoyl)等)，具有7-11個碳原子的芳基羰基氨基(例如，苯甲?；被?，具有2-10個碳原子的雜芳基羰基氨基(例如，吡啶基羰基氨基，哌啶基羰基氨基，咪唑基羰基氨基，吡咯基羰基氨基，吡唑基羰基氨基，異噁唑基羰基氨基，噻吩基羰基氨基等)，雜芳基烷基羰基氨基(例如，咪唑基乙酰氨基，吡啶基乙酰氨基，吡啶基丙酰氨基等)，具有2-7個碳原子的氨基烷基羰基氨基(例如，甘氨酰氨基，2-氨基丙酰基氨基，3-氨基丙?；被?，4-氨基丁?；被?以及其氨基保護基團，具有4-8個碳原子的含氮環(huán)烷基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基，哌嗪基(piperazyl)羰基氨基，吡咯烷基羰基氨基，嗎啉基(morpholyl)羰基氨基等)以及其氨基保護基團。
上述烷基羰基氨基，環(huán)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，雜芳基羰基氨基和含氮環(huán)烷基羰基氨基可以具有1-4個取代基。此外，氨基烷基羰基氨基及其氨基保護基團可以具有1或2個取代基。作為取代基，可以提及羥基，烷基，羥基烷基如羥基甲基等，芳基，具有7-13個碳原子的芳基烷基，如芐基等，雜芳基烷基如吡啶基甲基等，以及，氨基酸的側(cè)鏈，如天冬氨酸[羧基可以被酯等保護(例如，叔-丁基酯等)]，蘇氨酸[羥基可以被醚等保護(例如，芐基醚等)]，酪氨酸[羥基可以被醚等保護(例如，叔-丁基醚等)]，賴氨酸[氨基可以被?；缺Ｗo(例如，乙酰基等)]，苯基丙氨酸，色氨酸，纈氨酸，正纈氨酸等，和異常氨基酸的側(cè)鏈如環(huán)己基甘氨酸，高苯基(homophenyl)丙氨酸，羥基丙氨酸等。上面使用的術(shù)語“氨基酸的側(cè)鏈”表示氨基酸α碳的取代基部分(包括L-氨基酸，D-氨基酸和異常氨基酸)。
作為上述“氨基烷基羰基氨基及其氨基保護基團”，“含氮環(huán)烷基羰基氨基及其氨基保護基團”的氨基-保護基團，可以提及一般的氨基-保護基團，沒有任何特別的限制，尤其優(yōu)選叔-丁氧基羰基。
酰氨基烷基表示具有2-12個碳原子的酰氨基烷基，如上述其上連接有甲基或乙基的酰氨基。其例子包括吡啶基羰基氨基甲基，咪唑基羰基氨基甲基等等。
烷氧基羰基氨基表示具有2-10個碳原子的烷氧基羰基氨基，如甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，苯氧基羰基氨基，芐氧基羰基氨基等等。
羧甲基氨基表示HOOCCH2NH-，包括其中羧基被酯保護(例如，乙基酯等)。
對于R4，R5或R6的烷基表示具有1-6個碳原子的烷基，其類似于R1或R2中的烷基。
磺?；被硎揪哂谢酋０锋I(-SO2NH-)的基團，包括，例如具有1-6個碳原子的烷基磺?；被缂谆酋；被⒁一酋；被?，具有3-9個碳原子的環(huán)烷基磺?；被?，如環(huán)丙基磺?；被h(huán)己基磺?；被?，具有6-10個碳原子的芳基磺酰基氨基，如苯基磺?；被?，雜芳基磺酰基氨基，如吡啶基磺?；被⑦溥蚧酋；被?、吡咯基磺?；被?，具有1-6個碳原子的氨基烷基磺?；被?，如氨基甲基磺?；被?、3-氨基丙基磺酰基氨基、4-氨基丁基磺酰基氨基等，及其氨基保護基團，具有3-7個碳原子的含氮環(huán)烷基磺?；被邕哙せ酋；被⑦哙夯酋；被?，吡咯烷基磺?；被?，嗎啉基磺?；被?，及其氨基保護基團。
上述烷基磺?；被h(huán)烷基磺?；被?，芳基磺酰基氨基，雜芳基磺?；被秃h(huán)烷基磺?；被梢跃哂?-4個取代基。氨基烷基磺?；被捌浒被Ｗo基團可以具有1或2個取代基。取代基的例子包括烷基，芳基，氨基酸的側(cè)鏈如天冬氨酸，賴氨酸，色氨酸等，和異常氨基酸的側(cè)鏈如環(huán)己基甘氨酸，高苯基丙氨酸等等。
“氨基烷基磺?；被捌浒被Ｗo基團”和“含氮環(huán)烷基磺?；被捌浒被Ｗo基團”的氨基保護基團表示按照有機合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法被常規(guī)氨基-保護基團(例如，叔-丁氧基羰基等)保護的氨基。
對于R7或R8中的烷基為具有1-6個碳原子的烷基，與R1和R2中烷基的含義相同。對于R7或R8中的芳基表示具有6-10個碳原子的芳基如苯基等，并包括雜芳基如吡啶基、咪唑基等等。對于R7或R8中的芳基烷基表示具有7-13個碳原子的芳基烷基如芐基等，并包括具有2-10個碳原子的雜芳基烷基，如吡啶基甲基，吡啶基乙基，咪唑基甲基等。
氨基烷基例如是具有1-8個碳原子的氨基烷基，如氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基等等。該氨基被常規(guī)氨基-保護基團(例如，叔-丁氧基羰基等)等保護。
芳基氨基烷基表示具有7-13個碳原子的芳基氨基烷基，如苯基氨基甲基等，并包括具有2-10個碳原子的雜芳基氨基烷基，如吡啶基氨基甲基等等。
芳基烷基氨基烷基表示具有8-14個碳原子的芳基烷基氨基烷基，如芐基氨基甲基等，并包括具有3-11個碳原子的雜芳基烷基氨基烷基，如吡啶基甲基氨基甲基等等。
烷基氨基烷基表示具有2-14個碳原子的烷基氨基烷基，如甲基氨基甲基，二甲基氨基甲基，2-(甲基氨基)乙基，2-(二甲基氨基)乙基等等。
烷氧基脒基表示具有2-10個碳原子的烷氧基脒基，如甲氧基脒基，苯氧基脒基等等。
氨基烷基氨基表示H2N-(CH2)t-NH-(其中t為2至6的整數(shù))表示的基團，其中胺末端可以被常規(guī)氨基-保護基團(例如，叔-丁氧基羰基等)等保護，并且其中烷基部分可以具有取代基，取代基例如有，具有1-6個碳原子的烷基(例如，甲基，乙基，丙基等)，具有1-6個碳原子的羥基烷基(例如，羥基甲基等)，具有2-8個碳原子的烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基，乙氧基甲基，異丙氧基甲基等)等等。
當(dāng)氨基烷基氨基的烷基部分具有烷基作為取代基時，烷基可以與末端氨基形成環(huán)。例如，可以提及 其中哌啶環(huán)中的氮原子可以被氨基-保護基團(例如，叔-丁氧基羰基等)等保護。
當(dāng)氨基烷基氨基的烷基部分具有烷氧基烷基作為取代基時，烷氧基烷基可以與末端氨基形成環(huán)。例如，可以提及 其中噁唑啉環(huán)中的氮原子可以被氨基-保護基團如叔-丁氧基羰基等保護。
此外，末端氨基可以與烷基部分一起形成環(huán)。例如，可以提及 其中吡咯烷環(huán)中的氮原子可以被氨基-保護基團如叔-丁氧基羰基等保護。上述環(huán)的氮原子可以通過有機合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法被N-氧化。
作為氨基烷基氨基環(huán)，可以提及具有3-7個碳原子和1-3個氮原子的雜環(huán)，如吡咯烷，哌啶等，并且它可以進一步含有1或2氧原子。作為含有氧原子的雜環(huán)，例如，可以提及噁唑啉等。雜環(huán)中的氮原子可以是N-氧化的和/或可以被氨基-保護基團如叔-丁氧基羰基等保護。
作為具有環(huán)的氨基烷基氨基，例如，可以提及吡咯烷-2-基甲基氨基，哌啶-4-基氨基，2，2-二甲基噁唑啉-4-基甲基氨基等，并且環(huán)中的氮原子可以被氨基-保護基團如叔-丁氧基羰基等保護。
亞氨基甲基氨基為HN＝CH-NH-表示的基團，并且該基團可以帶有取代基。作為取代基，可以提及例如羥基，甲氧基，乙氧基等，優(yōu)選HO-N＝CH-NH-。
對于Y2的環(huán)氨基為含有1-3個氮原子和3-7個碳原子的環(huán)氨基，如pyrrolizinyl，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，高哌啶基(homopiperidinyl)等等。這些環(huán)氨基可以帶有相同或不同的取代基，如氨基，酰氨基，羥基，烷氧基，烷基，酰基(例如，乙酰基，三氟乙酰基，丙酰基，丁酰基，異丁酰基，環(huán)庚基羰基，苯甲?；?，苯基乙?；?，芳基(例如，苯基，萘基等)，芳基烷基(例如，芐基，苯乙基，苯基丙基，萘基甲基等)等，其中，作為酰氨基，可以提及對于Y2的酰氨基，和作為烷氧基和烷基，可以提及類似于R1的烷氧基和烷基的那些。環(huán)氨基中的氮原子可以被常規(guī)氨基-保護基團(例如，叔-丁氧基羰基等)保護和/或可以是N-氧化的。該環(huán)氨基可以與苯環(huán)縮合，作為與苯環(huán)縮合的環(huán)氨基，可以提及例如，1，2，3，4-四氫異喹啉基等。與苯環(huán)縮合的環(huán)氨基中的氮原子可以被常規(guī)氨基-保護基團(例如，叔-丁氧基羰基等)保護和/或可以是N-氧化的。當(dāng)環(huán)氨基中的碳原子具有兩個羥基取代基，羥基可以與亞烷基(例如，亞乙基等)交聯(lián)形成螺環(huán)，如
螺環(huán)可以進一步是N-氧化的。
對于Y2的肼基，胍基，脒基，氨基亞甲基氨基和亞氨基在可取代的氮原子上可以具有烷基或苯基。作為該烷基，可以提及類似于R1的烷基的那些，并且當(dāng)存在多個烷基，它們中的兩個相互鍵合，且可以與它們連接的肼基，胍基或脒基形成5或6-元環(huán)。
在Y2表示的-SR16中，R16表示具有1-8個碳原子的烷基，該烷基表示類似于R1和R2的烷基的那些。
在式(1)中，n為1-5的整數(shù)，優(yōu)選為1-4的整數(shù)。
作為式(1)優(yōu)選的化合物，可以提及選自下組的化合物或其藥用鹽N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-5-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯基]戊酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯氧基]丁酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯硫基]丁酰胺，[4-(4-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，[4-(4-乙?；被交?噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，4-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-3-甲基苯氧基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)-3-甲基苯氧基]丁酰胺，[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(4-咪唑甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡咯-2-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡啶-2-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡啶-3-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，{4-[3-(L-脯氨?；被?苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，[4-(2-氨基吡啶-5-基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，[4-(2-氨基吡啶-4-基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，{4-[3-(L-丙氨酰基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(咪唑-4-基-甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(2-吡啶基甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(咪唑-2-基-甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)-1-氧化哌啶-4-基]-{4-[3-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[4-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(羥基亞氨基甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，和[4-(3-氨基苯基噻唑-2-基硫)]-N-[1-(3，4-二氯芐基)-1-氧化哌啶-4-基]乙酰胺。
在式(1)的優(yōu)選化合物中，特別優(yōu)選的化合物選自[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)-1-氧化哌啶-4-基]-{4-[3-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[4-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，{4-[3-(L-丙氨酰基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，
N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(4-咪唑甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(咪唑-2-基-甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(咪唑-4-基-甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)-3-甲基苯氧基]丁酰胺，[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)-1-氧化哌啶-4-基]乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)-1-氧化哌啶-4-基]-{4-[4-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(咪唑-4-基乙酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(2-吡啶基甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[5-(2-胍基噻唑-4-基)-4-甲基噻唑-2-基硫]乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡啶-3-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，和N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡咯-2-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，及其藥用鹽。
式(1)化合物和其藥用鹽可以以水合物或溶劑合物的形式存在，這些水合物或溶劑合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)式(1)化合物具有不對稱原子時，存在至少兩種旋光異構(gòu)體。這些旋光異構(gòu)體及其外消旋體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的由式(1)表示的化合物可以通過下列方法(1)-(12)或其類似方法合成。這些方法可以組合使用。
方法(1)式(2)化合物 其中每個符號如上所定義，或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)，與式(3)化合物 其中每個符號如上所定義，或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)，在不抑制反應(yīng)的適當(dāng)溶劑中，如四氫呋喃(其后簡稱為THF)，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺(其后簡稱為DMF)或這些溶劑的任選混合溶劑等，在叔胺如三乙胺，二異丙基乙基胺等的存在下，用縮合劑(例如，二環(huán)己基碳二亞胺(其后簡稱為DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(其后簡稱為EDC)或其鹽酸鹽，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二羥基喹啉(其后簡稱為EEDQ)，碳二咪唑(其后簡稱為CDI)，二乙基磷?；杌?，苯并三唑-1-基氧三吡咯烷鏻六氟磷酸鹽(其后簡稱為PyBOP)，二苯基磷?；B氮化物(其后簡稱為DPPA)，氯甲酸異丁酯，二乙基乙酰氯，三甲基乙酰氯等)單獨或與添加劑，如N-羥基琥珀酰亞胺(其后簡稱為HONSu)，羥基苯并三唑(其后簡稱為HOBT)，或3-羥基-4-氧-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪(其后簡稱為HOOBT)，4-二甲基氨基吡啶(其后簡稱為DMAP)等組合，通常在-30℃到80℃，優(yōu)選-10℃到25℃的溫度下反應(yīng)1-24hr，得到式(1)化合物
其中每個符號如上所定義。
另外，用式(2)化合物的反應(yīng)衍生物(?；?，酰基咪唑等)經(jīng)過同樣的反應(yīng)，也可以得到式(1)化合物。
通常，該反應(yīng)在不抑制該反應(yīng)的適當(dāng)溶劑(THF，二氯甲烷，氯仿，苯或這些溶劑的任選混合溶劑等)中，在叔胺如三乙胺等或吡啶等的存在下，在冰浴下或在室溫下反應(yīng)1-24hr。
方法(2)式(2)化合物 其中每個符號如上所定義，或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)與式(4)化合物 其中G1是保護基團(例如，叔-丁氧基羰基(Boc)，芐氧基羰基(Cbz))，或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)，在不抑制反應(yīng)的適當(dāng)溶劑(THF，二氯甲烷，DMF或這些溶劑的任選混合溶劑等)中，在叔胺如三乙胺、二異丙基乙基胺等、縮合劑(方法(1)中所述的同樣縮合劑)的存在下，在冰浴下或室溫下反應(yīng)1-24hr，得到式(5)化合物
其中每個符號如上所定義。當(dāng)保護基團是Boc基團，例如，該化合物在惰性溶劑如乙腈，THF，1，4-二噁烷，乙酸乙酯等中，用氯化氫或酸如三氟乙酸(其后簡稱為TFA)等，通常在-30℃到60℃反應(yīng)10min到24hr，以去保護，當(dāng)保護基團是Cbz，例如，將其用氫在惰性溶劑如甲醇，乙醇，乙酸乙酯等中，在催化劑如鈀碳等的存在下催化還原，或者用酸如氫溴酸-乙酸等，通常在-30℃到60℃反應(yīng)10min到24hr去保護，得到式(6)化合物 其中每個符號如上所定義。
該化合物與式(7)化合物 其中G2是一種離去基團如氯，溴，碘，甲基磺酰氧基，p-甲苯磺酰氧基，三氟甲基磺酰氧基等，R1和R2如上所定義，在不抑制反應(yīng)的適當(dāng)溶劑(THF，二氯甲烷，DMF或這些溶劑的任選混合溶劑等)中，在堿如三乙胺，吡啶，DMAP，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉等的存在下，在冰浴下或室溫下反應(yīng)1到24hr，得到式(1)化合物
其中每個符號如上所定義。
式(1)的這些化合物的制備 其中每個符號如上所定義，是通過式(6)化合物和式(8)的苯甲醛化合物 其中每個符號如上所定義，在硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉等的存在下，在不抑制反應(yīng)的適當(dāng)溶劑(甲醇，乙醇，二氯甲烷，THF，乙腈，1，4-二噁烷等)中，必要時，應(yīng)用酸性催化劑如乙酸、p-甲苯磺酸、三氟化硼-二乙醚復(fù)合物等，通常在0℃到100℃反應(yīng)10min到10hr進行制備。
方法(3)其中X為氧原子或硫原子的式(1)化合物，也可以通過下列方法合成式(9)化合物
其中X為氧原子或硫原子，以及其它符號如上所定義，或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)與式(10)化合物 其中G3為離去基團如氯，溴，碘，甲磺酰氧基，p-甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基等，以及n，R1和R2如上所定義，或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)，在不抑制反應(yīng)的適當(dāng)溶劑(二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，二乙醚，水或這些溶劑的任選混合溶劑等)中，在堿如三乙胺，吡啶，DMAP，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉等存在下，在冰浴下或室溫下反應(yīng)1至24hr，得到式(1)化合物 其中X為氧原子或硫原子，以及其它符號如上所定義。
方法(4)其中Z為雜芳基和X為一個鍵的式(1)化合物也可以通過下列方法合成。
即，式(11)化合物
其中L1為雜芳基構(gòu)建所必需的取代基，以及其它符號如上所定義，或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)與式(12)化合物反應(yīng) 其中L2為雜芳基構(gòu)建所必需的取代基，以及其它符號如上所定義，或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)，得到式(1)化合物 其中Z為雜芳基，X為一個鍵，和其它符號如上所定義。
方法(5)其中A為雜芳基的式(1)化合物也可以通過下列方法合成。
即，式(13)化合物 其中L3為雜芳基構(gòu)建所必需的取代基，以及其它符號如上所定義，或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)與式(14)的化合物反應(yīng)
其中L4為雜芳基構(gòu)建所必需的取代基，以及其它符號如上所定義，或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)，得到式(1)化合物 其中A為雜芳基和其它符號如上所定義。
方法(6)式(1)化合物，其中Y1為-Q-(CH2)m-[其中Q為-NH-，-NR3-(其中R3為烷基)，氧原子或硫原子，和m為0-4的整數(shù)]也可以通過下列方法合成。
即，式(15)化合物 其中L5為-NH2，-NHR3(其中R3為烷基)，OH或SH，和其它符號如上所定義，或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)與式(16)化合物 其中G4為離去基團如氯，溴，碘，甲磺酰氧基，p-甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基等，以及其它符號如上所定義，或其酸加成鹽(例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)，在不抑制反應(yīng)的適當(dāng)溶劑(二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，二乙醚，水或這些溶劑的任選混合溶劑等)中，在堿(三乙胺，吡啶，DMAP，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉等)存在下，在冰浴下或室溫下反應(yīng)1至24hr，得到式(1)化合物 其中Y1為-Q-(CH2)m-[其中Q為-NH-，-NR3-(其中R3為烷基)，氧原子或硫原子，和m為0-4的整數(shù)，以及其它符號如上所定義]。
方法(7)式(1)化合物，其中Y1為-(CH2)m-Q-[其中Q為-NH-，-NR3-(其中R3為烷基)，氧原子或硫原子，和m為0-4的整數(shù)]也可以通過下列方法合成。
即，式(17)化合物 其中G5為離去基團如氯，溴，碘，甲磺酰氧基，p-甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基等，以及其它符號如上所定義，或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)，與式(18)化合物 其中L6為-NH2，-NHR3(其中R3為烷基)，OH或SH，和其它符號如上所定義，或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)，在不抑制反應(yīng)的適當(dāng)溶劑(二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，二乙醚，水或這些溶劑的任選混合溶劑等)中，在堿如三乙胺，吡啶，DMAP，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉等存在下，在冰浴下或室溫下反應(yīng)1至24hr，得到式(1)化合物 其中Y1為-(CH2)m-Q-[其中Q為-NH-，-NR3-(其中R3為烷基)，氧原子或硫原子，m為0-4的整數(shù)，以及其它符號如上所定義]。
方法(8)其中W為雜芳基的式(1)化合物也可以通過下列方法合成。
即，式(19)化合物 其中L7為雜芳基構(gòu)建所必需的取代基，以及其它符號如上所定義，或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)，與式(20)化合物反應(yīng) 其中L8為雜芳基構(gòu)建所必需的取代基，以及其它符號如上所定義，或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)，得到式(1)化合物
其中W為雜芳基，以及其它符號如上所定義。
方法(9)應(yīng)用式(21)化合物，通過下列方法可以合成多種胺 其中R9為氫原子，鹵代烷基，烷基或芳基，以及符號如上所定義。
合成胍基化合物在不抑制反應(yīng)的適當(dāng)溶劑中(二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，二乙醚，THF，DMF或這些溶劑的任選混合溶劑等)，式(21)化合物或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)與胍化劑(guanidinating)如S-甲基硫脲，1-(N，N’-二叔-丁氧基羰基脒基)吡唑等反應(yīng)。
當(dāng)保護基團為Boc基團時，例如，應(yīng)用酸如氯化氫或TFA等，該化合物在惰性溶劑如乙腈，THF，1，4-二噁烷，乙酸乙酯等中、0℃至150℃下反應(yīng)10min至24hr，進行去保護，得到式(1)化合物 其中Y2為胍，以及其它取代基如上所定義。
合成肼基化合物式(21)化合物或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)與在鹽酸，乙酸等的酸溶液中的亞硝酸鈉通常在-30℃至100℃下反應(yīng)10min至24hr，進行亞硝化，然后用在鹽酸，乙酸等的酸溶液中的金屬試劑如鋅等在0℃至100℃下還原，得到式(1)化合物 其中Y2為肼基，以及其它符號如上所定義。該肼基化合物也可以應(yīng)用氯胺等通過Rasching反應(yīng)合成。
合成氨基亞甲基氨基化合物式(21)化合物或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)與N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛在不抑制反應(yīng)的適當(dāng)溶劑(甲醇，乙醇，二氯甲烷，氯仿，THF，DMF或這些溶劑的任選混合溶劑等)中、通常0℃至100℃下反應(yīng)10min至24hr，得到式(1)化合物
其中Y2為氨基亞甲基氨基，以及其它符號如上所定義。
并且，通過用胺(或其鹽(例如，鹽酸鹽等))處理氨基亞甲基氨基化合物或其鹽，可以衍生出其中Y2為亞氨基甲基氨基的化合物。該胺可以是單-取代的胺，且當(dāng)所述單-取代的胺時，例如羥基胺時，可以獲得其中Y2為羥基亞氨基甲基氨基或其鹽的化合物。
方法(10)應(yīng)用式(21)化合物，通過下列方法可以合成多種胺衍生物 其中R9為氫原子，鹵代烷基，烷基或芳基，以及符號如上所定義。
合成烷基氨基化合物式(21)化合物或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)與醛化合物如R10-CHO，在硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等存在下，在惰性溶劑如甲醇，乙醇，二氯甲烷，THF，乙腈，1，4-二噁烷等中，當(dāng)需要時，應(yīng)用酸催化劑如乙酸，p-甲苯磺酸，三氟化硼-二乙醚復(fù)合物等，通常在0℃至100℃反應(yīng)10min至10hr，其中R10為烷基，等，得到式(1)化合物 其中Y2為烷基氨基，以及其它符號如上所定義。
類似地，式(21)化合物或其鹽，其中R9為氫原子，與氨基烷基醛或氨基烷基酮反應(yīng)，得到其中Y2為氨基烷基氨基的化合物或其鹽。
類似地，式(21)化合物，其中R9為氫原子，與保護的二羥乙酸反應(yīng)，得到其中Y2為羧甲基氨基的化合物，其中該羧基是被保護的，且使該化合物去保護，可以衍生出其中Y2為羧甲基氨基的化合物。
合成酰氨基化合物任選地應(yīng)用方法(1)中使用的縮合劑，在惰性溶劑如乙腈，THF，二氯甲烷，氯仿，DMF等中，通常在-30℃至80℃，優(yōu)選-10℃至25℃的溫度下，使式(21)化合物或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)與羧酸化合物如R11-COOH(其中R11為烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，芳基，雜芳基，氨基烷基或其保護的形式，含氮環(huán)烷基或其保護的形式)等反應(yīng)，得到式(1)化合物
其中Y2為酰氨基，以及其它符號如上所定義。
當(dāng)使用R11-COOH(其中R11如上所定義)的羧酸化合物的反應(yīng)性衍生物(酰基氯，?；溥虻?，該反應(yīng)也可以在不抑制反應(yīng)的適當(dāng)溶劑中(THF，二氯甲烷，氯仿，苯或這些溶劑的任選混合溶劑等)，在叔胺如三乙胺等或吡啶等存在下，在冰浴下或室溫下進行1至24hr，得到式(1)化合物 其中Y2為酰氨基，以及其它符號如上所定義。
合成脲化合物式(21)化合物或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)與異氰酸鹽化合物如R12-NCO，其中R12為烷基等，在不抑制反應(yīng)的適當(dāng)溶劑(THF，二氯甲烷，氯仿，苯，二乙醚，吡啶或這些溶劑的任選混合溶劑等)中，在-10℃至100℃反應(yīng)1至24hr，得到式(1)化合物 其中Y2為-NR4CONR5R6，以及其它符號如上所定義。
合成磺酰基氨基(磺酰胺)化合物在不抑制反應(yīng)的適當(dāng)溶劑中(THF，二氯甲烷，氯仿，苯，di乙基醚或這些溶劑的任選混合溶劑等)、-10℃至100℃下保持1-24hr，使式(21)化合物或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)與磺酰氯化合物如R13-SO2Cl反應(yīng)，其中R13為烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，氨基烷基或其保護的形式，含氮環(huán)烷基或其保護的形式等，得到式(1)化合物 其中Y2為磺?；被?磺酰胺)，以及其它符號如上所定義。
方法(11)合成脒化合物應(yīng)用式(22)化合物 其中符號如上所定義，且通過在高壓或在路易斯酸如氯化鋁或堿如鑭系元素、氫化鈉等存在下，在不抑制反應(yīng)的適當(dāng)溶劑(二甲基亞砜，二噁烷，二亞乙基乙二醇，二甲基醚或這些溶劑的任選混合溶劑等)中加成R14-NH-R15，其中R14和R15各自為烷基或苯基，或在酸如氯化氫等存在下，加成低級醇如乙醇等，到式(22)化合物或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)上，然后與R14-NH-R15進行取代反應(yīng)(4thedition，Courses in ExperimentalChemistry20，Organic Synthesis II，pp.333-337)，可以獲得式(1)化合物 其中Y2為脒，以及其它符號如上所定義。
方法(12)式(1)化合物 其中在Y1中的X或Q為硫原子，以及其它符號如上所定義，或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)，其可以通過上述任何一種方法制備，在冰浴下與在二氯甲烷中的m-氯過苯甲酸反應(yīng)，或在室溫下與在甲醇中的偏高碘酸鈉反應(yīng)，或與在甲酸或乙酸中的含水過氧化氫反應(yīng)，得到式(23-a)化合物 其中Y1為-(CH2)m-Q-，其中Q為SO，m為0-4的整數(shù)，以及其它符號如上所定義，或式(23-b)化合物 其中Y1為-(CH2)m-Q-，其中Q為SO2，m為0-4的整數(shù)，以及其它符號如上所定義。
通過上述方法獲得的化合物(23-a)和(23-b)還可以通過下列方法合成。
式(24)化合物
其中X或Q為硫原子，以及其它符號如上所定義，或其酸加成鹽(鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，草酸鹽等)，在冰浴下與在二氯甲烷中的m-氯過苯甲酸反應(yīng)，或在室溫下與在甲醇中的偏高碘酸鈉反應(yīng)，或與在甲酸或乙酸中的含水過氧化氫反應(yīng)，得到式(25-a)化合物 其中Y1為-(CH2)m-Q-，其中Q為SO，m為0-4的整數(shù)，以及其它符號如上所定義，或式(25-b)化合物 其中Y1為-(CH2)m-Q-，其中Q為SO2，m為0-4的整數(shù)，以及其它符號如上所定義。
在室溫或在回流下24小時，使這些化合物各自與氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等在甲醇、乙醇、THF等的混合溶劑中的水溶液反應(yīng)，得到羧酸化合物。如方法(1)所示，其與式(3)化合物縮合，得到式(23-a)化合物 其中Y1為-(CH2)m-Q-，其中Q為SO，m為0-4的整數(shù)，以及其它符號如上所定義，或式(23-b)化合物 其中Y1為-(CH2)m-Q-，其中Q為SO2，m為0-4的整數(shù)，以及其它符號如上所定義。
作為式(1)化合物的藥用鹽，可以提及無機酸或有機酸的加成鹽。按照常規(guī)方法通過用無機酸(鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等)或有機酸(乙酸，丙酸，琥珀酸，羥基乙酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，馬來酸，富馬酸，甲磺酸，苯磺酸，p-甲苯磺酸，樟腦磺酸，抗壞血酸等)處理式(1)化合物，可以獲得鹽。并且，式(1)化合物的水合物和溶劑合物(乙醇合物等)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通過常規(guī)方法如重結(jié)晶、柱色譜等，可以分離或純化由此得到的本發(fā)明的化合物。當(dāng)?shù)玫降漠a(chǎn)物為外消旋體，例如通過用旋光酸從鹽中分級重結(jié)晶，或通過填裝旋光載體的柱，可以將其拆分成所需的旋光體。通過諸如分級重結(jié)晶、柱色譜等的方法，可以分離各自的非對映異構(gòu)體。它們也可以通過應(yīng)用旋光原料獲得。通過重結(jié)晶、柱色譜等，可以獲得立體異構(gòu)體。
當(dāng)本發(fā)明的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽被用作藥物時，可作為藥物組合物或制劑(例如，片劑，丸劑，膠囊，顆粒，粉末，糖漿，乳劑，酏劑，混懸液，溶液，注射液，輸注液，栓劑等)通過口服，或通過胃腸外給藥使用，所述藥物組合物或制劑通過將本發(fā)明的化合物與藥用載體(賦形劑，粘合劑，崩解劑，矯味藥，調(diào)味劑，乳化劑，稀釋劑和/或溶解助劑等)混和而獲得。
可根據(jù)常規(guī)方法將藥物組合物配制成制劑。在本說明書中，通過胃腸外給藥是指皮下注射，靜脈注射，肌肉注射，腹膜內(nèi)注射，輸注等。
用于口服的固體組合物的實例有上述例舉的那些，如粉末，顆粒，片劑，丸劑，膠囊等。在這些劑型中，活性成分化合物可與至少一種添加劑混和，所述添加劑例如有蔗糖，乳糖，纖維素糖，甘露醇，multitol，葡聚糖，淀粉，瓊脂，精氨酸鹽(arginates)，甲殼質(zhì)，殼聚糖，果膠，黃蓍膠，acasias，明膠，膠原蛋白，合成或半合成的聚合物或甘油。這些劑型的產(chǎn)品可以含有另外的添加劑(惰性稀釋劑，潤滑劑如硬脂酸鎂等，防腐劑如對羥基苯甲酸酯類、山梨糖等，抗氧化劑如抗壞血酸、α-生育酚、半胱氨酸等，崩解劑，粘合劑，增稠劑，緩沖劑，甜味劑，調(diào)味劑，香料等。
并且，片劑和丸劑可以用腸溶包衣。
作為口服給藥的液體，可以提及藥用乳液，糖漿，酏劑，混懸液，溶液等，其可以含有通常用于本領(lǐng)域的惰性稀釋劑，如水。
按照本領(lǐng)域已知的方法，應(yīng)用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖椭鷳覄?，可以制備注射制?用于注射的無菌水混懸液和油混懸液等)。用于注射的無菌制劑可以是應(yīng)用稀釋劑或溶劑如水等的無菌注射溶液或混懸液。作為可用的載體或溶劑，可以提及水、Ringer溶液，等張鹽水。此外，無菌非揮發(fā)性油通?？梢杂米魅軇┗蛑鷳覄?。為此目的，可以使用任何非揮發(fā)性油和脂肪酸，例如天然、合成或半合成脂肪油或脂肪酸，天然、合成或半合成甘油一酸酯、甘油二酯和甘油三酯。
通過將藥物和適合的非刺激性的酸如可可脂和聚乙二醇混合可以制備直腸給藥的栓劑，它們在常溫下為固體，在直腸溫度下為液體，在直腸中熔化釋放藥物。
考慮到治療的患者的年齡，體重，總的健康狀況，性別，飲食，服藥時間，給藥方法，清除率，藥物的組合，癥狀的嚴重性以及其它因素確定劑量。本發(fā)明的化合物是低毒的，可以安全使用。盡管每日劑量根據(jù)患者的病癥和體重、化合物的種類、給藥途徑而改變，但對于每天口服給藥1次到幾次，劑量為0.01-1000mg/kg體重/天，優(yōu)選0.05-500mg/kg體重/天。對于胃腸外給藥，以皮下注射，靜脈注射，肌肉注射，腹膜內(nèi)注射給藥化合物，劑量為0.01-50mg/kg體重/天，優(yōu)選0.01-20mg/kg體重/天。
本發(fā)明的最佳實施方式通過下列起始原料合成實施例、實施例和實驗實施例更詳細地解釋本發(fā)明，它們不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
