專利名稱：2-[4-(2,2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]鏈烷酸及其酯的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]鏈烷酸及其酯的合成方法。
現(xiàn)有技術(shù)2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]鏈烷酸，尤其是2-[4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(環(huán)丙貝特)的合成方法在本領(lǐng)域眾所周知(參見美國專利3,948,973和對應(yīng)的英國專利1,385,828)。最近公開了以35-45％的總產(chǎn)率為特征的其他合成途徑(參見EP 0 245 156和EP 0 142 979)。
因此，非常需要基于容易進(jìn)行的反應(yīng)的新合成方法，該方法得到高產(chǎn)率和高純度的中間體，利用市售試劑且對于所進(jìn)行的中間步驟數(shù)目而言得到的總產(chǎn)率高于由本領(lǐng)域中已知的方法所獲得的總產(chǎn)率。
發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]鏈烷酸及其酯的新合成方法，它克服了現(xiàn)有技術(shù)方法常有的總產(chǎn)率不令人滿意的缺點(diǎn)。
另人驚奇的是，申請人發(fā)現(xiàn)了一種得到2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]鏈烷酸及對應(yīng)的線性或支化C1-C5烷基酯，尤其是2-[4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(環(huán)丙貝特)及對應(yīng)的線性或支化C1-C5烷基酯的新合成方法，該方法包括Baeyer-Villiger反應(yīng)。
本發(fā)明方法以65％的總產(chǎn)率由二鹵代環(huán)丙基苯得到標(biāo)題產(chǎn)物，而以56％的總產(chǎn)率由苯乙烯(一種成本比現(xiàn)有技術(shù)中使用的對羥基乙酰苯低9-14倍的原料)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
所述產(chǎn)率是使用比現(xiàn)有技術(shù)中使用的相應(yīng)原料廉價得多的標(biāo)準(zhǔn)試劑如氯仿、NaOH、乙酰氯、三氯化鋁、過氧化氫、馬來酸酐、碳酸鉀、甲醇鈉和比前述方法簡單得多的方法得到的。
附圖簡述

圖1合成2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]鏈烷酸的流程圖。
圖2合成環(huán)丙貝特的流程圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明的目的是提供一種合成通式(I)的2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]鏈烷酸的方法 其中Halo和Halo′為可以相同或不同的鹵原子，R1和R2為可以相同或不同的C1-C3烷基，所述方法包括如下步驟a)通式(II)化合物 其中Halo和Halo′具有上述含義，與其中X為鹵素且R3為線性C1-C3烷基的?；uR3COX在路易斯酸催化劑存在下在-10℃至50℃的溫度下于鹵代脂族溶劑或非鹵代溶劑中的Friedel-Crafts反應(yīng)；
b)根據(jù)步驟a)得到的通式(III)化合物 與選自過乙酸、過苯甲酸、三氟過乙酸、3，5-二硝基過苯甲酸的過酸或與H2O2和選自乙酸酐、苯甲酸酐、三氟乙酸酐、3，5-二硝基苯甲酸酐、鄰苯二甲酸酐、馬來酸酐、琥珀酸酐或其混合物的酸酐，優(yōu)選馬來酸酐和乙酸酐的混合物在-10℃至80℃的溫度下在鹵代脂族溶劑或C2-C4脂族酸的C2-C4酯中的Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)；c)根據(jù)步驟b)得到的通式(IV)酯在醇類溶劑或水混溶性醚中在10-55℃下借助堿催化的水解 其中Halo、Halo′和R3具有上述含義，得到對應(yīng)的4-二鹵代環(huán)丙基取代的苯酚；d)根據(jù)步驟c)得到的4-二鹵代環(huán)丙基取代的苯酚與其中R1、R2具有上述含義、Alk為線性或支化C1-C5烷基且X′為鹵素的通式(V)(R1)(R2)CX′COOAlk的α-鹵代酯在醇類溶劑中在堿存在下的反應(yīng)，得到通式(VI)化合物 e)根據(jù)步驟d)得到的通式(VI)的酯用堿金屬氫氧化物的皂化以及通過皂化制備的產(chǎn)物用酸的酸化，得到通式(I)化合物。
本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案之一除了上述步驟a)-e)外還包括步驟f)，即通過在選自C6-C10芳族或脂族烴及其混合物的溶劑中增溶而結(jié)晶通式(I)化合物以進(jìn)行提純。
根據(jù)本發(fā)明的合成方法，在步驟a)的Friedel-Crafts反應(yīng)中，使用的酰基鹵優(yōu)選為乙酰氯，路易斯酸催化劑選自氯化鐵FeCl3、氯化鋅ZnCl2、氯化錫SnCl2、氯化鋁AlCl3或沸石；更優(yōu)選?；u為乙酰氯，路易斯酸為氯化鋁AlCl3。
