專利名稱：可用于治療性功能障礙的苯并咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并咪唑類和含有這些化合物的組合物在治療性功能障礙中的用途。
背景技術(shù)：
臨床前跡象表明多巴胺(DA)在哺乳動(dòng)物的陰莖勃起方面發(fā)揮著作用。到達(dá)哺乳動(dòng)物大腦皮質(zhì)的感覺(jué)(性欲)信息可以引起性刺激。大腦皮質(zhì)與緣結(jié)構(gòu)如扁桃體以及中腦結(jié)構(gòu)如水管周灰質(zhì)(PAG)和丘腦下部有著廣泛的神經(jīng)聯(lián)系。丘腦下部中兩個(gè)重要的核是內(nèi)側(cè)視葉前區(qū)(medial preoptic area)(MPOA)和副心室核(PVN)。MPOA和PVN核在性行為中起著關(guān)鍵作用，因?yàn)檫@些區(qū)域的兩側(cè)損害將使雄性性行為完全消失。使PVN和MPOA核受神經(jīng)支配的incerto-下丘腦多巴胺能途徑與DA劑的初勃起(pro-erectile)作用相關(guān)。DA受體激動(dòng)劑如阿撲嗎啡((6aR)-5，6，6a，7-四氫-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二酚)、喹吡羅和(-)3-(3-羥基苯基)-N-丙基哌啶(3-PPP)的全身給藥促進(jìn)大鼠的陰莖勃起，這一作用被中樞DA拮抗劑氟哌啶醇阻斷。鑒于勃起基因的(erectogenic)作用不會(huì)被外周DA拮抗劑多潘立酮阻斷，因而相信DA激動(dòng)劑的初勃起作用是中樞介導(dǎo)的(Andersson K和WagnerG，Physiology of penile erection，Physiol Rev(1995)75191-236；deGroatW和Booth A，Neural Control of Penile Erection，在Nervous control ofurogenital system，第3卷，(Maggi，C編輯)(1993)p.467-524中，Hardwood Academic Publishers，Chur，Switzerland；以及Moreland RB，Nakane M，Hsieh G和Brioni JD，Prospectives for Pharmacotherapy ofMale Erectile Dysfunction，Curr Opinion CPNS Invest Drugs(2000)2283-302)。
臨床數(shù)據(jù)也表明CNS中的DA系統(tǒng)在調(diào)節(jié)雄性性行為方面發(fā)揮著作用，這可由L-多巴對(duì)帕金森氏病患者的性刺激效果和阿撲嗎啡對(duì)人的初勃起效果得到證實(shí)(Morales A，Geaton J，Johnston B和AdamsM，Oral and Topical Treatment of Erectile Dysfunctionpresent and future，在Urologic Clinics of North America，(1995)22卷，879-886頁(yè)上；Padma-Nathan H，Auerbach S，Lewis R，Lewand M和Perdok R，Efficacyand safety of apomorphine SL vs.placebo for male erectile dysfunction(MED)，Urology(1999)161214(摘要821)；以及Dula E，Keating W，Siami P，Edmonds A，O′Neil J，Efficacy and safety of fixed-dose anddose-optimization regimens of sublingual apomorphine versus placebo inmen with erectile dysfunction，Urology(2000)56130-135)。
DA受體屬于蛋白質(zhì)受體超科，它通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)GTP-結(jié)合蛋白連接來(lái)穿過(guò)細(xì)胞膜發(fā)出信號(hào)。已經(jīng)確認(rèn)了導(dǎo)致特定細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)的幾種G蛋白(包括Gs、Gq和Gi)(Milligan G和Rees S，Chimaeric G proteinstheir potential use in drug discovery，Trends Pharmacol Sci(1999)20118-124)。
有五種已知的DA受體，它們被分為兩類，D1-樣和D2-樣。D1-樣受體包括D1和D5。D2-樣受體包括D2、D3和D4(Missale C，Nash S，Robinson S，Jaber M和Caron M，Dopamine receptorsfrom structure tofunction，Physiol Rev(1998)78189-225)。D1-樣家族受體亞型是Gs連接的，可以激活腺苷酸環(huán)化酶。D2-樣家族受體亞型是Gi連接的，它們可提高細(xì)胞內(nèi)鈣水平和抑制腺苷酸環(huán)化酶。
D1-樣家族成員是可激活腺苷酸環(huán)化酶的Gs-連接受體。根據(jù)mRNA表達(dá)和免疫組織化學(xué)研究，可知D1受體是CNS中最大量和廣泛分布的DA受體(Vallone D，Picetti R和Borreli E，Structure andfunction of dopamine receptors，Neurosci Biobehav Rev(2000)24125-132)?？稍诩y狀體、聽神經(jīng)核和嗅結(jié)節(jié)以及緣系統(tǒng)、丘腦下部和丘腦中找到。已經(jīng)報(bào)道了在心臟和腎臟中有D1受體表達(dá)，盡管這些外周D1受體的功能還有待明確，已經(jīng)確認(rèn)了其對(duì)血液動(dòng)力變量控制的作用。D5受體具有比D1受體更高的對(duì)DA的親和性，它們稀疏地分布在CNS中，沒(méi)有證據(jù)表明CNS之外存在D5受體。
D2-樣家族成員是可抑制腺苷酸環(huán)化酶和提高細(xì)胞內(nèi)鈣水平的Gi-連接受體。D2受體是最大量的D2-樣受體，它位于腦區(qū)如紋狀體和黑質(zhì)以及外周區(qū)域如心臟、腦垂體和腎。發(fā)現(xiàn)D3受體大量存在于卡耶哈島中，在腹部紋狀體/聽神經(jīng)核區(qū)、嗅結(jié)節(jié)、齒狀回、紋狀體皮層中有清晰的簇群(cluster populations)(Suzuki M，Hurd Y，Sokoloff P，Schwartz J和Sedwall G，D3dopamine receptor mRNA is widely expressin human brain，Brain Res(1998)77958-74)。
在原位RNA雜交和免疫組織化學(xué)研究中已經(jīng)確證了D4受體的表達(dá)。最近，研究顯示D4表達(dá)在entorhinal皮層、側(cè)面中隔核(lateralseptal nucleus)、海馬和丘腦下部的內(nèi)側(cè)視葉前區(qū)是最高的(Primus R，Thurkauf A，Xu J，Yevich E，Mcinerney S，Shaw K，Tallman J和Gallagher D，Localization and characterization of dopamine D4bindingsites in rat and human brain by use of the novel D4receptor-selectiveligand[3H]NGD 94-1，J Pharmacol Exp Ther(1997)2821020-1027)。因?yàn)镈2受體在紋狀體區(qū)中是最豐富的，所以D4的局部化與D2在腦中的分布不同。由于丘腦下部作為皮層和脊柱途徑之間的綜合區(qū)域的作用，D4受體在丘腦下部的MPOA中的表達(dá)對(duì)于促進(jìn)陰莖勃起是很重要的。不能排除D4受體在其它CNS區(qū)域、丘腦、丘腦下和脊柱中的參與。
授權(quán)給Sterling的美國(guó)專利3,472,854號(hào)公開了可用作安定藥、鎮(zhèn)靜劑、骨骼肌弛緩藥、抑腎上腺素作用藥、降溫藥、抗驚厥劑、降壓藥和心血管藥的苯并咪唑化合物。
Sule等人公開了可能具有抗helmintic活性的2-(N4-取代的-N1-哌嗪基)甲基-5-(或6)-取代的苯并咪唑。特別是參考文獻(xiàn)公開了2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑的合成，雖然并認(rèn)為該化合物不能作為抗helmintic藥。Bull.Haffkine Inst.，1978，6(2)，62-64。
授權(quán)給Merck Sharp和Dome的美國(guó)專利5,792,768號(hào)公開了作為D4拮抗劑并可用作精神抑制藥的苯并咪唑化合物。
授權(quán)給Merck Sharp和Dome的美國(guó)專利5,714,498號(hào)公開了作為D4配體用于多巴胺系統(tǒng)紊亂包括精神分裂癥、抑郁癥、惡心、帕金森氏病、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、下丘腦-垂體功能紊亂、上部胃腸疾病、藥物濫用、精神抑制藥以及心血管疾病的苯并咪唑化合物。
本發(fā)明確定式(I)所示苯并咪唑在治療哺乳動(dòng)物性功能障礙中的治療用途。更具體地說(shuō)，這些化合物可用于治療性功能障礙，包括但不限于雄性勃起功能障礙(MED)。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物，特別是人的性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥，其中A選自
X選自NH、O或S；L選自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2；R1、R2、R3、R4和R5分別獨(dú)立選自氫、烷氧基、鏈烯基、烷基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲?；Ⅺu素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2、(NZ1Z2)羰基或(NZ1Z2)磺酰基，其中Z1和Z2分別獨(dú)立選自氫、烷基、烷基羰基、烷基磺?；蚣柞；?；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫、烷氧基、鏈烯基、烷基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲?；?、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基；RE選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)羰基或(NZ1Z2)羰基；RF選自氫或烷基；Z選自N、C或CH；并且當(dāng)Z為C時(shí)，---為一個(gè)鍵，當(dāng)Z為N或CH時(shí)，---不存在。
發(fā)明詳述將本說(shuō)明書中引用的所有專利、專利申請(qǐng)和參考文獻(xiàn)都全文結(jié)合進(jìn)本文以作參考。
在其主要實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物，特別是人的性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥，其中A選自 X選自NH、O或S；L選自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2；R1、R2、R3、R4和R5分別獨(dú)立選自氫、烷氧基、鏈烯基、烷基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲?；?、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2分別獨(dú)立選自氫、烷基、烷基羰基、烷基磺?；蚣柞；籖A、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫、烷氧基、鏈烯基、烷基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲?；?、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基；RE選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)羰基或(NZ1Z2)羰基；RF選自氫或烷基；Z選自N、C或CH；并且當(dāng)Z為C時(shí)，---為一個(gè)鍵，當(dāng)Z為N或CH時(shí)，---不存在。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；Z為N；---不存在；L和A如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；Z為N；---不存在；A為 L、R1、R2、R3、R4和R5如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE和RF分別為氫；L為CH2；Z為N；---不存在；A為
R2、R3和R4分別為氫；R1和R5如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE和RF分別為氫；L為CH2；Z為N；---不存在；A為 R1、R2、R4和R5分別為氫；R3如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；Z為N；---不存在；A為 L、R1、R2、R3和R4如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE和RF分別為氫；L為CH2；Z為N；---不存在；A為 R2、R3和R4分別為氫；R1如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC、RD、RE和RF分別為氫；L為CH2；Z為N；---不存在；A為 R1、R2、R3和R4分別為氫。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；RF為烷基；L為CH2；Z為N；---不存在；A為 R2、R3和R4分別為氫；R1如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；RF為烷基，其中所述烷基為甲基；L為CH2；Z為N；---不存在；A為 R1、R2、R3和R4分別為氫。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；Z為N；---不存在；A為
R1、R2、R3和R4分別獨(dú)立選自氫或羥基；L如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE和RF分別為氫；L為CH2；Z為N；---不存在；A為 R1、R2和R4分別為氫；R3為羥基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；Z為N；---不存在；A為 L、R2、R3和R4如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE和RF分別為氫；L為CH2；Z為N；---不存在；A為 R2、R3和R4分別為氫。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC、RD、RE和RF分別為氫；L為CH2；Z為N；…不存在；A為 R2、R3和R4分別為氫。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；Z為N；---不存在；A為 X、L、R2和R3如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE和RF分別為氫；L為CH2；Z為N；---不存在；A為 R2和R3分別為氫；X為S。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE選自烷氧基羰基、烷基羰基、烷基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)羰基或(NZ1Z2)羰基；Z為N；---不存在；A為 Z1、Z2、L、R1、R2、R3和R4如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE選自烷氧基羰基、烷基羰基、(NZ1Z2)羰基或雜環(huán)羰基，其中所述雜環(huán)羰基的雜環(huán)部分為吡咯烷基；RF為氫；L為CH2；Z為N；---不存在；A為 R2、R3和R4分別為氫；Z1、Z2和R1如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；Z為CH；---不存在；A為 L、R1、R2、R4、R4和R5如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE和RF分別為氫；L為CH2；---不存在；Z為CH；A為 R2、R3和R4分別為氫；R1和R5如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；Z為CH；---不存在；A為 L、R1、R2、R3和R4如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE和RF分別為氫；L為CH2；---不存在；Z為CH；A為 R2、R3和R4分別為氫；R1如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；Z為C；---為一個(gè)鍵；A為 L、R1、R2、R4、R4和R5如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE和RF分別為氫；L為CH2；Z為C；---為一個(gè)鍵；A為 R2，R3和R4分別為氫；R1和R5如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物選自1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈(nicotinonitrile)；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-一二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17.2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22.2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；
23.2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24.2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25.2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26.N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；27.2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸鹽(bis(L)tartrate)。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物選自1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；，17.2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22.2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23.2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；
24.2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25.2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26.N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；27.2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量與藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸鹽。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合的2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合的6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與磷酸二酯酶5抑制劑(包括但不限于西地那非或伐地那非)相結(jié)合的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與磷酸二酯酶5抑制劑(包括但不限于西地那非或伐地那非)相結(jié)合的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物選自1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；，17.2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；
20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22.2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23.2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24.2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25.2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26.N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；27.2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與磷酸二酯酶5抑制劑(包括但不限于西地那非或伐地那非)相結(jié)合的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與磷酸二酯酶5抑制劑(包括但不限于西地那非或伐地那非)相結(jié)合的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸鹽。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與磷酸二酯酶5抑制劑(包括但不限于西地那非或伐地那非)相結(jié)合的2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與磷酸二酯酶5抑制劑(包括但不限于西地那非或伐地那非)相結(jié)合的6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與腎上腺素能受體拮抗劑(包括但不限于特拉唑嗪、哌唑嗪或坦索洛新)相結(jié)合的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與腎上腺素能受體拮抗劑(包括但不限于特拉唑嗪、哌唑嗪或坦索洛新)相結(jié)合的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物選自1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；