每次均在300MHz測量化合物的1H-NMR圖譜。用四甲基硅烷(TMS)作為內(nèi)標測定1H-NMR的化學(xué)遷移，以每百萬分之一(ppm)中的相對delta(δ)值表示。對于偶合常數(shù)，在赫茲(Hz)中用s(單峰)，d(雙峰)，t(三峰)，q(四峰)，m(多峰)，dd(雙峰的雙峰)，brs(寬單峰)等表示明顯的多重性。用Fuji SilysiaChemical Ltd制造的硅膠進行柱色譜層析。
起始原料合成實施例1 合成5-(4-乙?；交?-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]戊酰胺將5-(4-乙?；交?戊酸(996mg)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(1.50g)懸浮于二氯甲烷(40mL)，然后將三乙胺(1.26mL)和EDC鹽酸鹽(953mg)加入懸浮液。將懸浮液攪拌12hrs。用水然后用飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。向殘留物中加入二乙醚，結(jié)晶得到白色固體狀題述化合物(1.16g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34-1.47(2H，m)，1.64-1.69(4H，m)，1.88-1.91(2H，m)，2.06-2.17(4H，m)，2.58(3H，s)，2.66-2.79(4H，m)，3.42(2H，s)，3.75-3.85(1H，m)，5.24(1H，d，J＝8.1Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，d，J＝1.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)起始原料合成實施例2 合成4-(4-乙酰基苯硫基)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從4-(4-乙?；搅蚧?丁酸(1.08g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(1.50g)得到白色固體狀題述化合物(1.55g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.48(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，2.02-2.16(4H，m)，2.32(2H，t，J＝7.1Hz)，2.57(3H，s)，2.74-2.78(2H，m)，3.06(2H，t，J＝7.1Hz)，3.42(2H，s)，3.75-3.85(1H，m)，5.31(1H，d，J＝7.8Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，d，J＝1.8Hz)，7.86(2H，d，J＝8.4Hz)起始原料合成實施例3 合成5-(4-乙酰基苯氧基)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]戊酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從5-(4-乙?；窖趸?戊酸(1.07g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(1.50g)得到白色固體狀題述化合物(1.02g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36-1.49(2H，m)，1.82-1.93(6H，m)，2.07-2.16(2H，m)，2.24(2H，t，J＝6.9Hz)，2.55(3H，s)，2.74-2.79(2H，m)，3.42(2H，s)，3.75-3.85(1H，m)，4.04(2H，t，J＝6.0Hz)，5.31(1H，d，J＝8.1Hz)，6.91(2H，d，J＝6.9Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.43(1H，d，J＝2.1Hz)，7.92(2H，d，J＝6.9Hz)起始原料合成實施例4
合成4-(4-乙?；交酋；?-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從4-(4-乙?；交酋；?丁酸(1.22g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(1.50g)得到白色固體狀題述化合物(1.61g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.49(2H，m)，1.86-1.91(2H，m)，2.02-2.14(4H，m)，2.37(2H，t，J＝6.9Hz)，2.67(3H，s)，2.77-2.79(2H，m)，3.21(2H，t，J＝7.2Hz)，3.42(2H，s)，3.75-3.85(1H，m)，5.45(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，d，J＝1.8Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，8.13(2H，d，J＝8.4Hz)起始原料合成實施例5 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基硫]丁酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從4-[4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基硫]丁酸(6.00g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(6.14g)得到黃綠色固體狀題述化合物(6.03g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36-1.49(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，2.05-2.23(4H，m)，2.37(2H，t，J＝7.2Hz)，2.74-2.78(2H，m)，3.73(2H，t，J＝6.9Hz)，3.42(2H，s)，3.74-3.87(1H，m)，5.36(1H，d，J＝8.1Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，7.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，d，J＝2.1Hz)，7.56(1H，s)，8.03(2H，d，J＝8.8Hz)，8.27(2H，d，J＝8.8Hz)起始原料合成實施例6
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從[4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基硫]乙酸(5.48g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(6.14g)，得到棕色固體狀題述化合物(6.10g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33-1.42(2H，m)，1.79-1.88(2H，m)，2.04-2.13(2H，m)，2.58-2.63(2H，m)，3.35(2H，s)，3.77-3.86(1H，m)，3.94(2H，s)，6.95(1H，d，J＝7.4Hz)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，7.33-7.36(2H，m)，7.63(1H，s)，8.02(2H，d，J＝8.9Hz)，8.30(2H，d，J＝8.9Hz)起始原料合成實施例7 合成4-(4-乙?；窖趸?-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺將4-(4-乙?；窖趸?丁酸(10g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(15g)懸浮于DMF(200mL)，將三乙胺(19mL)、EDC鹽酸鹽(10.3g)和HOBt(8.3g)加入懸浮液。攪拌懸浮液12hr。用水，然后用飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。將二異丙醚加入殘留物，結(jié)晶得到白色固體狀題述化合物(18g)。熔點147℃起始原料合成實施例8 合成3-(4-乙酰基苯氧基)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丙酰胺將3-(4-乙?；窖趸?丙酸(1.0g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(1.6g)懸浮于DMF(50mL)，將三乙胺(1.3mL)、EDC鹽酸鹽(1.1g)和HOBt(0.9g)加入懸浮液。攪拌懸浮液12hrs。用水然后用飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。向殘留物中加入二異丙醚結(jié)晶得到白色固體狀題述化合物(1.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.49(2H，m)，1.63-1.81(2H，m)，2.02(2H，t，J＝9.0Hz)，2.51(3H，s)，2.55(2H，t，J＝6.1Hz)，2.64-2.80(2H，m)，3.45(2H，s)，3.49-3.66(1H，m)，4.26(2H，t，J＝6.1Hz)，7.01(2H，d，J＝8.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝6.4，1.7Hz)，7.54(1H，d，J＝1.7Hz)，7.58(1H，d，J＝6.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.9Hz)，7.93(1H，brs)起始原料合成實施例9 合成(4-乙酰基苯氧基)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺將(4-乙酰基苯氧基)乙酸(2.0g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(3.4g)懸浮于DMF(50mL)，將三乙胺(2.9mL)、EDC鹽酸鹽(2.4g)和HOBt(1.9g)加入懸浮液。攪拌懸浮液12hrs。用水然后用飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。將二異丙醚加入殘留物結(jié)晶得到白色固體狀題述化合物(1.3g)。熔點113℃起始原料合成實施例10 合成[4-(4-乙酰基苯基)環(huán)己基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺將[4-(4-乙?；交?環(huán)己基]乙酸(2.0g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(2.5g)懸浮于DMF(50mL)，將三乙胺(2.1mL)、EDC鹽酸鹽(1.6g)和HOBt(1.3g)加入懸浮液。攪拌懸浮液12hrs。用水然后用飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。將二異丙醚加入殘留物，結(jié)晶得到白色固體狀題述化合物(2.2g)。熔點168℃起始原料合成實施例11 合成[4-(4-乙酰基苯基)苯基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺將[4-(4-乙?；交?苯基]乙酸(2.0g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(2.5g)懸浮于DMF(50mL)，將三乙胺(2.1mL)，EDC鹽酸鹽(1.6g)和HOBt(1.3g)加入懸浮液。攪拌懸浮液12hrs。用水然后用飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。將二異丙醚加入殘留物，結(jié)晶得到白色固體狀題述化合物(2.5g)。熔點184℃起始原料合成實施例12 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-(4-氰硫基乙酰基苯氧基)丁酰胺將起始原料合成實施例7中得到的產(chǎn)物(5.0g)溶解于乙酸(100mL)，將三溴吡啶鎓(4.2g)加入溶液。在60℃攪拌該溶液1hr。將反應(yīng)液倒入2mol/L氫氧化鈉水溶液(500mL)，用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌萃取物，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。將得到的殘留物溶解于乙腈(45mL)中，將硫氰酸鈉(580mg)加入溶液。攪拌混合物30min，減壓蒸發(fā)溶劑。向殘留物中加入乙酸乙酯(100mL)，用水洗滌混合物，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)柱色譜(硅膠120g，氯仿∶甲醇＝30∶1-10∶1)純化殘留物，得到棕色無定形固體狀題述化合物(1.91g)。
ESI-MS(m/z)520
起始原料合成實施例13 合成4-(4-乙?；?3-氟苯氧基)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從4-(4-乙?；?3-氟苯氧基)丁酸(2.88g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(4.00g)，得到白色固體狀題述化合物(4.01g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36-1.48(2H，m)，1.87-1.92(2H，m)，2.08-2.18(4H，m)，2.36(2H，t，J＝7.1Hz)，2.59(3H，d，J＝5.1Hz)，2.74-2.79(2H，m)，3.42(2H，s)，3.76-3.86(1H，m)，4.06(2H，t，J＝6.0Hz)，5.34(1H，brd，J＝7.5Hz)，6.60(1H，dd，J＝13.2，2.4Hz)，6.73(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，d，J＝1.8Hz)，7.87(1H，t，J＝8.8Hz)起始原料合成實施例14 合成4-(4-乙?；交鶃喕酋；?-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從4-(4-乙?；交鶃喕酋；?丁酸(1.15g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(1.50g)，得到白色固體狀題述化合物(1.68g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43-1.49(2H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.01-2.17(4H，m)，2.36(2H，t，J＝7.1Hz)，2.65(3H，s)，2.75-2.80(2H，m)，2.80-2.90(1H，m)，2.93-3.02(1H，m)，3.43(2H，s)，3.76-3.86(1H，m)，5.62(1H，brd，J＝7.8Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，d，J＝8.4Hz)起始原料合成實施例15 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-(4-丙?；窖趸?丁酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從4-(4-丙?；窖趸?丁酸(1.28g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(1.80g)，得到白色固體狀題述化合物(2.14g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42-1.47(2H，m)，1.88-1.92(2H，m)，2.10-2.19(4H，m)，2.37(2H，t，J＝7.2Hz)，2.76-2.79(2H，m)，2.95(2H，q，J＝7.3Hz)，3.44(2H，s)，3.80-3.84(1H，m)，4.07(2H，t，J＝5.9Hz)，5.36(1H，brd，J＝8.1Hz)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(1H，brd，J＝7.2Hz)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，7.94(2H，d，J＝8.7Hz)起始原料合成實施例16 合成4-(4-乙?；?2-甲基苯氧基)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從4-(4-乙酰基-2-甲基苯氧基)丁酸(2.84g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(4.00g)，得到白色固體狀題述化合物(4.17g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.46(2H，m)，1.87-1.91(2H，m)，2.07-2.22(4H，m)，2.25(3H，s)，2.39(2H，t，J＝7.2Hz)，2.55(3H，s)，2.73-2.77(2H，m)，3.41(2H，s)，3.76-3.86(1H，m)，4.08(2H，t，J＝6.0Hz)，5.32(1H，brd，J＝7.8Hz)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，d，J＝1.8Hz)，7.80-7.81(2H，m)起始原料合成實施例17 合成4-(4-乙酰基-3-甲基苯氧基)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從4-(4-乙酰基-3-甲基苯氧基)丁酸(2.84g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(4.00g)，得到白色固體狀題述化合物(4.31g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39-1.48(2H，m)，1.88-1.91(2H，m)，2.09-2.17(4H，m)，2.36(2H，t，J＝7.2Hz)，2.54(3H，s)，2.56(3H，s)，2.74-2.78(2H，m)，3.42(2H，s)，3.76-3.86(1H，m)，4.05(2H，t，J＝6.0Hz)，5.35(1H，brd，J＝8.1Hz)，6.73-6.76(2H，m)，7.14(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，d，J＝1.8Hz)，7.74(1H，d，J＝9.6Hz)起始原料合成實施例18 合成4-(4-乙?；?2-硝基苯氧基)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從4-(4-乙酰基-2-硝基苯氧基)丁酸(3.21g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(4.00g)，得到棕色晶體狀題述化合物(4.04g)。_
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.44(2H，m)，1.80-1.85(2H，m)，2.05-2.13(2H，m)，2.19(2H，quint，J＝6.3Hz)，2.43(2H，t，J＝6.9Hz)，2.61(3H，s)，2.68-2.72(2H，m)，3.39(2H，s)，3.76-3.81(1H，m)，4.25(2H，t，J＝5.9Hz)，5.66(1H，brd，J＝8.1Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.15(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39(1H，d，J＝2.1Hz)，8.15(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.43(1H，d，J＝2.4Hz)起始原料合成實施例19 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-(2-噻吩基硫基)乙酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從(2-噻吩基硫基)乙酸(1.5g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(3.0g)，得到白色固體狀題述化合物(1.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26-1.48(2H，m)，1.60-1.77(2H，m)，2.03(2H，t，J＝11.7Hz)，2.69(2H，d，J＝11.7Hz)，3.44(2H，s)，3.46(2H，s)，3.50-3.63(1H，m)，6.98-7.08(1H，m)，7.17(1H，dd，J＝3.6，1.2Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.50-7.66(3H，m)，7.82-7.98(1H，m)起始原料合成實施例20 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-3-[3-(3-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從[3-(3-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸(2.0g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(2.5g)，得到淺黃色固體狀題述化合物(2.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.51(2H，m)，1.62-1.80(2H，m)，2.01(2H，t，J＝11.1Hz)，2.64-2.81(4H，m)，3.22(2H，t，J＝7.2Hz)，3.43(2H，s)，3.45-3.64(1H，m)，7.27(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.51(1H，d，J＝1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.88(1H，d，J＝8.1Hz)，7.96-8.05(1H，m)，8.39-8.50(2H，m)，8.68(1H，d，J＝1.8Hz)起始原料合成實施例21 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-3-[3-(2-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從[3-(2-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]丙酸(0.9g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(1.1g)，得到淡黃色固體狀題述化合物(1.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26-1.50(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，2.00(2H，t，J＝11.2Hz)，2.68-2.80(4H，m)，3.19(2H，t，J＝7.2Hz)，3.44(2H，s)，3.45-3.62(1H，m)，7.28(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.52(1H，d，J＝1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，7.80-8.00(3H，m)，8.06-8.16(1H，m)，8.32(1H，s)起始原料合成實施例22 合成[4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從[4-(3-氰基苯基)噻唑-2-基硫]乙酸(5.0g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(6.6g)，得到白色固體狀題述化合物(6.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30-1.44(2H，m)，1.80-1.94(2H，m)，2.02-2.15(2H，m)，2.56-2.68(2H，m)，3.32(2H，s)，3.74-3.86(1H，m)，3.91(2H，s)，7.01-7.10(2H，m)，7.31-7.36(2H，m)，7.50(1H，s)，7.55(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62-7.67(1H，m)，8.05-8.10(1H，m)，8.15(1H，s)起始原料合成實施例23 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(2-硝基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從[4-(2-硝基苯基)噻唑-2-基硫]乙酸(7.1g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(7.9g)，得到棕色固體狀題述化合物(12.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.49(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.02-2.19(2H，m)，2.59-2.70(2H，m)，3.39(2H，s)，3.69-3.83(3H，m)，6.80-6.86(1H，m)，7.03-7.11(1H，m)，7.24-7.43(3H，m)，7.49-7.70(3H，m)，7.73-7.77(1H，m)起始原料合成實施例24 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基硫]乙酸(5.0g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(5.6g)，得到白色固體狀題述化合物(7.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.44(2H，m)，1.70-1.92(2H，m)，2.08-2.20(2H，m)，2.60-2.71(2H，m)，3.36(2H，s)，3.77-3.99(1H，m)，3.93(2H，s)，7.00-7.10(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.58(1H，s)，7.59-7.66(1H，m)，8.16-8.24(2H，m)，8.68(1H，s)起始原料合成實施例25 合成[4-(4-氯-3-硝基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺將4-(4-氯-3-硝基苯基)-2-巰基噻唑(0.5g)溶解于二甲基甲酰胺(20mL)，將碳酸鉀(0.7g)加入溶液。然后，加入N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]氯乙酰胺(0.6g)，室溫下攪拌混合物3hrs。將乙酸乙酯加入反應(yīng)混合物，用水然后用飽和鹽水洗滌，干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝100∶1)純化得到的殘留物，得到黃色固體狀題述化合物(0.7g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33-1.45(2H，m)，1.65-1.71(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.64-2.73(2H，m)，3.42(2H，s)，3.50-3.61(1H，m)，4.02(2H，s)，7.24-7.30(1H，m)，7.51-7.60(2H，m)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz)，8.21-8.27(2H，m)，8.31(1H，s)，8.56-8.58(1H，m)起始原料合成實施例26 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(4-甲基-3-硝基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺按照起始原料合成實施例25中的相同方法，從4-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-巰基噻唑(5.0g)和N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]氯乙酰胺(6.6g)，得到棕色固體狀題述化合物(7.0g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.48(2H，m)，1.67-1.74(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.47-2.52(3H，m)，2.62-2.72(2H，m)，3.42(2H，s)，3.48-3.61(1H，m)，4.00(2H，s)，7.25-7.30(1H，m)，7.50-7.61(3H，m)，8.14-8.27(3H，m)，8.46-8.48(1H，m)起始原料合成實施例27 合成(5-乙?；?4-甲基噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從(5-乙?；?4-甲基噻唑-2-基硫)乙酸(4.43g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(6.38g)，得到淺棕色結(jié)晶狀題述化合物(3.93g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36-1.46(2H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.08-2.16(2H，m)，2.50(3H，s)，2.66-2.72(2H，m)，2.70(3H，s)，3.40(2H，s)，3.72-3.80(1H，m)，3.82(2H，s)，7.12(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.20(1H，d，J＝7.5Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.41(1H，d，J＝1.8Hz)起始原料合成實施例28 合成[4-(4-乙?；交?噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從[4-(4-乙?；交?噻唑-2-基硫]乙酸(1.22g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(1.38g)，得到白色結(jié)晶狀題述化合物(1.23g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31-1.43(2H，m)，1.80-1.86(2H，m)，2.04-2.15(2H，m)，2.52-2.56(2H，m)，2.64(3H，s)，3.29(2H，s)，3.78-3.84(1H，m)，3.92(2H，s)，7.04(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.17(1H，d，J＝8.1Hz)，7.31(1H，d，J＝8.1Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.4Hz)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)
起始原料合成實施例29 合成[4-(3-乙酰基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從[4-(3-乙?；交?噻唑-2-基硫]乙酸(2.60g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(2.94g)，得到白色固體狀題述化合物(2.57g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32-1.43(2H，m)，1.80-1.85(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.51-2.54(2H，m)，2.67(3H，s)，3.28(2H，s)，3.77-3.84(1H，m)，3.92(2H，s)，7.04(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.19(1H，brd，J＝8.1Hz)，7.31(1H，d，J＝1.8Hz)，7.33(1H，d，J＝8.1Hz)，7.53(1H，s)，7.56(1H，t，J＝7.8Hz)，7.95(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，8.08(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，8.44(1H，t，J＝1.5Hz)起始原料合成實施例30 合成4-(5-乙?；?4-甲基噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從4-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基硫)丁酸(9.00g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(11.5g)，得到白色結(jié)晶狀題述化合物(12.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39-1.50(2H，m)，1.89-1.93(2H，m)，2.08-2.18(4H，m)，2.33(2H，t，J＝7.2Hz)，2.48(3H，s)，2.68(3H，s)，2.75-2.79(2H，m)，3.29(2H，t，J＝6.9Hz)，3.42(2H，s)，3.78-3.83(1H，m)，5.40(1H，brd，J＝8.1Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，d，J＝1.8Hz)起始原料合成實施例31 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-2-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基硫]丙酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從2-[4-(3-硝基苯基)噻唑-2-基硫]丙酸(1.73g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(1.85g)，得到白色結(jié)晶狀題述化合物(0.64g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(2H，m)，1.64(3H，d，J＝7.3Hz)，1.78-1.89(2H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.54-2.58(2H，m)，3.30(2H，s)，3.75-3.83(1H，m)，4.42(1H，q，J＝7.3Hz)，7.03-7.06(2H，m)，7.32-7.34(2H，m)，7.59(1H，s)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz)，8.17-8.24(2H，m)，8.70(1H，t，J＝2.0Hz)起始原料合成實施例32 合成[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺按照起始原料合成實施例1中的相同方法，從[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基硫]乙酸(10g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(13.2g)，得到白色固體狀題述化合物(17.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44-1.60(2H，m)，1.84-1.92(2H，m)，2.18-2.30(2H，m)，2.75-2.86(2H，m)，3.49(2H，s)，3.80-3.90(1H，m)，3.93(2H，s)，7.06-7.13(2H，m)，7.28-7.38(2H，m)，7.54(1H，s)，7.65-7.72(2H，m)，7.90-7.97(2H，m)起始原料合成實施例33
