專利名稱：蛋白酶體抑制劑在治療干眼疾病中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及干眼疾病的治療。具體而言，本發(fā)明涉及蛋白酶體抑制劑在治療哺乳動物中的干眼和其他需要濕潤眼睛的疾病中的用途。
背景技術：
干眼，通常也被稱作干燥性角結膜炎(keratoconjunctivitis sicca)，是一種常見的眼科疾病，每年侵襲數(shù)百萬美國人。由于絕經(jīng)后婦女不再具有生殖力導致激素的改變，在她們中間該種病癥特別廣泛。干眼可以以不同的嚴重性折磨患者。對于較輕的病例，患者可能經(jīng)歷燒灼一樣的干燥感和持續(xù)的刺激，如由小物體進入眼瞼和眼球表面引起的刺激感。在嚴重的病例中，視力可以被嚴重損害。其他疾病，如Sjogren病和疤痕性類天皰瘡(cicatricial pemphigoid)是干眼并發(fā)癥。
盡管干眼似乎產(chǎn)生自許多不相關的病因，但是其并發(fā)癥的所有表現(xiàn)形式都有共同的結果，即眼前淚膜(pre-ocular tear film)的破壞，從而導致暴露的外表面的脫水和上面列出的許多癥狀(Lemp，Report ofthe NationalEye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes，TheCLAOJournal，第21卷，第4期，第221-231頁(1995))。
執(zhí)業(yè)醫(yī)生已經(jīng)采用了多種方法治療干眼。一種常用的方法是用所謂的人造眼淚全天灌注以補充和穩(wěn)定眼的淚膜。其他方法包括使用眼睛插入物以提供眼淚替代物或者刺激內源的眼淚產(chǎn)生。
眼淚替代物的例子包括使用緩沖等滲鹽溶液、水性溶液，該水性溶液含有水溶性聚合物以使得溶液更加粘，這樣不容易從眼睛中流出。通過提供一種或多種淚膜組分如磷脂和油，也嘗試了眼淚重構。已經(jīng)證明磷脂組合物對治療干眼有效；見例如McCulley和Shine，Tear film structure anddry eye，Contactoloqia，第20卷(4)，第14549頁(1998)；及Shine和McCulley，Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretionpolar lipid abnormality，Archives of Ophthalmology，第116卷(7)，第849-52頁(1998)。治療干眼的磷脂組合物的例子在美國專利4,131,651(Shah等)、4,370,325(Packman)、4,409,205(Shively)、4,744,980和4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等)、5,278,151(Korb等)、5,294,607(Gionek等)、5,371,108(Korb等)和5,578,586(Glonek等)中公開。美國專利號5,174,988(Mautone等)公開了包括磷脂、拋射劑和活性物質的磷脂藥物遞送系統(tǒng)。
美國專利號3,991,759(Urquhart)公開了眼睛插入物在治療干眼中的用途。其他半固體治療包括角叉藻聚糖的施用(美國專利號5,403,841，Lang)，角叉藻聚糖和天然存在的淚膜接觸即形成凝膠。
另一個方法包括提供潤滑物質以替代人造眼淚。例如美國專利號4,818,537(Guo)公開了潤滑的、基于脂質體的組合物的應用，美國專利號5,800,807(Hu等)公開了含有甘油和丙二醇的治療干眼的組合物。
除了主要致力于減輕干眼相關癥狀的努力外，人們還從事了治療干眼病癥的方法和組合物的研究。例如，美國專利號5,041,434(Lubkin)公開了性類固醇(如軛合雌激素)在治療絕經(jīng)后婦女的干眼病癥中的用途。美國專利號5,290,572(MacKeen)微粉化鈣離子組合物在刺激眼前淚膜產(chǎn)生中的用途；和美國專利號4,966,773(Gressel等)公開了一種或多種視黃醛的微粉顆粒在使進行眼組織的正?；械挠猛?。