15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；，17.2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22.2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23.2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24.2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25.2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26.N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；27.2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與腎上腺素能受體拮抗劑(包括但不限于特拉唑嗪、哌唑嗪或坦索洛新)相結(jié)合的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與腎上腺素能受體拮抗劑(包括但不限于特拉唑嗪、哌唑嗪或坦索洛新)相結(jié)合的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸鹽。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與腎上腺素能受體拮抗劑(包括但不限于特拉唑嗪、哌唑嗪或坦索洛新)相結(jié)合的2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與腎上腺素能受體拮抗劑(包括但不限于特拉唑嗪、哌唑嗪或坦索洛新)相結(jié)合的6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與多巴胺激動(dòng)劑(包括但不限于阿撲嗎啡)相結(jié)合的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與多巴胺激動(dòng)劑(包括但不限于阿撲嗎啡)相結(jié)合的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物選自1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；
12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17.2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22.2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23.2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24.2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25.2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26.N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；27.2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與多巴胺激動(dòng)劑(包括但不限于阿撲嗎啡)相結(jié)合的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與多巴胺激動(dòng)劑(包括但不限于阿撲嗎啡)相結(jié)合的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸鹽。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與多巴胺激動(dòng)劑(包括但不限于阿撲嗎啡)相結(jié)合的2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的性功能障礙的方法，所述性功能障礙包括男性性功能障礙和女性性功能障礙，該方法包括給予所述人治療有效量的與多巴胺激動(dòng)劑(包括但不限于阿撲嗎啡)相結(jié)合的6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療男子的雄性勃起功能障礙的方法，該方法包括給予所述需要此治療的男子治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療男子的雄性勃起功能障礙的方法，該方法包括給予所述需要此治療的男子治療有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物選自1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；
11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17.2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22.2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23.2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24.2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25.2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26.N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；27.2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療男子的雄性勃起功能障礙的方法，該方法包括給予所述需要此治療的男子治療有效量的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療男子的雄性勃起功能障礙的方法，該方法包括給予所述需要此治療的男子治療有效量的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸鹽。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療男子的雄性勃起功能障礙的方法，該方法包括給予所述需要此治療的男子治療有效量的2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療男子的雄性勃起功能障礙的方法，該方法包括給予所述需要此治療的男子治療有效量的6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療女子的女性性快感缺失、 陰蒂勃起不充分、陰道充血、交媾困難或陰道痙攣的方法，該方法包括給予所述需要此治療的女子治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療女子的女性性快感缺失、陰蒂勃起不充分、陰道充血、交媾困難或陰道痙攣的方法，該方法包括給予所述需要此治療的女子治療有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物選自1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；
13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17.2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22.2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23.2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24.2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25.2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26.N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；27.2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療女子的女性性快感缺失、陰蒂勃起不充分、陰道充血、交媾困難或陰道痙攣的方法，該方法包括給予所述需要此治療的女子治療有效量的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療女子的女性性快感缺失、陰蒂勃起不充分、陰道充血、交媾困難或陰道痙攣的方法，該方法包括給予所述需要此治療的女子治療有效量的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸鹽。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療女子的女性性快感缺失、陰蒂勃起不充分、陰道充血、交媾困難或陰道痙攣的方法，該方法包括給予所述需要此治療的女子治療有效量的2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療女子的女性性快感缺失、陰蒂勃起不充分、陰道充血、交媾困難或陰道痙攣的方法，該方法包括給予所述需要此治療的女子治療有效量的6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的選自心血管病、炎癥、注意渙散多動(dòng)癥、早老性癡呆、藥物濫用、帕金森氏病、焦慮、心境障礙和抑郁的疾病的方法，該方法包括給予所述需要此治療的人治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的選自心血管病、炎癥、注意渙散多動(dòng)癥、早老性癡呆、藥物濫用、帕金森氏病、焦慮、心境障礙和抑郁的疾病的方法，該方法包括給予所述需要此治療的人治療有效量的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物選自1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；
12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17.2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22.2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23.2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24.2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25.2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26.N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；27.2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的選自心血管病、炎癥、注意渙散多動(dòng)癥、早老性癡呆、藥物濫用、帕金森氏病、焦慮、心境障礙和抑郁的疾病的方法，該方法包括給予所述需要此治療的人治療有效量的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的選自心血管病、炎癥、注意渙散多動(dòng)癥、早老性癡呆、藥物濫用、帕金森氏病、焦慮、心境障礙和抑郁的疾病的方法，該方法包括給予所述需要此治療的人治療有效量的2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸鹽。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的選自心血管病、炎癥、注意渙散多動(dòng)癥、早老性癡呆、藥物濫用、帕金森氏病、焦慮、心境障礙和抑郁的疾病的方法，該方法包括給予所述需要此治療的人治療有效量的2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療人的選自心血管病、炎癥、注意渙散多動(dòng)癥、早老性癡呆、藥物濫用、帕金森氏病、焦慮、心境障礙和抑郁的疾病的方法，該方法包括給予所述需要此治療的人治療有效量的6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(II)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥，其中A選自
X選自NH、O或S；L選自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2；R1、R2、R3、R4和R5分別獨(dú)立選自氫、烷氧基、鏈烯基、烷基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2分別獨(dú)立選自氫、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或甲?；?；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫、烷氧基、鏈烯基、烷基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲?；Ⅺu素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基；RE選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)羰基或(NZ1Z2)羰基；和RF選自氫或烷基；條件是當(dāng)A為 并且X為S時(shí)，R2或R3不為氫。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(II)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；A為 L、R2、R3和R4如式(II)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(II)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE和RF分別為氫；L為CH2；A為
R2、R3和R4分別為氫。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(III)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥，其中R1、R2、R3和R4分別獨(dú)立選自氫、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、烷基磺?；被⑼榱蚧蛄u基；L選自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫、烷氧基、鏈烯基、烷基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲?；?、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2分別獨(dú)立選自氫、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基或甲?；?；RE選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)羰基或(NZ1Z2)羰基；RF選自氫或烷基；條件是當(dāng)RF為氫時(shí)，R1、R2、R3或R4中至少一個(gè)不為氫。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(III)化合物，其中R1、R2、R3和R4分別獨(dú)立選自氫或羥基，條件是R1、R2、R3或R4中至少一個(gè)為羥基；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；L如式(I)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(III)化合物，其中R1、R2和R4分別為氫；R3為羥基；L為CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE和RF分別為氫。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(III)化合物，其中R1、R2、R3和R4分別為氫；L為CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；RF為烷基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(III)化合物，其中R1、R2、R3和R4分別獨(dú)立選自氫或烷基磺?；被?，條件是R1、R2、R3或R4中至少一個(gè)為烷基磺?；被?；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；RF為如式(III)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(III)化合物，其中R1、R3和R4分別為氫；R1為烷基磺酰基氨基；L為CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE和RF分別為氫。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥，其中A選自
X選自NH、O或S；L選自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2或CH2CH2CH2CH2；R1、R2、R3、R4和R5分別獨(dú)立選自氫、烷氧基、鏈烯基、烷基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲?；Ⅺu素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2分別獨(dú)立選自氫、烷基、烷基羰基、烷基磺?；蚣柞；?；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫、烷氧基、鏈烯基、烷基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲?；Ⅺu素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2或(NZ122)羰基；RE選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)羰基或(NZ1Z2)羰基；RF選自氫或烷基；Z選自C或CH；當(dāng)Z為C時(shí)，---為一個(gè)鍵，當(dāng)Z為CH時(shí)，---不存在。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；Z為CH；---不存在；A為 L、R1、R2、R3、R4和R5如式(IV)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE和RF分別為氫；L為CH2；Z為CH；---不存在；A為
R2、R3和R4分別為氫；R1和R5如式(IV)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；Z為CH；---不存在；A為 L、R1、R2、R3和R4如式(IV)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE和RF分別為氫；L為CH2；Z為CH；---不存在；A為 R2、R3和R4分別為氫；R1為如式(IV)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE為氫；Z為C；---為一個(gè)鍵；A為 L、R1、R2、R3、R4和R5如式(IV)中的定義。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(IV)化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫或鹵素；RE和RF分別為氫；L為CH2；Z為C；---為一個(gè)鍵；A為 R2、R3和R4分別為氫；R1和R5如式(IV)中的定義。