合成(2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺按照起始原料合成實施例25中的相同方法，從2-氨基-5-巰基-1，3，4-噻二唑(1.40g)和N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]氯乙酰胺(3.36g)，得到白色粉末狀題述化合物(3.71g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.48(2H，m)，1.67-1.74(2H，m)，1.98-2.10(2H，m)，2.64-2.76(2H，m)，3.45(2H，s)，3.45-3.60(1H，m)，3.72(2H，s)，7.22-7.31(3H，m)，7.53-7.59(2H，m)，8.06(1H，d，J＝7.5Hz)起始原料合成實施例34 合成[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)-1-氧化哌啶-4-基]乙酰胺按照起始原料合成實施例25中的相同方法，從4-(4-氰基苯基)-2-巰基噻唑(2.0g)和N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]氯乙酰胺(3.2g)，得到白色固體狀題述化合物(3.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.68(2H，m)，2.05-2.21(2H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.22-3.40(2H，m)，3.57-3.80(1H，m)，4.03(2H，s)，4.26(2H，s)，7.51-7.59(1H，m)，7.61-7.66(1H，m)，7.86-7.96(3H，m)，8.11-8.19(1H，m)，8.30(1H，s)，8.42-8.50(1H，m)起始原料合成實施例35 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(6-羧基吡啶-2-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺將N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(6-甲氧基羰基吡啶-2-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺(330mg)懸浮于甲醇(5mL)、四氫呋喃(5mL)和1mol/L氫氧化鈉水溶液(1.2mL)的混合溶劑，在室溫下攪拌懸浮液5hrs。加入1mol/L鹽酸中和反應(yīng)混合物，然后加入飽和鹽水。用氯仿萃取混合物，干燥萃取液。
然后，蒸發(fā)溶劑得到微黃色粉末狀題述化合物(314mg)。
ESI-MS(m/z)537起始原料合成實施例36 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-溴乙?；邕?2-基硫]乙酰胺將N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-羧基噻唑-2-基硫]乙酰胺鹽酸鹽(4.97g)懸浮于1，4-二噁烷(50mL)，在冰浴下將N-甲基嗎啉(2.42mL)和氯甲酸異丁酯(1.44mL)加入懸浮液。在室溫下攪拌混合物30min。過濾反應(yīng)混合物，在冰浴下將重氮甲烷在乙醚中的溶液(20mL)加入濾液。在室溫下攪拌混合物2hrs。在冰浴下將48％氫溴酸溶液(5mL)加入反應(yīng)混合物，在室溫下攪拌混合物2hrs。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，干燥，蒸發(fā)溶劑，得到微黃色固體狀題述化合物(4.36g)。
ESI-MS(m/z)536起始原料合成實施例37 合成5-(3-氨基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-硫醇將3-氨基苯酰肼(5.76g)溶解于乙醇(40mL)，將三乙胺(4.8mL)和二硫化碳(2.1mL)加入溶液。在回流下加熱混合物4hrs。蒸發(fā)溶劑，加入水。過濾收集沉淀的固體，得到淡黃色粉末狀題述化合物(5.06g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.2-3.5(3H，m)，6.81-6.85(1H，m)，7.03-7.06(1H，m)，7.13-7.14(1H，m)，7.22-7.28(1H，m)實施例1 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-5-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯基]戊酰胺將起始原料合成實施例1中得到的產(chǎn)物(500mg)溶解于乙酸(10mL)，將三溴吡啶鎓(424mg)加入溶液。在60℃下攪拌混合物1hr。將反應(yīng)混合物倒入2mol/L氫氧化鈉水溶液(200mL)，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。將得到的殘留物溶解于乙醇(70mL)，加入脒基硫脲(141mg)。在回流下加熱混合物12hrs。減壓濃縮反應(yīng)混合物，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(100mL)。用氯仿萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。向得到的殘留物中加入氯仿和乙酸乙酯，過濾收集得到結(jié)晶，得到棕色固體狀題述化合物(45mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.42(2H，m)，1.51-1.53(4H，m)，1.67-1.70(2H，m)，2.03-2.09(4H，m)，2.55-2.57(2H，m)，2.70-2.73(2H，m)，3.39-3.45(3H，m)，6.80-7.03(2H，m)，7.09(1H，s)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.29(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54(1H，s)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，7.69-7.71(1H，m)，7.72(2H，d，J＝8.1Hz)實施例2
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯硫基]丁酰胺按照實施例1中的相同方法，從起始原料合成實施例2中的產(chǎn)物(610mg)，得到棕色固體狀題述化合物(16mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.41(2H，m)，1.67-1.71(2H，m)，1.78(2H，quint，J＝7.3Hz)，1.98-2.05(2H，m)，2.20(2H，t，J＝7.2Hz)，2.69-2.73(2H，m)，2.95(2H，t，J＝7.2Hz)，3.44(2H，s)，3.49-3.55(1H，m)，6.89-6.93(2H，m)，7.14(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)，7.76-7.77(1H，m)實施例3 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-5-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯氧基]戊酰胺按照實施例1中的相同方法，從起始原料合成實施例3中的產(chǎn)物(440mg)，得到棕色固體狀題述化合物(4mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.40(2H，m)，1.54-1.80(6H，m)，1.93-2.13(4H，m)，2.65-2.78(2H，m)，3.39-3.51(3H，m)，3.96-3.99(2H，m)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.00(1H，s)，7.28-7.31(1H，m)，7.54-7.60(2H，m)，7.74(2H，d，J＝8.7Hz)，7.89-7.93(1H，m)實施例4
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯基磺酰基]丁酰胺按照實施例1中的相同方法，從起始原料合成實施例4中的產(chǎn)物(620mg)，得到棕色固體狀題述化合物(59mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.38(2H，m)，1.64-1.78(4H，m)，1.95-2.03(2H，m)，2.15(2H，t，J＝7.4Hz)，2.54-2.71(2H，m)，3.27-3.31(2H，m)，3.40-3.48(3H，m)，6.80-7.10(3H，brs)，7.28(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.48(1H，s)，7.52(1H，d，J＝1.5Hz)，7.57(1H，d，J＝8.3Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，8.10(2H，d，J＝8.4Hz)實施例5 合成4-[4-(4-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺鹽酸鹽將起始原料合成實施例5中的產(chǎn)物(5.75g)溶解于乙醇(200mL)，將氯化亞錫酐(stannous chloride anhydride)(9.67g)加入溶液。在回流下加熱混合物1hr。減壓蒸發(fā)溶劑，加入1mol/L氫氧化鈉水溶液(100mL)和氯仿(200mL)。攪拌混合物10min，通過硅藻土過濾。用飽和鹽水洗滌濾液中的氯仿層，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。將乙酸乙酯加入得到殘留物，過濾收集得到的結(jié)晶，得到白色固體狀題述化合物(1.49g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63-1.69(2H，m)，1.88-1.99(4H，m)，2.24(2H，t，J＝7.2Hz)，2.95-3.01(2H，m)，3.21-3.26(4H，m)，3.72-3.78(1H，m)，4.24-4.26(2H，brs)，5.31-5.46(2H，brs)，6.59(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53-7.60(4H，m)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.89(1H，brs)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，10.23(1H，brs)實施例6 合成[4-(4-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺按照實施例5中的相同方法，從起始原料合成實施例6中的產(chǎn)物(5.86g)，得到白色固體狀題述化合物(993mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.46(2H，m)，1.70-1.73(2H，m)，2.01-2.04(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，3.43(2H，s)，3.53-3.58(1H，m)，3.97(2H，s)，5.31(2H，brs)，6.58(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，7.52(1H，d，J＝1.8Hz)，7.55-7.62(4H，m)，8.20(1H，d，J＝7.5Hz)實施例7 合成4-[4-(4-乙?；被交?噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺鹽酸鹽將實施例5的產(chǎn)物(106mg)溶解于二氯甲烷(80mL)，將三乙胺(30μL)和乙酰氯(15μL)加入溶液。在室溫下攪拌混合物12hrs.用氯仿稀釋反應(yīng)混合物，用0.1mol/L氫氧化鈉然后用飽和鹽水洗滌，干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將得到的殘留物溶解于乙醇(10mL)。加入1mo/L氯化氫二乙醚溶液(2mL)，過濾得到白色無定形固體狀題述化合物(62mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.73(2H，m)，1.90-2.01(4H，m)，2.06(3H，s)，2.25(2H，t，J＝7.4Hz)，2.55-2.98(2H，m)，3.24-3.29(4H，m)，3.70-3.80(1H，m)，4.26(2H，d，J＝5.1Hz)，7.54-7.58(1H，m)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.89-7.90(2H，m)，8.06-8.09(1H，m)，10.09(1H，brs)，10.40(1H，brs)實施例8 合成[4-(4-乙酰基氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺鹽酸鹽按照實施例7中的相同方法，從實施例6中得到的產(chǎn)物(100mg)，得到白色無定形固體狀題述化合物(110mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.82(2H，m)，1.90-1.95(2H，m)，2.06(3H，s)，2.73-3.06(2H，m)，3.32-3.36(2H，m)，4.02(2H，s)，4.26(2H，d，J＝4.8Hz)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.64(2H，d，J＝8.7Hz)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(2H，d，J＝8.7Hz)，7.88-7.90(2H，m)，8.52(1H，d，J＝6.6Hz)，10.08(1H，brs)，10.45(1H，brs)實施例9 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯氧基]丁酰胺1/2富馬酸鹽1/4水合物將從起始原料合成實施例7得到的產(chǎn)物(6.0g)按照實施例1的相同方法得到的結(jié)晶在富馬酸(1.6g)和乙醇(60ml)中處理，得到白色固體狀題述化合物(4.8g)。熔點258℃
實施例10 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-3-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯氧基]丙酰胺從起始原料合成實施例8中得到的產(chǎn)物(670mg)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色固體狀題述化合物(520mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.51(2H，m)，1.62-1.82(2H，m)，1.92-2.15(2H，m)，2.48-2.64(2H，m)，2.66-2.82(2H，m)，3.46(2H，s)，3.48-3.65(1H，m)，4.18(2H，t，J＝6.3Hz)，6.64-7.09(3H，brs)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，6.94(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.54(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.85-8.00(1H，brs)實施例11 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯氧基]乙酰胺從起始原料合成實施例9中得到的產(chǎn)物(1.5g)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色固體狀題述化合物(800mg)。熔點182℃實施例12 合成4-[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯氧基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺從起始原料合成實施例7中得到的產(chǎn)物(500mg)和硫脲(90mg)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色固體狀題述化合物(230mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.49(2H，m)，1.62-1.78(2H，m)，1.89-2.12(4H，m)，2.18-2.32(2H，m)，2.64-2.80(2H，m)，3.44(2H，s)，3.48-3.65(1H，m)，3.97(2H，t，J＝6.3Hz)，6.82(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95-7.09(1H，brs)，7.27(1H，dd，J＝6.4，1.9Hz)，7.52(1H，d，J＝1.9Hz)，7.56(1H，d，J＝6.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78-7.88(1H，brs)實施例13 合成4-[4-(2-乙酰胺噻唑-4-基)苯氧基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺從起始原料合成實施例7中得到的產(chǎn)物(500mg)和N-乙?；螂?140mg)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色固體狀題述化合物(110mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.50(2H，m)，1.61-1.81(2H，m)，1.89-2.31(6H，m)，2.16(3H，s)，2.60-2.89(2H，m)，3.36(2H，s)，3.47-3.68(1H，m)，3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(1H，d，J＝7.5Hz)，7.41(1H，s)，7.51-7.65(2H，m)，7.70(2H，d，J＝8.7Hz)，7.87-7.99(1H，brs)實施例14 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-二苯基氨基噻唑-4-基)苯氧基]丁酰胺從起始原料合成實施例7中得到的產(chǎn)物(500mg)和N，N-二苯基硫脲(270mg)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色固體狀題述化合物(480mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.74(2H，m)，1.61-1.78(2H，m)，1.88-2.15(4H，m)，2.18-2.30(2H，m)，2.63-2.80(2H，m)，3.44(2H，s)，3.48-3.63(1H，m)，3.97(2H，t，J＝6.3Hz)，6.81(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22(1H，s)，7.25-7.61(13H，m)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.75-7.88(1H，brs)實施例15 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(3-苯基-2-苯基亞氨基-4-噻唑啉-4-基)苯氧基]丁酰胺從起始原料合成實施例7中得到的產(chǎn)物(500mg)和N，N’-二苯基硫脲(270mg)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色固體狀題述化合物(350mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27-1.48(2H，m)，1.64-1.79(2H，m)，1.80-2.10(4H，m)，2.13-2.31(2H，m)，2.63-2.81(2H，m)，3.44(2H，s)，3.48-3.64(1H，m)，3.89(2H，t，J＝6.3Hz)，6.31(1H，s)，6.76(2H，d，J＝8.7Hz)，6.81(2H，d，J＝7.5Hz)，6.98-7.13(3H，m)，7.21-7.41(8H，m)，7.48-7.64(2H，m)實施例16 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(3-正丁基-2-正丁基亞氨基-4-噻唑啉-4-基)苯氧基]丁酰胺從起始原料合成實施例7中得到的產(chǎn)物(500mg)和N，N’-二丁基硫脲(220mg)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色固體狀題述化合物(340mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.68(3H，t，J＝7.5Hz)，0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，0.99-1.09(2H，m)，1.28-1.49(8H，m)，1.51-1.78(4H，m)，1.87-2.10(4H，m)，2.15-2.29(2H，m)，2.61-2.80(2H，m)，2.98(2H，t，J＝6.6Hz)，3.44(2H，s)，3.47-3.60(1H，m)，3.60(2H，t，J＝6.3Hz)，3.99(2H，t，J＝6.3Hz)，5.97(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53(1H，d，J＝2.1Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72-7.85(1H，brs)實施例17 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(3-乙基-2-乙基亞氨基-4-噻唑啉-4-基)苯氧基]丁酰胺從起始原料合成實施例7中得到的產(chǎn)物(500mg)和N，N’-二乙基硫脲(160mg)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色固體狀題述化合物(70mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.98(3H，t，J＝6.9Hz)，1.20(3H，t，J＝7.2Hz)，1.28-1.50(2H，m)，1.63-1.79(2H，m)，1.86-2.10(4H，m)，2.23(2H，t，J＝7.2Hz)，2.66-2.80(2H，m)，2.02(2H，q，J＝7.2Hz)，3.44(2H，s)，3.50-3.68(1H，m)，3.60(2H，q，J＝6.9Hz)，4.00(2H，t，J＝6.3Hz)，5.98(1H，s)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.32(2H，d，J＝9.0Hz)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74-7.82(1H，brs)實施例18
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(3-甲基-2-甲基亞氨基-4-噻唑啉-4-基)苯氧基]丁酰胺從起始原料合成實施例7中得到的產(chǎn)物(500mg)和N，N’-二甲基硫脲(120mg)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色固體狀題述化合物(190mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.51(2H，m)，1.62-1.80(2H，m)，1.87-2.12(4H，m)，2.20-2.33(2H，m)，2.13-2.30(2H，m)，2.90(3H，s)，3.10(3H，s)，3.44(2H，s)，3.49-3.63(1H，m)，4.01(2H，t，J＝6.3Hz)，6.05(1H，s)，7.01(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(1H，d，J＝1.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.2Hz)，7.73-7.87(1H，brs)實施例19 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯基]環(huán)己基]乙酰胺從起始原料合成實施例10中得到的產(chǎn)物(1.0g)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色固體狀題述化合物(640mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.23(2H，m)，1.20-1.60(4H，m)，1.66-1.91(7H，m)，1.92-2.08(4H，m)，2.38-2.68(1H，m)，2.65-2.81(2H，m)，3.45(2H，s)，3.50-3.67(1H，m)，6.68-7.12(3H，brs)，7.06(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64-7.83(1H，brs)實施例20
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯基]苯基]乙酰胺從起始原料合成實施例11中得到的產(chǎn)物(1.0g)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色固體狀題述化合物(920mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.61-1.89(2H，m)，1.90-2.08(2H，m)，2.88-3.17(2H，m)，3.45(2H，s)，3.71-3.90(1H，m)，4.21-4.46(2H，m)，7.36(2H，d，J＝7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2H，d，J＝8.1Hz)，7.68-7.88(3H，m)，7.91(1H，s)，8.03(2H，d，J＝8.4Hz)，8.24(3H，m)，8.32-8.46(1H，brs)，10.01-10.43(1H，brs)實施例21 合成4-[4-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯氧基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺將4-[4-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯氧基]丁酸(2.0g)和4-氨基-1-(3，4-二氯芐基)哌啶二鹽酸鹽(2.5g)懸浮于DMF(50mL)，再將三乙胺(2.1mL)，EDC鹽酸鹽(1.6g)和HOBt(1.3g)加入懸浮液。攪拌混合物12hrs.用水然后用飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。將二異丙醚加入殘留物，結(jié)晶得到白色固體狀題述化合物(2.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.49(2H，m)，1.62-1.81(2H，m)，1.98-2.18(4H，m)，2.18-2.34(2H，m)，2.67-2.80(2H，m)，3.45(2H，s)，3.52-3.68(1H，m)，4.02(2H，t，J＝6.3Hz)，7.05(2H，d，J＝7.1Hz)，7.13(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，7.71(2H，d，J＝7.1Hz)，7.75-7.86(1H，brs)
實施例22 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(5-二甲基氨基亞甲基氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯氧基]丁酰胺將實施例21的產(chǎn)物(920mg)和N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛(530mg)在甲醇(30mL)中回流2hrs，減壓蒸發(fā)溶劑。將二異丙醚加入殘留物，結(jié)晶得到白色固體狀題述化合物(740mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.51(2H，m)，1.62-1.81(2H，m)，1.90-2.12(4H，m)，2.23(2H，t，J＝6.4Hz)，2.64-2.80(2H，m)，3.02(3H，s)，3.17(3H，s)，3.44(2H，s)，3.50-3.65(1H，m)，4.03(2H，t，J＝6.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.52(1H，d，J＝1.5Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.71-7.92(1H，brs)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，8.50(1H，s)實施例23 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-[2-(N-甲基苯乙基氨基)噻唑-4-基]苯氧基]丁酰胺三氟乙酸鹽將起始原料合成實施例12的化合物(104mg)溶解于四氫呋喃(7mL)，再將N-甲基苯乙基胺(436μL)加入溶液。將混合物在60℃下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，通過Isolute Flush SIL(20g，氯仿∶甲醇＝100∶1)，然后HPLC(Develosil C30-UG-5，0.05％TFA水溶液∶乙腈2∶8-0∶10)純化混合物，得到題述化合物(18.6mg)。
ESI-MS(m/z)637
實施例24 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)噻唑-4-基]苯氧基]丁酰胺三氟乙酸鹽從起始原料合成實施例12的產(chǎn)物和1，2，3，4-四氫異喹啉，按照實施例23的相同方法，得到題述化合物。
ESI-MS(m/z)635實施例25 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸-8-基)噻唑-4-基]苯氧基]丁酰胺三氟乙酸鹽從起始原料合成實施例12的產(chǎn)物和1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷，按照實施例23的相同方法，得到題述化合物。
ESI-MS(m/z)645實施例26
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-[2-(高哌啶(homopiperdin)-1-基)噻唑-4-基]苯氧基]丁酰胺三氟乙酸鹽從起始原料合成實施例12的產(chǎn)物和高哌啶，按照實施例23的相同方法，得到題述化合物。ESI-MS(m/z)601實施例27 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-[2-(吡咯烷-1-基)噻唑-4-基]苯氧基]丁酰胺三氟乙酸鹽從起始原料合成實施例12的產(chǎn)物和吡咯烷，按照實施例23中的相同方法，得到題述化合物。ESI-MS(m/z)573實施例28 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-[2-(3，5-二甲基哌啶子基)噻唑-4-基]苯氧基]丁酰胺三氟乙酸鹽從起始原料合成實施例12的產(chǎn)物和3，5-二甲基哌啶，按照實施例23中的相同方法，得到題述化合物。ESI-MS(m/z)615
實施例29 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯氧基]丁酰胺三氟乙酸鹽從起始原料合成實施例12的產(chǎn)物和1-甲基哌嗪，按照實施例23中的相同方法，得到題述化合物。ESI-MS(m/z)602實施例30 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-[2-(2-甲基哌啶子基)噻唑-4-基]苯氧基]丁酰胺三氟乙酸鹽從起始原料合成實施例12的產(chǎn)物和2-甲基哌啶，按照實施例23中的相同方法，得到題述化合物。ESI-MS(m/z)601實施例31 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-哌啶子基噻唑-4-基)苯氧基]丁酰胺三氟乙酸鹽從起始原料合成實施例12的產(chǎn)物和哌啶，按照實施例23中的相同方法，得到題述化合物。ESI-MS(m/z)587實施例32 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-二乙基氨基噻唑-4-基)苯氧基]丁酰胺三氟乙酸鹽從起始原料合成實施例12的產(chǎn)物和二乙胺，按照實施例23中的相同方法，得到題述化合物。ESI-MS(m/z)575實施例33 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-嗎啉代噻唑-4-基)苯氧基]丁酰胺三氟乙酸鹽從起始原料合成實施例12的產(chǎn)物和嗎啉，按照實施例23中的相同方法，得到題述化合物。ESI-MS(m/z)589實施例34
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-[2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯氧基]丁酰胺三氟乙酸鹽從起始原料合成實施例12的產(chǎn)物1-叔-丁氧基羰基哌嗪，按照實施例23中的相同方法，得到4-[4-[2-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)噻唑-4-基]苯氧基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺三氟乙酸鹽。用三氟乙酸處理該化合物，得到題述化合物。ESI-MS(m/z)688實施例35 合成[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從起始原料合成實施例24的產(chǎn)物(6.7g)和二氯化錫(II)(7.1g)，按照實施例5中的相同方法，得到白色粉末狀題述化合物(4.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37-1.52(2H，m)，1.82-1.88(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.51-2.62(2H，m)，3.28(2H，s)，3.78-3.84(1H，m)，3.85(2H，s)，6.67-6.72(1H，m)，7.03-7.08(1H，m)，7.17-7.24(3H，m)，7.31-7.37(3H，m)，7.67-7.72(1H，m)實施例36 合成4-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-3-氟苯氧基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺二鹽酸鹽將從起始原料合成實施例13的產(chǎn)物(1.93g)和硫脲(305mg)，按照類似于實施例1的方法，得到的殘留物溶解于甲醇(30mL)，再將1mol/L氯化氫二乙醚溶液(5mL)加入溶液。蒸發(fā)溶劑，得到棕色無定形固體狀題述化合物(152mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.75(2H，m)，1.87-1.95(4H，m)，2.23(2H，t，J＝7.2Hz)，2.95-3.03(2H，m)，3.31-3.35(2H，m)，3.68-3.80(1H，m)，4.01(2H，t，J＝6.3Hz)，4.26(1H，d，J＝4.5Hz)，6.83-6.94(2H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75-7.85(1H，m)，7.92(1H，d，J＝1.8Hz)，8.06(1H，d，J＝7.5Hz)，10.52(1H，brs)實施例37 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[3-氟-4-(2-胍基噻唑-4-基)苯氧基]丁酰胺從起始原料合成實施例13中得到的產(chǎn)物(1.93g)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色結(jié)晶狀題述化合物(191mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.42(2H，m)，1.68-1.72(2H，m)，1.88-2.06(4H，m)，2.23(2H，t，J＝7.4Hz)，2.69-2.73(2H，m)，3.45(2H，s)，3.50-3.59(1H，m)，4.00(2H，t，J＝6.3Hz)，6.79-6.92(6H，m)，7.28(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，7.87(1H，t，J＝9.2Hz)實施例38
合成4-[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基亞磺?；鵠-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺從起始原料合成實施例14中得到的產(chǎn)物(0.60g)和硫脲(0.11g)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色結(jié)晶狀題述化合物(51mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.39(2H，m)，1.64-1.68(3H，m)，1.79-1.85(1H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.16(2H，t，J＝7.4Hz)，2.67-2.71(2H，m)，2.74-2.80(1H，m)，2.89-2.94(1H，m)，3.39-3.50(1H，m)，3.43(2H，s)，7.13(2H，s)，7.19(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.52(1H，d，J＝1.7Hz)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，d，J＝7.7Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)實施例39 合成4-[4-(2-氨基-5-甲基噻唑-4-基)苯氧基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺從起始原料合成實施例15中得到的產(chǎn)物(1.05g)和硫脲(167mg)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色無定形固體狀題述化合物(465mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.43(2H，m)，1.68-1.71(2H，m)，1.90-2.05(4H，m)，2.23(2H，t，J＝7.4Hz)，2.28(3H，s)，2.69-2.72(2H，m)，3.44(2H，s)，3.51-3.56(1H，m)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，6.71(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.47(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)