盡管這些方法已經(jīng)取得了一定的成功，但在治療干眼中仍然存在許多問題。盡管暫時可能有效，但是眼淚替代物的使用，通常需要患者在醒著的期間內反復施用。患者不得不日間施用人工眼淚溶液10到20次，這并不罕見。這種使用方法不但麻煩和耗時，而且可能非常昂貴。已經(jīng)報道和屈光手術相關的干眼短期癥狀在一些病例中手術后持續(xù)6周到6個月或更長。
同樣，眼插入物也存在問題。除了費用之外，它們通常難以控制且不舒服。此外，由于外來物導入眼睛，它們可能是導致感染的污染源。在插入物自身不產(chǎn)生和遞送淚膜的情況下，仍然需要有規(guī)律的、經(jīng)常性的遞送人工眼淚。
20S蛋白酶體是一種多種酶的復合物，其起著降解某些細胞蛋白的功能。除了參與去除錯誤折疊或其他異常蛋白外，所述蛋白酶體還構成幾種信號機制的一個整體部分。這些途徑之一包括由核轉錄因子NF-κB介導的炎癥反應。NF-κB在其靜止狀態(tài)時是作為和蛋白Iκ-Bα的異源二聚體存在，該異源二聚體掩蓋了核定位信號和NF-κB的DNA結合域。在炎癥情況下，Iκ-Bα被磷酸化，導致構象改變而被多拷貝的泛素蛋白標記。泛酸化的Iκ-Bα被蛋白酶體識別并降解而釋放出NF-κB。該游離蛋白被轉移到核，在核中其結合合適的DNA序列并上調幾種炎癥介質，如COX-2、iNOS、IL-1和TNF-c的產(chǎn)生。因此，抑制蛋白酶體的活性可能代表一種減少過度炎癥的有潛力的策略。
一些最近的文獻報道表明，患干眼綜合癥的患者不成比例的顯示出在相關眼組織，如淚腺和瞼板腺中過度炎癥的特點。已經(jīng)公開了下面類型的藥物活性化合物在治療干眼患者中的用途類固醇[例如美國專利號5,958,912；Marsh，等，Topical nonpreserved methylprednisolone therapy forkeratoconjunctivitis sicca in Sjogren syndrome，Ophthalmology，106(4)811-816(1999)；Pflugfelder等，美國專利號6,153,607]，細胞因子釋放抑制劑(Yanni，J.M.；等WO 0003705 A1)，環(huán)孢素A [Tauber，J.Adv.Exp.Med.Biol.1998，438(Lacrimal Gland，Tear Film，and Dry Eye Syndromes2)，969]，和15-HETE(Yanni等，美國專利號5,696,166)。此外，盡管已經(jīng)公開蛋白酶體抑制劑可以作為治療各種非眼科(例如膿毒性休克、缺血再灌注、癌和移植排斥反應；見美國專利6,083,903、WO 0043000、WO0064863、WO 9922729、WO 9915183、WO 9835691和WO 9632105)和眼科疾病(眼科手術引起的青光眼和損害；見Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP10036289 A2，化學摘要目錄號128226254)的消炎劑，但是使用蛋白酶體抑制劑以治療干眼綜合癥先前還沒有被建議或公開過。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療干眼和其他需要濕潤眼睛的疾病(包括和屈光手術如LASIK手術相關的干眼癥狀)的方法。根據(jù)本發(fā)明的方法，對患干眼或其他需要濕潤眼睛的疾病的患者施用蛋白酶體抑制劑。優(yōu)選將蛋白酶體抑制劑局部施用于眼。
發(fā)明詳述已知許多蛋白酶體抑制劑。在本發(fā)明方法中有用的蛋白酶體抑制劑為式(I)-(III)的蛋白酶體抑制劑。
式(I) 其中R為H、烷基或酰基；R1為OR4，其中R4為氫或酰基，R2為SR5，其中R5為烷基、環(huán)烷基、芳基、鏈烯基、炔基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，所有這些基團任選含有一個或多個下列基團烷基、鹵素、氨基、酰氨基、氨?；⒘u基、酰氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、烷氧羰基或酰基；或者R1為O且R2與R1結合形成β-內酯環(huán)；且R3為CH3、C2H5、n-或i-C3H7、n-或i-C4H9。