本發(fā)明的定義在本說(shuō)明書和所附權(quán)利要求書中貫穿全文使用的下列術(shù)語(yǔ)具有下述含意本文所用術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指含有2-10個(gè)碳原子，并且具有至少一個(gè)通過(guò)脫去兩個(gè)氫而形成的碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基的代表性例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指通過(guò)氧原子連接到母體分子部分上的如本文所定義的烷基。烷氧基的代表性例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷氧基”是指通過(guò)本文定義的另一個(gè)烷氧基連接到母體分子部分上的如本文所定義的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性例子包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”是指通過(guò)本文定義的烷基連接到母體分子部分上的如本文所定義的烷氧基。烷氧基烷基的代表性例子包括但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”是指通過(guò)本文定義的羰基連接到母體分子部分上的如本文所定義的烷氧基。烷氧基羰基的代表性例子包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基烷基”是指通過(guò)本文定義的烷基連接到母體分子部分上的如本文所定義的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性例子包括但不限于3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基磺?；笔侵竿ㄟ^(guò)本文定義的磺酰基連接到母體分子部分上的如本文所定義的烷氧基。烷氧基磺?；拇硇岳影ǖ幌抻诩籽趸酋；⒁已趸酋；捅趸酋；?。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基羰基”是指通過(guò)本文定義的羰基連接到母體分子部分上的如本文所定義的烷基。烷基羰基的代表性例子包括但不限于乙?；?-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基羰基烷基”是指通過(guò)本文定義的烷基連接到母體分子部分上的如本文所定義的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性例子包括但不限于2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基羰氧基”是指通過(guò)氧原子連接到母體分子部分上的如本文所定義的烷基羰基。烷基羰氧基的代表性例子包括但不限于乙酰氧基、乙基羰氧基和叔丁基羰氧基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基亞硫?；笔侵竿ㄟ^(guò)本文定義的亞硫?；B接到母體分子部分上的如本文所定義的烷基。烷基亞硫酰基的代表性例子包括但不限于甲基亞硫?；鸵一鶃喠蝓；?。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基磺酰基”是指通過(guò)本文定義的磺?；B接到母體分子部分上的如本文所定義的烷基。烷基磺?；拇硇岳影ǖ幌抻诩谆酋；鸵一酋；?。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基磺酰基氨基”是指通過(guò)NH基團(tuán)連接到母體分子部分上的如本文所定義的烷基磺?；?。烷基磺?；被拇硇岳影ǖ幌抻诩谆酋；被鸵一酋；被?。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷硫基”是指通過(guò)硫原子連接到母體分子部分上的如本文所定義的烷基。烷硫基的代表性例子包括但不限于甲硫基(sulfanyl)、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷硫基烷基”是指通過(guò)本文定義的烷基連接到母體分子部分上的如本文所定義的烷硫基。烷硫基烷基的代表性例子包括但不限于甲硫基甲基和2-(乙硫基)乙基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含有2-10個(gè)碳原子，并且含有至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴。炔基的代表性例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳基”是指其中一個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)為芳族的單環(huán)環(huán)系或雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系。芳基的代表性例子包括但不限于蒽基、甘菊環(huán)基、芴基、2，3-二氫化茚基、茚基、萘基、苯基和四氫化萘基。
本發(fā)明的芳基可以被1、2、3、4或5個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、亞乙二氧基、甲酰基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、亞甲二氧基、硝基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)羰基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“芳基羰基”是指通過(guò)本文定義的羰基連接到母體分子部分上的如本文所定義的芳基。芳基羰基的代表性例子包括但不限于苯甲酰基和萘甲?；?。
本文所用術(shù)語(yǔ)“羰基”是指-C(O)-基團(tuán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“羧基”是指-CO2H基團(tuán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“羧基烷基”是指通過(guò)本文定義的烷基連接到母體分子部分上的如本文所定義的羧基。羧基烷基的代表性例子包括但不限于羧基甲基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“氰基”是指-CN基團(tuán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“氰基烷基”是指通過(guò)本文定義的烷基連接到母體分子部分上的如本文所定義的氰基。氰基烷基的代表性例子包括但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指含有3-8個(gè)碳原子的飽和環(huán)狀烴基。環(huán)烷基的代表性例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基羰基”是指通過(guò)本文定義的羰基連接到母體分子部分上的如本文所定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基羰基的代表性例子包括但不限于環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基和環(huán)己基羰基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“亞乙二氧基”是指-O(CH2)2O-基團(tuán)，其中亞乙二氧基的氧原子通過(guò)一個(gè)碳原子與母體分子部分相連形成5元環(huán)，或者亞乙二氧基的氧原子通過(guò)兩個(gè)相鄰的碳原子與母體分子部分相連形成6元環(huán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“甲酰基”是指-C(O)H基團(tuán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵代”或“鹵素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”是指通過(guò)本文所定義的烷氧基與母體分子部分相連的本文所定義的至少一個(gè)鹵素。鹵代烷氧基的代表性例子包括但不限于2-氟-1-氯代乙氧基、氯代甲氧基、2-氟代乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”是指通過(guò)本文所定義的烷基與母體分子部分相連的本文所定義的至少一個(gè)鹵素。鹵代烷基的代表性例子包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”是指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系。單環(huán)環(huán)系的例子有任何含有一個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的3-或4-元環(huán)，或者含有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的5-、6-或7-元環(huán)。5元環(huán)具有0-2個(gè)雙鍵，6-和7-元環(huán)具有0-3個(gè)雙鍵。單環(huán)環(huán)系的代表性例子包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、azepanyl、吖丙啶基、二氮雜、1，3-二氧戊環(huán)基、二噁烷基、二噻烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異噁唑基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁二唑基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四嗪基、四唑基、噻二唑基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基、硫代嗎啉基、1，1-二氧硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、噻喃基、三嗪基、三唑基和三硫雜環(huán)己烷基。雙環(huán)環(huán)系的例子有與本文所定義的芳基、本文所定義的環(huán)烷基或另一個(gè)單環(huán)環(huán)系稠合的任何上述單環(huán)環(huán)系。雙環(huán)環(huán)系的代表性例子包括但不限于例如苯并咪唑基、苯并二噁烯基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、2，3-二氫吲哚基、中氮茚基、1，5-二氮雜萘基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、吡喃并吡啶基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基和噻喃并吡啶基。三環(huán)環(huán)系的例子有與本文所定義的芳基、本文所定義的環(huán)烷基或單環(huán)環(huán)系稠合的任何上述雙環(huán)環(huán)系。三環(huán)環(huán)系的代表性例子包括但不限于吖啶基、咔唑基、咔啉基、二苯并[b，d]呋喃基、二苯并[b，d]噻吩基、萘并[2，3-b]呋喃、萘并[2，3-b]噻吩基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、噻蒽基、噻噸基和呫噸基。
本發(fā)明的雜環(huán)可以被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、亞乙二氧基、甲?；?、鹵代烷氧基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、亞甲二氧基、硝基、氧代基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)羰基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)羰基”是指通過(guò)本文所定義的羰基與母體分子部分相連的本文所定義的雜環(huán)。雜環(huán)羰基的代表性例子包括但不限于吡啶-3-基羰基和喹啉-3-基羰基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“羥基”是指-OH基團(tuán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”是指通過(guò)本文所定義的烷基與母體分子部分相連的本文所定義的至少一個(gè)羥基。羥基烷基的代表性例子包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基2-乙基-4-羥基庚基和2，4-二羥基丁基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“羥基-保護(hù)基“或”O(jiān)-保護(hù)基”是指在合成期間保護(hù)羥基不進(jìn)行不必要的反應(yīng)的取代基。羥基保護(hù)基的例子包括但不限于被取代基的甲基醚，例如甲氧基甲基、芐氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基、芐基和三苯基甲基；四氫吡喃基醚；被取代基的乙基醚，例如2，2，2-三氯乙基和叔丁基；甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；環(huán)狀縮醛和縮酮，例如亞甲基乙縮醛、丙酮化合物和亞芐基乙縮醛；環(huán)狀原酸酯，例如甲氧基亞甲基；環(huán)狀碳酸酯；環(huán)狀硼酸酯。
本文所用術(shù)語(yǔ)“巰基”是指-SH基團(tuán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“亞甲二氧基”是指其中亞甲二氧基的氧原子通過(guò)兩個(gè)相鄰碳原子與母體分子部分相連的-OCH2O-基團(tuán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“硝基”是指-NO2基團(tuán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“氮保護(hù)基”是指在合成期間用于保護(hù)氨基免于進(jìn)行不必要的反應(yīng)的那些基團(tuán)。氮保護(hù)基包括氨基甲酸酯、酰胺、N-芐基衍生物和亞胺衍生物。優(yōu)選的氮保護(hù)基為乙酰基、苯甲?；?、芐基、芐氧基羰基(Cbz)、甲酰基、苯基磺酰基、新戊?；?、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基乙?；?、三氟乙酰基和三苯甲基(trityl)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“-NZ1Z2”是指通過(guò)氮原子與母體分子部分相連的兩個(gè)基團(tuán)Z1和Z2。Z1和Z2分別獨(dú)立選自氫、烷基、烷基羰基、烷基磺?；图柞；?。-NZ1Z2的代表性例子包括但不限于氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙?；被?、(乙酰基)(甲基)氨基和(甲基磺?；?氨基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“(NZ1Z2)羰基”是指通過(guò)本文所定義的羰基與母體分子部分相連的本文所定義的-NZ1Z2基團(tuán)。(NZ1Z2)羰基的代表性例子包括但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基、((乙?；?(甲基)氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“(NZ1Z2)磺?；笔侵竿ㄟ^(guò)本文所定義的磺酰基與母體分子部分相連的本文所定義的-NZ1Z2基團(tuán)。(NZ1Z2)磺酰基的代表性例子包括但不限于氨基磺?；?、(甲基氨基)磺?；?二甲基氨基)磺?；?、((乙?；?(甲基)氨基)磺?；?乙基甲基氨基)磺酰基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“氧代基”是指＝O部分。
本文所用術(shù)語(yǔ)“亞硫?；笔侵?S(O)-基團(tuán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“磺?；笔侵?S(O)2-基團(tuán)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“性功能障礙”是指包括男性和女性性功能障礙在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的性功能障礙。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雄性性功能障礙”包括但不限于雄性勃起障礙和早泄。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雌性性功能障礙”包括但不限于雌性性快感缺失、陰蒂勃起不充分、陰道充血、交媾困難和陰道痙攣。
本發(fā)明的化合物可作為其中具有不對(duì)稱或手性中心的立體異構(gòu)體存在。這些立體異構(gòu)體根據(jù)圍繞手性碳原子的取代基的構(gòu)型，為“R”或“S”。本文所用術(shù)語(yǔ)“R”和“S”是IUPAC 1974 Recommendations forSection E，F(xiàn)undamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，4513-30中所定義的構(gòu)型。本發(fā)明著眼于各種立體異構(gòu)體及其混合物，并將其包括進(jìn)本發(fā)明范圍內(nèi)。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的混合物?？梢杂墒袌?chǎng)上購(gòu)得的包含不對(duì)稱或手性中心的原料合成，或者制備外消旋混合物并隨后通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的的拆分來(lái)制備本發(fā)明化合物的各種立體異構(gòu)體。這些拆分方法的例子有(1)將對(duì)映異構(gòu)體的混合物附著到手性助劑上，通過(guò)重結(jié)晶或?qū)游龇蛛x所得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物，從所述助劑中釋出旋光純的產(chǎn)物；或者(2)在手性色譜柱上直接分離旋光對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括1.2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；3.5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4.5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5.2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7.2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8.N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9.2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；11.2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12.2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13.2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15.4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16.2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17 2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18.2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19.2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；
20.2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21.2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物為6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚和2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
本發(fā)明的最優(yōu)選的化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
縮寫在方案和隨后的實(shí)施例的說(shuō)明中所使用的縮寫如下BF3OEt2表示三氟化硼二乙醚絡(luò)合物；BINAP表示2，2′-二(二苯膦)-1，1′-聯(lián)萘；Boc表示叔丁氧基羰基；nBuLi表示正丁基鋰；dba表示二亞芐基丙酮；DME表示二甲氧基乙烷；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；DMSO表示二甲基亞砜；EtOH表示乙醇；MeOH表示甲醇；TEA表示三乙胺；TFA表示三氟乙酸；THF表示四氫呋喃；THP表示四氫吡喃；TLC表示薄層色譜。
本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明化合物可以通過(guò)各種合成途徑進(jìn)行制備。方案1-5中描述了具有代表性的流程。
方案1 可以如方案1所述制備通式(4)的苯并咪唑，其中RA、RB、RC、RD、RF、A、Z和---如式(I)中的定義?？梢杂寐纫宜岷退崛?N HCl處理通式(1)的苯-1，2-二胺，得到通式(2)的2-氯甲基苯并咪唑?？梢栽趬A如三乙胺、碳酸鉀或碳酸銫存在下，在溶劑如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，用通式(3)的化合物處理通式(2)的2-氯甲基苯并咪唑，得到通式(4)的苯并咪唑。
方案2 可以如方案2所述制備通式(10)的苯并咪唑，其中RA、RB、RC、RD、RF和A如式(I)中的定義?？梢栽趬A如碳酸銫(或者沒(méi)有堿)存在下，在加熱條件下，于溶劑如乙醇或正丁醇中，用過(guò)量的其中P為氮保護(hù)基如C(O)OC(CH3)3或-C(O)OCH2Ph的通式(7)的N-保護(hù)的哌嗪處理其中Y為鹵素的通式(6)的鹵代雜環(huán)，得到通式(8)的N-保護(hù)的哌嗪?；蛘?，可以用Wagaw和Buchwald，JOC 61(1996)7240-7241；Harris等，JOC 64(1999)6019-6022；或Yang和Buchwald，J.ofOrganometallic Chem.576(1999)125-146中所述的過(guò)渡金屬催化劑處理通式(6)的鹵代雜環(huán)和通式(7)的N-保護(hù)的哌嗪，得到通式(8)的N-保護(hù)的哌嗪?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件將通式(8)的N-保護(hù)的哌嗪脫保護(hù)。例如，可以采用酸性條件除去-C(O)OC(CH3)3，如三氟乙酸的二氯甲烷溶液或4N HCl的1，4-二噁烷溶液。可以采用氫化條件，如在1-4個(gè)氫氣大氣壓下，于溶劑如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中，使用披鈀碳，除去-C(O)OCH2Ph?？梢匀绶桨?所述加工通式(9)的脫保護(hù)后的哌嗪，得到通式(10)的苯并咪唑。
方案3 可以如方案3所述制備通式(15)的苯并咪唑，其中RA、RB、RC、RD、RF和A如式(I)中的定義。可以用通式(6)的鹵代雜環(huán)和有機(jī)鋰試劑或格利雅試劑處理購(gòu)自Aldrich的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到通式(13)的醇。可以用亞硫酰氯處理通式(13)的醇，得到通式(14)的四氫吡啶。如方案1中所述加工通式(14)的四氫吡啶，得到通式(15)的苯并咪唑。
方案4 可以如方案4所述制備通式(21)的苯并咪唑，其中RA、RB、RC、RD、RF和A如式(I)中的定義?？梢杂猛ㄊ?6)的鹵代雜環(huán)和有機(jī)鋰試劑或格利雅試劑處理購(gòu)自Aldrich的4-氧代哌啶-1-羧酸芐基酯，得到通式(18)的醇。可以用亞硫酰氯處理通式(18)的醇，得到通式(19)的四氫吡啶。用過(guò)渡金屬催化劑如披鈀碳在氫氣氣氛下處理通式(19)的四氫吡啶，得到通式(20)的哌啶。如方案1中所述加工通式(20)的哌啶，得到通式(21)的苯并咪唑。