實施例40 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基-5-甲基噻唑-4-基)苯氧基]丁酰胺從起始原料合成實施例15中得到的產(chǎn)物(1.05g)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色無定形固體狀題述化合物(316mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.42(2H，m)，1.68-1.72(2H，m)，1.88-2.06(4H，m)，2.23(2H，t，J＝7.4Hz)，2.31(3H，s)，2.70-2.73(2H，m)，3.45(2H，s)，3.49-3.57(1H，m)，3.98(2H，t，J＝6.3Hz)，6.82(3H，brs)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.49(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)實施例41 合成4-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲基苯氧基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺從起始原料合成實施例16中得到的產(chǎn)物(1.95g)和硫脲(311mg)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色無定形固體狀題述化合物(337mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.42(2H，m)，1.68-1.71(2H，m)，1.89-2.05(4H，m)，2.17(3H，s)，2.25(2H，t，J＝7.5Hz)，2.68-2.72(2H，m)，3.44(2H，s)，3.50-3.57(1H，m)，3.96(2H，t，J＝6.2Hz)，6.78(1H，s)，6.87(1H，d，J＝8.1Hz)，6.97(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.52-7.59(4H，m)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)實施例42 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)-2-甲基苯氧基]丁酰胺從起始原料合成實施例16中得到的產(chǎn)物(1.95g)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色結(jié)晶狀題述化合物(275mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.43(2H，m)，1.68-1.71(2H，m)，1.91-2.05(4H，m)，2.20(3H，s)，2.26(2H，t，J＝7.4Hz)，2.68-2.72(2H，m)，3.44(2H，s)，3.52-3.56(1H，m)，3.97(2H，t，J＝6.3Hz)，6.87(3H，brs)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，6.94(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.52-7.60(4H，m)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)實施例43 合成4-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-3-甲基苯氧基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺從起始原料合成實施例17中得到的產(chǎn)物(2.02g)和硫脲(322mg)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色結(jié)晶狀題述化合物(529mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.41(2H，m)，1.68-1.71(2H，m)，1.89-2.05(4H，m)，2.22(2H，t，J＝7.4Hz)，2.38(3H，s)，2.69-2.73(2H，m)，3.44(2H，s)，3.50-3.57(1H，m)，3.95(2H，t，J＝6.3Hz)，6.47(1H，s)，6.72-6.77(2H，m)，6.92(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)實施例44 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)-3-甲基苯氧基]丁酰胺從起始原料合成實施例17中得到的產(chǎn)物(2.02g)，按照實施例1中的相同方法，得到棕色無定形固體狀題述化合物(725mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.43(2H，m)，1.69-1.72(2H，m)，1.87-2.07(4H，m)，2.22(2H，t，J＝7.2Hz)，2.37(3H，s)，2.70-2.74(2H，m)，3.46(2H，s)，3.52-3.56(1H，m)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，6.65(1H，s)，6.74-6.78(2H，m)，6.79(3H，brs)，7.29(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)實施例45 合成[4-(4-苯甲?；被交?噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺將實施例6的產(chǎn)物(400mg)溶解于二氯甲烷(100mL)，將三乙胺(132μL)和苯甲酰氯(110μL)加入溶液。在室溫下攪拌混合物2hrs，再加入三乙胺(132μL)和苯甲酰氯(110μL)。在室溫下攪拌混合物2hrs。用氯仿稀釋反應(yīng)混合物，用0.1mol/L氫氧化鈉然后用飽和鹽水洗滌，干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解于四氫呋喃(100mL)、甲醇(100mL)和1mol/L氫氧化鈉(50mL)。在室溫下攪拌混合物30min。減壓蒸發(fā)有機溶劑，用氯仿萃取殘留物。用飽和鹽水洗滌氯仿層，干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，使殘留物從二乙醚中結(jié)晶，得到棕色結(jié)晶狀題述化合物(361mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33-1.46(2H，m)，1.81-1.86(2H，m)，2.06-2.14(2H，m)，2.50-2.54(2H，m)，3.29(2H，s)，3.79-3.87(1H，m)，3.90(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.41(2H，m)，7.75-7.59(3H，m)，7.76(2H，d，J＝8.7Hz)，7.87-7.92(5H，m)實施例46 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[4-(3-乙基脲基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺將實施例6的產(chǎn)物(400mg)溶解于吡啶(25mL)，將異氰酸乙酯(75μL)加入溶液。混合物在100℃下攪拌過夜，蒸發(fā)溶劑。將1mol/L氫氧化鈉(100mL)加入殘留物，用氯仿萃取混合物。用飽和鹽水洗滌氯仿層，干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，使殘留物從乙酸乙酯和二乙醚中結(jié)晶，得到棕色結(jié)晶狀題述化合物(242mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36-1.46(2H，m)，1.70-1.73(2H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，3.07-3.16(2H，m)，3.43(2H，s)，3.53-3.58(1H，m)，3.99(2H，s)，6.13(1H，t，J＝5.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.7Hz)，7.52(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，7.79(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，s)，8.22(1H，d，J＝7.5Hz)
實施例47 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(4-甲氧基羰基氨基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺將實施例6的產(chǎn)物(400mg)溶解于二氯甲烷(100mL)，將三乙胺(132μL)和氯甲酸甲酯(73μL)加入溶液。將混合物在60℃下攪拌2hrs。再加入三乙胺(132μL)和氯甲酸甲酯(73μL)，將混合物在60℃下攪拌過夜。用氫氧化鈉和飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。通過HPLC(Develosil C30-UG-5，0.05％TFA水溶液∶乙腈2∶8-0∶10)純化殘留物，得到白色結(jié)晶狀題述化合物(20mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39-1.45(2H，m)，1.69-1.73(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，3.43(2H，s)，3.54-3.58(1H，m)，3.68(3H，s)，3.99(2H，s)，7.28(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50-7.59(4H，m)，7.84-7.87(3H，m)，8.22(1H，d，J＝7.5Hz)，9.77(1H，s)實施例48 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-{4-[4-(3-乙基脲基)苯基]噻唑-2-基硫}丁酰胺從實施例5中得到的產(chǎn)物(110mg)，按照實施例46中的相同方法，得到白色結(jié)晶狀題述化合物(36mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.05(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33-1.40(2H，m)，1.67-1.71(2H，m)，1.93-2.04(4H，m)，2.23(2H，t，J＝7.2Hz)，2.68-2.72(2H，m)，3.09-3.13(2H，m)，3.25(2H，t，J＝7.2Hz)，3.44(2H，s)，3.51-3.56(1H，m)，6.13(1H，t，J＝5.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.76-7.83(4H，m)，8.55(1H，s)實施例49 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(4-甲基磺?；被交?噻唑-2-基硫]丁酰胺鹽酸鹽從實施例5中得到的產(chǎn)物(150mg)和甲基磺酰氯，按照類似于實施例45的方法，得到題述化合物的游離堿。將該殘留物溶解于氯仿(25mL)和甲醇(25mL)，將1mol/L氯化氫二乙醚溶液(5mL)加入溶液。蒸發(fā)溶劑得到棕色無定形固體狀題述化合物(84mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.76(2H，m)，1.89-2.01(4H，m)，2.25(2H，t，J＝7.2Hz)，2.96-3.00(2H，m)，3.03(3H，s)，3.24-3.34(4H，m)，3.72-3.78(1H，m)，4.26(2H，d，J＝5.1Hz)，7.27(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.92-7.94(2H，m)，8.09(1H，d，J＝7.2Hz)，9.91(1H，s)，10.55(1H，brs)實施例50
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(4-甲磺酰基氨基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺鹽酸鹽從實施例6中得到的產(chǎn)物(220mg)，按照實施例49中的相同方法，得到棕色無定形固體狀題述化合物(84mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79-1.94(4H，m)，2.98-3.02(2H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.01(2H，s)，4.26(2H，d，J＝5.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.92-7.94(2H，m)，8.55(1H，d，J＝7.2Hz)，9.89(1H，s)，10.83(1H，brs)實施例51 合成4-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-2-硝基苯氧基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺從起始原料合成實施例18中得到的產(chǎn)物(1.88g和硫脲(282mg)，按照類似于實施例1的方法，得到黃色結(jié)晶狀題述化合物(210mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.43(2H，m)，1.68-1.71(2H，m)，1.92-2.04(4H，m)，2.23(2H，t，J＝7.3Hz)，2.68-2.72(2H，m)，3.44(2H，s)，3.48-3.56(1H，m)，4.17(2H，t，J＝6.2Hz)，7.10(1H，s)，7.14(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝1.9Hz)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.26(1H，d，J＝2.2Hz)實施例52
合成[4-(3-苯甲酰基氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺鹽酸鹽從實施例35中得到的產(chǎn)物(300mg)和苯甲酰氯(103μL)，按照類似于實施例7的方法，得到棕色無定形固體狀題述化合物(360mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.79(2H，m)，1.93-1.97(2H，m)，2.96-3.04(2H，m)，3.78-3.84(1H，m)，4.02(2H，s)，4.26(1H，d，J＝4.5Hz)，7.42-7.65(6H，m)，7.74-7.76(2H，m)，7.90-8.01(4H，m)，8.34(1H，s)，8.53(1H，d，J＝7.2Hz)，10.36(1H，s)，10.42(1H，brs)實施例53 合成[4-(3-環(huán)己基羰基氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(300mg)和環(huán)己烷碳酰氯(103μL)，按照類似于實施例7的方法，得到白色結(jié)晶狀題述化合物(181mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19-1.43(7H，m)，1.67-1.82(7H，m)，1.99-2.05(2H，m)，2.31-2.35(1H，m)，2.65-2.68(2H，m)，3.42(2H，s)，3.55-3.59(1H，m)，3.99(2H，s)，7.26-7.36(2H，m)，7.52-7.62(4H，m)，7.91(1H，s)，8.16-8.21(2H，m)，9.89(1H，s)
實施例54 合成{4-[3-(2-叔-丁氧基羰基-(S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基羰基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺將實施例35的產(chǎn)物(508mg)、2-叔-丁氧基羰基-(S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸(277mg)和1-羥基苯并三唑一水合物(153mg)溶解于二氯甲烷(60mL)，將1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(192mg)加入溶液。
將混合物攪拌過夜。用水然后用飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝99∶1-95∶5)純化，得到黃色無定形固體狀題述化合物(690mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31-1.41(2H，m)，1.64(9H，s)，1.75-1.79(2H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.43-2.47(2H，m)，3.14-3.33(2H，m)，3.24(2H，s)，3.77-3.82(1H，m)，3.89(2H，s)，4.66(2H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.18-7.36(9H，m)，7.40(1H，s)，7.59(1H，d，J＝8.7Hz)實施例55 合成(4-{3-[4-(叔-丁氧基羰基氨基)丁酰胺]苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(508mg)和4-(叔-丁氧基羰基氨基)丁酸(203mg)，按照類似于實施例54的方法，得到黃色無定形固體狀題述化合物(594mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37-1.42(2H，m)，1.47(9H，s)，1.77-1.80(2H，m)，1.85-1.91(2H，m)，2.05-2.11(2H，m)，2.39-2.46(4H，m)，3.24-3.28(4H，m)，3.78-3.82(1H，m)，3.90(2H，s)，4.88(1H，brs)，7.03(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.31-7.44(5H，m)，7.56-7.61(2H，m)，8.32(1H，brs)，9.09(1H，brs)實施例56 合成(4-{3-[N-(叔-丁氧基羰基)-L-正纈氨酰氨基]苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(508mg)和N-(叔-丁氧基羰基)-L-正纈氨酸(217mg)，按照類似于實施例54的方法，得到黃色無定形固體狀題述化合物(654mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.37-1.46(2H，m)，1.46(9H，s)，1.59-1.63(1H，m)，1.78-1.82(1H，m)，1.89-1.93(1H，m)，2.04-2.08(2H，m)，2.52-2.56(2H，m)，3.23(1H，d，J＝13.2Hz)，3.33(1H，d，J＝13.2Hz)，3.81-3.85(1H，m)，3.87(1H，d，J＝15.0Hz)，3.95(1H，d，J＝15.0Hz)，4.18-4.23(1H，m)，5.38-5.41(1H，brs)，7.05(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.32-7.39(5H，m)，7.42(1H，s)，7.58(1H，d，J＝6.6Hz)，8.25(1H，s)，8.47(1H，brs)實施例57
合成(4-{3-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酰胺]苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(508mg)和N-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸(189mg)，按照類似于實施例54的方法，得到黃色無定形固體狀題述化合物(468mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.43(2H，m)，1.49(9H，s)，1.77-1.81(2H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.53-2.55(2H，m)，2.66(2H，t，J＝5.9Hz)，3.30(2H，s)，3.49(2H，q，J＝6.1Hz)，3.79-3.82(1H，m)，3.91(2H，s)，5.52(1H，brs)，7.05(1H，d，J＝8.1Hz)，7.32-7.46(6H，m)，7.58(1H，d，J＝7.5Hz)，8.03(1H，brs)，8.31(1H，brs)實施例58 合成(4-{3-[3-(叔-丁氧基羰基)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-(S)-丙酰胺]苯基}噻唑-2-基硫)N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(508mg)和N-(叔-丁氧基羰基)-L-天冬氨酸4-叔-丁基酯(289mg)，按照類似于實施例54的方法，得到黃色無定形固體狀題述化合物(694mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39-1.41(2H，m)，1.46(9H，s)，1.48(9H，s)，1.79-1.84(2H，m)，2.06-2.13(2H，m)，2.51-2.55(2H，m)，2.71(1H，dd，J＝16.8，6.6Hz)，2.90(1H，dd，J＝16.8，4.5Hz)，3.29(1H，d，J＝13.2Hz)，3.30(1H，d，J＝13.2Hz)，3.80-3.90(1H，m)，3.90(2H，s)，4.61-4.65(1H，m)，5.98(1H，brs)，7.05(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.32-7.43(6H，m)，7.61-7.63(1H，m)，8.18(1H，s)，8.80(1H，s)實施例59 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-((S)-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基羰基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺將三氟乙酸(5mL)加入實施例54的產(chǎn)物(667mg)，在室溫下攪拌混合物1hr。用氯仿(100mL)稀釋反應(yīng)混合物，用1mol/L氫氧化鈉和飽和鹽水洗滌混合物，干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到白色無定形固體狀題述化合物(362mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36-1.44(2H，m)，1.78-1.83(2H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.47-2.50(2H，m)，2.93(1H，dd，J＝16.5，10.5Hz)，3.24(2H，s)，3.36(1H，dd，J＝16.5，5.4Hz)，3.68-3.73(1H，m)，3.79-3.83(1H，m)，3.92(2H，s)，4.04(1H，d，J＝16.2Hz)，4.06(1H，d，J＝16.2Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.09-7.10(1H，m)，7.20-7.22(3H，m)，7.28-7.30(2H，m)，7.35-7.39(1H，m)，7.41(1H，t，J＝8.1Hz)，7.46(1H，s)，7.55-7.56(1H，m)，7.61-7.64(1H，m)，8.27(1H，t，J＝1.8Hz)，9.50(1H，s)實施例60
合成{4-[3-(4-氨基丁酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例55中得到的產(chǎn)物(551mg)，按照類似于實施例59的方法，得到白色結(jié)晶狀題述化合物(24mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36-1.39(2H，m)，1.72-1.76(2H，m)，1.90-1.93(1H，m)，1.99-2.03(2H，m)，2.45-2.47(2H，m)，2.88-2.91(2H，m)，3.24(2H，s)，3.74-3.78(1H，m)，3.89(2H，s)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.29-7.38(5H，m)，7.47-7.55(2H，m)，8.15(1H，brs)，9.37(1H，brs)實施例61 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(L-正纈氨酰氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例56中得到的產(chǎn)物(630mg)，按照類似于實施例59的方法，得到白色結(jié)晶狀題述化合物(379mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.37-1.58(5H，m)，1.78-1.83(2H，m)，1.89-1.96(1H，m)，2.05-2.11(2H，m)，2.46-2.48(2H，m)，3.25(2H，s)，3.49-3.53(1H，m)，3.78-3.82(1H，m)，3.91(2H，s)，7.04(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.31-7.34(1H，m)，7.37-7.43(1H，m)，7.46(1H，s)，7.54-7.57(1H，m)，7.59-7.63(1H，m)，8.26(1H，t，J＝1.8Hz)，9.66(1H，s)
實施例62 合成{4-[3-(3-氨基丙酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例57中得到的產(chǎn)物(431mg)，按照類似于實施例59的方法，得到黃色無定形固體狀題述化合物(135mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33-1.45(2H，m)，1.79-1.83(2H，m)，2.04-2.12(2H，m)，2.47-2.51(4H，m)，3.14(2H，t，J＝5.7Hz)，3.26(2H，s)，3.79-3.83(1H，m)，3.90(2H，s)，7.04(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.32-7.40(4H，m)，7.44(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，8.18(1H，s)，10.36(1H，s)實施例63 合成{4-[3-(L-α-天冬氨?；被?苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例58中得到的產(chǎn)物(508mg)，按照類似于實施例59的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(633mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.69(2H，m)，1.92-1.96(2H，m)，2.86(1H，dd，J＝17.4，7.8Hz)，2.96-3.04(2H，m)，3.29-3.39(4H，m)，3.78-3.82(1H，m)，4.02(2H，s)，4.25(2H，s)，7.40-7.50(2H，m)，7.63-7.79(3H，m)，7.97(1H，s)，8.11(1H，s)，8.44-8.50(2H，m)，10.60(1H，s)實施例64 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-二甲基氨基亞甲基氨基噻唑-4-基)苯氧基]丁酰胺將實施例12的產(chǎn)物(5.0g)和N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛(1.5g)在甲醇(50mL)中回流2hrs，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝40∶1-20∶1)純化，得到白色固體狀題述化合物(3.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.48(2H，m)，1.62-1.79(2H，m)，1.89-2.11(4H，m)，2.23(2H，t，J＝7.5Hz)，2.60(2H，d，J＝11.7Hz)，2.93(3H，s)，3.13(3H，s)，3.44(2H，s)，3.50-3.67(1H，m)，3.97(2H，t，J＝6.3Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.52(1H，d，J＝1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72-7.87(1H，m)，7.79(2H，d，J＝8.7Hz)，8.34(1H，s)實施例65 合成4-[4-(3-氨基吡唑-5-基)苯氧基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺將起始原料合成實施例7的產(chǎn)物(2.4g)和N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛(2.3g)置于甲醇(50mL)中回流2hrs，蒸發(fā)溶劑。將羥基胺鹽酸鹽(0.7g)、甲醇(60mL)和水(20mL)加入殘留物，將混合物加熱過夜。蒸發(fā)溶劑。將肼(0.5g)和甲醇(20mL)加入殘留物，再次將混合物加熱過夜。蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝40∶1-20∶1)純化，得到白色固體狀題述化合物(0.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.50(2H，m)，1.66-1.80(2H，m)，1.89-2.10(4H，m)，2.22(2H，t，J＝7.4Hz)，2.61-2.80(2H，m)，3.44(2H，s)，3.50-3.62(1H，m)，3.96(2H，t，J＝6.0Hz)，4.40-4.64(1H，m)，6.80-7.03(2H，m)，7.28(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.51-7.68(4H，m)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)實施例66 合成[5-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從起始原料合成實施例27中得到的產(chǎn)物(1g)和硫脲，按照類似于實施例1的方法，得到棕色粉末狀題述化合物(90mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39-1.46(2H，m)，1.69-1.72(2H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.45(3H，s)，2.66-2.70(2H，m)，3.44(2H，s)，3.51-3.57(1H，m)，3.89(2H，s)，6.67(1H，s)，7.19(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，8.15(1H，d，J＝7.5Hz)實施例67 合成[5-(2-氨基噻唑-4-基)噻吩-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺將起始原料合成實施例19的產(chǎn)物(0.7g)加入氯化鋁(0.7g)和氯乙酰氯(0.4mL)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，在室溫下攪拌混合物1hr。將反應(yīng)混合物倒入水中，用氯仿萃取。蒸發(fā)溶劑。將硫脲(0.1g)和乙醇(50mL)加入殘留物，將混合物回流過夜。經(jīng)與實施例1中同樣的處理，得到淡黃色無定形固體狀題述化合物(0.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.30-1.49(2H，m)，1.61-1.80(2H，m)，1.96-2.12(2H，m)，2.60-2.78(2H，m)，3.43(2H，s)，3.47(2H，s)，3.54-3.66(1H，m)，6.88(1H，s)，7.09(1H，d，J＝3.7Hz)，7.20(2H，m)，7.23-7.3 1(1H，m)，7.27(1H，d，J＝3.7Hz)，7.47-7.60(2H，m)，7.88-7.98(1H，m)實施例68 合成(4-{3-[N-(叔-丁氧基羰基)甘氨酰氨基]苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺將實施例35的產(chǎn)物(0.3g)、N-(叔-丁氧基羰基)甘氨酸(0.1g)和1-羥基苯并三唑一水合物(0.1g)溶解于二氯甲烷(30mL)，再將1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.12g)加入溶液。將混合物攪拌過夜。用水然后用飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝99∶1-95∶5)純化，得到黃色無定形固體狀題述化合物(0.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.64(11H，m)，1.64-1.81(2H，m)，1.95-2.12(2H，m)，2.62-2.78(2H，m)，3.43(2H，s)，3.50-3.69(1H，m)，3.73(2H，d，J＝6.3Hz)，3.99(2H，s)，7.06(1H，t，J＝6.3Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，7.36(1H，t，J＝8.1Hz)，7.48-7.69(4H，m)，7.93(1H，s)，8.11(1H，s)，8.15-8.27(1H，m)，10.02(1H，s)實施例69
合成(4-{3-[N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨?；被鵠苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(3.0g)和N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酸(2.3g)，按照類似于實施例54的方法，得到白色粉末狀題述化合物(4.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45-1.53(14H，m)，1.75-1.88(2H，m)，2.01-2.15(2H，m)，2.47-2.65(2H，m)，3.30(2H，dd，J＝1.2，6.7Hz)，3.76-3.85(1H，m)，3.82-3.97(2H，m)，4.30-4.40(1H，m)，5.45(1H，brs)，7.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.28-7.45(6H，m)，7.57(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，8.71(1H，s)實施例70 合成{4-[3-(叔-丁基羰基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺向?qū)嵤├?5的產(chǎn)物(0.3g)和三乙胺(0.16g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入新戊酰氯(0.07g)，攪拌混合物1hr。按照實施例54中的相同方法處理反應(yīng)混合物，得到淡黃色無定形固體狀題述化合物(262mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(9H，s)，1.34-1.56(2H，m)，1.64-1.82(2H，m)，1.98-2.17(2H，m)，2.62-2.83(2H，m)，3.42(2H，s)，3.53-3.72(1H，m)，4.01(2H，s)，7.26(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.48-7.67(3H，m)，7.69-7.77(1H，m)，7.93(1H，s)，8.15-8.32(2H，m)，9.32(1H，s)