步驟a)的Friedel-Crafts反應(yīng)優(yōu)選在二氯甲烷中于-5℃至30℃，更優(yōu)選0-20℃的溫度下進(jìn)行。
步驟a)的Friedel-Crafts反應(yīng)優(yōu)選在其中Halo和Halo′選自氯和溴，尤其優(yōu)選氯的通式(II)化合物上進(jìn)行。
步驟b)的Baeyer-Villiger反應(yīng)優(yōu)選在二氯甲烷中于-5℃至60℃，更優(yōu)選0-50℃的溫度下進(jìn)行。
在步驟c)的式(IV)化合物的水解中，醇類溶劑優(yōu)選選自線性或支化C1-C4脂族醇或其混合物。更優(yōu)選該醇類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或其混合物。甚至更優(yōu)選醇類溶劑為甲醇和/或正丙醇。當(dāng)水解溶劑為水混溶性醚時，其選自借助堿性催化水解酯的有機(jī)合成領(lǐng)域中眾所周知的醚類。該水混溶性醚優(yōu)選選自四氫呋喃(THF)、二噁烷、乙二醇單甲醚(METHYCELLOSOLVE)、乙二醇單乙醚(ETHYLCELLOSOLVE)。在步驟c)的式(IV)化合物的水解中，堿優(yōu)選為選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬/堿土金屬二元硼酸鹽、堿金屬/堿土金屬二元磷酸鹽或其混合物的無機(jī)堿。更優(yōu)選該無機(jī)堿選自碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)或其混合物，尤其優(yōu)選碳酸鉀。
步驟c)的水解優(yōu)選在20-45℃，更優(yōu)選25-40℃的溫度下進(jìn)行。
在反應(yīng)步驟d)使用的α-鹵代酯中，可以相同或不同的烷基R1和R2選自甲基、乙基、正丙基和異丙基，Alk取代基優(yōu)選為線性或支化C1-C5烷基，更優(yōu)選選自甲基、乙基、正丙基、異丙基，而X′選自氯和溴。具體而言，該α-鹵代酯可以容易地在市場上找到且可以由相應(yīng)的α-鹵代酸得到。
在步驟d)中，醇類溶劑優(yōu)選選自線性或支化C1-C4脂族醇或其混合物。更優(yōu)選該醇類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或其混合物。步驟d)利用優(yōu)選選自堿金屬碳酸鹽或其混合物的無機(jī)堿，或選自C1-C4堿金屬醇鹽或其混合物的有機(jī)堿。更優(yōu)選該無機(jī)堿選自碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)或其混合物，尤其優(yōu)選碳酸鉀；該有機(jī)堿選自甲醇鈉(CH3ONa)和乙醇鈉(C2H5ONa)或其混合物，尤其優(yōu)選甲醇鈉。進(jìn)一步優(yōu)選該醇類溶劑為異丙醇，該有機(jī)堿為甲醇鈉在甲醇中的溶液或該醇類溶劑為正丙醇，該無機(jī)堿為碳酸鉀。
在步驟e)中，皂化優(yōu)選使用碳酸鈉或碳酸鉀的水溶液進(jìn)行，酸化使用選自硫酸、磷酸或乙酸的酸進(jìn)行。
步驟f)的通過結(jié)晶式(I)化合物的提純優(yōu)選利用甲苯和正己烷的溶劑混合物，尤其是體積比為1∶4的混合物。
特別優(yōu)選的是通式(I)的2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]鏈烷酸的合成方法，其中步驟c)、d)和e)在相同的反應(yīng)容器中進(jìn)行，而不分離中間體。
在通式(I)的2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]鏈烷酸以及通式(VI)的對應(yīng)烷基酯中，特別令人感興趣的是2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸及其相應(yīng)的烷基酯，其中Alk基團(tuán)為線性或支化C1-C5烷基，尤其是2-[4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(環(huán)丙貝特)及相應(yīng)的烷基酯，其中Alk基團(tuán)為線性或支化C1-C5烷基。
上述通式(I)的2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]鏈烷酸以及通式(VI)的對應(yīng)烷基酯的合成方法的優(yōu)選實(shí)施方案為式(VII)的2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸 以及對應(yīng)線性或支化C1-C5烷基酯的合成方法，其中在反應(yīng)步驟d)中使用的通式(V)的α-鹵代酯中，兩個烷基之一，R1或R2，為甲基。
對于2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸的合成方法，也進(jìn)一步優(yōu)選反應(yīng)步驟c)、d)和e)在相同的反應(yīng)容器中進(jìn)行，而不分離中間體。
上述通式(I)的2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]鏈烷酸和通式(VI)的對應(yīng)酯的合成方法的另一更優(yōu)選的實(shí)施方案是式(VIII)的2-[4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸
以及對應(yīng)的線性或支化C1-C5烷基酯的合成方法，其中通式(II)化合物為2，2-二氯環(huán)丙基苯，通式(V)的α-鹵代酯為α-溴異丁酸的線性或支化C1-C5烷基酯，更優(yōu)選選自α-溴異丁酸的甲酯、乙酯、正丙酯和異丙酯，甚至更優(yōu)選α-溴異丁酸甲酯。對于2-[4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸的合成方法，也進(jìn)一步優(yōu)選反應(yīng)步驟c)、d)和e)在相同反應(yīng)容器中進(jìn)行，而不分離中間體。
為本發(fā)明目的的通式(I)的2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]鏈烷酸合成方法涉及對應(yīng)酸的線性或支化C1-C5烷基酯作為反應(yīng)中間體的制備，尤其是通式(VI)的酯，2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸的線性或支化C1-C5烷基酯和2-[4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸的線性或支化C1-C5烷基酯，優(yōu)選甲酯。對于所述酯的合成，優(yōu)選反應(yīng)步驟c)和d)在相同反應(yīng)容器中進(jìn)行，而不分離中間體。
其中Halo和Halo′取代基優(yōu)選選自氯和溴的通式(II)化合物可以市購，尤其是2，2-二氯環(huán)丙基苯，其可以如Organic Syntheses(有機(jī)合成)，7，12-15(1990)中所述得到。
如申請人進(jìn)行的實(shí)驗所證明的那樣，所要求保護(hù)的方法通過一系列易于進(jìn)行的中間反應(yīng)以65％左右的總產(chǎn)率(對環(huán)丙貝特為63％)得到通式(I)的2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]鏈烷酸，尤其是環(huán)丙貝特，其特征在于使用市售溶劑和試劑且在絕對安全的反應(yīng)條件下產(chǎn)率超過99％和超過75％。該高總產(chǎn)率由Baeyer-Villiger反應(yīng)得到，該反應(yīng)得到可以分離的通式(IV)中間體，由該中間體直接得到通式(I)的酸，無需分離對二鹵代環(huán)丙基苯酚。
反應(yīng)產(chǎn)物和中間體由1H-NMR、質(zhì)譜和HPLC表征。
本發(fā)明的某些示例性但非限制性實(shí)施例描述如下。
實(shí)施例1由2，2-二氯環(huán)丙基苯制備4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯乙酮向500ml燒瓶中加入無水AlCl3(40.4g)和CH2Cl2(141ml)。將所得溶液冷卻至0℃并在攪拌下緩慢滴加乙酰氯(24.1g)，同時將溫度保持最高為20℃。在15-20℃的溫度下繼續(xù)攪拌15-20分鐘。將該溶液冷卻至0-5℃并緩慢滴加2，2-二氯環(huán)丙基苯(47.7g)，同時將溶液溫度保持在10℃以下。一旦加料完成，將溶液在15-20℃的溫度下攪拌3小時。通過將如此制備的溶液傾入含有250ml冷水(0-5℃)的1升反應(yīng)器中而中斷反應(yīng)。分離下層的有機(jī)相并用水(235ml)和甲醇(47.5ml)的混合物洗滌。真空濃縮有機(jī)相，得到4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯乙酮(58g)。產(chǎn)率為99.3％；HPCL純度為98.5％。
終產(chǎn)物由1H-NMR和質(zhì)譜分析表征1H-NMR(300MHz，CDCl3)(ppm)δ＝1.92(1H，dd)；δ＝2.03(1H，dd)；δ＝2.6(3H，s)；δ＝2.94(1H，dd)；δ＝7.34(2H，m)；δ＝7.94(2H，m)。
質(zhì)譜(EI+)(m/e)228(分子峰)；213-(-CH3)；185-(-CH3-C＝O)； 實(shí)施例2由4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯乙酮制備4-乙酰氧基-2，2-二氯環(huán)丙基苯向1升燒瓶中加入CH2Cl2(161ml)和乙酸酐(125.5g)。將該溶液冷卻至0-2℃并滴加40％w/v過氧化氫，同時將溫度保持最高為5℃。
將如此制備的溶液在5-10℃下攪拌1小時，然后加入馬來酸酐(93g)。
繼續(xù)攪拌1小時，同時使溫度上升。然后將該溶液冷卻至20℃并滴加4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯乙酮(58g)。
當(dāng)反應(yīng)放熱傾向降低時，將該溶液加熱至回流達(dá)6小時，然后冷卻至20℃并加入水(160ml)。
攪拌20分鐘后，分離形成的各相有機(jī)相用水(120ml)洗滌，然后用由水(70ml)、30％氫氧化鈉(18ml)和亞硫酸鈉(9g)組成的溶液洗滌。分離有機(jī)相，進(jìn)一步用由水(120ml)和亞硫酸鈉(2.4g)組成的溶液洗滌，并再次用水(120ml)洗滌。將在上述洗滌結(jié)束之后分離的有機(jī)相干燥、用正己烷(80ml)溶解、在約40-45℃下加熱至溶解、結(jié)晶并冷卻至0-5℃。過濾所得沉淀并用冷己烷洗滌。干燥之后得到51g 4-乙酰氧基-2，2-二氯丙基苯。產(chǎn)率為82.2％。
終產(chǎn)物由1H-NMR、質(zhì)譜和HPLC表征。