方案5 可以如方案5所述制備通式(23)的苯并咪唑，其中RA、RB、RC、RD和RF如式(I)中的定義。可以如Lynch等，Tetrahedron Asymmetry 9(1998)2791-2794以及Koch和Schnatterer，Synthesis(1990)499-501中所述加工購(gòu)自Aldrich的5-氨基-2-氯吡啶，得到乙酸6-氯吡啶-3-基酯和6-氯吡啶-3-酚?？梢匀绶桨?和2中所述加工6-氯吡啶-3-酚或乙酸6-氯吡啶-3-基酯，得到通式(23)的苯并咪唑?；蛘撸梢杂昧u基保護(hù)試劑如芐基溴或芐基氯，在堿如碳酸銫的DMF溶液中，處理6-氯吡啶-3-酚，得到通式(22)的羥基保護(hù)的氯吡啶，其中P’為芐基?？梢匀绶桨?和2所述加工通式(22)的羥基保護(hù)的氯吡啶，得到通式(23)的苯并咪唑，隨后用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)方法將羥基保護(hù)基脫保護(hù)。例如，可以用過(guò)渡金屬催化劑如披鈀碳在氫氣氣氛下，于溶劑如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中除去芐基羥基保護(hù)基。
實(shí)施例12-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑馬來(lái)酸鹽實(shí)施例1A2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑在水浴、20℃條件下，用2分鐘向裝在大圓底燒瓶中的快速攪拌的1-(2-吡啶基)哌嗪(5.9g，36mmol)的DMF(15mL)溶液中加入2-氯甲基苯并咪唑粉末(6g，36mmol)。加入三乙胺(7.5mL，1.5當(dāng)量)，將反應(yīng)物攪拌16小時(shí)，直到TLC顯示原料全部消耗完。然后用5mL三乙胺處理反應(yīng)物，隨后緩慢滴加水(70mL)。1小時(shí)后，吸濾收集沉淀物，用400mL水洗滌，干燥，得到9克產(chǎn)物。將該固體自沸騰的正丁醇中重結(jié)晶兩次，得到7.6克(純化后72％收率)標(biāo)題化合物，為暗黃色粉末。熔點(diǎn)220-221℃。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.55(4H，J＝4.5Hz)，3.52(4H，J＝4.5Hz)，3.77(s，2H)，6.62(1H，J＝6.6，4.5Hz)，6.81(1H，J＝8.7Hz)，7.14(2H，m)，7.41-7.58(3H，m)，8.09(1H，J＝4.5，1.8Hz)。MS(DCI/NH3)m/z 294(M+H)+。對(duì)C17H19N5的分析計(jì)算值C，69.60；H，6.53；N，23.87。實(shí)測(cè)值C，69.47；H，6.58；N，23.87。
實(shí)施例1B2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑馬來(lái)酸鹽將實(shí)施例1A的產(chǎn)物(1.66g)和馬來(lái)酸(657mg)在足夠的乙醇中合并，適度加熱使其溶解。將該混合物冷卻至室溫，過(guò)濾收集所得固體，并在乙醇中結(jié)晶，得到為白色粉末的馬來(lái)酸鹽。熔點(diǎn)189-190℃。對(duì)C17H19N5·C4H4O4的分析計(jì)算值C，61.60；H，5.66；N，17.10。實(shí)測(cè)值C，61.42；H，5.88；N，17.12。
實(shí)施例22-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑根據(jù)實(shí)施例1A的步驟制備標(biāo)題化合物，用1-(2-嘧啶基)哌嗪代替1-(2-吡啶基)哌嗪，并用CH3CN代替DMF作溶劑。熔點(diǎn)198-200℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.60(t，J＝6Hz，4H)，3.86(t，J＝6Hz，4H)，3.85(s，2H)，6.58(t，J＝5Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.52(brm，2H)，8.30(d，J＝5Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 295(M+H)+。對(duì)C16H18N6·(0.25己烷)的分析計(jì)算值C，66.54；H，6.86；N，26.60。實(shí)測(cè)值C，66.41；H，6.91；N，26.41。
實(shí)施例32-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑根據(jù)實(shí)施例2的步驟制備標(biāo)題化合物，用1-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.55(s，3H)，2.86(t，J＝5Hz，4H)，3.83(t，J＝5Hz，4H)，4.22(s，2H)，6.84(d，J＝7Hz，1H)，7.17(d，J＝9Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.79(m，2H)，7.92(dd，J＝7.9Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 308(M+H)+。
實(shí)施例42-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈根據(jù)實(shí)施例2的步驟制備標(biāo)題化合物，用1-(3-氰基吡啶-2-基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔點(diǎn)208-210℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.72(t，J＝6Hz，4H)，3.74(t，J＝6Hz，4H)，3.87(s，2H)，6.87(dd，J＝7，6Hz，1H)，7.22(2H，m)，7.54(brm，1H)，7.93(dd，J＝7，3Hz，1H)，8.35(dd，J＝6，3Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)。對(duì)C18H18N6的分析計(jì)算值C，67.68；H，5.66；N，26.22。實(shí)測(cè)值C，67.91；H，5.70；N，26.40。
實(shí)施例55，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑根據(jù)實(shí)施例6A和實(shí)施例6B的步驟制備標(biāo)題化合物，用4，6-二溴-1，2-苯二胺代替實(shí)施例6A的4-氟-1，2-苯二胺。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.70(t，J＝6Hz，4H)，3.58(t，J＝6Hz，4H)，3.90(s，2H)，6.67(m，2H)，7.53(m，2H，)，7.65(brm，1H)，8.18(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 450，452，454(M+H)+。對(duì)C17H17Br2N5的分析計(jì)算值C，45.26；H，3.80；N，15.52。實(shí)測(cè)值C，44.96；H，3.87；N，15.26。
實(shí)施例65-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑?qū)嵤├?A5-氟-2-氯甲基苯并咪唑向250mL圓底燒瓶中加入4-氟-1，2-苯二胺(39.70mmo1，5.0g)、氯乙酸(51.60mmol，4.87g)和6N HCl(25mL)，將該混合物在95℃加熱12小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，用K2CO3中和，用乙酸乙酯(5x，500mL)萃取，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并減壓濃縮。將該產(chǎn)物在SiO2上提純，用10％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到褐色泡沫(2.65g)，收率36％。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ4.87(br s，2H)，7.05(td，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.51-7.55(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z185(M+H)+。
實(shí)施例6B5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑根據(jù)實(shí)施例1A的步驟制備標(biāo)題化合物，用5-氟-2-氯苯并咪唑代替2-氯苯并咪唑。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.62-2.69(t，J＝5.8Hz，4H)，3.52-3.59(t，J＝6.0Hz，4H)，3.84(s，2H)，6.77(dd，J＝2.0，6.0Hz，1H)，6.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.02(dt，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，7.48-7.59(m，2H)，8.05-8.10(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 312(M+H)+。對(duì)C17H18N5F·0.20 MeOH的分析計(jì)算值C，65.01；H，5.96；N，22.04。實(shí)測(cè)值C，64.79；H，5.97；N，22.17。
實(shí)施例72-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑?qū)嵤├?A1-(2-噻唑基)哌嗪向1-哌嗪羧酸叔丁酯(2g，10.74mmol)的甲苯懸浮液中加入2-溴噻唑(1.75g，10.74mmol)、碳酸銫(6.65g，20.4mmol)、外消旋BINAP(0.2g，0.32mmol)和三(二亞芐基丙酮-二鈀(O)(0.2g，0.2mmol)。將該混合物加熱回流16小時(shí)，冷卻。使反應(yīng)混合物分配在水和乙酸乙酯之間。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。用快速SiO2柱提純，得到0.45g(16％)所需的N-Boc哌嗪衍生物，為黃色固體。將該Boc-哌嗪衍生物(0.45g，1.68mmol)用濃HCl(8mL)在室溫下攪拌10分鐘。用水稀釋該反應(yīng)混合物，用固體Na2CO3中和至pH8-9，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2CO3)，減壓濃縮濾液，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(0.33g)，將其直接使用，無(wú)需提純。
實(shí)施例7B2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑根據(jù)實(shí)施例1A的步驟制備標(biāo)題化合物，用1-(2-噻唑基)哌嗪代替1-(2-吡啶基)哌嗪。熔點(diǎn)203-205℃。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.58-2.62(t，J＝5.8Hz，4H)，3.42-3.46(t，J＝6.0Hz，4H)，3.79(s，2H)，6.84(d，J＝3.0Hz，1H)，7.11-7.15(m，2H)，6.18(d，J＝3.0Hz，1H)，7.42-7-46(m，1H)，7.53-7.57(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 300(M+H)+。對(duì)C15H17N5S·0.25H2O的分析計(jì)算值C，59.31；H，5.77；N，23.06。實(shí)測(cè)值C，59.60；H，5.97；N，23.17。
實(shí)施例82-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯向?qū)嵤├?A(0.77g，2.6mmol)的經(jīng)攪拌的二氯甲烷(7mL)溶液中加入氯甲酸異丁酯(0.375mL，2.9mmol)。將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，減壓濃縮，通過(guò)SiO2快速層析柱提純剩余物，用1.3％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到0.5g(49％)油狀的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.10(d，J＝6Hz，6H)，2.22(m，1H)，2.86(bm，4H)，3.67(bm，4H)，4.18(bs，2H)，4.33(d，J＝7 Hz，2H)，6.66(m，2H)，7.35(m，2H)，7.53(m，1H)，7.76(m，1H)，7.93(m，1H)，8.19(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 394(M+H)+。
實(shí)施例92-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑向?qū)嵤├?A(0.66g，2.2mmol)的經(jīng)攪拌的二氯甲烷(7mL)溶液中加入1-吡咯烷碳酰氯(0.28mL，2.2mmol)和三乙胺(0.625mL，4.5mmol)。將該混合物在密閉小瓶中加熱17小時(shí)，冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用5％NaHCO3洗滌，干燥，減壓濃縮。通過(guò)SiO2快速層析柱提純剩余物，用20％己烷/乙酸乙酯洗脫，得到0.4g(40％)標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)120-121℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.79-2.10(m，4H)，2.70(m，4H)，3.13(m，1H)，3.35-3.78(bm，8H)，4.32(m，1H)，6.65(m，2H)，7.30(m，3H)，7.49(m，1H)，7.76(m，1H)，8.28(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 391(M+H)+。對(duì)C22H26N6O·1/2H2O的分析計(jì)算值C，66.14；H，6.81；N，21.04。實(shí)測(cè)值C 66.22，H 6.68，N 21.11。
實(shí)施例10N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺根據(jù)實(shí)施例9的步驟制備標(biāo)題化合物，用N，N-二甲基氨基甲酰氯代替1-吡咯烷碳酰氯。熔點(diǎn)174-176℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.68(bm，4H)，2.93(bm，3H)，3.21(bm，3H)，3.48(bm，4H)，3.71(bm，1H)，4.25(bm，1H)，6.64(m，2H)，7.29(m，3H)，7.48(m，1H)，7.76(m，1H)，8.18(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+。對(duì)C20H24N6O的分析計(jì)算值C，65.91；H，6.64；N，23.06。實(shí)測(cè)值C 65.28，H 6.56，N22.97。
實(shí)施例112-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑根據(jù)實(shí)施例2的步驟制備標(biāo)題化合物，用1-苯基哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔點(diǎn)285-260℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.01(m，4H)，3.39(m，4H)，4.28(s，2H)，6.97(m，1H)，7.08(m，2H)，7.31(m，2H)，7.57(m，2H)，7.78(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 393(M+H)+。對(duì)C18H20N4的分析計(jì)算值C，73.94；H，6.89；N，19.16。實(shí)測(cè)值C，73.76；H，6.99；N，19.23。
實(shí)施例122-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈根據(jù)實(shí)施例2的步驟制備標(biāo)題化合物，用1-(2-氰基苯基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔點(diǎn)236-237℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.77(m，4H)，3.27(m，4H)，3.89(s，2H)，7.07(m，1H)，7.15(m，1H)，7.23(m，2H)，7.56(m，4H)。MS(DCI/NH3)m/z 318(M+H)+。對(duì)C19H19N5的分析計(jì)算值C，71.90；H，6.03；N，22.07。實(shí)測(cè)值C，71.76；H，6.03；N，22.16。
實(shí)施例132-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑根據(jù)實(shí)施例2的步驟制備標(biāo)題化合物，用1-(2-氯苯基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔點(diǎn)245-246℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.02(m，4H)，3.20(m，4H)，4.29(s，2H)，7.04(m，1H)，7.17(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.47(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.75(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 327(M+H)+。對(duì)C18H19ClN4的分析計(jì)算值C，66.15；H，5.86；N，17.14。實(shí)測(cè)值C，66.07；H，5.95；N，17.15。
實(shí)施例142-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑根據(jù)實(shí)施例2的步驟制備標(biāo)題化合物，用1-(2-氟苯基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔點(diǎn)262-264℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.96(m，4H)，3.24(m，4H)，4.26(s，2H)，7.06(m，4H)，7.55(m，2H)，7.66(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 311(M+H)+。對(duì)C18H19FN4的分析計(jì)算值C，69.66；H，6.17；N，18.05。實(shí)測(cè)值C，69.51；H，6.19；N，18.12。
實(shí)施例152-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑根據(jù)實(shí)施例2的步驟制備標(biāo)題化合物，用1-(2-硝基苯基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。用乙腈/TFA作洗脫劑，在反相載體上進(jìn)行提純，得到為TFA鹽的標(biāo)題化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.89(m，4H)，3.20(m，4H)，4.22(s，2H)，7.17(m，1H)，7.24(m，1H)，7.57(m，3H)，7.77(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+。
實(shí)施例162-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑根據(jù)實(shí)施例15的步驟制備標(biāo)題化合物，用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(2-硝基苯基)哌嗪。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.13(m，4H)，3.46(m，4H)，3.93(s，3H)，4.33(s，2H)，7.03(m，1H)，7.12(m，1H)，7.35(m，2H)，7.55(m，2H)，7.76(m，2H)。MS (DCI/NH3)m/z 323(M+H)+。
實(shí)施例174-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚根據(jù)實(shí)施例2的步驟制備標(biāo)題化合物，用1-(4-羥基苯基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔點(diǎn)206-209℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.12(m，4H)，3.55(m，4H)，4.32(s，2H)，6.93(m，2H)，7.32(m，2H)，7.60(m，2H)，7.80(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 309(M+H)+。
實(shí)施例182-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑根據(jù)實(shí)施例2的步驟制備標(biāo)題化合物，用1-(2-甲硫基苯基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔點(diǎn)214-216℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.14(s，3H)，2.77(m，4H)，3.07(m，4H)，3.94(s，2H)，7.06(m，1H)，7.12(m，3H)，7.25(m，2H)，7.59(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+。對(duì)C19H22N4O·1/4H2O的分析計(jì)算值C，66.54；H，6.61；N，16.34。實(shí)測(cè)值C 66.23，H 6.54，N 16.36。
實(shí)施例192-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑根據(jù)實(shí)施例2的步驟制備標(biāo)題化合物，用1-(2-乙氧基苯基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔點(diǎn)95-100℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45(t，J＝6Hz，3H)，2.39(m，4H)，3.33(m，4H)，4.03(s，2H)，4.07(q，J＝6Hz，2H)，6.83-7.03(m，3H)，7.26(m，3H)，7.60(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 337(M+H)+。對(duì)C20H24N4O的分析計(jì)算值C，71.40；H，7.19；N，16.65。實(shí)測(cè)值C 68.97，H 6.90 N 16.01。