式(II)
其中P為嗎啉基羰基或2-或8-喹啉基、2-喹喔啉基、2-或3-吡啶基、哌嗪基、3-呋喃基或3-吡咯基羰基或磺?；?；X2為CONH、CH2NH、CH(OH)CH2、CH(OH)CH(OH)、CH(OH)CH2NH、CHCH、COCH2、SO2NH、SO2CH2或CH(OH)CH2CONH；R為H或烷基；R2和R3相同或不同，為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、CH2R5或烷基-硫屬元素；R5為芳基、芳烷基、烷芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；且Z1和Z2相同或不同，為烷基、羥基、烷氧基或芳氧基。
式(III) A和Z代表鍵或任選取代的氨基酸部分；R1為H、氨基保護基團(如叔-丁氧羰基或9-芴基甲基羰基)或基團R5Y，其中R5為H或雜環(huán)烷基，Y為CO、NHCO、NHCS、SO2、OCO或OCS；R2代表天然氨基酸的側鏈或為烷基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷烷基、三甲硅烷基甲基、2-噻吩甲基或苯乙烯基甲基；R3為鹵素、烷基、烷氧基或羥基烷氧基；且R4為(2R)-羥基茚滿-(1S)基、(S)-2-羥基-1-苯乙基或2-羥基芐基，每個苯環(huán)任選在4-位被甲氧基取代。
式(I)到(III)的化合物是已知的，且可以用已知的方法制備。例如，包括在式(I)中的化合物的合成方法公開于Adams等，J.Am.Chem.Soc.，1219967(1999)中。包括在式(II)中的化合物的合成方法公開于美國專利號6,083,903中。包括在式(III)中的化合物的合成方法公開于WO 0064863中。
包括在本發(fā)明范圍內的是本發(fā)明化合物的各單獨的對映體及它們的外消旋的和非外消旋的混合物。各單獨的對映體可以從合適的對映異構純或富集的起始物質通過如下面描述的方法經(jīng)對映選擇地合成獲得。或者，它們可以從外消旋/非外消旋的或非手性物質對映選擇地合成(AsymmetricSynthesis；J.D.Morrison和J.W.Scott，Eds.；Academic Press PublishersNew York，1983-1985，第1-5卷；Principles of Asymmetric Synthesis；R.E.Gawley和J.Aube，Eds.；Elsevier PublishersAmsterdam，1996)。也可以用許多已知的方法例如，通過手性HPLC純化樣品(A Practical Guide toChirai Separations by HPLC；G.Subramanian，Ed.；VCH PublishersNewYork，1994；Chiral Separations by HPLC；A.M.Krstulovic，Ed.；EllisHorwood Ltd.Publishers，1989)或用酶對映選擇的水解羧酸酯樣品(Ohno，M.；Otsuka，M.Organic Reactions，第37卷，第1頁(1989))，將它們從外消旋或非外消旋混合物中分離出來。本領域技術人員可以理解，可通過幾種方法得到外消旋和非外消旋混合物，這些方法包括但不限于，非對映選擇合成、部分拆分或甚至將具有不同對映體比例的樣品混合。可以在所附的權利要求書的范圍內對這些細節(jié)作一些修改而不脫離本發(fā)明原理且不犧牲其優(yōu)點。還包括在本發(fā)明的范圍內的是幾乎不含它們各自的對映體的單獨的同分異構體。
術語“?；贝肀惶荚舆B接的基團，該碳原子有一個連接到氧原子的雙鍵和連接到另一個碳原子的單鍵。
術語“烷基”包括直鏈或支鏈脂族烴基團，這些基團是飽和的且有1到10個碳原子。烷基可以被一個或多個雜原子如氧、氮或硫間隔，并且可以被其他基團，如鹵素、羥基、芳基、環(huán)烷基、芳氧基或烷氧基取代。優(yōu)選的直的或分支的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。