實施例71 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(甘氨酰氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例68中得到的產(chǎn)物(0.3g)，按照類似于實施例59的方法，得到白色結(jié)晶狀題述化合物(160mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.53(2H，m)，1.63-1.81(2H，m)，1.92-2.10(2H，m)，2.60-2.79(2H，m)，3.34(2H，s)，3.42(2H，s)，3.52-3.70(1H，m)，4.01(2H，s)，7.26(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47-7.68(3H，m)，7.72(1H，d，J＝8.1Hz)，7.95(1H，s)，8.15(1H，s)，8.21-8.35(1H，m)實施例72 合成{4-[3-(L-丙氨?；被?苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例69中得到的產(chǎn)物(3.0g)，按照類似于實施例59的方法，得到白色粉末狀題述化合物(2.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31-1.44(2H，m)，1.45(3H，d，J＝7.2Hz)，1.77-1.83(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.43-2.58(2H，m)，3.25(2H，s)，3.59-3.68(1H，m)，3.75-3.91(1H，m)，3.91(2H，s)，7.03(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.38-7.50(5H，m)，7.52-7.64(2H，m)，8.26(1H，s)，9.64(1H，brs)實施例73
合成[5-(2-乙酰胺噻唑-4-基)-4-甲基噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從起始原料合成實施例27中得到的產(chǎn)物(1g)和乙?；螂?，按照類似于實施例1的方法，得到棕色無定形固體狀題述化合物(20mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37-1.44(2H，m)，1.69-1.73(2H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.15(3H，s)，2.54(3H，s)，2.67-2.71(2H，m)，3.44(2H，s)，3.51-3.57(1H，m)，3.93(2H，s)，7.26-7.30(2H，m)，7.52(1H，d，J＝1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，8.16(1H，d，J＝7.6Hz)實施例74 合成4-[2-溴-4-(2-胍基噻唑-4-基)-5-甲基苯氧基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺二富馬酸鹽按照類似于實施例1的方法，從起始原料合成實施例17中的產(chǎn)物(3.0g)得到的油，用富馬酸在丙酮中處理，得到淡棕色結(jié)晶狀題述化合物(66mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.50(2H，m)，1.64-1.78(2H，m)，1.89-2.15(4H，m)，2.20-2.87(2H，m)，2.38(3H，s)，2.67-2.80(2H，m)，3.48(2H，s)，3.58-3.72(1H，m)，4.06(2H，t，J＝6.2Hz)，6.62(4H，s)，6.80(1H，s)，6.84-7.20(3H，m)，7.00(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.52-7.62(2H，m)，7.66(1H，s)，7.71-7.88(1H，m)實施例75
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[5-(2-胍基噻唑-4-基)-4-甲基噻唑-2-基硫]乙酰胺從起始原料合成實施例27中得到的產(chǎn)物(1g)和胍基硫脲，按照類似于實施例1的方法，得到棕色粉末狀題述化合物(61mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37-1.44(2H，m)，1.70-1.73(2H，m)，2.01-2.09(2H，m)，2.47(3H，s)，2.67-2.71(2H，m)，3.45(2H，s)，3.54-3.57(1H，m)，3.91(2H，s)，6.84(1H，s)，6.89(4H，brs)，7.29(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1Hz)，8.18(1H，d，J＝7.5Hz)實施例76 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(3-甲基-2-甲基亞氨基-4-噻唑烷-4-基)-3-甲基苯氧基]丁酰胺三富馬酸鹽按照類似于實施例1的方法，從起始原料合成實施例17中的產(chǎn)物(1.0g)得到的油，用富馬酸在丙酮中處理，得到棕色油狀題述化合物(567mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.60(2H，m)，1.70-1.87(2H，m)，1.89-2.06(2H，m)，2.14(3H，s)，2.20-2.38(4H，m)，2.75-2.94(2H，m)，3.03(3H，s)，3.14(3H，s)，3.51-3.73(3H，m)，4.01(2H，t，J＝6.3Hz)，6.61(6H，s)，6.73(1H，s)，6.82-7.00(2H，m)，7.21(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.3，1.6Hz)，7.60(1H，dd，J＝5.0，3.4Hz)，7.85-7.98(1H，m)實施例77
合成(4-{3-[N-(叔-丁氧基羰基)-L-苯基丙氨?；被鵠苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(0.51g)和N-(叔-丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸(0.53g)，按照類似于實施例54的方法，得到白色結(jié)晶狀題述化合物(0.42g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.49(11H，m)，1.67-1.80(2H，m)，1.92-2.11(2H，m)，2.55-2.72(2H，m)，2.72-2.90(1H，m)，2.91-3.09(1H，m)，3.42(2H，s)，3.50-3.65(1H，m)，3.58(2H，s)，4.25-4.42(1H，m)，7.05-7.41(8H，m)，7.48-7.71(4H，m)，7.95(1H，s)，8.10(1H，s)，8.15-8.28(1H，m)，10.16(1H，s)實施例78 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(L-苯基丙氨酰基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例77中得到的產(chǎn)物(0.4g)，按照類似于實施例59的方法，得到白色結(jié)晶狀題述化合物(0.25g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34-1.56(2H，m)，1.62-1.83(2H，m)，1.95-2.15(2H，m)，2.60-2.81(3H，m)，3.00-3.10(1H，m)，3.42(2H，s)，3.50-3.71(2H，m)，4.00(2H，s)，7.08-7.44(7H，m)，7.48-7.75(4H，m)，7.95(1H，s)，8.12(1H，s)，8.21-8.30(1H，m)，9.60-10.38(1H，m)實施例79 合成(4-{3-[α-(叔-丁氧基羰基氨基)異丁酰胺]苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(0.51g)和N-(叔-丁氧基羰基氨基)異丁酸(0.41g)，按照類似于實施例54的方法，得到白色結(jié)晶狀題述化合物(0.47g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.54(17H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.92-2.11(2H，m)，2.61-2.78(2H，m)，3.43(2H，s)，3.50-3.68(1H，m)，3.99(2H，s)，6.83-7.07(1H，m)，7.22-7.40(2H，m)，7.48-7.74(3H，m)，7.90(1H，s)，8.11-8.30(2H，m)，9.52(1H，s)實施例80 合成{4-[3-(α-氨基異丁酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例79中得到的產(chǎn)物(0.3g)，按照類似于實施例59的方法，得到白色結(jié)晶狀題述化合物(0.05g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(6H，s)，1.38-1.59(2H，m)，1.68-1.85(2H，m)，1.91-2.13(2H，m)，2.62-2.80(2H，m)，3.41(2H，s)，3.50-3.69(1H，m)，4.02(2H，s)，7.25(1H，dd，J＝8.2，1.7Hz)，7.37(1H，t，J＝8.0Hz)，7.50(1H，d，J＝1.7Hz)，7.56(1H，d，J＝8.2Hz)，7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.0，0.7Hz)，7.97(1H，s)，8.19(1H，s)，8.21-8.30(1H，m)實施例81 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(L-3-吡啶基丙氨?；被?苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺將從實施例35中得到的產(chǎn)物(0.51g)和N-叔-丁氧基羰基-L-3-吡啶基丙氨酸(0.53g)，按照類似于實施例54的方法得到的化合物，按照實施例59中的相同方法處理，得到白色無定形固體狀題述化合物(0.19g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34-1.65(2H，m)，1.66-1.80(2H，m)，1.95-2.12(2H，m)，2.62-2.75(2H，m)，2.80-2.96(2H，m)，3.00-3.23(1H，m)，3.42(2H，s)，3.54-3.72(1H，m)，3.85-4.00(1H，m)，4.03(2H，s)，7.07-7.20(1H，m)，7.22-7.44(3H，m)，7.45-7.72(4H，m)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，7.96(1H，d，J＝7.6Hz)，8.11(1H，d，J＝7.9Hz)，8.20-8.30(1H，m)，8.88-9.13(2H，m)實施例82
合成(4-{3-[N-(叔-丁氧基羰基)-(S)-苯基甘氨酰氨基]苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(0.51g)和N-(叔-丁氧基羰基)-(S)-苯基甘氨酸(0.50g)，按照類似于實施例54的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(0.38g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.50(9H，m)，1.64-1.80(2H，m)，1.95-2.11(2H，m)，2.61-2.79(2H，m)，3.42(2H，s)，3.50-3.68(1H，m)，3.98(1H，s)，5.30-5.45(1H，m)，7.23-7.40(5H，m)，7.49-7.70(6H，m)，7.94(1H，s)，8.10(1H，s)，8.20-8.28(1H，m)，10.35(1H，s)實施例83 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-((S)-苯基甘氨酰氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺按照實施例59中的相同方法，處理實施例82的產(chǎn)物(0.28g)，得到白色無定形固體狀題述化合物(0.21g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.58(2H，m)，1.67-1.86(2H，m)，1.92-2.12(2H，m)，2.62-2.81(2H，m)，3.41(2H，s)，3.50-3.70(1H，m)，4.01(2H，s)，4.58(1H，s)，7.19-7.44(5H，m)，7.45-7.78(6H，m)，7.94(1H，s)，8.17(1H，s)，8.20-8.31(1H，m)，9.75-10.60(1H，m)實施例84 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(N-甲基-L-脯氨?；被?苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(0.51g)和N-甲基-L-脯氨酸(0.29g)，按照類似于實施例54的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(0.34g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.51(2H，m)，1.65-1.90(6H，m)，1.97-2.28(3H，m)，2.36(3H，s)，2.68-2.78(2H，m)，2.90-3.18(3H，m)，3.44-3.50(2H，m)，3.51-3.70(1H，m)，3.98(2H，d，J＝6.3Hz)，5.05-5.20(1H，m)，6.43-6.74(1H，m)，7.04-7.19(1H，m)，7.22-7.41(2H，m)，7.48-7.86(3H，m)，8.13-8.30(2H，m)，9.74(1H，s)實施例85 合成(4-{3-[1-(叔-丁氧基羰基)-3-羥基-L-脯氨?；被鵠苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(0.51g)和N-(叔-丁氧基羰基)-3-羥基-L-脯氨酸(0.46g)，按照類似于實施例54的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(0.43g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23-1.60(11H，m)，1.70-1.87(4H，m)，1.90-2.21(4H，m)，2.64-2.80(2H，m)，2.98-3.12(4H，m)，3.46(2H，s)，3.50-3.66(1H，m)，3.98(2H，s)，4.30-4.44(1H，m)，5.08(1H，d，J＝3.0Hz)，7.25-7.43(2H，m)，7.50-7.75(4H，m)，7.92(1H，s)，8.11-8.30(2H，m)，10.14(1H，s)實施例86 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(3-羥基-L-脯氨?；被?苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例85中得到的產(chǎn)物(0.33g)，按照類似于實施例59的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(0.35g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.64(2H，m)，1.60-1.91(4H，m)，1.93-2.17(4H，m)，2.61-2.80(2H，m)，3.42(2H，s)，3.51-3.75(1H，m)，3.89-4.10(1H，m)，4.12(2H，s)，4.27(1H，s)，4.65-5.10(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50(1H，d，J＝1.5Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.97(1H，s)，8.15(1H，s)，8.34-8.35(1H，m)，10.14(1H，s)實施例87 合成[4-(3-乙酰胺基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺將實施例35的產(chǎn)物(500mg)溶解于二氯甲烷(50mL)，再將二甲基氨基吡啶(180mg)加入溶液。然后，加入乙酸酐(100μL)，攪拌混合物1hr。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的殘留物從乙酸乙酯和己烷中結(jié)晶，得到白色粉末狀題述化合物(453mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33-1.49(2H，m)，1.77-1.84(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.20(3H，s)，2.49-2.56(2H，m)，3.28(2H，s)，3.77-3.86(1H，m)，3.90(2H，s)，7.05(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.30-7.42(4H，m)，7.43(1H，s)，7.49-7.52(2H，m)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，8.10(1H，s)實施例88 合成[4-(2-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從起始原料合成實施例23中得到的產(chǎn)物(11.3g)和二氯化錫(II)(11.9g)，按照類似于實施例5的方法，得到白色粉末狀題述化合物(6.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30-1.43(2H，m)，1.75-1.83(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.48-2.58(2H，m)，3.28(2H，s)，3.74-3.84(1H，m)，6.87-6.93(1H，m)，7.06(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.13-7.19(1H，m)，7.32(1H，s)，7.34-7.36(2H，m)，7.41-7.45(1H，m)實施例89 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(540mg)，按照類似于實施例45的方法，得到白色粉末狀題述化合物(210mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33-1.49(2H，m)，1.69-1.77(2H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.64-2.70(2H，m)，3.42(2H，s)，3.50-3.63(1H，m)，3.99(2H，s)，7.27(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.43(1H，t，J＝8.1Hz)，7.51(1H，d，J＝1.8Hz)，7.55(1H，s)，7.57-7.60(2H，m)，7.67-7.73(2H，m)，7.97(1H，s)，8.09(1H，dd，J＝1.8，7.5Hz)，8.20(1H，d，J＝7.5Hz)，8.26(1H，s)，8.54(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，10.73(1H，s)實施例90 合成[4-(2-乙酰胺基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例88中得到的產(chǎn)物(500mg)和乙酸酐(100μL)，按照類似于實施例87的方法，得到白色粉末狀題述化合物(490mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30-1.43(2H，m)，1.54-1.69(5H，m)，1.76-1.87(2H，m)，2.02-2.14(2H，m)，2.52-2.66(2H，m)，3.32(2H，s)，3.71-3.84(1H，m)，3.88(2H，s)，6.47-6.58(1H，m)，7.04-7.13(2H，m)，7.3-7.46(4H，m)，7.53(1H，d，J＝7.5Hz)，8.03-8.45(1H，m)，10.26(1H，brs)實施例91 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(3-乙基脲基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和異氰酸乙酯(940μL)，按照類似于實施例46的方法，得到白色粉末狀題述化合物(402mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.06(3H，t，J＝7.0Hz)，1.36-1.48(2H，m)，1.70-1.75(2H，m)，2.03(2H，t，J＝10.8Hz)，2.64-2.70(2H，m)，3.08-3.17(2H，m)，3.42(2H，s)，3.54-3.65(1H，m)，3.98(2H，s)，6.08(1H，t，J＝5.4Hz)，7.21-7.56(6H，m)，7.85(1H，s)，7.93(1H，s)，8.18(1H，d，J＝7.2Hz)，8.50(1H，s)實施例92 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(3-丙酰胺苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(280mg)和丙酰氯(58μL)，按照類似于實施例45的方法，得到白色粉末狀題述化合物(287mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，1.36-1.48(2H，m)，1.73-1.84(2H，m)，2.43(2H，q，J＝7.5Hz)，2.50-2.58(2H，m)，3.30(2H，s)，3.76-3.86(1H，m)，3.90(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝1.6，8.1Hz)，7.31-7.44(4H，m)，7.43(1H，s)，7.49-7.59(3H，m)，8.16(1H，s)實施例93 合成[4-(3-環(huán)內(nèi)烷甲酰胺苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(290mg)和環(huán)丙基羰基氯(62μL)，按照類似于實施例45的方法，得到白色粉末狀題述化合物(295mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.82-0.90(2H，m)，1.08-1.12(2H，m)，1.34-1.48(2H，m)，1.50-1.65(1H，m)，1.74-1.86(2H，m)，2.04-2.15(2H，m)，3.28(2H，s)，3.77-3.88(1H，m)，3.90(2H，s)，7.05(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.30-7.51(6H，m)，7.57(1H，d，J＝7.5Hz)，7.68(1H，s)，8.17(1H，s)實施例94 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(3-異丁酰胺苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(300mg)和異丁酰氯(74μL)，按照類似于實施例45的方法，得到白色粉末狀題述化合物(296mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，s)，1.28(3H，s)，1.35-1.44(2H，m)，1.76-1.85(2H，m)，2.03-2.11(2H，m)，2.45-2.58(2H，m)，3.27(2H，s)，3.76-3.86(1H，m)，3.91(2H，s)，7.04(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.30-7.50(7H，m)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，8.21(1H，s)實施例95 合成[4-(3-丁酰胺苯基)噻唑-2-基硫]N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(280mg)和丁酰氯(68μL)，按照類似于實施例45的方法，得到白色粉末狀題述化合物(300mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.32-1.45(2H，m)，1.73-1.84(4H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.36(2H，t，J＝7.4Hz)，2.47-2.52(2H，m)，3.27(2H，s)，3.73-3.89(1H，m)，3.90(2H，s)，7.04(1H，dd，J＝1.6，8.3Hz)，7.22-7.52(7H，m)，7.58(1H，d，J＝7.4Hz)，8.16(1H，s)
實施例96 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(3-甲磺酰胺苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺鹽酸鹽從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和甲磺酰氯(242mg)，按照類似于實施例45的方法得到的殘留物，經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝100∶1-30∶1)純化。然后，溶解于氯仿(2mL)和甲醇(2mL)，加入1mol/L鹽酸/乙醚溶液(1mL)，攪拌混合物1min。減壓蒸發(fā)溶劑，得到白色無定形固體狀題述化合物(260mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.92(4H，m)，2.08(3H，m)，2.94-3.05(2H，m)，3.31-3.36(2H，m)，3.76-3.82(1H，m)，4.09(2H，s)，4.26(2H，d，J＝4.8Hz)，7.21(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz)，7.66(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.76(2H，m)，7.91(1H，s)，7.97(1H，s)，8.53(1H，d，J＝7.5Hz)，9.80(1H，s)，10.58(1H，brs)實施例97 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺將起始原料合成實施例22的產(chǎn)物1.15g)和碳酸鉀(570mg)溶解于乙醇(30mL)，將羥基胺鹽酸鹽(460mg)加入溶液。室溫下攪拌4hr后，將加入反應(yīng)混合物。用氯仿萃取混合物，用飽和鹽水洗滌，干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝100∶1-20∶1)純化，得到白色無定形固體狀題述化合物(970mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.86-1.93(2H，m)，2.08-2.35(4H，m)，2.96-3.03(2H，m)，3.49(2H，s)，3.74(2H，s)，3.84-3.97(1H，m)，4.85(2H，brs)，7.19(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，7.38-7.50(5H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz)，8.50(1H，s)實施例98 合成(4-{3-[N-(叔-丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙氨?；被鵠苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和N-(叔-丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙氨酸(340mg)，按照類似于實施例54的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(670mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.36-1.53(5H，m)，1.53(9H，s)，1.75-1.88(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.43-2.54(2H，m)，2.88(3H，s)，3.25(2H，s)，3.74-3.85(1H，m)，3.90(2H，s)，4.86(1H，brs)，7.03(1H，dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.29-7.45(6H，m)，7.53(1H，d，J＝7.3Hz)，8.13(1H，s)，8.82(1H，brs)實施例99 合成(4-{3-[N-(叔-丁氧基羰基)-D-丙氨酰基氨基]苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和N-(叔-丁氧基羰基)-D-丙氨酸(310mg)，按照類似于實施例54的方法，得到白色粉末狀題述化合物(630mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45-1.53(14H，m)，1.75-1.88(2H，m)，2.01-2.15(2H，m)，2.47-2.65(2H，m)，3.30(2H，dd，J＝1.2，6.7Hz)，3.76-3.85(1H，m)，3.82-3.97(2H，m)，4.30-4.40(1H，m)，5.45(1H，brs)，7.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.28-7.45(6H，m)，7.57(1H，d，J＝7.3Hz)，8.24(1H，s)，8.71(1H，s)實施例100 合成(4-{3-[O-芐基-N-(叔-丁氧基羰基)-L-蘇氨酰氨基]苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和O-芐基-N-(叔-丁氧基羰基)-L-蘇氨酸(550mg)，按照類似于實施例54的方法，得到白色粉末狀題述化合物(670mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝6.1Hz)，1.34-1.50(11H，m)，1.75-1.84(2H，m)，2.03-2.20(2H，m)，2.44-2.58(2H，m)，3.28(2H，s)，3.73-3.85(1H，m)，3.88(2H，s)，4.20-4.28(1H，m)，4.45-4.52(1H，m)，4.59-4.73(2H，m)，5.63-5.67(1H，m)，7.00-7.07(1H，m)，7.27-7.40(11H，m)，7.59-7.64(1H，m)，8.06(1H，s)，8.64(1H，brs)實施例101
合成(4-{3-[N-(叔-丁氧基羰基)-O-(叔-丁基)-L-酪氨酰氨基]苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和N-(叔-丁氧基羰基)-O-(叔-丁基)-L-酪氨酸(635mg)，按照類似于實施例54的方法，得到白色粉末狀題述化合物(780mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(9H，s)，1.42(9H，s)，1.75-1.87(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.47-2.61(2H，m)，3.10(2H，d，J＝7.1Hz)，3.27(1H，d，J＝13.5Hz)，3.29(1H，d，J＝13.5Hz)，3.75-3.87(1H，m)，3.90(2H，s)，4.45(1H，d，J＝6.1Hz)，5.36(1H，brs)，6.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04(1H，dd，J＝1.7，8.1Hz)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27-7.38(5H，m)，7.43(1H，s)，7.56-7.62(1H，m)，8.00(2H，s)實施例102 合成(4-{3-[N’-乙酰基-N-(叔-丁氧基羰基)-L-賴氨酰氨基]苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和N’-乙?；?N-(叔-丁氧基羰基)-L-賴氨酸(570mg)，按照類似于實施例54的方法，得到白色粉末狀題述化合物(750mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.60(15H，m)，1.65-1.86(2H，m)，1.91-2.01(4H，m)，2.02-2.14(2H，m)，2.50-2.63(2H，m)，3.88(1H，d，J＝15.1Hz)，3.92(1H，d，J＝15.1Hz)，4.21-4.32(1H，m)，5.48-5.60(1H，m)，5.69-5.78(1H，m)，7.03-7.09(1H，m)，7.33-7.46(5H，m)，7.51-7.60(2H，m)，8.22(1H，s)，8.91(1H，brs)實施例103 合成{4-[3-(N-甲基-L-丙氨?；被?苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例98中得到的產(chǎn)物(600mg)，按照類似于實施例59的方法，得到白色粉末狀題述化合物(150mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32-1.49(5H，m)，1.77-1.83(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.42-2.59(5H，m)，3.18(1H，q，J＝6.9Hz)，3.25(2H，s)，3.76-2.87(1H，m)，3.91(2H，s)，7.02-7.06(1H，m)，7.29-7.44(4H，m)，7.46(1H，s)，7.52-7.64(2H，m)，8.27(1H，s)，9.44(1H，s)實施例104 合成{4-[3-(D-丙氨?；被?苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例99中得到的產(chǎn)物(600mg)，按照類似于實施例59的方法，得到白色粉末狀題述化合物(400mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31-1.44(2H，m)，1.45(3H，d，J＝7.2Hz)，1.77-1.83(2H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.43-2.58(2H，m)，3.25(2H，s)，3.59-3.68(1H，m)，3.75-3.91(1H，m)，3.91(2H，s)，7.03(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.38-7.50(5H，m)，7.52-7.64(2H，m)，8.26(1H，s)，9.64(1H，brs)實施例105 合成{4-[3-(O-芐基-L-蘇氨酰氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例100中得到的產(chǎn)物(500mg)，按照類似于實施例59的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(400mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.36-1.47(2H，m)，1.76-1.84(2H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.43-2.60(2H，m)，3.23(2H，s)，3.28-3.36(1H，m)，3.78-3.85(1H，m)，3.90(2H，s)，4.32-4.40(1H，m)，4.42-4.64(2H，m)，7.00-7.04(1H，m)，7.26-7.43(10H，m)，7.54-7.66(2H，m)，8.19(1H，s)，9.82(1H，s)實施例106