實(shí)施例202-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚根據(jù)實(shí)施例2的步驟制備標(biāo)題化合物，用1-(2-羥基苯基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。熔點(diǎn)208-216℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.78(m，4H)，2.97(m，4H)，3.93(s，2H)，6.83-6.95(m，2H)，7.05(m，1H)，7.14(dd，J＝7，2Hz，1H)，7.59(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 309(M+H)+。對(duì)C18H20N4O·1/2H2O的分析計(jì)算值C，68.12；H，6.67；N，17.65。實(shí)測(cè)值C 68.34，H 6.53，N 17.28。
實(shí)施例212-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑?qū)?-(2-甲氧基苯基)哌啶(0.2g，1.06mmol)、2-氯甲基-苯并咪唑(186，1.1mmol)和Cs2CO3(0.36g，0.36mmol)在DMF(8mL)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒進(jìn)水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL)萃取。用鹽水(2×30mL)洗滌有機(jī)層，并經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮濾液。將剩余物通過(guò)用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫的快速層析提純，得到標(biāo)題化合物(82mg，25％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.69(m，4H)，2.19(m，2H)，2.87(m，1H)，2.96(m，2H)，3.75(s，2H)，3.77(s，3H)，6.92(m，2H)，7.15(m，4H)，7.45(m，1H)，7.55(m，1H)，12.26(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 322(M+H)+。
實(shí)施例222-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑?qū)嵤├?2A4-羥基-4-吡啶-2-基哌啶-1-羧酸芐基酯將2-溴吡啶(0.47mL，5mmol)的THF(20mL)溶液冷卻至-60℃，并用nBuLi(1.6M的己烷溶液，5.2ml，5.2mmol)滴加處理。將該反應(yīng)混合物在-60℃攪拌30分鐘，然后將4-氧代-1-哌啶羧酸芐基酯(1.14g，4.9mmol)的THF(10mL)溶液緩慢滴加到反應(yīng)混合物中。將該反應(yīng)混合物在-60℃攪拌15分鐘，然后用飽和NH4Cl猝滅。移開冷卻浴，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。用CH2Cl2萃取該混合物，干燥(MgSO4)有機(jī)相，過(guò)濾，減壓濃縮濾液。將剩余物通過(guò)用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫的快速層析提純，得到400mg(27％)標(biāo)題化合物。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.54(m，4H)，2.05(m，4H)，3.25(m，4H)，3.95(m，4H)，5.11(s，2H)，5.35(s，1H)，7.25(m，2H)，7.35(m，5H)，7.68(m，1H)，7.79(m，1H)，8.5(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H)+。
實(shí)施例22B4-(吡啶-2-基)哌啶使實(shí)施例22A所得產(chǎn)物(0.4g，1.28mmol)的亞硫酰氯(6mL)溶液回流3小時(shí)，將其冷卻至室溫，減壓濃縮。用冰和40％NaOH處理殘余物，然后用CH2Cl2萃取。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮濾液，得到332mg脫水產(chǎn)物。
然后用10％Pd/C(250mg)在60psi、50℃條件下將所得粗制脫水產(chǎn)物氫化40小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(150mg，88％)。MS(DCI/NH3)m/z163(M+H)+。
實(shí)施例22C2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑?qū)?shí)施例22B所得產(chǎn)物(0.6g，0.36mmol)、2-氯甲基-苯并咪唑(0.62g，0.36mmol)和Cs2CO3(0.12g，0.36mmol)在DMF(8mL)中于室溫下攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒進(jìn)水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL)萃取。用鹽水(2×30mL)洗滌有機(jī)層，并經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮濾液。將剩余物通過(guò)用5％MeOH/CH2Cl2洗脫的快速層析提純，得到標(biāo)題化合物(11.2mg，11％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.0(m，5H)，2.51(m，2H)，2.79(m，1H)，3.14(m，2H)，4.01(s，2H)，7.09(m，3H)，7.29(m，1H)，7.55(m，3H)，8.49(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 293(M+H)+。
實(shí)施例232-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑根據(jù)實(shí)施例22C中所述制備標(biāo)題化合物，但用4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽代替4-(吡啶-2-基)哌啶。1H NMR(CD3OD+1滴CDCl3+1滴TFA，300MHz)δ2.90(m，2H)，3.52(t，2H)，3.92(m，2H)，4.7(s，2H)，6.14(m，1H)，7.34(m，3H)，7.46(m，2H)，7.52(m，2H)，7.78(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z 290(M+H)+。
實(shí)施例242-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑?qū)嵤├?4A3-甲基-1-吡啶-2-基哌嗪氫溴酸鹽將2-甲基哌嗪(1.0g，0.01mol，外消旋混合物)和2-溴吡啶(10mL，0.1mol)合并，并在120℃加熱16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至23℃，并分配在乙酸乙酯和水之間。分離各層，并減壓濃縮水層。用乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇研磨剩余物，得到460mg(26％收率)為灰白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(d，J＝6.6Hz，3H)，2.90(dd，J＝10.5，14.1Hz，1H)，3.10(m，2H)，3.40(m，2H)，4.32(m，2H)，6.77(dd，J＝4.8，6.9Hz，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(m，1H)，8.15(m，1H)，8.63(bs，1H)，8.92(bs，1H)；MS(APCI)m/e 178(M+H)+。
實(shí)施例24B2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑在0℃，用2-氯甲基-1H-苯并咪唑(0.31g，1.83mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液緩慢處理實(shí)施例24A所得產(chǎn)物(0.50g，1.93mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。5分鐘后，用碳酸銫(0.60mmol，1.83mmol)處理該混合物，移開冷卻浴。1小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并用水(3×)和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮濾液。將剩余物通過(guò)快速硅膠柱層析(2％甲醇/二氯甲烷)，得到201mg(36％收率)標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)207-209℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(d，J＝6.0Hz，3H)，2.38(m，1H)，2.52(m，1H)，2.78(m，2H)，3.02(m，1H)，3.67(d，J＝14.4Hz，1H)，3.97(m，2H)，4.08(d，J＝14.4Hz，1H)，6.62(dd，J＝5.1，6.9Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(m，2H)，7.50(m，3H)，8.08(m，1H)，12.22(bs，1H)；MS(ESI)m/e 308(M+H)+；對(duì)C18H21N5的分析計(jì)算值C，70.33；H，6.89；N，22.78。實(shí)測(cè)值C，70.15；H，6.92；N，22.46。
實(shí)施例252-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑?qū)嵤├?5A(3S)-3-甲基-1-吡啶-2-基哌嗪將(S)-(+)-2-甲基哌嗪(0.50g，0.005mol，Aldrich)和2-溴吡啶(5mL，0.05mol)合并，并在120℃加熱14小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至23℃，并在乙酸乙酯和水之間分配。分離各層，并用乙酸乙酯萃取水層兩次。用飽和碳酸氫鈉溶液和固體碳酸鈉將水相調(diào)節(jié)至pH～11。加入氯化鈉，用乙酸乙酯(2×)和二氯甲烷(2×)萃取飽和水溶液。將合并后的有機(jī)萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得到0.6g(67％收率)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02(d，J＝6.0Hz，3H)，2.27(dd，J＝10，12Hz，1)，2.67(m，3H)，2.92(m，1H)，4.07(m，2H)，6.58(dd，J＝6，8Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，7.49(m，1H)，8.08(m，1H)；MS(ESI)m/e 178(M+H)+。
實(shí)施例25B2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑?qū)?shí)施例25B所得產(chǎn)物(0.24g，1.33mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液用2-氯甲基-1H-苯并咪唑(0.21g，1.27mmol)和碳酸銫(0.41mmol，1.27mmol)在23℃、攪拌條件下處理3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用水(3×)和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮濾液。將剩余物經(jīng)硅膠快速層析(1-3％甲醇/二氯甲烷梯度)提純，得到178mg(46％收率)為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)149-151℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(d，J＝6Hz，3H)，2.38(m，1H)，2.53(m，1H)，2.76(dd，J＝8，11.2Hz，1H)，2.83(m，1H)，3.03(m，1H)，3.69(d，J＝14Hz，1H)，3.94(m，1H)，4.00(m，1H)，4.07(d，J＝14Hz，1H)，6.60(dd，J＝4.8，6.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(m，2H)，7.60(m，3H)，8.08(m，1H)，12.22(bs，1H)；MS(ESI)m/e 308(M+H)+；對(duì)C18H21N5的分析計(jì)算值C，70.33；H，6.89；N，22.78。實(shí)測(cè)值C，70.21；H，6.77；N，22.62。
實(shí)施例262-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑?qū)嵤├?6A(3R)-3-甲基-1-吡啶-2-基哌嗪將(R)-(-)-2-甲基哌嗪(0.50g，0.005mol，Aldrich)和2-溴吡啶(5mL，0.05mol)合并，并在120℃加熱14小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至23℃，并在大容量的乙酸乙酯和水之間分配。分離各層，然后將另外的水加入到乙酸乙酯溶液中。在強(qiáng)力攪拌條件下，將1N HCl溶液滴加到水/乙酸乙酯混合物中。分離各層，并用飽和碳酸氫鈉溶液和固體碳酸鈉將合并后的水相堿化至pH～11。加入氯化鈉，用含有幾滴異丙醇的氯仿(5×)萃取飽和水溶液。將合并后的有機(jī)萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得到0.79g(89％收率)標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02(d，J＝6.0Hz，3H)，2.27(dd，J＝10，12Hz，1)，2.67(m，3H)，2.92(m，1H)，4.07(m，2H)，6.58(dd，J＝6，8Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，7.49(m，1H)，8.08(m，1H)；MS(ESI)m/e 178(M+H)+。
實(shí)施例26B2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑在0℃，用2-氯甲基-1H-苯并咪唑(0.70g，4.21mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液處理實(shí)施例26A所得產(chǎn)物(0.79g，4.43mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)。10分鐘后，用碳酸銫(1.37mmol，4.21mmol)處理該混合物，移開冷卻浴。1小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并用水(3×)和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮濾液。將剩余物通過(guò)快速硅膠柱層析(1-3％甲醇/二氯甲烷梯度)，得到0.50g(39％收率)為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)151-153℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18(d，J＝6Hz，3H)，2.38(m，1H)，2.53(m，1H)，2.76(dd，J＝8，11.2Hz，1H)，2.83(m，1H)，3.03(m，1H)，3.69(d，J＝14Hz，1H)，3.94(m，1H)，4.00(m，1H)，4.07(d，J＝14Hz，1H)，6.60(dd，J＝4.8，6.4Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(m，2H)，7.60(m，3H)，8.08(m，1H)，12.22(bs，1H)；MS(ESI)m/e 308(M+H)+；對(duì)C18H21N5的分析計(jì)算值C，70.33；H，6.89；N，22.78。實(shí)測(cè)值C，70.10；H，7.03；N，22.63。
實(shí)施例27N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺實(shí)施例27AN-(2-氯吡啶-3-基)甲烷磺酰胺在23℃，用甲烷磺酰氯(2.23g，19.4mmol)和三乙胺(1.96g，19.4mmol)處理2-氯-吡啶-3-基胺(1.00g，7.75mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。攪拌48小時(shí)后，用水稀釋該反應(yīng)混合物，分離各層，并用二氯甲烷(2×)萃取水相。合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮濾液。將剩余物通過(guò)硅膠快速層析(20％乙酸乙酯∶己烷)提純，減壓濃縮，加入到10％氫氧化鈉水溶液(32mL)中。將該溶液強(qiáng)力攪拌大約0.5小時(shí)直至均勻。然后用2N HCl將該溶液中和至pH～7，用Na2SO4使其飽和，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得到1.5g(93％收率)標(biāo)題化合物。參考TetrahedronLetters 38，26，4667-4670，1997；Eur.J.Org.Chem.2000，1263-1270。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.12(s，3H)，7.46(dd，J＝4.5，8.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，8.27(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，9.27(bs，1H)；MS(ESI)m/e 205(M)-。
實(shí)施例27BN-(2-哌嗪-1-基吡啶-3-基)甲磺酰胺將哌嗪(5.2g，60.2mmol)、實(shí)施例27A所得產(chǎn)物(1.24g，6.02mmol)和正丁醇(90mL)合并，回流3天。將該反應(yīng)混合物冷卻至23℃，減壓濃縮。將剩余物通過(guò)硅膠快速層析(33％甲醇/二氯甲烷與1％乙酸)提純，得到2.0g(～88％收率)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.97(s，CH3，來(lái)自CH3CO2H)，3.13(s，3H)，3.42(m，8H)，7.13(dd，J＝4.5，8.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，8.12(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 257(M+H)+。
實(shí)施例27CN-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺在23℃，將實(shí)施例27B所得產(chǎn)物(0.066g，0.21mmol)和碳酸銫(0.137g，0.42mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中合并，攪拌5分鐘。然后用2-氯甲基-1H-苯并咪唑(0.035g，0.21mmol)處理該混合物。1小時(shí)后，減壓濃縮該反應(yīng)混合物。將剩余物裝到硅膠快速層析柱中，進(jìn)行硅膠快速層析(10％甲醇/二氯甲烷)，得到22mg(27％收率)標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.64(m，4H)，3.12(s，3H)，3.23(m，4H)，3.79(s，2H)，5.75(s，2H)6.98(dd，J＝5，8.5Hz，1H)，7.14(m，2H)，7.44(bd，J＝7.5Hz，1H)，7.57(bd，J＝7.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝1，7Hz，1H)，8.08(dd，J＝1，5Hz，1H)，8.76(bs，1H)；MS(ESI)m/e 387(M+H)+。
實(shí)施例282-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑?qū)嵤├?8A2-氯-3-氟吡啶在-78℃，用正丁基鋰(32.2mL，51.5mmol，1.6M己烷溶液)滴加處理1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(5.78g，51.5mmol)的乙醚(130mL)溶液。將該反應(yīng)混合物加熱至-20℃保持1小時(shí)，然后再次冷卻至-78℃。將再次冷卻后的混合物用3-氟吡啶(5.0g，51.5mmol)的乙醚(5mL)溶液滴加處理。在-78℃攪拌2小時(shí)后，用六氯乙烷(12.2g，51.5mmol)的四氫呋喃(24mL)溶液處理該混合物。在-78℃攪拌1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水(15mL)和四氫呋喃(25mL)的溶液進(jìn)行處理。將該反應(yīng)混合物升溫至0℃，30分鐘后將另外的水和乙醚加入到該混合物中。分離各層，用乙醚(2×)萃取水相。將合并后的醚層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，并減壓濃縮濾液。將剩余物通過(guò)硅膠快速層析(10％乙酸乙酯/己烷)提純，得到3.5g(52％收率)標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.54(m，1H)，7.96(m，1H)，8.31(m，1H)；MS(ESI)m/e 154(M+Na)+。