術語“環(huán)烷基”包括直的或支鏈的、飽和的或不飽和的脂族烴基團，這些基團連接以形成一個或多個環(huán)，這些環(huán)可以是稠合的或獨立的。這些環(huán)可以被其他基團，如鹵素、羥基、芳基、芳氧基、烷氧基或低級烷基取代。優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術語“雜環(huán)烷基”指在環(huán)中含有至少一個雜原子如O、S或N的環(huán)烷基環(huán)，這些環(huán)可以是稠合的或獨立的。這些環(huán)可以被其他基團，如鹵素、羥基、芳基、芳氧基、烷氧基或低級烷基取代。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括吡咯烷基、四氫呋喃基、哌嗪基和四氫吡喃基。
術語“鏈烯基”包括具有至少一個碳-碳雙鍵的含有1到10個碳原子的直鏈或支鏈烴基團，該鏈任選被一個或多個雜原子間隔。鏈氫原子可以被其他基團，如鹵素取代。優(yōu)選的支鏈或支鏈鏈烯基包括烯丙基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基和4-戊烯基。
術語“環(huán)烯基”包括直或支鏈的、飽和的或不飽和的脂族碳烴基團，其連接形成一個或多個非芳族、含有一個碳-碳雙鍵的環(huán)，這些環(huán)可以是稠合的或獨立的。這些環(huán)可以被其他基團如鹵素、羥基、烷氧基或低級烷基取代。優(yōu)選的環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
術語“雜環(huán)鏈基”指環(huán)中含有一個或多個雜原子如O、N或S的環(huán)烯基環(huán)，這些環(huán)可以是稠合的或獨立的。這些環(huán)可以被其他基團如鹵素、羥基、芳基、芳氧基、烷氧基或低級烷基取代。優(yōu)選的雜環(huán)烯基包括吡咯烷基、二氫吡喃基和二氫呋喃基。
術語“羰基”代表與氧原子以雙鍵相連的碳原子，其中碳原子有兩個自由價。
術語“氨基羰基”代表從其氮原子鍵向羰基的碳原子的游離的或官能性修飾的氨基，通過其碳原子，該羰基本身與另一個原子連接。
術語“低級烷基”代表含有1到6個碳(C1-C6)的烷基。
術語“鹵代”或“鹵素”代表氟、氯、溴或碘。
術語“芳基”指芳族碳環(huán)。這些環(huán)可以是獨立的，如苯基，或稠合的，如萘基。環(huán)中氫可以被其他基團如低級烷基、鹵素、游離的或官能化的羥基、三鹵甲基等取代。優(yōu)選的芳基包括苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯苯基和4-氟苯基。
術語“雜芳基”指在環(huán)中含有至少一個雜原子如O、S或N的芳族烴環(huán)。雜芳基環(huán)可以是獨立的，具有5到6個環(huán)原子，或者是稠合的，具有8到10個原子。具有開放價(open valency)的雜芳基環(huán)氫或雜原子可以被其他基團，如低級烷基或鹵素取代。雜芳基的例子包括咪唑、吡啶、吲哚、喹啉、呋喃、噻吩、吡咯、四氫喹啉、二氫苯并呋喃和二氫苯并吲哚。
術語“芳氧基”、“雜芳氧基”、“烷氧基”、“環(huán)烷氧基”、“雜環(huán)烷氧基”、“鏈烯氧基”、“環(huán)烯氧基”、“雜環(huán)烯氧基”和“炔氧基”分別代表通過氧連接的芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯鏈基、環(huán)鏈基、雜環(huán)烯基和炔基。
術語“烷氧羰基”、“芳氧羰基”、“雜芳氧羰基”、“環(huán)烷氧羰基”、“雜環(huán)烷氧羰基”、“鏈烯氧基羰基”、“環(huán)烯氧基羰基”、“雜環(huán)烯氧基羰基”和“炔氧羰基”分別代表從氧原子鍵向羰基的烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、鏈烯氧基、環(huán)烯氧基、雜環(huán)烯氧基和炔氧基，該羰基本身通過其碳原子與另一個原子連接。