合成(4-{3-[O-(叔-丁基)-L-酪氨酰氨基]苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例101中得到的產(chǎn)物(540mg)，按照類似于實施例59的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(400mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28-1.44(2H，m)，1.52-1.86(11H，m)，2.02-2.14(2H，m)，2.50-2.63(2H，m)，2.88-2.99(1H，m)，3.05-3.14(1H，m)，3.28(2H，dd，J＝13.4，15.5Hz)，3.69-3.84(2H，m)，3.94(2H，dd，J＝15.5，19.9Hz)，6.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01-7.08(3H，m)，7.27-7.33(3H，m)，7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.42(1H，s)，7.52-7.57(1H，m)，7.66-7.71(1H，m)，7.92(1H，s)，9.20(1H，s)實施例107 合成{4-[3-(N’-乙?；?L-賴氨酰氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例102中得到的產(chǎn)物(600mg)，按照類似于實施例59的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(450mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33-1.73(7H，m)，1.76-1.87(2H，m)，1.90-2.01(4H，m)，2.03-2.14(2H，m)，2.43-2.56(2H，m)，3.22-3.34(4H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.73-3.87(1H，m)，3.91(2H，s)，5.64(1H，brs)，7.04(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.30-7.47(5H，m)，7.55-7.64(2H，m)，8.22(1H，s)，9.67(1H，s)
實施例108 合成[4-(3-丁磺酰胺苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和丁磺酰氯(260μL)，按照類似于實施例45的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(400mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.32-1.50(4H，m)，1.76-1.89(4H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.55-2.64(2H，m)，3.12(2H，t，J＝7.8Hz)，3.33(2H，s)，3.28-3.70(1H，m)，3.89(2H，s)，7.07(1H，d，J＝8.1Hz)，7.28-7.45(6H，m)，7.60(1H，d，J＝7.5Hz)，7.79(1H，s)實施例109 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(2-萘磺酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和2-萘磺酰氯(450mg)，按照類似于實施例45的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(460mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32-1.44(2H，m)，1.77-1.83(2H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.54-2.59(2H，m)，3.32(2H，s)，3.71-3.85(1H，m)，3.79(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.1Hz)，7.22-7.36(5H，m)，7.49-7.69(5H，m)，7.76-7.90(4H，m)，8.41(1H，s)實施例110
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡咯-2-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和吡咯-2-羧酸(130mg)，按照類似于實施例54的方法，得到白色粉末狀題述化合物(430mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.70(2H，m)，1.70-1.73(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.64-2.68(2H，m)，3.41(2H，s)，3.55-3.60(1H，m)，3.99(2H，s)，6.16-6.18(1H，m)，6.96-6.98(1H，m)，7.09-7.12(1H，m)，7.24-7.27(1H，m)，7.38(1H，t，J＝7.9Hz)，7.51(1H，d，J＝1.8Hz)，7.54-7.62(2H，m)，7.81-7.84(1H，m)，7.94(1H，s)，8.20-8.23(2H，m)，9.83(1H，s)，11.66(1H，brs)實施例111 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吲哚-2-甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和吲哚-2-羧酸(193mg)，按照類似于實施例54的方法，得到白色粉末狀題述化合物(440mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.47(2H，m)，1.80-1.84(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.48-2.52(2H，m)，3.24(2H，s)，3.77-3.86(1H，m)，3.92(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，7.07(1H，m)，7.16-7.21(1H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.43-7.48(3H，m)，7.60-7.71(3H，m)，8.09(1H，s)，8.27(1H，brs)，9.32(1H，s)實施例112
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(4-咪唑甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和咪唑-4-羧酸(135mg)，按照類似于實施例54的方法得到的殘留物，經(jīng)HPLC(Develosil C30-UG-5，0.05％TFA水溶液∶乙腈2∶8-0∶10)純化，得到白色無定形固體狀題述化合物(180mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28-1.47(2H，m)，1.78-1.83(2H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.45-2.49(2H，m)，3.22(2H，s)，3.75-3.85(1H，m)，3.92(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.29(1H，s)，7.38-7.49(3H，m)，7.57-7.68(3H，m)，7.73(1H，s)，8.32(1H，s)，9.21(1H，s)，11.08(1H，brs)實施例113 合成[4-(3-苯磺酰胺苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和苯磺酰氯(253mg)，按照類似于實施例45的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(170mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.34-1.47(2H，m)，1.80-1.86(2H，m)，2.01-2.10(2H，m)，2.53-2.68(2H，m)，3.37(2H，s)，3.76-3.85(1H，m)，3.83(2H，s)，7.08(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.18-7.22(1H，m)，7.26-7.44(6H，m)，7.47-7.63(5H，m)，7.77-7.82(2H，m)實施例114
合成(4-{3-[N-(叔-丁氧基羰基)-D-苯基丙氨?；被鵠苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(510mg)和N-(叔-丁氧基羰基)-D-苯基丙氨酸(265mg)，按照類似于實施例54的方法，得到黃色無定形固體狀題述化合物(710mg)。
ESI-MS(m/z)754實施例115 合成(4-{3-[N-(叔-丁氧基羰基)-L-2-環(huán)己基甘氨酰氨基]苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(510mg)和N-(叔-丁氧基羰基)-L-2-環(huán)己基甘氨酸(257mg)，按照類似于實施例54的方法，得到黃色無定形固體狀題述化合物(741mg)。
ESI-MS(m/z)746實施例116
合成(4-{3-[N-(叔-丁氧基羰基)-L-高苯基丙氨?；被鵠苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(510mg)和N-(叔-丁氧基羰基)-L-高苯基丙氨酸(279mg)，按照類似于實施例54的方法，得到黃色無定形固體狀題述化合物(699mg)。
ESI-MS(m/z)768實施例117 合成(4-{3-[N-(叔-丁氧基羰基)-L-纈氨酰氨基]苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(510mg)和N-(叔-丁氧基羰基)-L-纈氨酸(217mg)，按照類似于實施例54的方法，得到黃色無定形固體狀題述化合物(670mg)。
ESI-MS(m/z)706實施例118
合成(4-{3-[N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨?；被鵠苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(510mg)和N-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨酸(215mg)，按照類似于實施例54的方法，得到黃色無定形固體狀題述化合物(521mg)。
ESI-MS(m/z)704實施例119 合成(4-{3-[N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨酰基氨基]苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(510mg)和N-(叔-丁氧基羰基)-D-脯氨酸(215mg)，按照類似于實施例54的方法，得到黃色無定形固體狀題述化合物(628mg)。
ESI-MS(m/z)704實施例120
合成(4-{3-[N-(叔-丁氧基羰基)-L-色氨酰氨基]苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(510mg)和N-(叔-丁氧基羰基)-L-色氨酸(304mg)，按照類似于實施例54的方法，得到黃色無定形固體狀題述化合物(486mg)。
ESI-MS(m/z)793實施例121 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(D-苯基丙氨酰基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例114中得到的產(chǎn)物(570mg)，按照類似于實施例59的方法，得到白色粉末狀題述化合物(381mg)。
ESI-MS(m/z)654
實施例122 合成{4-[3-(L-2-環(huán)己基甘氨酰氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例115中得到的產(chǎn)物(595mg)，按照類似于實施例59的方法，得到白色粉末狀題述化合物(343mg)。
ESI-MS(m/z)646實施例123 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(L-高苯基丙氨?；被?苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例116中得到的產(chǎn)物(569mg)，按照類似于實施例59的方法，得到白色粉末狀題述化合物(345mg)。
ESI-MS(m/z)668實施例124
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(L-纈氨酰氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例117中得到的產(chǎn)物(521mg)，按照類似于實施例59的方法，得到白色粉末狀題述化合物(139mg)。
ESI-MS(m/z)606實施例125 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(L-脯氨?；被?苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例118中得到的產(chǎn)物(361mg)，按照類似于實施例59的方法，得到白色粉末狀題述化合物(246mg)。
ESI-MS(m/z)604實施例126
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(D-脯氨?；被?苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例119中得到的產(chǎn)物(438mg)，按照類似于實施例59的方法，得到白色粉末狀題述化合物(153mg)。
ESI-MS(m/z)604實施例127 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(L-色氨酰氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例120中得到的產(chǎn)物(338mg)，按照類似于實施例59的方法，得到黃色無定形固體狀題述化合物(129mg)。
ESI-MS(m/z)693實施例128 合成3-[3-(3-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丙酰胺將起始原料合成實施例20的產(chǎn)物(2.0g)、氯化銨(1.2g)、鐵粉(0.8g)、THF(10mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)回流3hr。反應(yīng)混合物在加熱下通過硅藻土過濾，蒸發(fā)溶劑。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝80∶1-40∶1)純化，得到白色結(jié)晶狀題述化合物(0.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.50(2H，m)，1.62-1.76(2H，m)，1.91-2.11(2H，m)，2.60-2.82(4H，m)，3.14(2H，t，J＝7.2Hz)，3.43(2H，s)，3.48-3.67(1H，m)，5.39(2H，s)，6.67-6.78(1H，m)，7.05-7.27(3H，m)，7.28(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.50-7.67(2H，m)，7.89-8.00(1H，m)實施例129 合成3-[3-(2-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丙酰胺將起始原料合成實施例21的產(chǎn)物(1.0g)、氯化銨(0.6g)、鐵粉(0.4g)，THF(5mL)，甲醇(5mL)和水(5mL)回流3hr。反應(yīng)混合物在加熱下通過硅藻土過濾，蒸發(fā)溶劑。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝80∶1-40∶1)純化，得到白色結(jié)晶狀題述化合物(0.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.36(2H，m)，1.42-1.65(2H，m)，1.71-1.98(2H，m)，2.17-2.65(6H，m)，3.26(2H，s)，3.32-3.61(1H，m)，6.80-6.92(1H，m)，7.05-7.20(2H，m)，7.21-7.32(1H，m)，7.33-7.49(3H，m)，7.51-7.80(3H，m)實施例130 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡啶-2-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺將實施例35的產(chǎn)物(500mg)和吡啶甲酸(245mg)溶解于四氫呋喃(10mL)，將三乙胺(140μL)和氰基磷酸二乙酯(180μL)加入溶液。室溫下攪拌混合物1hr。用氯仿稀釋反應(yīng)混合物，用飽和鹽水，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝100∶1-20∶1)純化，得到白色無定形固體狀題述化合物(480mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.48(2H，m)，1.78-1.86(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.41-2.53(2H，m)，3.22(2H，s)，3.77-3.87(2H，m)，3.93(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，7.28(2H，s)，7.42-7.53(4H，m)，7.65(1H，d，J＝7.7Hz)，7.74-7.79(1H，m)，7.93(1H，dt，J＝1.8，7.7Hz)，8.31(1H，d，J＝7.7Hz)，8.40(1H，t，J＝1.8Hz)，8.60-8.64(1H，m)，10.15(1H，s)實施例131 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡啶-3-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和煙酸(245mg)，按照類似于實施例130的方法，得到白色粉末狀題述化合物(540mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37-1.51(2H，m)，1.74-1.86(2H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.50-2.63(2H，m)，3.30(2H，s)，3.74-3.87(1H，m)，3.90(2H，s)，7.01-7.06(1H，m)，7.30-7.37(3H，m)，7.42-7.49(3H，m)，7.62-7.74(2H，m)，8.20-8.28(2H，m)，8.36(1H，brs)，8.76-8.81(1H，m)，9.14(1H，d，J＝1.8Hz)實施例132
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(3-異煙酰氨基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和異煙酸(245mg)，按照類似于實施例130的方法，得到白色粉末狀題述化合物(410mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.50(2H，m)，1.79-1.88(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.48-2.59(2H，m)，3.28(2H，s)，3.73-3.86(1H，m)，3.91(2H，s)，7.01-7.07(1H，m)，7.30-7.35(3H，m)，7.46(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，s)，7.64(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69-7.78(3H，m)，8.23(1H，s)，8.39(1H，brs)，8.87-8.86(2H，m)實施例133 合成{4-[3-(2-氯煙酰氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和2-氯煙酸(234mg)，按照類似于實施例130的方法，得到白色粉末狀題述化合物(440mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.47(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)，1.97-2.08(2H，m)，2.60-2.69(2H，m)，3.40(2H，s)，3.51-3.62(1H，m)，4.01(2H，s)，7.23(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.40-7.48(2H，m)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.71(1H，d，J＝8.1Hz)，7.90-7.95(1H，m)，7.97(1H，s)，8.23(1H，d，J＝7.8Hz)，8.44(1H，s)，8.82(1H，t，J＝1.8Hz)，8.94(1H，d，J＝2.1Hz)，9.32(1H，d，J＝1.5Hz)，10.77(1H，s)實施例134 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(3-吡嗪甲酰胺苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和吡嗪羧酸(184mg)，按照類似于實施例130的方法，得到白色粉末狀題述化合物(330mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.46(2H，m)，1.67-1.77(2H，m)，1.98-2.07(2H，m)，2.64-2.70(2H，m)，3.42(2H，s)，3.50-3.63(1H，m)，3.99(2H，s)，7.27(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.43(1H，t，J＝8.1Hz)，7.51(1H，d，J＝1.8Hz)，7.55(1H，s)，7.57-7.60(2H，m)，7.67-7.73(2H，m)，7.97(1H，s)，8.09(1H，dd，J＝1.8，7.5Hz)，8.20(1H，d，J＝7.5Hz)，8.26(1H，s)，8.54(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，10.73(1H，s)實施例135 合成[4-(3-氨基-4-甲基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從起始原料合成實施例26中得到的產(chǎn)物(6.8g)和還原鐵(4g)，按照類似于實施例128的方法，得到白色粉末狀題述化合物(5.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.47(2H，m)，1.66-1.76(2H，m)，1.98-2.07(5H，m)，2.64-2.70(2H，m)，3.42(2H，s)，3.50-3.61(1H，m)，3.96(2H，s)，4.89(2H，brs)，6.95(1H，d，J＝7.8Hz)，7.03(2H，dd，J＝1.6，7.5Hz)，7.1 8(1H，d，J＝1.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.51(1H，d，J＝1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72(1H，s)，8.20(1H，d，J＝7.5Hz)實施例136 合成[4-(3-氨基-4-氯苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從起始原料合成實施例25中得到的產(chǎn)物(680mg)和還原鐵(370mg)，按照類似于實施例128的方法，得到白色粉末狀題述化合物(460mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34-1.46(2H，m)，1.67-1.75(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，2.63-2.72(2H，m)，3.42(2H，s)，3.48-3.59(1H，m)，3.97(2H，s)，5.42(2H，s)，7.09(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.21-7.32(2H，m)，7.39(1H，d，J＝2.0Hz)，7.51-7.60(2H，m)，7.85(1H，s)，8.19-8.23(1H，m)實施例137 合成(S)-(4-{3-[5-(1-叔-丁氧基羰基氨基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例97中得到的產(chǎn)物(0.5g)和N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酸(0.17g)，按照類似于實施例54的方法得到的粗產(chǎn)物，在二噁烷(30mL)和分子篩4A(1.5g)存在下回流3hr，通過硅藻土過濾，濃縮濾液，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝80∶1-40∶1)純化，得到白色無定形固體狀題述化合物(0.49g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.53(11H，m)，1.53(3H，d，J＝7.2Hz)，1.75-1.80(2H，m)，1.96-2.15(2H，m)，2.63-2.81(2H，m)，3.45(2H，s)，3.50-3.67(1H，m)，4.02(2H，s)，4.91-5.08(1H，m)，7.27(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51-7.72(3H，m)，7.75-7.89(1H，m)，7.97(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15(1H，d，J＝7.5Hz)，8.20(1H，s)，8.25-8.82(1H，m)，8.52(1H，s)
實施例138 合成(S)-(4-{3-[5-(1-氨基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}噻唑-2-基硫)-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺富馬酸鹽從實施例137中得到的產(chǎn)物(0.4g)，按照類似于實施例59的方法得到的油，用富馬酸在丙酮中處理，得到白色結(jié)晶狀題述化合物(0.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.57(2H，m)，1.53(3H，d，J＝6.9Hz)，1.68-1.81(2H，m)，2.00-2.13(2H，m)，2.62-2.80(2H，m)，3.46(2H，s)，3.50-3.65(1H，m)，4.02(2H，s)，4.40(1H，q，J＝6.9Hz)，6.62(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.48-7.71(3H，m)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，s)，8.24-8.32(1H，m)，8.55(1H，s)實施例139 合成{4-[4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從起始原料合成實施例28中得到的產(chǎn)物(0.5g)和硫脲，按照類似于實施例1的方法，得到棕色粉末狀題述化合物(11mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38-1.47(2H，m)，1.70-1.74(2H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.66-2.69(2H，m)，3.42(2H，s)，3.54-3.58(1H，m)，4.02(2H，s)，7.09(3H，m)，7.28(1H，d，J＝8.1Hz)，7.51(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.85(2H，d，J＝8.7Hz)，7.94(2H，d，J＝8.7Hz)，8.02(1H，s)，8.25(1H，d，J＝6.9Hz)實施例140 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(1-甲基吡咯-3-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和1-甲基吡咯-3-羧酸(150mg)，按照類似于實施例54的方法，得到白色粉末狀題述化合物(441mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34-1.48(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)，1.97-2.06(2H，m)，2.62-2.70(2H，m)，3.41(2H，s)，3.49-3.63(1H，m)，3.88(3H，s)，3.99(2H，s)，6.07-6.11(1H，m)，6.99-7.03(1H，m)，7.05-7.09(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.36(1H，t，J＝8.2Hz)，7.50(1H，d，J＝1.9Hz)，7.56(1H，d，J＝8.2Hz)，7.57-7.63(1H，m)，7.70-7.76(1H，m)，7.93(1H，s)，8.18-8.25(2H，m)，9.82(1H，s)實施例141 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(1-乙基吡唑-4-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(1.8g)和1-乙基吡唑-4-基羧酸(0.5g)，按照類似于實施例54的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(0.36g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37-1.53(2H，m)，1.44(3H，t，J＝7.3Hz)，1.74-1.77(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，3.47(2H，s)，3.57-3.66(1H，m)，4.05(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.2，1.7Hz)，7.42(1H，t，J＝7.9Hz)，7.49(1H，d，J＝1.7Hz)，7.54(1H，d，J＝8.2Hz)，7.65-7.67(1H，m)，7.84-7.87(1H，m)，7.97(1H，s)，8.12(1H，s)，8.25-8.27(2H，m)，8.43(1H，s)，9.96(1H，s)實施例142 合成{4-[3-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從起始原料合成實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和硫脲，按照類似于實施例1的方法，得到白色粉末狀題述化合物(86mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42-1.53(2H，m)，1.76-1.79(2H，m)，2.05-2.12(2H，m)，2.70-2.74(2H，m)，3.48(2H，s)，3.59-3.65(1H，m)，4.07(2H，s)，7.18(3H，s)，7.33(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，7.49(1H，t，J＝7.7Hz)，7.57(1H，d，J＝1.8Hz)，7.63(1H，d，J＝8.2Hz)，7.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.88(1H，d，J＝7.8Hz)，8.09(1H，s)，8.30(1H，d，J＝7.5Hz)，8.41(1H，s)實施例143
合成{4-[3-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]-5-溴噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從起始原料合成實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和硫脲，按照類似于實施例1的方法，得到白色粉末狀題述化合物(33mg)，以及實施例142的化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38-1.46(2H，m)，1.70-1.75(2H，m)，1.95-2.15(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，3.47(2H，brs)，3.58-3.62(1H，m)，3.99(2H，s)，7.08-7.11(3H，m)，7.30(1H，d，J＝7.5Hz)，7.47(1H，t，J＝7.8Hz)，7.56-7.62(2H，m)，7.72-7.75(1H，m)，7.83-7.86(1H，m)，8.24(1H，brd)，8.29(1H，t，J＝1.5Hz)實施例144 合成4-[5-(2-氨基噻唑-4-基)-4-甲基噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺從起始原料合成實施例30中得到的產(chǎn)物(1g)和硫脲，按照類似于實施例1的方法，得到棕色無定形固體狀題述化合物(0.47g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33-1.43(2H，m)，1.68-1.71(2H，m)，1.88-2.05(4H，m)，2.20(2H，t，J＝7.4Hz)，2.46(3H，s)，2.69-2.73(2H，m)，3.15(2H，t，J＝7.2Hz)，3.44(2H，s)，3.50-3.54(1H，m)，6.67(1H，s)，7.20(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.53(1H，d，J＝1.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.79(1H，d，J＝7.5Hz)實施例145
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(2-呋喃基甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺將實施例35的產(chǎn)物(254mg)和糠醛(41μL)懸浮于二氯甲烷(5mL)，將乙酸(29μL)和三乙酸硼氫化鈉(212mg)加入懸浮液。室溫下攪拌混合物3hr。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，干燥，蒸發(fā)溶劑。得到的殘留物從乙酸乙酯和二異丙醚的混合溶劑中重結(jié)晶，得到黃色粉末狀題述化合物(260mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.46(2H，m)，1.62-1.78(2H，m)，1.91-2.08(2H，m)，2.57-2.70(2H，m)，3.40(2H，s)，3.51-3.55(1H，m)，3.96(2H，s)，4.27(1H，d，J＝5.7Hz)，6.14(1H，m)，6.29-6.35(2H，m)，6.60-6.02(1H，m)，7.09-7.11(2H，m)，7.20-7.26(2H，m)，7.49-7.56(3H，m)，7.83(1H，s)，8.18(1H，d，J＝6.9Hz)實施例146 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(2-吡啶基甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺鹽酸鹽從實施例35中得到的產(chǎn)物(508mg)和2-吡啶甲醛(carbaldehyde)(48μL)，按照類似于實施例145的方法，得到題述化合物的游離堿。將得到的殘留物溶解于乙酸乙酯，將4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液加入上述溶液。過濾收集得到的結(jié)晶，得到微黃色粉末狀題述化合物(306mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.99(4H，m)，2.89-3.10(2H，m)，3.04-3.38(2H，m)，3.77-3.81(1H，m)，3.99(2H，s)，4.26(2H，s)，4.78(2H，s)，6.58-6.62(1H，m)，7.15-7.24(3H，m)，7.62-7.66(1H，m)，7.70-7.74(1H，m)，7.84-8.00(5H，m)，8.42-8.46(1H，m)，8.60(1H，d，J＝7.2Hz)，8.78-8.82(1H，m)，11.30(1H，brs)實施例147