實(shí)施例28B1-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪在23℃，用哌嗪(21.5g，0.25mol)處理實(shí)施例28A所得產(chǎn)物(3.3g，0.025mol)的正丁醇(150mL)溶液，然后回流3天。將該反應(yīng)混合物冷卻至23℃，并減壓濃縮。將殘余物用水和乙酸乙酯淤漿化。分離乙酸乙酯溶液，并經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得到3.3g(73％收率)標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.80(m，4H)，3.38(m，4H)，6.84(m，1H)，7.47(m，1H)，7.98(m，1H)；MS(ESI)m/e 182(M+H)+。
實(shí)施例28C2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑在23℃，將實(shí)施例28B所得產(chǎn)物(0.50g，2.76mmol)、2-氯甲基-1H-苯并咪唑(0.48g，2.90mmol)和碳酸銫(1.8g，5.52mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(28mL)中合并，并攪拌1.25小時(shí)。減壓濃縮該混合物，并用10％甲醇/二氯甲烷漂清。濾出固體，減壓濃縮濾液。將剩余物裝進(jìn)硅膠快速層析柱中，進(jìn)行硅膠快速層析(10％甲醇/二氯甲烷)，得到311mg(36％收率)標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)210-212℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.62(m，4H)，3.43(m，4H)，3.78(s，2H)，6.87(m，1H)，7.14(m，2H)，7.50(m，3H)，8.00(m，1H)；MS(APCI)m/e 312(M+H)+；對(duì)C17H18FN50.4H2O的分析計(jì)算值C，64.10；H，5.95；N，21.98。實(shí)測(cè)值C，64.16；H，5.86；N，21.95。
實(shí)施例296-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚實(shí)施例29A5-(芐氧基)-2-氯吡啶用芐基溴(2.6mL)處理2-氯-5-羥基吡啶(2.6g，20mmol)和碳酸銫(7.2g，22mmol)在8mL DMF中的溶液。在23℃攪拌6小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用飽和NaH2PO4水溶液調(diào)節(jié)至pH7，用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)萃取液，過(guò)濾，減壓濃縮濾液。將剩余物通過(guò)快速層析(用CH2Cl2洗脫)提純，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(3.44g，79％)。熔點(diǎn)＜50℃；Rf＝0.4(CH2Cl2)；MS 220(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，1H，J＝2.7Hz)，7.55(dd，1H，J＝9，2.7Hz)，7.3-7.5(m，6H)，5.19(s，2H)。
實(shí)施例29B4-[5-(芐氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯將實(shí)施例29A所得產(chǎn)物(2.63g)、Pd2(dba)3(0.33g)、外消旋BINAP(0.45g)、叔丁醇鈉(2.3g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.46g)在甲苯(80mL)中合并，并在95℃加熱3小時(shí)。用甲苯(50mL)和乙醚(200mL)處理該反應(yīng)混合物。將該混合物用水洗滌，并用Na2SO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾，減壓濃縮濾液。將剩余物通過(guò)快速層析提純，用1∶4乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(4.06g，92％)。熔點(diǎn)93-94℃；Rf＝0.21(1∶4乙酸乙酯/己烷)；MS 370(M+H)+。
實(shí)施例29C1-[5-(芐氧基)吡啶-2-基]哌嗪在23℃、攪拌條件下，用三氟乙酸(3.5mL)處理實(shí)施例29B所得產(chǎn)物(1.96g)2小時(shí)。使該混合物分配在CH2Cl2(100mL)/正丁醇(5mL)和水(400mL)/NH4OH(5mL)之間。分離有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得到為白色粉末的標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步驟，無(wú)需進(jìn)一步提純。
實(shí)施例29D2-({4-[5-(芐氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑?qū)?shí)施例29C所得產(chǎn)物和2-氯甲基-1H-苯并咪唑(0.88mg)合并，并溶于DMF(7mL)/三乙胺(1.5mL)中。在23℃攪拌2小時(shí)后，用乙腈(20mL)處理該混合物，然后將其攪拌24小時(shí)。使該反應(yīng)混合物分配在CH2Cl2(100mL)/正丁醇(5mL)和水(800mL)/NH4OH(5mL)之間。分離有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮濾液。將剩余物通過(guò)快速層析提純，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.169g(55％)。熔點(diǎn)62-64℃；Rf＝0.26(95∶5 CH2Cl2∶甲醇∶0.1％NH4OH)；MS 400(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.3(bs，NH，1H)，7.90(d，1H，J＝3Hz)，7.55(m，1H)，7.3-7.5(m，8H)，7.15(m，2H)，6.80(d，1H，J＝9Hz)，5.05(s，2H)，3.76(s，2H)，3.39(t，4H，J＝5.1Hz)，2.57(t，4H J＝5.1Hz)。
實(shí)施例29E6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚在23℃、氫氣氣氛下，用10％披鈀碳(85 mg)處理實(shí)施例29D所得產(chǎn)物(800mg)的乙酸乙酯(35mL)溶液，直至TLC顯示原料耗盡。過(guò)濾該混合物，用甲醇和CH2Cl2洗滌濾餅。合并濾液，并減壓濃縮。將剩余物通過(guò)快速層析(用90∶10∶0.1 CH2Cl2∶甲醇∶NH4OH洗脫)提純，得到為白色固體的純標(biāo)題化合物(566mg，92％)。熔點(diǎn)144-145℃；Rf＝0.08；(95∶5 CH2Cl2∶甲醇∶0.1％NH4OH)；MS 310(M+H)+；1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.72(d，1H，J＝2.7Hz)，7.53(m，2H)，7.21(m，2H)，7.12(dd，1H，J＝9，3Hz)，6.75(d，1H，J＝9Hz)，3.85(s，2H)，3.40(t，4H，J＝5.1Hz)，2.69(t，4H，J＝5.1Hz)；分析C17H19N5O(1.0當(dāng)量甲醇，0.1當(dāng)量二氯甲烷)的計(jì)算值C 62.13；H 6.68；N 20.01。實(shí)測(cè)值C 62.04；H 6.57；N 19.67。
實(shí)施例302-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑根據(jù)實(shí)施例2的步驟制備標(biāo)題化合物，用1-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪代替1-(2-嘧啶基)哌嗪。
體內(nèi)數(shù)據(jù)大鼠陰莖勃起模型用Wistar大鼠作為主要?jiǎng)游锬Ｐ?，研究體內(nèi)陰莖勃起。所有實(shí)驗(yàn)均在上午9:00至下午3:00之間，于紅色燈光漫射的試驗(yàn)室中進(jìn)行。將動(dòng)物稱重，在開始實(shí)驗(yàn)前花60分鐘使其適應(yīng)試驗(yàn)室。注射藥物后將大鼠分別放在透明的籠子(20×30×30cm)中。直接觀察計(jì)數(shù)給藥后60分鐘內(nèi)陰莖勃起的數(shù)目，將表現(xiàn)出1次或多次勃起的動(dòng)物數(shù)以發(fā)生率(％)表示。
表12-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑引起的大鼠陰莖勃起

用(L)-抗壞血酸的生理鹽水(1mg/mL)溶液作媒介物。每種劑量用12只動(dòng)物。將0.1μmol/kg劑量的阿撲嗎啡用作陽(yáng)性對(duì)照，其導(dǎo)致83％發(fā)生率的大鼠陰莖勃起。
表1的數(shù)據(jù)表明2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑在皮下給予0.01μmol/kg至0.10μmol/kg劑量后，引起大鼠統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯的陰莖勃起。
表26-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚引起的大鼠陰莖勃起

用(L)-抗壞血酸的生理鹽水(1mg/mL)溶液作媒介物。每種劑量用12只動(dòng)物。將0.1μmol/kg劑量的阿撲嗎啡用作陽(yáng)性對(duì)照，其導(dǎo)致93％發(fā)生率的大鼠陰莖勃起。
表2的數(shù)據(jù)表明6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚在皮下給予0.01μmol/kg至0.10μmol/kg劑量后，引起大鼠統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯的陰莖勃起本發(fā)明的優(yōu)選化合物在約0.003μmol/kg至約1.0μmol/kg的劑量下引起至少50％發(fā)生率的大鼠陰莖勃起。
白鼬嘔吐模型從Marshall農(nóng)場(chǎng)獲得雄性Fitch白鼬(體重1.0-1.5kg)。實(shí)驗(yàn)前將白鼬禁食一夜。皮下給予阿撲嗎啡或本發(fā)明化合物；將動(dòng)物分別放在觀察籠中，測(cè)定(通過(guò)直接觀察)注射藥物后90分鐘內(nèi)藥物引起的嘔吐和惡心跡象。惡心的特征是比如舔、作嘔、反轉(zhuǎn)、埋頭和強(qiáng)烈的腹部聳動(dòng)(grooming)這些行為。嘔吐通常在這些行為之后，其特征是有伴有嘔吐或干嘔動(dòng)作的有節(jié)奏的腹部收縮。
表32-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑引起的大鼠嘔吐

用滅菌生理鹽水作為媒介物。每種劑量用6只動(dòng)物。用0.3μmol/kg劑量的阿撲嗎啡作為表3中的陽(yáng)性對(duì)照，其導(dǎo)致100％的白鼬嘔吐發(fā)生率。
如表3所示，2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑在皮下給藥后并未引起白鼬嘔吐。
這些研究中使用了阿撲嗎啡作為陽(yáng)性對(duì)照。這些數(shù)據(jù)表明2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑可促進(jìn)陰莖勃起而不會(huì)引起嘔吐，具有明顯優(yōu)于阿撲嗎啡的好處。
可以將本發(fā)明化合物，特別是2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑與磷酸二酯酶5抑制劑(包括但不限于西地那非或伐地那非)聯(lián)合給藥，作為治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法。
可以將本發(fā)明化合物，特別是2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑與腎上腺素能受體拮抗劑(包括但不限于特拉唑嗪、哌唑嗪或坦索洛新)聯(lián)合給藥，作為治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法。
可以將本發(fā)明化合物，特別是2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑與多巴胺激動(dòng)劑(包括但不限于阿撲嗎啡)聯(lián)合給藥，作為治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法。
本發(fā)明化合物，特別是2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑是多巴胺激動(dòng)劑，因而可用于治療雌性性功能障礙、注意渙散多動(dòng)癥、早老性癡呆、藥物濫用、帕金森氏病、焦慮、精神分裂癥、心境障礙和抑郁，如The dopamine D4receptora controversialtherapeutic target.N.J.Hrib.Drugs of the future 25587-611(2000)；Dopamine and sexual behavior.M.Melis和A.Argiolas.Neuroscienceand Biobehavioral Reviews 1919-38(1995)；以及Dopamine receptorsfrom structure to function.C.Missale，S.R.Nash，S.Robinson，M.Jabber和M.Caron.Physiological Reviews 78189-225(1998)所述。
本發(fā)明化合物，特別是2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑是多巴胺激動(dòng)劑，因而可用于治療心血管疾病。據(jù)報(bào)道，多巴胺和多巴胺能藥劑在血壓和心搏率方面具有藥理學(xué)上顯著的心血管效果，可用于治療心血管疾病(Chen FF和Lin M T，Effects of dopamine，apomorphine gamma-hydroxybutyric acid，haloperidol，and pimozide onreflex bradycardia in rats，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(1980)214427-432)，并且據(jù)報(bào)道，靈長(zhǎng)類動(dòng)物數(shù)據(jù)支持多巴胺受體激動(dòng)劑在治療心血管疾病中的可能的臨床應(yīng)用(Hahn，RA和MacDonald B R，Primate cardiovascular responses meditated bydopaminine receptorseffects of N，N-dipropyldopamine和LY171555，Journal of Phamacology and Experimental Therapeutics(1984)229132-138)。
本發(fā)明化合物，特別是2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑是多巴胺激動(dòng)劑，因而可用于治療炎癥。多巴胺能藥劑具有抗炎癥作用，可用于治療其中炎癥起有害作用的疾病(Bendele A M，Spaethe S M，Benslay D N和Bryant H U，Anti-inflammatory activity ofpergolide，a dopamine receptor agonist，在Journal of Pharmacology ofPharmacology and Experimental Therapeutics(1991)259169-175)。多巴胺能藥劑也可用于治療癌癥(Lissoni P.Mandala M，Giani L，Malugani F，Secondino S，Zonato S，Rocco F，Gardani G，Efficacy ofBromocriptine in the Treatment of Metastatic Breast Cancer and ProstateCancer-related Hyperprolactihemia，Neuroendocrinology Letters(2000)21405-408)。
本文所用術(shù)語(yǔ)激動(dòng)劑是指與一種或多種多巴胺受體亞型相互作用并引起可觀察到的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)反應(yīng)的化合物。相對(duì)于全激動(dòng)劑如多巴胺測(cè)定該反應(yīng)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”是指無(wú)毒性的惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、包膠物質(zhì)或任何類型的制劑輔料?？捎米魉帉W(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的一些實(shí)例是糖類如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末化西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑如可可油和栓劑蠟；油如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無(wú)熱原水、等滲生理鹽水；林格氏溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖液，根據(jù)配制者的判斷，其它無(wú)毒的相容潤(rùn)滑物如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、芳香劑和香料、防腐劑和抗氧化劑也可存在于所述組合物中。
本發(fā)明提供藥物組合物，該組合物包含與一種或多種無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的載體一起配制的本發(fā)明化合物。該藥物組合物可配制成固體或液體形式用于經(jīng)口給藥，或者用于靜脈注射或直腸給藥。
也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是藥物組合物，該組合物包含與一種或多種無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的組合物一起制備和配制的一種或多種多巴胺激動(dòng)劑。該藥物組合物可配制成固體或液體形式用于經(jīng)口給藥，或者用于靜脈注射或直腸給藥。
本發(fā)明的藥物組合物可以經(jīng)口、舌下、直腸、非腸道、腦池內(nèi)、尿道內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(作為粉末、軟膏或滴劑)、口腔含化或者作為口腔噴霧或鼻噴霧給予人和其它哺乳動(dòng)物。本文所用術(shù)語(yǔ)“非腸道”是指包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射和輸注等給藥方式。
對(duì)人的優(yōu)選給藥方式為口服或舌下。
用于靜脈注射的本發(fā)明的藥物組合物包括藥學(xué)上可接受的滅菌水性或非水性溶液、分散液、混懸液或乳液和用于重新配制進(jìn)滅菌可注射溶液或分散液中的滅菌粉末。適當(dāng)?shù)乃院头撬暂d體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、它們的適當(dāng)?shù)幕旌衔?、植物?如橄欖油)和可注射有機(jī)酯如油酸乙酯。例如可通過(guò)采用包衣如卯磷脂、在分散液的情況下保持所需的粒度以及使用表面活性劑來(lái)保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。
這些組合物可以包含輔藥如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑?？梢酝ㄟ^(guò)各種抗菌劑和抗真菌劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來(lái)防止微生物的作用。將等張劑例如糖類、氯化鈉等包括進(jìn)來(lái)也可能是可取的。通過(guò)使用延遲吸收的試劑例如一硬脂酸鋁和明膠可以使可注射劑型的吸收延長(zhǎng)。
在一些情況下，為了延長(zhǎng)藥物作用，通常希望減慢從皮下或肌內(nèi)注射的藥物的吸收。這可以通過(guò)采用水溶性差的晶體或無(wú)定形物質(zhì)的液體混懸液來(lái)實(shí)現(xiàn)。于是藥物的吸收速率取決于其溶解速率，而溶解速率轉(zhuǎn)而又取決于結(jié)晶大小和晶型?；蛘撸o脈注射給藥的劑型可以通過(guò)將藥物溶解或懸浮于油性媒介物中來(lái)延長(zhǎng)其吸收。
除活性化合物外，混懸液還可包含懸浮劑，如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、meta-氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂、西黃蓍膠和它們的混合物。
如果需要，以及為了更有效的分布，可以將本發(fā)明化合物結(jié)合進(jìn)緩釋或定向傳遞系統(tǒng)如聚合物基體、脂質(zhì)體和微球體中。例如可以通過(guò)用除菌濾器過(guò)濾或?qū)缇腆w組合物形式的滅菌劑結(jié)合進(jìn)來(lái)進(jìn)行殺菌，所述滅菌劑可在臨使用前溶于滅菌水或一些其它滅菌可注射介質(zhì)中。
本發(fā)明化合物也可以是微型包囊形式，如果合適，可以與一種或多種上述賦形劑結(jié)合。可以將片劑、糖衣丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑這些固體劑型包衣和包殼，如采用腸溶衣、控釋包衣和其它制藥領(lǐng)域已知的包衣。在這樣的固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。這類劑型按照正常操作，還可以包含惰性稀釋劑以外的其它物質(zhì)，如壓片潤(rùn)滑劑和其它壓片助劑，如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，所述劑型還可包含緩沖劑。它們可任選包含不透明劑，并且可以是以延遲的方式在腸道的某些部位只釋放或優(yōu)先釋放活性成分的組合物。可用的包埋組合物的例子包括聚合物質(zhì)和蠟。
可注射的長(zhǎng)效型可通過(guò)在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成本發(fā)明化合物的微型包囊基質(zhì)來(lái)制造。根據(jù)本發(fā)明化合物與聚合物的比率和具體所用化合物的性質(zhì)，可以控制本發(fā)明化合物的比例。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。長(zhǎng)效型可注射制劑也可以通過(guò)將藥物捕獲進(jìn)與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳狀劑中來(lái)制備。