HPLC純度97.5％1H-NMR(300MHz，CDCl3)(ppm)δ＝1.82(1H，dd)；δ＝1.98(1H，dd)；δ＝2.29(3H，s)；δ＝2.88(1H，dd)；δ＝7.07(2H，m)；δ＝7.25(2H，m)。
質(zhì)譜(EI+)(m/e)244(分子峰)；202-(-CH3-C＝O)； 實(shí)施例3制備2-[4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸向500ml燒瓶中加入4-乙酰氧基-2，2-二氯環(huán)丙基苯(49g)、甲醇(80ml)和K2CO3(2g)。將所得溶液在35-40℃下攪拌3小時并在40-45℃下真空蒸餾以除去甲醇。將殘余物溶于異丙醇(160ml)和α-溴代異丁酸甲酯(78.7g)中。將反應(yīng)混合物加熱至回流。在3小時內(nèi)向回流混合物中滴加甲醇鈉的30％(w/w)甲醇溶液(82g)。一旦所述加料完成，將該混合物回流2小時，冷卻至50℃并加入通過將30％氫氧化鈉(71g)在水(110ml)中稀釋而制備的溶液。將所得反應(yīng)混合物在50℃下保持3小時，冷卻，用稀磷酸將pH調(diào)至8.5并在40-45℃下真空濃縮至殘余體積為約220ml。向所述殘余物中加入水(180ml)和甲苯(80ml)；在50-55℃下分離各相。根據(jù)上述程序重洗水相并加入甲苯(165ml)；用30％磷酸酸化兩相并將pH調(diào)節(jié)為4.5。除去水相并真空濃縮有機(jī)相。將所得殘余物溶于正己烷(190ml)和甲苯(45ml)中，加熱至回流，加入脫色碳(3g)并通過熱過濾而澄清。從該澄清溶液中結(jié)晶出2-[4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(環(huán)丙貝特)；通過冷卻至0℃完成結(jié)晶。在過濾、用己烷洗滌并干燥后，得到40g產(chǎn)物。濃縮母液導(dǎo)致第二批料流結(jié)晶。過濾和干燥之后，其量達(dá)5g。上述相的總產(chǎn)率為77.85％。
終產(chǎn)物由電位滴定、熔點(diǎn)測量和HPLC表征。
電位滴定度為100.3％HPLC純度99.8％m.p.118.0℃實(shí)施例4制備2-[4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸向1升燒瓶中加入4-乙酰氧基-2，2-二氯環(huán)丙基苯(35g)、甲醇(60ml)和K2CO3(1.5g)。將所得溶液在35-40℃下攪拌3小時并在40-45℃下真空蒸餾以除去甲醇。將殘余物溶于正丙醇(100ml)中并加入K2CO3(51g)和α-溴代異丁酸甲酯(45g)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)6小時，冷卻并加入水(130ml)。分離各相；使有機(jī)相與通過將30％氫氧化鈉(50g)在水(80ml)中稀釋而制備的溶液反應(yīng)。將所得反應(yīng)混合物在50℃下保持1小時，冷卻，用稀磷酸將pH調(diào)節(jié)為8.5，加入水(120ml)和甲苯(100ml)并加熱至50℃。分離各相。根據(jù)上述程序重洗水相并加入甲苯(130ml)；用30％磷酸酸化兩相并將pH調(diào)節(jié)為4.5。除去水相并真空濃縮有機(jī)相。將所得殘余物溶于正己烷(135ml)和甲苯(33ml)中，加熱至回流，加入脫色碳(3g)并通過熱過濾而澄清。從該澄清溶液中結(jié)晶出2-[4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(環(huán)丙貝特)；通過冷卻至0℃完成結(jié)晶。在過濾、用己烷洗滌并干燥后，得到30g產(chǎn)物。濃縮母液導(dǎo)致第二批料流結(jié)晶。過濾和干燥之后，其量達(dá)2.2g。上述相的總產(chǎn)率為77.9％。
終產(chǎn)物由電位滴定、熔點(diǎn)測量和HPLC表征。
電位滴定度為100.4％HPLC純度99.8％m.p.117.6℃
權(quán)利要求
1.一種合成通式(I)的2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]鏈烷酸的方法 其中Halo和Halo′為可以相同或不同的鹵原子，R1和R2為可以相同或不同的C1-C3烷基，所述方法包括如下步驟a)通式(II)化合物 其中Halo和Halo′具有上述含義，與其中X為鹵素且R3為線性C1-C3烷基的?；uR3COX在路易斯酸催化劑存在下在-10℃至50℃的溫度下于鹵代脂族溶劑或非鹵代溶劑中的Friedel-Crafts反應(yīng)；b)根據(jù)步驟a)得到的通式(III)化合物 與選自過乙酸、過苯甲酸、三氟過乙酸、3，5-二硝基過苯甲酸的過酸或與H2O2和選自乙酸酐、苯甲酸酐、三氟乙酸酐、3，5-二硝基苯甲酸酐、鄰苯二甲酸酐、馬來酸酐、琥珀酸酐或其混合物的酸酐，優(yōu)選馬來酸酐和乙酸酐的混合物在-10℃至80℃的溫度下在鹵代脂族溶劑或C2-C4脂族酸的C2-C4酯中的Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)；c)根據(jù)步驟b)得到的通式(IV)酯在醇類溶劑或水混溶性醚中在10-55℃下借助堿催化的水解 其中Halo、Halo′和R3具有上述含義，得到對應(yīng)的4-二鹵代環(huán)丙基取代的苯酚；d)根據(jù)步驟c)得到的4-二鹵代環(huán)丙基取代的苯酚與其中R1、R2具有上述含義、Alk為線性或支化C1-C5烷基且X′為鹵素的通式(V)(R1)(R2)CX′COOAlk的α-鹵代酯在醇類溶劑中借助堿催化的反應(yīng)，得到通式(VI)化合物 