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(4-吡啶基甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺鹽酸鹽從實施例35中得到的產(chǎn)物(508mg)和4-吡啶甲醛(48μL)，按照類似于實施例146的方法，得到微黃色粉末狀題述化合物(385mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77-1.96(4H，m)，2.83-3.04(2H，m)，3.05-3.33(2H，m)，3.73-3.77(1H，m)，3.96(2H，s)，4.23(2H，s)，4.67(2H，s)，6.46-6.50(1H，m)，7.09-7.16(3H，m)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，7.81-8.85(1H，m)，7.94-8.02(3H，m)，8.31(1H，s)，8.60(1H，d，J＝7.2Hz)，8.83(2H，d，J＝6.3Hz)，11.38(1H，brs)實施例148 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(3-丙基氨基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺鹽酸鹽從實施例35中得到的產(chǎn)物(254mg)和丙醛(40μL)，按照類似于實施例146的方法，得到白色粉末狀題述化合物(115mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.95(3H，t，J＝7.5Hz)，1.66(2H，q，J＝7.5Hz)，1.78-1.96(4H，m)，2.90-3.07(2H，m)，3.15-3.34(5H，m)，4.01(2H，s)，4.25(2H，s)，7.05-7.19(1H，m)，7.34-7.43(1H，m)，7.59-7.62(2H，m)，7.72-7.75(2H，m)，7.96(1H，d，J＝1.8Hz)，8.01(1H，s)，8.59(1H，d，J＝7.2Hz)，11.00(1H，brs)實施例149
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(2-丙基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺鹽酸鹽從實施例35中得到的產(chǎn)物(254mg)和丙酮(40μL)，按照類似于實施例146的方法，得到白色粉末狀題述化合物(265mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.29(6H，d，J＝6.3Hz)，1.78-1.92(4H，m)，2.90-3.06(2H，m)，3.28-3.32(2H，m)，3.68-3.85(2H，m)，4.03(2H，s)，4.25(2H，s)，7.50-7.74(4H，m)，7.98-8.16(4H，m)，8.66(1H，d，J＝7.5Hz)，11.17(1H，brs)實施例150 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(3-庚基氨基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺鹽酸鹽從實施例35中得到的產(chǎn)物(254mg)和庚醛(77μL)，按照類似于實施例146的方法，得到白色粉末狀題述化合物(120mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80(3H，t，J＝7.5Hz)，0.98-1.48(10H，m)，1.56-2.03(6H，m)，2.84-3.04(2H，m)，3.05-3.34(3H，m)，3.64-3.82(1H，m)，4.00(2H，s)，4.23(2H，s)，7.31-8.08(8H，m)，8.64(1H，d，J＝7.2Hz)，8.01(1H，s)，8.59(1H，d，J＝7.2Hz)，11.50(1H，brs)實施例151
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(咪唑-4-基-甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺二鹽酸鹽從實施例35中得到的產(chǎn)物(507mg)和4-咪唑甲醛(96mg)，按照類似于實施例146的方法，得到白色粉末狀題述化合物(239mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76-2.18(4H，m)，2.91-3.20(2H，m)，3.22-3.38(2H，m)，3.69-3.88(1H，m)，4.02(2H，s)，4.27(2H，s)，4.46(2H，s)，6.72-6.77(1H，m)，7.15-7.42(3H，m)，7.56-7.77(3H，m)，7.91-8.03(2H，m)，8.68(1H，d，J＝7.2Hz)，9.07(1H，s)，11.31-11.58(1H，brs)，14.38-14.62(1H，brs)，14.70-15.04(1H，brs)實施例152 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(咪唑-2-基-甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺二鹽酸鹽從實施例35中得到的產(chǎn)物(507mg)和2-咪唑甲醛(96mg)，按照類似于實施例146的方法，得到白色粉末狀題述化合物(107mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76-2.13(4H，m)，2.88-3.20(2H，m)，3.21-3.38(2H，m)，3.68-3.87(1H，m)，4.01(2H，s)，4.26(2H，s)，4.72(2H，s)，6.57-6.70(1H，m)，7.09-7.33(3H，m)，7.50-7.78(4H，m)，8.00(2H，s)，8.64(1H，d，J＝7.2Hz)，11.22-11.52(1H，brs)，13.18-13.45(2H，brs)實施例153 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡唑-3-基-甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺鹽酸鹽從實施例35中得到的產(chǎn)物(507mg)和3-比唑甲醛(96mg)，按照類似于實施例146的方法，得到白色粉末狀題述化合物(317mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78-2.10(4H，m)，2.90-3.38(4H，m)，3.69-3.88(1H，m)，4.01(2H，s)，4.26(2H，s)，4.46(2H，s)，6.39(1H，s)，6.92-7.00(1H，m)，7.22-7.38(1H，m)，7.47(1H，d，J＝7.3Hz)，7.55-7.69(2H，m)，7.70-7.80(2H，m)，7.94-8.03(2H，m)，8.60(1H，d，J＝7.2Hz)，11.01-11.35(1H，brs)實施例154 合成{4-[3-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基氨基)-苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(508mg)和叔-丁氧基羰基氨基乙醛(159mg)，按照類似于實施例145的方法得到的殘留物，經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到白色無定形固體狀題述化合物(325mg)。
ESI-MS(m/z)650實施例155 合成(S)-{4-[3-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基乙基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(508mg)和叔-丁氧基羰基丙氨醛(alaninealdehyde)(173mg)，按照類似于實施例154的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(526mg)。
ESI-MS(m/z)664
實施例156 合成(S)-{4-[3-(N-叔-丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(508mg)和叔-丁氧基羰基脯氨醛(prolinealdehyde)(187μL)，按照類似于實施例154的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(665mg)。
ESI-MS(m/z)690實施例157 合成{4-[3-(N-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基-氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(508mg)和1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶酮(piperidinone)(199mg)，按照類似于實施例154的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(634mg)。
ESI-MS(m/z)690實施例158
合成(R)-{4-[3-(3-叔-丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-基甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(508mg)和N-叔-丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-醛(216μL)，按照類似于實施例154的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(639mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41(6H，s)，1.46(9H，s)，1.50-1.53(2H，m)，1.63-1.78(2H，m)，1.93-2.09(2H，m)，2.58-2.71(2H，m)，2.88-3.04(1H，m)，3.41(2H，s)，3.46-3.62(1H，m)，3.78-4.07(6H，m)，6.04-6.13(1H，m)，6.59-6.69(1H，m)，7.02-7.16(2H，m)，7.20-7.32(2H，m)，7.50-7.58(2H，m)，7.81-7.90(1H，m)，8.09-8.21(1H，m)實施例159 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(3-乙氧基羰基甲基氨基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(1.02g)和乙醛酸乙酯在甲苯中的溶液(1.0g)，按照類似于實施例154的方法，得到白色粉末狀題述化合物(615mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(3H，t，J＝6.9Hz)，1.36-1.46(2H，m)，1.70-1.73(2H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，3.42(2H，s)，3.50-3.64(1H，m)，3.94(2H，d，J＝6.3Hz)，3.98(2H，s)，6.03(1H，t，J＝6.3Hz)，6.53-6.56(1H，m)，7.10-7.15(3H，m)，7.26-7.29(1H，m)，7.51-7.58(2H，m)，7.86(1H，s)，8.20(1H，d，J＝7.5Hz)
實施例160 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(3-羧甲基氨基苯基)噻唑-2-基硫]乙酰胺將實施例159的產(chǎn)物(515mg)懸浮于甲醇(2mL)、四氫呋喃(2mL)和1mol/L氫氧化鈉水溶液(2mL)的混合溶劑，室溫下攪拌懸浮液2.5hr。加濃鹽酸中和反應(yīng)混合物，加飽和鹽水。用氯仿-甲醇的混合溶劑萃取混合物。使萃取物脫水，蒸發(fā)溶劑。加入乙酸乙酯結(jié)晶得到粉紅色粉末狀題述化合物(456mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.49-1.67(2H，m)，1.73-1.89(2H，m)，2.32-2.51(2H，m)，2.80-2.99(2H，m)，3.56-3.81(1H，m)，3.86(2H，s)，3.99(2H，s)，6.50-6.60(1H，m)，7.08-7.21(3H，m)，7.39(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62(1H，s)，7.66(2H，d，J＝7.8Hz)，7.86(1H，s)，8.31(1H，d，J＝7.5Hz)實施例161 合成{4-[3-(2-氨基乙基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺二鹽酸鹽將實施例154的產(chǎn)物(238mg)溶解于乙酸乙酯(1mL)，將4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液(0.55mL)加入冰浴下的上述溶液。室溫下攪拌混合物20hr，過濾收集得到固體，得到白色粉末狀題述化合物(201mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76-1.97(4H，m)，2.91-3.09(4H，m)，3.12-3.49(4H，m)，3.69-3.88(1H，m)，4.01(2H，s)，4.26(2H，d，J＝4.5Hz)，6.64-6.76(1H，m)，7.15-7.40(3H，m)，7.56-7.68(1H，m)，7.71-7.75(1H，m)，7.90-8.09(2H，m)，8.13-8.28(3H，brs)，8.62(1H，d，J＝7.5Hz)，11.09-11.38(1H，brs)實施例162 合成(S)-[4-(3-(2-氨基-2-甲基-乙基氨基)苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺二鹽酸鹽從實施例155中得到的產(chǎn)物(462mg)，按照類似于實施例161的方法，得到白色粉末狀題述化合物(437mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(3H，d，J＝6.3Hz)，1.78-1.96(4H，m)，2.90-3.09(2H，m)，3.11-3.48(5H，m)，3.70-3.85(1H，m)，4.02(2H，s)，4.26(2H，d，J＝3.9Hz)，6.61-6.70(1H，m)，7.09-7.36(3H，m)，7.55-7.66(1H，m)，7.71-7.75(1H，m)，7.93-7.99(2H，m)，8.14-8.27(3H，brs)，8.63(1H，d，J＝7.5Hz)，11.09-11.39(1H，brs)實施例163 合成(S)-[4-(3-(吡咯烷-2-基-甲基氨基)苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺二鹽酸鹽從實施例156中得到的產(chǎn)物(665mg)，按照類似于實施例161的方法，得到白色粉末狀題述化合物(645mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64-2.18(8H，m)，2.91-3.58(8H，m)，3.64-3.90(2H，m)，4.02(2H，s)，4.27(2H，d，J＝4.8Hz)，6.67-6.75(1H，m)，7.12-7.38(3H，m)，7.53-7.68(1H，m)，7.69-7.77(1H，m)，7.92-8.00(2H，m)，8.61(1H，d，J＝7.5Hz)，9.13-9.31(1H，brs)，9.54-9.71(1H，brs)，11.17-11.39(1H，brs)實施例164 合成[4-(3-(哌啶-4-基-氨基)苯基)噻唑-2-基硫]N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺二鹽酸鹽從實施例157中得到的產(chǎn)物(634mg)，按照類似于實施例161的方法，得到白色粉末狀題述化合物(544mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-2.18(8H，m)，2.81-3.40(8H，m)，3.69-3.86(2H，m)，4.02(2H，s)，4.26(2H，d，J＝4.5Hz)，6.96-7.12(1H，m)，7.28-7.42(1H，m)，7.45-7.79(4H，m)，7.89-8.00(2H，m)，8.68(1H，d，J＝7.5Hz)，8.86-9.06(1H，brs)，9.10-9.29(1H，brs)，11.10-11.35(1H，brs)實施例165 合成(R)-[4-(3-(2-氨基-3-羥基丙基氨基)苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺二鹽酸鹽將實施例158的產(chǎn)物(639mg)溶解于甲醇(3mL)，將濃鹽酸(1mL)加入溶液。室溫下攪拌混合物3天。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)混合物，用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌萃取液，脫水，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，將得到的殘留物溶解于乙醇(1mL)。加入4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液(1.5mL)，過濾收集得到的沉淀，得到白色粉末狀題述化合物(322mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-2.12(4H，m)，2.89-3.09(2H，m)，3.11-3.45(5H，m)，3.58-3.89(3H，m)，4.01(2H，s)，4.26(2H，d，J＝4.8Hz)，6.61-6.71(1H，m)，7.10-7.39(3H，m)，7.55-7.68(1H，m)，7.70-7.77(1H，m)，7.93-8.01(2H，m)，8.09-8.31(3H，brs)，8.62(1H，d，J＝7.2Hz)，11.08-11.37(1H，brs)實施例166 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(2-羥基吡啶-3-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(500mg)和2-羥基煙酸(275mg)，按照類似于實施例130的方法得到的殘留物，經(jīng)HPLC(Develosil C30-UG-5，0.05％TFA水溶液∶乙腈2∶8-0∶10)純化，得到白色粉末狀題述化合物(90mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.43(2H，m)，1.62-1.72(2H，m)，1.91-2.02(2H，m)，2.56-2.64(2H，m)，3.32-3.60(3H，m)，3.95(2H，s)，6.50-6.56(1H，m)，7.18-7.22(1H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.44(1H，s)，7.48-7.52(1H，m)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69-7.79(1H，m)，7.99(1H，s)，8.10(1H，s)，8.15-8.19(1H，m)，8.40-8.44(1H，m)，12.25(1H，s)實施例167 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(2-羥基吡啶-5-基酰胺)-4-甲基苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例135中得到的產(chǎn)物(300mg)和6-羥基煙酸(275mg)，按照類似于實施例130的方法，得到白色粉末狀題述化合物(160mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.50(2H，m)，1.67-1.74(2H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.22(3H，s)，2.62-2.70(2H，m)，3.41(2H，s)，3.48-3.63(1H，m)，3.98(2H，s)，6.38-6.43(1H，m)，7.24-7.34(2H，m)，7.51(1H，s)，7.54-7.59(1H，m)，7.72-7.76(1H，m)，7.82(1H，s)，7.95-7.99(1H，m)，8.16-8.23(2H，m)，9.74(1H，s)，12.08(1H，brs)實施例168 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(2-羥基吡啶-3-基甲酰胺)-4-甲基苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例135中得到的產(chǎn)物(300mg)和2-羥基煙酸(275mg)，按照類似于實施例130的方法得到的殘留物，經(jīng)HPLC(Develosil C30-UG-5，0.05％TFA水溶液∶乙腈2∶8-0∶10)純化，得到白色粉末狀題述化合物(30mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37-1.48(2H，m)，1.67-1.74(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.35(3H，s)，2.61-2.68(2H，m)，3.41(2H，s)，3.46-3.64(1H，m)，3.98(2H，s)，6.55-6.61(1H，m)，7.23-7.32(2H，m)，7.50(1H，s)，7.54-7.61(2H，m)，7.82-7.86(1H，m)，7.89(1H，s)，8.18-8.22(1H，m)，8.45-8.50(1H，m)，8.83(1H，s)，12.26(1H，s)實施例169 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[4-(吡咯-2-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺將吡咯-2-羧酸(130mg)溶解于二噁烷(2mL)，將4M-HCl/二噁烷(290μL)加入溶液。然后加入亞硫酰氯(420μL)和催化量的二甲基甲酰胺，室溫下攪拌混合物1hr。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解于吡啶(5mL)。將實施例6的產(chǎn)物(500mg)加入上述溶液，室溫下攪拌混合物23hr。減壓蒸發(fā)溶劑，用氯仿萃取。用飽和鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌氯仿層，在硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，使殘留物在氯仿/二異丙醚中結(jié)晶，得到白色粉末狀題述化合物(0.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36-1.49(2H，m)，1.68-1.75(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.63-2.71(2H，m)，3.42(2H，s)，3.51-3.67(1H，m)，4.00(2H，s)，6.16-6.20(1H，m)，6.97-6.99(1H，m)，7.00-7.10(1H，m)，7.24-7.30(1H，m)，7.49-7.58(2H，m)，7.82(2H，d，J＝9.0Hz)，7.88-7.94(3H，m)，8.24(1H，d，J＝7.5Hz)，9.85(1H，s)，11.68(1H，brs)實施例170 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[4-(4-咪唑甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例6中得到的產(chǎn)物(1.5g)和咪唑-4-羧酸(0.4g)，按照類似于實施例169的方法，得到白色粉末狀題述化合物(1.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36-1.48(2H，m)，1.68-1.75(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.63-2.71(2H，m)，3.42(2H，s)，3.50-3.62(1H，m)，4.00(2H，s)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80-8.02(7H，m)，8.24(1H，d，J＝7.2Hz)，9.93(1H，s)，12.67(1H，brs)實施例171
合成N-[1-(3，4-二氯芐基)-1-氧化哌啶-4-基]-{4-[3-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺將實施例97的產(chǎn)物(130mg)溶解于二氯甲烷(10mL)，再將m-氯過苯甲酸(56mg)加入溶液。室溫下攪拌混合物4hr，向反應(yīng)混合物中加入水。用氯仿萃取混合物，然后用飽和鹽水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，使得到的殘留物從氯仿中結(jié)晶，得到白色粉末狀題述化合物(90mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.68(2H，m)，2.51-2.65(2H，m)，2.90-2.95(2H，m)，3.30-3.39(2H，m)，3.60-3.71(1H，m)，3.98(2H，s)，4.33(2H，s)，5.65(2H，s)，7.37-7.44(1H，m)，7.51-7.59(2H，m)，7.65-7.69(1H，m)，7.78-7.88(2H，m)，7.98(1H，s)，8.27(1H，s)，8.39-8.43(1H，m)，12.09(1H，s)實施例172 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[4-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從起始原料合成實施例32中得到的產(chǎn)物(2g)，按照類似于實施例97的方法，得到白色固體狀題述化合物(0.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36-1.50(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.63-2.71(2H，m)，3.42(2H，s)，3.50-3.61(1H，m)，4.01(2H，s)，5.84(2H，s)，7.27(1H，dd，J＝1.9，8.2Hz)，7.51(1H，d，J＝1.9Hz)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，7.74(2H，d，J＝8.5Hz)，7.94(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05(1H，s)，8.21(1H，d，J＝7.4Hz)，9.67(1H，s)
實施例173 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(二甲基氨基亞甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺將實施例35的產(chǎn)物(0.5g)溶解于甲苯(20mL)，再將N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(160μL)加入溶液。攪拌混合物5hr。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的殘留物用乙酸乙酯萃取，然后用飽和鹽水洗滌，干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，使得到的殘留物從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到白色粉末狀題述化合物(150mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.50(2H，m)，1.67-1.75(2H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.63-2.72(2H，m)，2.91(3H，brs)，3.00(3H，brs)，3.42(2H，s)，3.49-3.61(1H，m)，4.00(2H，s)，6.85-6.90(1H，m)，7.21-7.29(2H，m)，7.45-7.61(4H，m)，7.77(1H，s)，7.97(1H，s)，8.24(1H，d，J＝7.2Hz)實施例174 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(羥基亞氨基甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺將實施例173的產(chǎn)物(100mg)溶解于甲醇(10mL)，再將羥基胺鹽酸鹽(15mg)加入溶液。攪拌混合物30hr。減壓蒸發(fā)溶劑，用氯仿萃取得到的殘留物，然后用飽和鹽水洗滌，干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿∶甲醇＝100∶1-20∶1)純化，得到白色無定形固體狀題述化合物(90mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36-1.50(2H，m)，1.63-1.77(2H，m)，1.96-2.10(2H，m)，2.60-2.71(2H，m)，3.41(2H，s)，3.49-3.63(1H，m)，4.01(2H，s)，7.09-7.33(3H，m)，7.40-7.62(4H，m)，7.72(1H，s)，7.96(1H，s)，8.16-8.22(1H，m)，8.53-8.65(1H，m)，9.89(1H，s)實施例175 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)-1-氧化哌啶-4-基]-{4-[4-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從起始原料合成實施例34中得到的產(chǎn)物(0.16g)，按照類似于實施例97的方法，得到白色粉末狀題述化合物(0.19g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.63(2H，m)，2.05-2.24(2H，m)，2.73-2.86(2H，m)，3.25-3.40(2H，m)，3.59-3.75(1H，m)，4.02(2H，s)，4.28(2H，s)，5.86(2H，brs)，7.53(1H，dd，J＝1.3，8.2)，7.63(1H，d，J＝8.2)，7.73(2H，d，J＝8.3)，7.88(1H，d，J＝1.3)，7.93(2H，d，J＝8.3)，7.93(2H，d，J＝8.3)，8.06(1H，s)，8.51(1H，d，J＝7.4)，9.87(1H，s)實施例176 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[4-(二甲基氨基亞甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例6中得到的產(chǎn)物(0.5g)，按照類似于實施例173的方法，得到白色粉末狀題述化合物(0.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.50(2H，m)，1.65-1.89(2H，m)，1.94-2.09(2H，m)，2.62-2.73(2H，m)，2.92(3H，s)，3.01(3H，s)，3.42(2H，s)，3.48-3.83(1H，m)，3.99(2H，s)，6.90-7.00(2H，m)，7.23-7.32(1H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.70-7.90(4H，m)，8.20-8.28(1H，m)實施例177 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[4-(羥基亞氨基甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺鹽酸鹽從實施例176中得到的產(chǎn)物(0.2g)，按照類似于實施例174的方法，得到淡黃色油狀N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[4-(羥基亞氨基甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺(0.15g)。然后將該化合物溶解于甲醇(2mL)，再將4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(68μL)加入上述溶液。攪拌混合物40min。減壓蒸發(fā)溶劑，得到白色粉末狀題述化合物(0.13g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64-2.02(4H，m)，2.92-3.14(2H，m)，3.20-3.35(2H，m)，3.68-3.83(1H，m)，4.00(2H，s)，4.25(2H，s)，7.17-7.27(2H，m)，7.49-7.61(2H，m)，7.70-7.82(4H，m)，7.86-7.91(1H，m)，8.44-8.53(1H，m)，8.63-8.77(1H，m)，9.93(1H，s)實施例178 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(噻唑-2-基甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺鹽酸鹽從實施例35中得到的產(chǎn)物(254mg)和2-噻唑甲醛(51μL)，按照類似于實施例146的方法，得到微黃色粉末狀題述化合物(224mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-2.12(4H，m)，2.87-3.08(2H，m)，3.10-3.37(2H，m)，3.66-3.88(1H，m)，4.00(2H，s)，4.25(2H，s)，4.69(2H，s)，6.60(1H，d，J＝6.9Hz)，7.12-7.35(3H，m)，7.57-7.86(5H，m)，7.89-8.01(1H，m)，8.62(1H，d，J＝7.2Hz)，11.30(1H，brs)實施例179 合成(R)-{4-[3-(N-叔-丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(254mg)和(R)-叔-丁氧基羰基脯氨醛(94μL)，按照類似于實施例154的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(302mg)。
ESI-MS(m/z)690實施例180 合成(S)-{4-[3-(3-叔-丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-基甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(254mg)和(S)-N-叔-丁氧基羰基-2，2-二甲基噁唑烷-4-醛(108μL)，按照類似于實施例154的方法，得到白色無定形固體狀題述化合物(278mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41(6H，s)，1.46(9H，s)，1.50-1.53(2H，m)，1.63-1.78(2H，m)，1.93-2.09(2H，m)，2.58-2.71(2H，m)，2.88-3.04(1H，m)，3.41(2H，s)，3.46-3.62(1H，m)，3.78-4.07(6H，m)，6.04-6.13(1H，m)，6.59-6.69(1H，m)，7.02-7.16(2H，m)，7.20-7.32(2H，m)，7.50-7.58(2H，m)，7.81-7.90(1H，m)，8.09-8.21(1H，m)實施例181 合成(R)-[4-(3-(吡咯烷-2-基甲基氨基)苯基)-噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺二鹽酸鹽將實施例179的產(chǎn)物(300mg)溶解于三氟乙酸(0.5mL)和二氯甲烷(0.5mL)的混合溶劑，室溫下攪拌混合物15hr。用氯仿稀釋反應(yīng)混合物，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用氯仿萃取水層。用飽和鹽水洗滌合并的萃取液，干燥，蒸發(fā)溶劑。將得到的殘留物溶解于乙醇(1mL)，加入4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液(0.5mL)。過濾收集得到的沉淀，得到白色粉末狀題述化合物(224mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64-2.18(8H，m)，2.91-3.58(8H，m)，3.64-3.90(2H，m)，4.02(2H，s)，4.27(2H，d，J＝4.8Hz)，6.67-6.75(1H，m)，7.12-7.38(3H，m)，7.53-7.68(1H，m)，7.69-7.77(1H，m)，7.92-8.00(2H，m)，8.61(1H，d，J＝7.5Hz)，9.13-9.31(1H，brs)，9.54-9.71(1H，brs)，11.17-11.39(1H，brs)實施例182