注射制劑可以通過(guò)例如用除菌濾器過(guò)濾或?qū)缇腆w組合物形式的滅菌劑結(jié)合進(jìn)來(lái)進(jìn)行殺菌，所述滅菌劑可在臨使用前溶于滅菌水或一些其它滅菌可注射介質(zhì)中。
注射制劑例如滅菌注射水性或油性混懸液可以用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖?rùn)濕劑和懸浮劑按照已知方法進(jìn)行配制。所述滅菌注射制劑也可以是在無(wú)毒的，非腸道給藥上可接受的稀釋劑或溶劑中的滅菌注射溶液、混懸液或乳液，如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢允褂玫目山邮艿拿浇槲锖腿軇┯兴?、林格氏溶液、U.S.P.和等張氯化鈉溶液。此外，通常使用無(wú)菌的固定油類作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的固定油類，包括合成的單酸甘油酯或甘油二酯。另外，在注射制劑的制備中還使用脂肪酸如油酸。
用于經(jīng)口給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒。在這樣的固體劑型中，一種或多種本發(fā)明化合物與至少一種惰性的、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸鈣和/或下述各種物質(zhì)混合a)填料或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘結(jié)劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)濕潤(rùn)劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；g)潤(rùn)濕劑如鯨蠟醇和一硬脂酸甘油酯；h)吸收劑如高嶺土和膨潤(rùn)土；和i)潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和它們的混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以包含緩沖劑。
在使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的軟和硬填充明膠膠囊中，還可以使用近似類型的固體組合物作為填料。
片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型可以進(jìn)行包衣和包殼，如腸溶衣和其它制藥領(lǐng)域熟知的包衣。它們可任選含有不透明劑，并且可以是以延遲的方式在腸道的某些部位只釋放或優(yōu)先釋放活性成分的組合物?？捎玫陌窠M合物的例子包括聚合物質(zhì)和蠟。
用于經(jīng)口給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳狀劑、溶液、混懸液、糖漿和酏劑。除本發(fā)明化合物外，所述液體劑型還可以含有本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、加溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯以及它們的混合物。
除了惰性稀釋劑外，所述經(jīng)口給藥組合物還可以包括輔藥如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、芳香劑以及香料。
本發(fā)明化合物的用于局部給藥或經(jīng)皮給藥的劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗液、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。如果需要，可將活性成分在無(wú)菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何所需的防腐劑或緩沖劑混合。眼用制劑、滴耳劑、眼膏、粉末和溶液也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
軟膏、糊劑、乳膏和凝膠除本發(fā)明化合物外，還可以含有賦形劑如動(dòng)物脂和植物油脂、油、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨潤(rùn)土、硅酸、滑石和氧化鋅或者它們的混合物。
粉末和噴霧劑除本發(fā)明化合物外，還可以含有賦形劑如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或者這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑另外還可以含有常規(guī)拋射劑如氯氟烴。
本發(fā)明化合物可以以由無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸生成的藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用?！八帉W(xué)上可接受的鹽”是指那些在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與哺乳動(dòng)物，特別是人的組織接觸時(shí)沒(méi)有不當(dāng)毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等并與合適有利性/危害性比相匹配的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，661以及下列等等中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽。所述鹽可以在最終分離和提純本發(fā)明化合物期間原位制備，或者使游離堿官能團(tuán)與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸反應(yīng)單獨(dú)制備。具有代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸化物、二鹽酸化物、三鹽酸化物、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、二酒石酸鹽、酒石酸鹽、(L)酒石酸鹽、二(L)酒石酸鹽、(D)酒石酸鹽、二(D)酒石酸鹽、(DL)酒石酸鹽、二(DL)酒石酸鹽、內(nèi)消旋酒石酸鹽、二(內(nèi)消旋酒石酸鹽)、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽為二(D)酒石酸鹽、二(DL)酒石酸鹽、二(溴化物)、二硫酸鹽、二磷酸鹽、富馬酸鹽和三鹽酸化物。
本發(fā)明的最優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是二(L)酒石酸鹽。
本文所用術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的前藥”或“前藥”代表那些在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于與哺乳動(dòng)物，特別是人的組織接觸時(shí)沒(méi)有不當(dāng)毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等并與合適有利性/危害性比相匹配的，并且對(duì)其預(yù)定用途有效的本發(fā)明化合物的前藥。本發(fā)明化合物的前藥可以在體內(nèi)通過(guò)例如血中水解作用轉(zhuǎn)變成本發(fā)明化合物。充分的討論可參見T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的14卷和Edward B.Roche編輯的Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press(1987)中所述。例如，RE位上被烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)羰基或(NZ1Z2)羰基取代的式(I)化合物是前藥。特別是2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯、2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑、N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺是式(I)化合物的前藥的代表性例子。
本文所用術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的酯”或“酯”是指體內(nèi)水解的本發(fā)明化合物的酯，包括那些在人體內(nèi)容易分解離開母體化合物或其鹽的酯。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酯的例子包括C1-至-C6烷基酯和C5-至-C7環(huán)烷基酯，優(yōu)選C1-至-C4烷基酯。式(I)化合物的酯可以按照常規(guī)方法制備。
本文所用術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的酰胺”或“酰胺”是指衍生自氨、伯C1-至-C6烷基胺和仲C1-至-C6二烷基胺的本發(fā)明無(wú)毒酰胺。在仲胺的情況下，所述胺還可以是含有一個(gè)氮原子的5或6元雜環(huán)的形式。優(yōu)選衍生自氨、C1-至-C3烷基伯酰胺和C1-至-C2二烷基仲酰胺的酰胺。式(I)化合物的酰胺可以按照常規(guī)方法制備。
本發(fā)明化合物的用于局部給藥的劑型可包括粉末、噴霧劑、軟膏和吸入劑。將活性化合物在無(wú)菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何所需的防腐劑、緩沖劑或所需的拋射劑混合。opthalmic制劑、眼膏、粉末和溶液也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明藥物組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平可發(fā)生變化，以便獲得有效實(shí)現(xiàn)對(duì)特定患者、組合物和給藥方式的所需治療反應(yīng)的一種或多種本發(fā)明化合物的量。所選擇的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途徑、待治療疾病的嚴(yán)重程度以及待治療患者的情況和先前病史。但是，以低于實(shí)現(xiàn)預(yù)期治療效果所需的劑量作為本發(fā)明化合物的起始劑量，然后逐漸增加劑量直到實(shí)現(xiàn)所需效果，這些屬于本領(lǐng)域的技術(shù)范疇。
本發(fā)明致力于化學(xué)合成的或者例如通過(guò)給予前藥并隨后在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物而形成的各種化合物。
當(dāng)用于上述或其它治療時(shí)，可以采用純形式或者藥學(xué)上可接受的鹽或前藥形式(當(dāng)存在這些形式時(shí))的治療有效量的本發(fā)明化合物?；蛘?，本發(fā)明化合物可以作為包含一種或多種本發(fā)明化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物給藥。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”的本發(fā)明化合物是指以可適于任何醫(yī)療的合理的有利性/危害性比治療性功能障礙的足夠量的一種或多種本發(fā)明化合物。但是，應(yīng)該了解一種或多種本發(fā)明化合物及其藥物組合物的總?cè)沼昧繉⒂芍蛋噌t(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。對(duì)于任何具體患者的具體治療有效劑量將取決于各種因素，包括待治療的性功能障礙和性功能障礙的嚴(yán)重程度；所用的一種或多種本發(fā)明化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡、體重、通常健康狀況、性別和飲食；給藥時(shí)間、給藥途徑和一種或多種本發(fā)明化合物的排泄比率；治療持續(xù)時(shí)間；所用與一種或多種本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥或同時(shí)給藥(coincidental)的藥物；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)已知的各種因素。例如，以低于實(shí)現(xiàn)預(yù)期治療效果所需的劑量作為激動(dòng)劑的起始劑量，然后逐漸增加劑量直到實(shí)現(xiàn)所需效果，這也屬于本領(lǐng)域的技術(shù)范疇。
給予人或其它哺乳動(dòng)物的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝繛榇蠹s0.001-30mg/kg/天。對(duì)于經(jīng)口給藥，更優(yōu)選的劑量可以是約0.01-10mg/kg/天。對(duì)于舌下給藥，更優(yōu)選的劑量是約0.001-0.15mg/kg/天。如果需要，可以將有效日劑量分成多次給藥劑量；所以單一劑量組合物可包含這樣的份量或其約數(shù)以補(bǔ)足日劑量。
權(quán)利要求
1.一種治療哺乳動(dòng)物的性功能障礙的方法，該方法包括給予所述需要此治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的的式(I)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥，其中A選自 X選自NH、O和S；L選自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2和CH2CH2CH2CH2；R1、R2、R3、R4和R5分別獨(dú)立選自氫、烷氧基、鏈烯基、烷基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲?；Ⅺu素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2、(NZ1Z2)羰基和(NZ1Z2)磺?；?，其中Z1和Z2分別獨(dú)立選自氫、烷基、烷基羰基、烷基磺?；图柞；?；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫、烷氧基、鏈烯基、烷基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⑼榱蚧?、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)羰基；RE選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)羰基和(NZ1Z2)羰基；RF選自氫和烷基；Z選自N、C和CH；并且當(dāng)Z為C時(shí)，---為一個(gè)鍵，當(dāng)Z為N或CH時(shí)，---不存在。
2.權(quán)利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；Z為N；---不存在。
3.權(quán)利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；Z為N；---不存在；A為
4.權(quán)利要求1的方法，其中L為CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；RF為氫；Z為N；---不存在；A為 R2、R3和R4分別為氫。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述式(I)化合物選自2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1 H-苯并咪唑；2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；和2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚。
6.權(quán)利要求1的方法，其中L為CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；RF為氫；Z為N；---不存在；A為 R1、R2、R4和R5分別為氫。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述式(I)化合物為4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚。
8.權(quán)利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；Z為N；---不存在；A為
9.權(quán)利要求1的方法，其中L為CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；RF為氫；Z為N；---不存在；A為 R2、R3和R4分別為氫。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述式(I)化合物選自2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
12.權(quán)利要求1的方法，其中L為CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；RF為烷基；Z為N；---不存在；A為 R2、R3和R4分別為氫。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述式(I)化合物選自2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；和2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
14.權(quán)利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；Z為N；---不存在；A為 R1、R2、R3和R4分別獨(dú)立選自氫和羥基。
15.權(quán)利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；RF為氫；L為CH2；Z為N；---不存在；A為 R1、R2和R4分別為氫；R3為羥基。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述式(I)化合物為6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
17.權(quán)利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；Z為N；---不存在；A為
18.權(quán)利要求1的方法，其中L為CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；RF為氫；Z為N；---不存在；A為 R2、R3和R4分別為氫。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
20.權(quán)利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；Z為N；---不存在；A為
21.權(quán)利要求1的方法，其中L為CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；RF為氫；Z為N；---不存在；A為 R2和R3分別為氫；X為S。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述式(I)化合物為2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
23.權(quán)利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE選自烷氧基羰基、烷基羰基、烷基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)羰基和(NZ1Z2)羰基；Z為N；---不存在；A為
24.權(quán)利要求1的方法，其中L為CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE選自烷氧基羰基、烷基羰基、(NZ1Z2)羰基和雜環(huán)羰基，其中所述雜環(huán)羰基的雜環(huán)部分為吡咯烷基；RF為氫；Z為N；---不存在；A為 R2、R3和R4分別為氫。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述式(I)化合物選自2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；和N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺。
26.權(quán)利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；Z為CH；---不存在；A為
27.權(quán)利要求1的方法，其中L為CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；RF為氫；Z為CH；---不存在；A為 R2、R3和R4分別為氫。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述式(I)化合物為2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基)}-1H-苯并咪唑。
29.權(quán)利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；Z為CH；---不存在；A為
30.權(quán)利要求1的方法，其中L為CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；RF為氫；Z為CH；---不存在；A為 R2、R3和R4分別為氫。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
32.權(quán)利要求1的方法，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；Z為C；---為一個(gè)鍵；A為
33.權(quán)利要求1的方法，其中L為CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；RF為氫；Z為C；---為一個(gè)鍵；A為 R2，R3和R4分別為氫。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
35.一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的與藥學(xué)上可接受的載體相結(jié)合的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述式(I)化合物選自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和27)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
37.權(quán)利要求35的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