e)根據(jù)步驟d)得到的通式(VI)的酯用堿金屬氫氧化物的皂化以及通過皂化制備的產(chǎn)物用酸的酸化，得到通式(I)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，還包括通過在選自C6-C10芳族或脂族烴及其混合物的溶劑中增溶而結(jié)晶通式(I)化合物以提純的步驟f)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述溶劑為甲苯和正己烷的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述溶劑的體積比為1∶4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟a)的Friedel-Crafts反應(yīng)中，所述?；u為乙酰氯，所述路易斯酸催化劑選自氯化鐵FeCl3、氯化鋅ZnCl2、氯化錫SnCl2、氯化鋁AlCl3或沸石。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述?；u為乙酰氯，所述路易斯酸為氯化鋁AlCl3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)的Friedel-Crafts反應(yīng)在二氯甲烷中進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)的Friedel-Crafts反應(yīng)在-5℃至30℃，優(yōu)選0-20℃的溫度下進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)的Friedel-Crafts反應(yīng)在其中Halo和Halo′選自氯和溴，優(yōu)選氯的通式(II)化合物上進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟b)的Baeyer-Villiger反應(yīng)在二氯甲烷中進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟b)的Baeyer-Villiger反應(yīng)在-5℃至60℃，優(yōu)選0-50℃的溫度下進(jìn)行。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟c)的式(IV)化合物的水解中，所述醇類溶劑選自線性或支化C1-C4脂族醇或其混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或其混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述醇類溶劑為甲醇和/或正丙醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟c)的式(IV)化合物的水解中，所述溶劑為水混溶性醚。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述水混溶性醚選自四氫呋喃(THF)、二噁烷、乙二醇單甲醚(METHYCELLOSOLVE)、乙二醇單乙醚(ETHYLCELLOSOLVE)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟c)的式(IV)化合物的水解中，所述堿為選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬/堿土金屬二元硼酸鹽、堿金屬/堿土金屬二元磷酸鹽或其混合物的無機(jī)堿。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述無機(jī)堿選自碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)或其混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述無機(jī)堿為碳酸鉀。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟c)的水解在20-45℃，優(yōu)選25-40℃的溫度下進(jìn)行。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在反應(yīng)步驟d)中使用的α-鹵代酯中，相同或不同的烷基R1和R2選自甲基、乙基、正丙基和異丙基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在反應(yīng)步驟d)中使用的α-鹵代酯中，所述Alk取代基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述Alk取代基為甲基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在反應(yīng)步驟d)中使用的α-鹵代酯中，X′選自氯和溴。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟d)中，所述醇類溶劑選自線性或支化C1-C4脂族醇或其混合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或其混合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟d)中的堿為選自堿金屬碳酸鹽或其混合物的無機(jī)堿，或選自堿金屬C1-C4醇鹽或其混合物的有機(jī)堿。