合成(S)-[4-(3-(2-氨基-3-羥基丙基氨基)苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺二鹽酸鹽將實施例180的產(chǎn)物(275mg)溶解于三氟乙酸(0.5mL)和水(0.5mL)的混合溶劑，室溫下攪拌混合物2天。用氯仿稀釋反應(yīng)混合物，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用氯仿萃取水層。用飽和鹽水洗滌合并的萃取液，干燥，蒸發(fā)溶劑。將得到的殘留物溶解于乙醇(0.5mL)，加入4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液(0.3mL)。過濾收集得到的沉淀，得到白色粉末狀題述化合物(42mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-2.12(4H，m)，2.89-3.09(2H，m)，3.11-3.45(5H，m)，3.58-3.89(3H，m)，4.01(2H，s)，4.26(2H，d，J＝4.8Hz)，6.61-6.71(1H，m)，7.10-7.39(3H，m)，7.55-7.68(1H，m)，7.70-7.77(1H，m)，7.93-8.01(2H，m)，8.09-8.31(3H，brs)，8.62(1H，d，J＝7.2Hz)，11.08-11.37(1H，brs)實施例183 合成[4-(6-氨基吡啶-2-基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺二鹽酸鹽將起始原料合成實施例35的產(chǎn)物(230mg)溶解于二噁烷(4mL)，將三乙胺(38μL)和二苯基磷?；B氮化物(92μL)加入溶液。混合物在100℃下攪拌1hr。向反應(yīng)混合物中加入水(1mL)，混合物在100℃下攪拌3hr。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液。干燥后，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到的殘留物溶解于氯仿(2mL)。加入4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液(0.2mL)，得到的溶液濃縮至干，得到微黃色粉末狀題述化合物(128mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-2.05(4H，m)，2.87-3.08(2H，m)，3.20-3.36(2H，m)，3.68-3.81(1H，m)，3.97(2H，s)，4.24(2H，s)，6.90-7.00(1H，m)，7.45(1H，d，J＝7.4Hz)，7.59-7.60(1H，m)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz)，7.83-8.00(2H，m)，8.39-8.58(3H，brs)，8.67(1H，s)，8.80(1H，d，J＝7.2Hz)，10.90(1H，brs)
實施例184 合成[4-(2-氨基噻唑-4-基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺將起始原料合成實施例36的產(chǎn)物(2.18g)和硫脲(339mg)懸浮于乙醇(20mL)中。懸浮液在回流下加熱40min。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入殘留物。用氯仿-甲醇的混合溶劑萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，干燥，蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到微黃色粉末狀題述化合物(302mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.48(2H，m)，1.63-1.79(2H，m)，1.92-2.08(2H，m)，2.60-2.73(2H，m)，3.43(2H，s)，3.45-3.61(1H，m)，3.95(2H，s)，6.94(1H，s)，7.09(2H，brs)，7.22-7.30(1H，m)，7.44-7.59(3H，m)，8.17(1H，d，J＝7.2Hz)實施例185 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(2-巰基噻唑-4-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺將起始原料合成實施例36的產(chǎn)物(240mg)和硫代氨基甲酸銨(98mg)懸浮于乙醇(10mL)，室溫下攪拌懸浮液30min，回流下加熱2hr。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘留物中加入水。用氯仿-甲醇的混合溶劑萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液，干燥。蒸發(fā)溶劑，得到棕色粉末狀題述化合物(177mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.43-1.69(2H，m)，1.71-1.93(2H，m)，2.84-3.06(2H，m)，3.17-3.44(2H，m)，3.52-3.88(3H，m)，4.01(2H，s)，7.33(1H，s)，7.35-7.43(1H，m)，7.56-7.77(2H，m)，8.08(1H，s)，8.35(1H，d，J＝6.3Hz)
實施例186 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[4-(2-胍基噻唑-4-基)噻唑-2-基硫]乙酰胺將起始原料合成實施例36的產(chǎn)物(269mg)和脒基硫脲(59mg)懸浮于乙醇(2.5mL)，懸浮液在回流下加熱2.5hr。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯洗滌，得到微黃色粉末狀題述化合物(304mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44-1.69(2H，m)，1.76-1.94(2H，m)，2.50-2.90(2H，m)，2.91-3.18(2H，m)，3.58-3.77(1H，m，)，4.01(2H，s)，4.04(2H，s)，7.25(1H，s)，7.26-7.48(5H，m)，7.58-7.78(2H，m)，7.95(1H，s)，8.38(1H，d，J＝6.3Hz)，10.35(1H，brs)實施例187 合成(S)-{4-[3-(2-氨基-3-羥基丙?；被?-苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(1.78g)和N-叔-丁氧基羰基-(R)-2，2-二甲基噁唑烷-4-羧酸(1.04g)，按照類似于實施例54的方法得到的殘留物，按照類似于實施例182的方法處理，得到白色無定形固體狀題述化合物(80mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38-1.49(2H，m)，1.63-1.78(2H，m)，1.93-2.10(2H，m)，2.60-2.75(2H，m)，3.42(2H，s)，3.51-3.65(7H，m)，4.01(2H，s)，4.77-5.02(1H，brs)，7.27(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，7.34(1H，t，J＝7.9Hz)，7.51-7.64(3H，m)，7.72-7.79(1H，m)，7.95(1H，s)，8.19(1H，s)，8.25(1H，d，J＝7.5Hz)
實施例188 合成[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)-1-氧化哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35中得到的產(chǎn)物(0.5g)，按照類似于實施例171的方法，得到白色粉末狀題述化合物(0.23g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.69(2H，m)，2.07-2.22(2H，m)，2.76-2.83(2H，m)，3.23-3.40(2H，m)，3.56-3.75(1H，m)，3.94(2H，s)，4.27(2H，s)，5.18(2H，brs)，6.50-6.58(1H，m)，6.99-7.09(2H，m)，7.14(1H，s)，7.49-7.56(1H，m)，7.59-7.67(1H，m)，7.78(1H，s)，7.87(1H，s)，8.37-8.44(1H，m)實施例189 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[5-(3-氨基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基硫]乙酰胺二鹽酸鹽從起始原料合成實施例37中得到的產(chǎn)物(203mg)，按照類似于起始原料合成實施例25的方法，得到淡黃色油狀題述化合物的堿。向其中加入鹽酸-乙酸乙酯，蒸發(fā)溶劑，得到淡黃色無定形固體狀題述化合物。
ESI-MS(m/z)492(M+1)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.00(2H，m)，2.45-2.55(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.20-3.30(2H，m)，3.70-3.80(1H，m)，4.07(2H，s)，4.25(2H，s)，7.10-7.15(1H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.55-7.63(1H，m)，7.71-7.75(1H，m)，7.97(1H，s)，8.60-8.63(1H，m)，11.1-11.2(4H，m)
實施例190 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(咪唑-4-基乙酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例35的產(chǎn)物和4-咪唑乙酸，按照類似于實施例54的方法，得到題述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36-1.47(2H，m)，1.70-1.73(2H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.66-2.69(2H，m)，3.43(2H，s)，3.55-3.59(1H，m)，3.59(2H，s)，3.99(2H，s)，6.93(1H，brs)，7.26-7.38(2H，m)，7.52-7.64(5H，m)，7.93(1H，s)，8.13-8.23(2H，m)，10.19(1H，brs)實施例191 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡啶-3-基乙酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例35的產(chǎn)物和3-吡啶乙酸，按照類似于實施例54的方法，得到題述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.46(2H，m)，1.70-1.74(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.66-2.69(2H，m)，3.42(2H，s)，3.50-3.58(1H，m)，3.37(2H，s)，3.99(2H，s)，7.28-7.39(3H，m)，7.51-7.63(4H，m)，7.72-7.78(1H，m)，7.94(1H，s)，8.14-8.32(2H，m)，8.46-8.55(2H，m)，10.37(1H，s)
實施例192 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-(4-{3-[3-(3-吡啶基)丙?；被鵠苯基}噻唑-2-基硫)乙酰胺從實施例35的產(chǎn)物和3-(3-吡啶)丁酸，按照類似于實施例54的方法，得到題述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.47(2H，m)，1.71-1.74(2H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.66-2.71(4H，m)，2.92-2.95(2H，m)，3.41(2H，s)，3.51-3.61(1H，m)，4.00(2H，s)，7.25-7.37(4H，m)，7.51-7.67(4H，m)，7.93(1H，s)，8.10-8.23(2H，m)，8.40-8.50(2H，m)，10.04(1H，m)實施例193 合成N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡啶-3-基甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺從實施例35的產(chǎn)物和3-吡啶甲醛，按照類似于實施例146的方法，得到題述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.39-1.47(2H，m)，1.70-1.73(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，3.40(2H，s)，3.50-3.60(1H，m)，3.98(2H，s)，4.35(2H，d，J＝6.0Hz)，6.37(1H，t，J＝6.0Hz)，6.57-6.58(1H，m)，7.0-7.36(5H，m)，7.51-7.58(2H，m)，7.76-7.79(1H，m)，7.84(1H，s)，8.22-8.63(3H，m)實施例194 合成{4-[3-(5-羧基煙?；?氨基苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺從實施例35的產(chǎn)物和3，5-吡啶二羧酸，按照類似于實施例54的方法，得到題述化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42-1.48(2H，m)，1.71-1.75(2H，m)，2.02-2.09(2H，m)，2.67-2.71(2H，m)，3.41(2H，s)，3.50-3.60(1H，m)，4.01(2H，s)，7.25-7.85(6H，m)，7.99(1H，s)，8.22-8.30(2H，m)，8.81(1H，d，J＝2.1Hz)，9.21-9.28(2H，m)，10.71(1H，s)按照上述實施例所述的方法，或者類似于上述方法的方法合成下列化合物。
-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺 [4-(2-氨基吡啶-4-基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺 [4-(3-氨基吡啶-5-基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺
[3-(3-氨基苯基)1，2，4-噻二唑-5-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺 (R)-{4-[3-(2-氨基-2-甲基-乙基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺 [2-(3-氨基苯基)1，3，4-噁二唑-5-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)-1-氧化哌啶-4-基]乙酰胺 [2-(3-氨基苯基)1，3，4-噻二唑-5-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺 和[2-(3-氨基苯基)1，3，4-噻二唑-5-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)-1-氧化哌啶-4-基]乙酰胺

實驗實施例1對趨化因子和人嗜曙紅細胞結(jié)合抑制活性的分析人嗜曙紅細胞分離自通過CD16陰性選擇法抗凝處理的健康受試者的外周血(例如，J.Immunol.Methods，vol.145，pp.105-110，1991)。將分離出的嗜曙紅細胞(2×105)，50pmol/L[125I]-eotaxin(2000Ci/mmoL，AmershamPharmacia Biotech生產(chǎn))和一種實驗化合物在0.1mL結(jié)合緩沖液(50mmol/L HEPES，1mmol/L CaCl2，5mmol/L MgCl2，0.5％牛血清白蛋白(BSA)，0.1％疊氮化鈉，pH7.6)中混合，混合物在多篩板(multiscreenplate)(Millipore Corporation生產(chǎn))中在25℃保溫1hr。保溫完成后，將多篩板中的反應(yīng)混合物真空過濾，用0.6mL冷清洗緩沖液(50mmol/L HEPES，1mmol/L CaCl2，5mmol/L MgCl2，0.5mol/L NaCl，0.1％疊氮鈉，pH7.6)洗滌，測量濾膜上的放射性。在該分析中，本發(fā)明的化合物顯示出對趨化因子的結(jié)合抑制活性。本發(fā)明部分化合物的IC50值(使[125I]-eotaxin和人嗜曙紅細胞之間的結(jié)合降低50％所需的實驗化合物的濃度)如下。


實驗實施例2對胞內(nèi)鈣濃度的影響通過下列方法評價本發(fā)明化合物對來自用CCL11刺激的健康受試者外周血的嗜曙紅細胞胞內(nèi)鈣的影響。
將分離自健康受試者外周血的嗜曙紅細胞懸浮于測量緩沖液(10mmol/L HEPES，和0.5％牛血清白蛋白-含有hanks平衡鹽溶液)，使懸浮液在5μmol/L Fura-2 AM(Dojindo Laboratories制造)存在下在37℃保溫45分鐘。保溫完成后，用測量緩沖液清洗細胞三次，除去未進入細胞的Fura-2AM。
用測量緩沖液將細胞懸浮液調(diào)整到終濃度1×106細胞/mL，在暗處保藏，直至測量。用Hamamatsu Photonics K.K制造的FDSS6000測定胞內(nèi)鈣。即，將載有Fura-2AM的細胞懸浮液(0.1mL)置于96孔平板用于測量，然后將平板置于FDSS6000上。測定激發(fā)光波長為340nm和380nm的熒光強度。測定這兩波長的激發(fā)光所對應(yīng)的熒光強度的比值，以此計算胞內(nèi)鈣濃度。用CCL11(0.3nmol/L)作為激動劑，它是CCR3的選擇性配體。測定拮抗活性，通過激動劑刺激之前5分鐘，用各種濃度的本發(fā)明的化合物處理嗜曙紅細胞，以胞內(nèi)鈣濃度增強的50％抑制值(IC50)表示。


實驗實施例3對抗原-誘導(dǎo)的嗜曙紅細胞浸潤模型的影響利用小鼠卵清蛋白(OVA)-誘導(dǎo)的嗜曙紅細胞浸潤模型評價本發(fā)明化合物的體內(nèi)效果。按照Das等(Clin.Exp.Immunol.，vol.117，pp.223-229，1999)的方法制備該模型。即，每隔周皮下施用吸附于氫氧化鋁凝膠(明礬)的OVA(100μgOVA在3.3mg明礬中/小鼠)，主動敏化雌性BALB/c小鼠兩次，后一次敏化后1周，用OVA(10μg/小鼠)進行腹膜內(nèi)攻擊。將本發(fā)明的化合物懸浮于介質(zhì)，20％羥基丙基-β-環(huán)糊精溶液，用一種適用于口服給藥的探頭(sonde)進行口服給藥。OVA攻擊后的第24個小時，用含10mmol/LEDTA(3mL)的磷酸鹽緩沖鹽水清洗腹腔，提取腹腔洗液。
用自動細胞計數(shù)器F-800(Sysmex Corporation制造)對提取的腹腔洗液中的總白細胞計數(shù)。為了測定腹腔洗液中各種白細胞的比率，用Cytospin-3(SHANDON制造)制備腹腔洗液細胞涂片樣品，然后用Diff-Quick染料(International Reagents Corp.生產(chǎn))染色，在光學(xué)顯微鏡下按照標準形態(tài)學(xué)標準從樣品計算該比率。
實驗實施例4對抗原-誘導(dǎo)的過敏性雙相耳水腫模型的影響用小鼠卵清蛋白(OVA)-誘導(dǎo)的過敏性雙相耳水腫模型評價本發(fā)明化合物的體內(nèi)效果。按照Sugawara等(Allergy & Clinical ImmunologyInternational，Supplement No 2，P785，2000)的方法制備該模型。即，腹膜內(nèi)施用吸附于氫氧化鋁凝膠(明礬，1mg)的OVA(10μg)，主動敏化雄性BALB/c小鼠一次，14天后，將OVA(5μg)皮下注射到小鼠的兩耳中，以誘導(dǎo)耳水腫。在皮下注射前和皮下注射OVA1和24hr時，用表度式厚度規(guī)測量兩耳的厚度。在誘導(dǎo)耳水腫兩天前，將本發(fā)明的化合物懸浮于0.5％羥基丙基甲基纖維素溶液(作為介質(zhì))，用口服給藥探頭口服給藥，每天兩次。結(jié)果，在1hr后沒有觀察到效果(即時反應(yīng))，24hr后本發(fā)明的化合物顯示出效果(延遲反應(yīng))，結(jié)果如圖1所示。
實驗實施例5血液濃度的測量將本發(fā)明化合物口服和靜脈內(nèi)施用給雌性大鼠，測量了化合物的血漿濃度。即，將實驗化合物稱重，溶解或懸浮于介質(zhì)，稀釋到目標濃度，口服和靜脈內(nèi)給藥。給藥后，用肝素處理的注射器從頸靜脈隨時取血。離心血液，分離血漿，將血漿冷藏于-20℃直至分析。用LC/MS測定血漿中化合物的濃度。結(jié)果在下表3中顯示。


工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物具有趨化因子受體拮抗活性，用作動脈硬化癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，銀屑病，哮喘，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，過敏性脊髓炎，特異性皮炎，食物過敏，潰瘍性結(jié)腸炎，多發(fā)性硬化，慢性阻塞性呼吸道疾病，心肌炎，器官移植排斥，人免疫缺陷綜合征等的治療藥和/或預(yù)防藥，其中具有趨化因子受體的細胞在病狀的起始、進展和維持中發(fā)揮重要作用。
本申請以在日本申請的第2001-132853號和第2001-277139號專利申請為基礎(chǔ)，因此其全部內(nèi)容并入本申請作為參考。
權(quán)利要求
1.式(1)表示的任選N-氧化的芐基哌啶化合物，其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽 其中R1和R2相同或不同，且各自為氫，鹵素，氰基，硝基，氨基，羥基，烷氧基或烷基，n為1-5的整數(shù)，X為一個鍵，氧原子，硫原子，SO或SO2，Z為一個鍵，芳基，雜芳基或環(huán)烷基，Y1為一個鍵，具有1-4個碳原子的亞烷基鏈，-CO-，-Q-(CH2)m-或-(CH2)m-Q-[其中Q為-NH-，-NR3-(其中R3為烷基)，氧原子，硫原子，SO或SO2，m為0-4的整數(shù)]，A為芳基或雜芳基，W為芳基，雜芳基或噻唑啉，Y2為氨基，烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基，酰氨基，酰氨基烷基，烷氧基羰基氨基，羧甲基氨基，氨基烷基氨基，-NR4CONR5R6(R4，R5和R6可以相同或不同，且各自為氫或烷基)，磺?；被?，-CONR7R8(R7和R8可以相同或不同，且各自為氫，烷基，芳基或芳基烷基，條件是它們不同時表示氫)，氨基烷基，烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，芳基烷基氨基烷基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，羥基脒基，烷氧基脒基，氨基亞甲基氨基，亞氨基甲基氨基，亞氨基或-SR16(R16為烷基)，條件是上述芳基，雜芳基，環(huán)烷基，亞烷基鏈，烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基，酰氨基，酰氨基烷基，烷氧基羰基氨基，羧甲基氨基，氨基烷基氨基，磺?；被?，-CONR7R8，氨基烷基，烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，芳基烷基氨基烷基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，氨基亞甲基氨基，亞氨基甲基氨基和亞氨基任選地具有取代基，且上述酰氨基，酰氨基烷基，烷氧基羰基氨基和磺?；被泻械孽０?、氨基甲酸酯、或磺酰胺中的氮原子可以被烷基取代。
2.按照權(quán)利要求1的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，Y2為氨基，烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，-NR4CONR5R6(R4，R5和R6可以相同或不同，且各自為氫或烷基)，磺?；被被榛?，烷基氨基烷基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，羥基脒基，烷氧基脒基，氨基亞甲基氨基，亞氨基甲基氨基或亞氨基。
3.按照權(quán)利要求1的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為氫，鹵素，硝基，氰基或烷基，n為1-4的整數(shù)，Z為一個鍵或雜芳基，和Y1為一個鍵，具有1或2個碳原子的亞烷基鏈，-Q-(CH2)m-或-(CH2)m-Q-[其中Q為-NH-，-NR3-(其中R3為烷基)，氧原子，硫原子，SO或SO2，和m為0或1的整數(shù)]。
4.按照權(quán)利要求1的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為鹵素或硝基，n為1-4的整數(shù)，Z為一個鍵或雜芳基，Y1為一個鍵，和Y2為氨基，烷基氨基，芳基烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，磺?；被?，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，羥基脒基，烷氧基脒基，亞氨基甲基氨基或亞氨基。
5.按照權(quán)利要求1的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為鹵素，n為1-4的整數(shù)，X為一個鍵，氧原子或硫原子，Z和Y1各自為一個鍵，和Y2為氨基，烷基氨基，芳基烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，磺?；被?，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，羥基脒基，烷氧基脒基或亞氨基。
6.按照權(quán)利要求1至5中任何一項的芐基哌啶化合物或其藥用鹽，其選自[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)-1-氧化哌啶-4-基]-{4-[3-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[4-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，{4-[3-(L-丙氨?；被?苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(4-咪唑甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(咪唑-2-基-甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(咪唑-4-基-甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)-3-甲基苯氧基]丁酰胺，[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)-1-氧化哌啶-4-基]乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)-1-氧化哌啶-4-基]-{4-[4-(N2-羥基脒基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(咪唑-4-基乙酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(2-吡啶基甲基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-[5-(2-胍基噻唑-4-基)-4-甲基噻唑-2-基硫]乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡啶-3-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，和N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡咯-2-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺。
7.一種藥物組合物，其含有按照權(quán)利要求1至6中任何一項的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，和藥用載體。
8.按照權(quán)利要求7的藥物組合物，其是用于預(yù)防或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，過敏性脊髓炎，特異性皮炎或潰瘍性結(jié)腸炎的藥物。
9.按照權(quán)利要求1的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其是未N-氧化的，其中，在式(1)中，Y2為氨基，烷基氨基，芳基氨基，芳基烷基氨基，酰氨基，酰氨基烷基，烷氧基羰基氨基，-NR4CONR5R6(R4，R5和R6可以相同或不同，且各自為氫或烷基)，磺酰基氨基，-CONR7R8(R7和R8可以相同或不同，且各自為氫，烷基，芳基或芳基烷基，條件是它們不同時表示氫)，氨基烷基，烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，芳基烷基氨基烷基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，羥基脒基，烷氧基脒基，氨基亞甲基氨基或亞氨基。
10.按照權(quán)利要求9的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，Y2為氨基，烷基氨基，芳基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，-NR4CONR5R6(R4，R5和R6可以相同或不同，且各自為氫或烷基)，磺?；被?，氨基烷基，烷基氨基烷基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，氨基亞甲基氨基或亞氨基。
11.按照權(quán)利要求9的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為氫，鹵素，硝基，氰基或烷基，n為1-4的整數(shù)，Z為一個鍵或雜芳基，和Y1為一個鍵，具有1或2個碳原子的亞烷基鏈，-Q-(CH2)m-或-(CH2)m-Q-[其中Q為-NH-，-NR3-(其中R3為烷基)，氧原子，硫原子，SO或SO2，和m為0或1的整數(shù)]。
12.按照權(quán)利要求9的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為鹵素或硝基，n為1-4的整數(shù)，Z為一個鍵或雜芳基，Y1為一個鍵，和Y2為氨基，烷基氨基，芳基烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，磺酰基氨基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，羥基脒基，烷氧基脒基或亞氨基。
13.按照權(quán)利要求9的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為鹵素，n為1-4的整數(shù)，X為一個鍵，氧原子或硫原子，Z和Y1各自為一個鍵，和Y2為氨基，烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，磺?；被h(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，羥基脒基，烷氧基脒基或亞氨基。
14.按照權(quán)利要求9至13中任何一項的芐基哌啶化合物或其藥用鹽，其選自N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-5-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯基]戊酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯氧基]丁酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯硫基]丁酰胺，[4-(4-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，[4-(4-乙?；被交?噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，4-[4-(2-氨基噻唑-4-基)-3-甲基苯氧基]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]丁酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)-3-甲基苯氧基]丁酰胺，[4-(3-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(4-咪唑甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡咯-2-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡啶-2-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-{4-[3-(吡啶-3-基甲酰胺)苯基]噻唑-2-基硫}乙酰胺，{4-[3-(L-脯氨酰基氨基)苯基]噻唑-2-基硫}-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，[4-(2-氨基吡啶-5-基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺，和[4-(2-氨基吡啶-4-基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺。
15.一種藥物組合物，其含有按照權(quán)利要求9至14中任何一項的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，和藥用載體。
16.按照權(quán)利要求15的藥物組合物，其是用于預(yù)防或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，過敏性脊髓炎，特異性皮炎或潰瘍性結(jié)腸炎的藥物。
17.按照權(quán)利要求1的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其是未N-氧化的，其中，在式(1)中，Y2為氨基，烷基氨基，芳基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，-NR4CONR5R6(R4，R5和R6可以相同或不同，且各自為氫或烷基)，磺?；被?，氨基烷基，烷基氨基烷基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基，氨基亞甲基氨基或亞氨基。
18.按照權(quán)利要求17的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為氫，鹵素，硝基，氰基或烷基，n為1-4的整數(shù)，Z為一個鍵或雜芳基，和Y1為一個鍵，具有1或2個碳原子的亞烷基鏈，-Q-(CH2)m-或-(CH2)m-Q-[其中Q為-NH-，-NR3-(其中R3為烷基)，氧原子，硫原子，SO或SO2，和m為0或1的整數(shù)]。
19.按照權(quán)利要求17的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為鹵素或硝基，n為1-4的整數(shù)，Z為一個鍵或雜芳基，Y1為一個鍵，和Y2為氨基，烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基或亞氨基。
20.按照權(quán)利要求17的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，其中，在式(1)中，R1和R2相同或不同，且各自為鹵素，n為1-4的整數(shù)，X為一個鍵，氧原子或硫原子，Z和Y1各自為一個鍵，和Y2為氨基，烷基氨基，酰氨基，烷氧基羰基氨基，環(huán)氨基，肼基，胍基，脒基或亞氨基。
21.按照權(quán)利要求17至20中任何一項的芐基哌啶化合物或其藥用鹽，其選自N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-5-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯基]戊酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯氧基]丁酰胺，N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]-4-[4-(2-胍基噻唑-4-基)苯硫基]丁酰胺，[4-(4-氨基苯基)噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺和[4-(4-乙?；被交?噻唑-2-基硫]-N-[1-(3，4-二氯芐基)哌啶-4-基]乙酰胺。
22.一種藥物組合物，其含有按照權(quán)利要求17至21中任何一項的芐基哌啶化合物、其旋光異構(gòu)體或其藥用鹽，和藥用載體。
23.按照權(quán)利要求22的藥物組合物，其是用于預(yù)防或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎，過敏性脊髓炎，特異性皮炎或潰瘍性結(jié)腸炎的藥物。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種具有趨化因子抑制活性的治療效果的化合物，其適用作口服給藥的藥物。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)下式芐基哌啶衍生物(式(1))具有趨化因子抑制活性。經(jīng)過進一步深入研究，成功地使本發(fā)明化合物增強了趨化因子抑制活性和在血液中的穩(wěn)定性，由此完成了本發(fā)明。其中每個符號如說明書中所定義。
文檔編號C07D491/10GK1505626SQ0280897
公開日2004年6月16日 申請日期2002年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月27日
發(fā)明者城內(nèi)正壽, 信, 黑板孝信, 友實英雄, 雄, 武田秀造, 造, 仁, 田中善仁, 東秀光, 樹, 桑原榮樹 申請人:三菱制藥株式會社