38.權(quán)利要求35的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸鹽。
39.權(quán)利要求35的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
40.權(quán)利要求35的方法，其中所述式(I)化合物為6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
41.一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的與磷酸二酯酶5抑制劑相結(jié)合的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述式(I)化合物選自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑，13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和27)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
43.權(quán)利要求41的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
44.權(quán)利要求41的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸鹽。
45.權(quán)利要求41的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
46.權(quán)利要求41的方法，其中所述式(I)化合物為6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
47.一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的與腎上腺素能受體拮抗劑相結(jié)合的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述式(I)化合物選自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑，13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和27)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
49.權(quán)利要求47的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
50.權(quán)利要求47的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸鹽。
51.權(quán)利要求47的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
52.權(quán)利要求47的方法，其中所述式(I)化合物為6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
53.一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的與多巴胺激動(dòng)劑相結(jié)合的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述式(I)化合物選自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和27)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
55.權(quán)利要求53的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
56.權(quán)利要求53的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸鹽。
57.權(quán)利要求53的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
58.權(quán)利要求53的方法，其中所述式(I)化合物為6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
59.一種治療男子的雄性勃起功能障礙的方法，該方法包括給予所述需要此治療的男子治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述式(I)化合物選自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和27)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
61.權(quán)利要求59的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
62.權(quán)利要求59的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸鹽。
63.權(quán)利要求59的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
64.權(quán)利要求59的方法，其中所述式(I)化合物為6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
65.一種治療女子的女性性功能障礙的方法，該方法包括給予所述需要此治療的女子治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
66.權(quán)利要求65的方法，其中所述式(I)化合物選自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和27)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
67.權(quán)利要求65的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
68.權(quán)利要求65的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸鹽。
69.權(quán)利要求65的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
70.權(quán)利要求65的方法，其中所述式(I)化合物為6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
71.一種治療哺乳動(dòng)物的選自注意渙散多動(dòng)癥、早老性癡呆、藥物濫用、帕金森氏病、精神分裂癥、焦慮、心境障礙和抑郁的疾病的方法，該方法包括給予所述需要此治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
72.權(quán)利要求71的方法，其中所述式(I)化合物選自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；22)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和24)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
73.權(quán)利要求71的方法，其中所述式(I)化合物選自2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；和2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
74.權(quán)利要求71的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
75.權(quán)利要求71的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸鹽。
76.權(quán)利要求71的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
77.權(quán)利要求71的方法，其中所述式(I)化合物為6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
78.一種治療哺乳動(dòng)物的心血管疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
79.權(quán)利要求78的方法，其中所述式(I)化合物選自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和27)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
80.權(quán)利要求78的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
81.權(quán)利要求78的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸鹽。
82.權(quán)利要求78的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
83.權(quán)利要求78的方法，其中所述式(I)化合物為6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
84.一種治療哺乳動(dòng)物的炎癥的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥。
85.權(quán)利要求84的方法，其中所述式(I)化合物選自1)2-{[4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；2)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]煙腈；3)5，7-二溴-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；4)5-氟-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；5)2-{[4-(1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；6)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸異丁酯；7)2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；8)N，N-二甲基-2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺；9)2-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；10)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]芐腈；11)2-{[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；12)2-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；13)2-{[4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；14)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；15)4-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；16)2-({4-[2-(甲硫基)苯基]哌嗪-1-基}甲基)-1H-苯并咪唑；17)2-{[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；18)2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]苯酚；19)2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；20)2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；21)2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑；22)2-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；23)2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；24)2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；25)2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；26)N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺；和27)2-{[4-(3-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
86.權(quán)利要求84的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
87.權(quán)利要求84的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑二(L)酒石酸鹽。
88.權(quán)利要求84的方法，其中所述式(I)化合物為2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
89.權(quán)利要求84的方法，其中所述式(I)化合物為6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
90.一種式(II)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥，其中A選自 X選自NH、O和S；L選自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2和CH2CH2CH2CH2；R1、R2、R3、R4和R5分別獨(dú)立選自氫、烷氧基、鏈烯基、烷基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2分別獨(dú)立選自氫、烷基、烷基羰基、烷基磺?；图柞；?；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫、烷氧基、鏈烯基、烷基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；⑼榱蚧?、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲?；?、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)羰基；RE選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)羰基和(NZ1Z2)羰基；和RF選自氫和烷基；條件是當(dāng)A為 并且X為S時(shí)，R2或R3不為氫。
91.權(quán)利要求90的化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；A為
92.權(quán)利要求90的化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；RF為氫；L為CH2；A為 R2、R3和R4分別為氫。
93.權(quán)利要求92的化合物，該化合物為2-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
94.一種式(III)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥，其中R1、R2、R3和R4分別獨(dú)立選自氫、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、烷基磺酰基氨基、烷硫基和羥基；L選自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2和CH2CH2CH2CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫、烷氧基、鏈烯基、烷基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲?；?、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2分別獨(dú)立選自氫、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基和甲?；?；RE選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)羰基和(NZ1Z2)羰基；RF選自氫和烷基；條件是當(dāng)RF為氫時(shí)，R1、R2、R3或R4中至少一個(gè)不為氫。
95.權(quán)利要求94的化合物，其中R1、R2、R3和R4分別獨(dú)立選自氫和羥基，RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫。
96.權(quán)利要求94的化合物，其中R1、R2和R4分別為氫；R3為羥基；L為CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；RF為氫。
97.權(quán)利要求96的化合物，該化合物為6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-酚。
98.權(quán)利要求94的化合物，其中R1、R2、R3和R4分別為氫；L為CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；RF為烷基。
99.權(quán)利要求98的化合物，該化合物選自2-[(2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑；2-{[(2S)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑；和2-{[(2R)-2-甲基-4-吡啶-2-基哌嗪-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
100.權(quán)利要求94的化合物，其中R1、R2、R3和R4分別獨(dú)立選自氫和烷基磺酰基氨基；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫。
101.權(quán)利要求94的化合物，其中R2、R3和R4分別為氫；R1為烷基磺?；被?；L為CH2；RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；RF為氫。
102.權(quán)利要求101的化合物，該化合物為N-{2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}甲磺酰胺。
103.一種式(IV)化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺或前藥，其中A選自 X選自NH、O和S；L選自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2和CH2CH2CH2CH2；R1、R2、R3、R4和R5分別獨(dú)立選自氫、烷氧基、鏈烯基、烷基、烷基亞硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2分別獨(dú)立選自氫、烷基、烷基羰基、烷基磺?；图柞；籖A、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫、烷氧基、鏈烯基、烷基、烷基亞硫?；?、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰氧基、羧基、氰基、甲酰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ1Z2和(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2分別獨(dú)立選自氫、烷基、烷基羰基、烷基磺?；图柞；?；RE選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)羰基和(NZ1Z2)羰基；RF選自氫和烷基；Z選自C和CH；當(dāng)Z為C時(shí)，---為一個(gè)鍵，當(dāng)Z為CH時(shí)，---不存在。
104.權(quán)利要求103的化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；Z為CH；當(dāng)Z為CH時(shí)，---不存在；A為
105.權(quán)利要求103的化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；RF為氫；L為CH2；Z為CH；當(dāng)Z為CH時(shí)，---不存在；A為 R2、R3和R4分別為氫。
106.權(quán)利要求105的化合物，該化合物為2-{[4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]甲基}-1H-苯并咪唑。
107.權(quán)利要求103的化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；Z為CH；當(dāng)Z為CH時(shí)，---不存在；A為
108.權(quán)利要求103的化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；RF為氫；L為CH2；Z為CH；當(dāng)Z為CH時(shí)，---不存在；A為 R2、R3和R4分別為氫。
109.權(quán)利要求108的化合物，該化合物為2-[(4-吡啶-2-基哌啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
110.權(quán)利要求103的化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；Z為C；---為一個(gè)鍵；A為
111.權(quán)利要求103的化合物，其中RA、RB、RC和RD分別獨(dú)立選自氫和鹵素；RE為氫；RF為氫；L為CH2；Z為C；---為一個(gè)鍵；A為 R2、R3和R4分別為氫。
112.權(quán)利要求111的化合物，該化合物為2-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物在治療性功能障礙方面的用途，還涉及用于治療性功能障礙的含有式(I)化合物的組合物。
文檔編號(hào)C07D235/10GK1516693SQ02809382
公開日2004年7月28日 申請(qǐng)日期2002年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月9日
發(fā)明者M·D·科瓦特, P·A·巴蒂亞, J·F·達(dá)爾嫩, A·O·斯圖爾特, T·科拉薩, J·J·羅德, M·V·帕特爾, J·D·布里奧尼, M D 科瓦特, 巴蒂亞, 布里奧尼, 帕特爾, 斯圖爾特, 羅德, 達(dá)爾嫩 申請(qǐng)人:艾博特公司