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述無機(jī)堿選自碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸鉀(K2CO3)或其混合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述無機(jī)堿為碳酸鉀。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述有機(jī)堿選自甲醇鈉(CH3ONa)和乙醇鈉(C2H5ONa)或其混合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述有機(jī)堿為甲醇鈉。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟d)中，所述醇類溶劑為正丙醇，所述堿為碳酸鉀。
33.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟d)中，所述醇類溶劑為異丙醇，所述堿為甲醇鈉的甲醇溶液。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟e)的皂化使用碳酸鈉或碳酸鉀的水溶液進(jìn)行，所述酸化使用選自硫酸、磷酸或乙酸的酸進(jìn)行。
35.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中反應(yīng)步驟c)、d)和e)在相同反應(yīng)容器中進(jìn)行，而不分離中間體。
36.根據(jù)權(quán)利要求1或2的合成通式(VII)的2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸的方法 其中在反應(yīng)步驟d)中使用的通式(V)的α-鹵代酯中，兩個烷基之一，即R1或R2，為甲基。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中反應(yīng)步驟c)、d)和e)在相同反應(yīng)容器中進(jìn)行，而不分離中間體。
38.根據(jù)權(quán)利要求1或2的合成式(VIII)的2-[4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸的方法 其中通式(II)化合物為2，2-二氯環(huán)丙基苯，通式(V)的α-鹵代酯為α-溴異丁酸的線性或支化C1-C5烷基酯。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述α-溴異丁酸的烷基酯選自α-溴異丁酸的甲酯、乙酯、正丙酯和異丙酯。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中所述α-溴異丁酸的酯為α-溴異丁酸甲酯。
41.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中反應(yīng)步驟c)、d)和e)在相同反應(yīng)容器中進(jìn)行，而不分離中間體。
42.根據(jù)權(quán)利要求1的合成通式(VI)酯的方法，其中不進(jìn)行反應(yīng)步驟e)。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中反應(yīng)步驟c)和d)在相同反應(yīng)容器中進(jìn)行，而不分離中間體。
44.根據(jù)權(quán)利要求36的合成2-[4-(2，2-二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸的線性或支化C1-C5烷基酯的方法，其中不進(jìn)行反應(yīng)步驟e)。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中反應(yīng)步驟c)和d)在相同反應(yīng)容器中進(jìn)行，而不分離中間體。
46.根據(jù)權(quán)利要求38的合成2-[4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸的線性或支化C1-C5烷基酯的方法，其中不進(jìn)行反應(yīng)步驟e)。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中所述烷基酯為甲酯。
48.根據(jù)權(quán)利要求46的方法，其中反應(yīng)步驟c)和d)在相同反應(yīng)容器中進(jìn)行，而不分離中間體。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－[4－(2，2－二鹵代環(huán)丙基)苯氧基]鏈烷酸及其酯的合成方法，該方法包括Baeyer－Villiger反應(yīng)。
文檔編號C07C67/42GK1514819SQ02809477
公開日2004年7月21日 申請日期2002年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月8日
發(fā)明者F·維拉尼, F 維拉尼, A·納爾迪, 蠢, A·薩爾維, G·法拉貝拉 申請人:國際化學(xué)實(shí)驗室有限公司