本發(fā)明優(yōu)選如下定義的式I化合物，其中R為H、CH3CO、C2H5CO、Me3CCO或者PhCO；R1為OR4，其中R4為H、CH3CO、C2H5CO、Me3CCO或PhCO，R2為SR5，其中R5定義如上；或者R1為O且R2與R1連接形成β-內酯環(huán)；且R3為CH3、C2H5、n-或i-C3H7或者n-或i-C4H9。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物中包括下面的化合物1-4(其中Ac＝乙酰基) 這些化合物的合成方法公開于Corey等，Total Synthesis andBiological Activity of Lactacystin，Omuralide，and Analogs.Chem.Pharm.Bull.，第47卷，第1-10頁(1999)和Adams等，A Novel and EffcientSynthesis of a Highly Active Analogue of elasto Lactacystin β-Lactone.J.Am.Chem.Soc.，第121卷，第9967-9976頁(1999)。
根據(jù)本發(fā)明方法，用于局部眼科施用或植入結膜囊或眼前房的含有一種或多種蛋白酶體抑制劑和藥學上可接受的載體的組合物被施用于需要組合物的哺乳動物。根據(jù)本領域已知的方法，制備這些組合物以適于所需的特定的給藥途徑。
根據(jù)本發(fā)明，所施用的組合物含有藥用有效量的一種或多種蛋白酶體抑制劑。此處所用的“藥用有效量”為足夠減輕或消除干眼或其他需要濕潤眼睛的疾病的跡象或癥狀的量。通常而言，對于以眼藥水或眼藥膏的形式局部施用于眼的組合物，其中的蛋白酶體抑制劑總量將為約0.0001到10％重量/體積(“％w/v”)。對于優(yōu)選的局部施用的眼科組合物，其中的蛋白酶體抑制劑的總量將為約0.001-1％w/v。
本發(fā)明特別涉及用于治療干眼的組合物。優(yōu)選將這些組合物配制成溶液、混懸液和其他局部施用的劑型以。考慮到易于制備以及患者可以通過滴加(如1到2滴)溶液到受侵襲的眼中而容易的施用，通常優(yōu)選這些組合物為水性溶液。然而，這些組合物也可以是混懸液、粘或半粘的凝膠或其他類型的固態(tài)或半固態(tài)組合物。由于蛋白酶體抑制劑難溶于水，所以對蛋白酶體抑制劑而言，優(yōu)選混懸液。
本發(fā)明組合物還可以含有表面活性劑。可以使用可用于局部眼科制劑中的各種表面活性劑。表面活性劑還可以使式(I)-(III)化合物具有化學穩(wěn)定性，并且還使這些化合物具有物理穩(wěn)定性。換句話說，表面活性劑可以有助于防止式(I)-(III)化合物的化學降解，還可以防止這些化合物結合到其包裝容器上。此處所用的“有效濃度的表面活性劑”指增強式(I)-(III)化合物的化學和物理穩(wěn)定性的濃度。表面活性劑的例子包括，但不限于CremophorEL、聚氧乙烯20十六十八烷基醚、聚氧乙烯40氫化蓖麻油、聚氧乙烯23十二烷基醚和泊洛沙姆407可用于組合物中。優(yōu)選的表面活性劑為聚氧乙烯40硬脂酸酯。表面活性劑的濃度將依賴于(I)-(III)化合物的濃度和制劑中任選存在的乙醇而改變。然而，通常而言，表面活性劑濃度將為約0.001到2.0％w/v。優(yōu)選的本發(fā)明組合物將含有約0.1％w/v的聚氧乙烯40硬脂酸酯。
本發(fā)明組合物也可以包括各種其他成分，如張力劑、緩沖劑、防腐劑、共溶劑和粘度增加劑。
各種張力劑可用于調節(jié)組合物的張力，對于眼科組合物優(yōu)選調節(jié)到天然眼淚的張力。例如，可以將氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、右旋糖和/或甘露糖醇加入到組合物中到接近生理張力。張力劑的量將依賴于所加的特定藥物而變化。然而，通常而言，組合物將含有這樣的量的張力劑，即其量足以使最終組合物具有眼科可接受的同滲濃度(通常約為150-450mOsm，優(yōu)選250-350 mOsm)。
可向組合物中加入合適的緩沖系統(tǒng)(例如，磷酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或硼酸)以防止在儲藏條件下pH發(fā)生變化。特定濃度將取決于所用的藥物。然而，優(yōu)選對緩沖劑加以選擇使目的pH保持在6-7.5的范圍內。
可向本發(fā)明組合物中加入抗氧化劑以保護蛋白酶體抑制劑化合物在儲藏時不被氧化。這些抗氧化劑的例子包括，但不限于維生素E及其類似物、抗壞血酸及其衍生物和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。
制備的用于治療干眼型疾病和紊亂的組合物還可以含有設計的以提供立即的、短期減輕干眼型狀況的水性載體。這些載體可以制備成磷脂載體或人造眼淚載體或它們的混合物。此處所用的“磷脂載體”和“人造眼淚載體”指水性組合物，其(i)含有一種或多種磷脂(對于磷脂載體)或其他化合物，在對眼施用時，這些化合物潤滑、“濕潤”、使接近內源眼淚的稠度、幫助天然眼淚積累或者提供干眼癥狀或狀況的短暫減輕；(ii)是安全的；并且(iii)提供局部施用有效量的一種或多種蛋白酶體抑制劑的合適的遞送載體。用作人造眼淚載體的例子或人工眼淚組合物包括，但不限于，商業(yè)產(chǎn)品，如Tears Naturale、Tears Naturale II、Tears Naturale Free和Bion Tears(AIcon Laboratories，Inc.，F(xiàn)ort Worth，Texas)。磷脂載體制劑的例子包括美國專利號4,804,539(Guo等)、4,883,658(Holly)、4,914,088(Glonek)、5,075,104(Gressel等)、5,278,151(Korb等)、5,294,607(Glonek等)、5,371,108(Korb等)、5,578,586(Glonek等)所公開的那些；在此引用前述專利公開的內容用作本發(fā)明磷脂載體的磷脂組合物的部分作為參考。
其他當施用于眼時可以潤滑、“濕潤”、使接近內源淚水的稠度、幫助天然淚水積聚或者提供眼干癥狀或狀況的暫時減輕的化合物在本領域中是已知的。這些化合物可以提高組合物的粘度，包括但不限于單體多元醇，如甘油、丙二醇、乙二醇；聚合多元醇，如聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素(“HPC”)、葡聚糖，如葡聚糖70；水溶性蛋白，如明膠；和烯類聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮和卡波姆，如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940、卡波姆974P。
也可以向本發(fā)明眼科組合物中加入其他化合物以增加載體的粘度。粘度增加劑的例子包括，但不限于多糖，如透明質酸及其鹽、硫酸軟骨素及其鹽、葡聚糖、纖維素家族的各種聚合物；烯類聚合物和丙烯酸聚合物。通常而言，磷脂載體或人工淚水載體組合物的粘度為1到400厘泊(“cps”)。
局部眼科產(chǎn)品通常以多劑量形式包裝。因此需要加入防腐劑以防止使用期間的微生物污染。合適的防腐劑包括苯扎氯銨、氯代丁醇、苯度溴銨、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸、polyquaternium-1或其他本領域技術人員已知的試劑。這些防腐劑通常以0.001到1.0％w/v的濃度使用。本發(fā)明單位劑量組合物將是無菌的，但通常不保存。因此，這些組合物通常不含防腐劑。
優(yōu)選將本發(fā)明的組合物施用于患干眼或有干眼癥狀的人類患者。優(yōu)選將這些組合物局部施用。通常而言，用于上面描述的目的的劑量會發(fā)生變化，但是將是使眼中的粘蛋白產(chǎn)生增加的有效劑量，由此消除或改善干眼狀況。通常而言，對于治療干眼或其他眼科疾病或紊亂，每天施用1-10次、每次1-2滴這樣的組合物。優(yōu)選每天施用1-4次、每次1-2滴該組合物。
下面的實施例1提供了代表性的眼藥水制劑配方。
實施例1
通過下面的方法制備上面的組合物。稱量批量的硼酸、氯化鈉、乙二胺四乙酸二鈉和polyquaternium-1并通過攪拌溶于90％的批量純化水，用NaOH和/或HCl調節(jié)pH到7.4±0.1。在黃光或弱光照下測量并加入批量的作為儲液的式(I)-(III)化合物。加入純化水到q.s.到100％。攪拌混合物5分鐘使其均勻然后通過除菌濾膜過濾到無菌容器內。
已經(jīng)通過引用某些優(yōu)選的實施方案對本發(fā)明進行了描述；然而，應該理解，可以以其他特定形式或進行某些變化來實施而不脫離其特定的或本質的特征。因此，上面描述的實施方案是用于說明本發(fā)明，而非用于限制本發(fā)明，本發(fā)明的范圍由所附的權利要求加以限定而不是由前面的描述加以限定。
權利要求
1.一種治療干眼或其他需要濕潤眼睛的疾病的方法，其包括對哺乳動物施用含有藥學可接受的載體和一種或多種藥用有效量的蛋白酶體抑制劑的組合物。
2.權利要求1的方法，其中所述蛋白酶體抑制劑為下式化合物 其中R為H、烷基或?；籖1為OR4，其中R4為氫或?；?；R2為SR5，其中R5為烷基、環(huán)烷基、芳基、鏈烯基、炔基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，所有這些基團都任選含有一個或多個烷基、鹵素、氨基、酰氨基、氨?；⒘u基、酰氧基、烷氧基、芳氧基、羧基、烷氧羰基或?；换蛘逺1為O且R2與R1結合形成β-內酯環(huán)；且R3為CH3、C2H5、n-或i-C3H7、n-或i-C4H9。
3.權利要求2的方法，其中對于式I化合物R為H、CH3CO、C2H5CO、Me3CCO或者PhCO；R4為H、CH3CO、C2H5CO、Me3CCO或PhCO。
4.權利要求3的方法，其中式I化合物選自
5.權利要求1的方法，其中所述蛋白酶體抑制劑為下式化合物 其中P為嗎啉基羰基或2-或8-喹啉基、2-喹喔啉基、2-或3-吡啶基、哌嗪基、3-呋喃基或3-吡咯基羰基或磺酰基；X2為CONH、CH2NH、CH(OH)CH2、CH(OH)CH(OH)、CH(OH)CH2NH；CHCH、COCH2、SO2NH、SO2CH2或CH(OH)CH2CONH；R為H或烷基；R2和R3相同或不同，為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、CH2R5或烷基-硫屬元素；R5為芳基、芳烷基、烷芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；且Z1和Z2相同或不同，為烷基、羥基、烷氧基或芳氧基。
6.權利要求1的方法，其中所述蛋白酶體抑制劑為下式化合物 其中A和Z代表鍵或任選取代的氨基酸部分；R1為H、氨基保護基團(如叔-丁氧羰基或9-芴基甲基羰基)或基團R5Y，其中R5為H或雜環(huán)烷基，Y為CO、NHCO、NHCS、SO2、OCO或OCS；R2代表天然氨基酸的側鏈或為烷基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷烷基、三甲硅烷基甲基、2-噻吩基甲基或苯乙烯基甲基；R3為鹵素、烷基、烷氧基或羥基烷氧基；且R4為(2R)-羥基茚滿-(1S)基、(S)-2-羥基-1-苯乙基或2-羥基芐基，每個苯環(huán)任選在4-位被甲氧基取代。
7.權利要求1-6中任何一項的方法，其中的組合物局部眼科施用于哺乳動物。
8.權利要求7的方法，其中蛋白酶體抑制劑的藥用有效量為0.0001-1％w/v。
9.權利要求1的方法，其中所述干眼或其他需要濕潤眼睛的疾病為與屈光手術相關的干眼癥狀。
全文摘要
蛋白酶體抑制劑可以用于治療干眼疾病和其他需要濕潤眼睛的疾病。
文檔編號C07D491/044GK1509183SQ02809854
公開日2004年6月30日 申請日期2002年5月17日 優(yōu)先權日2001年5月21日
發(fā)明者P·G·克利姆科, P G 克利姆科, M·R·赫勒貝格, 赫勒貝格 申請人:愛爾康公司