專(zhuān)利名稱：金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于抑制金屬蛋白酶的化合物且特別涉及包括所述化合物的藥物組合物及其用途。
本發(fā)明的化合物是一種或多種金屬蛋白酶的抑制劑。金屬蛋白酶屬于蛋白酶(酶類(lèi))超家族，其成員近年來(lái)顯著增加?；诮Y(jié)構(gòu)和功能的考慮，已經(jīng)將這些酶分類(lèi)為N.M.Hooper在(1994)FEBS Letters3541-6中所述的族和亞族。金屬蛋白酶的實(shí)例包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，諸如膠原酶(MMP1、MMP8、MMP13)、明膠酶(MMP2、MMP9)、溶基質(zhì)素(MMP3、MMP1O、MMP11)、基質(zhì)溶解因子(MMP7)、金屬?gòu)椥缘鞍酌?MMP12)、enamelysin(MMP19)、MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)；reprolysin或adamalysin或MDC族，包括secretases和sheddases，諸如TNF轉(zhuǎn)化酶(ADAM1O和TACE)；蝦紅素族，包括諸如前膠原加工蛋白酶(PCP)；和其它金屬蛋白酶，諸如聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)，內(nèi)皮肽轉(zhuǎn)化酶族和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶族。
認(rèn)為金屬蛋白酶在包括月經(jīng)期中諸如胚胎發(fā)育、骨形成和子宮重建這樣的組織重建的生理性疾病過(guò)程的多血癥中是重要的。這一觀點(diǎn)基于金屬蛋白酶裂解諸如膠原蛋白、蛋白聚糖和纖連蛋白這樣的廣范圍基質(zhì)底物的能力。還認(rèn)為金屬蛋白酶在諸如腫瘤壞死因子(TNF)這樣的生物重要細(xì)胞介體的加工或分泌和諸如低親和性IgE受體CD23這樣的生物重要膜蛋白的翻譯后蛋白水解加工或釋放過(guò)程中是重要的(更完整的內(nèi)容參見(jiàn)N.M.Hooper等，(1997)Biochem J.321265-279)。
金屬蛋白酶與許多疾病或疾患相關(guān)。抑制一種或多種金屬蛋白酶的活性可以充分有利地治療下面這些疾病或疾患，例如各種炎癥和過(guò)敏性疾病，諸如關(guān)節(jié)炎(尤其是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))、胃腸道炎癥(尤其是腸炎病、潰瘍性結(jié)腸炎和胃炎)、皮膚炎癥(尤其是銀屑病、濕疹、皮炎)；腫瘤轉(zhuǎn)移或侵害；與胞外基質(zhì)無(wú)法控制的降解相關(guān)的疾病，諸如骨關(guān)節(jié)炎；骨吸收性疾病(諸如骨質(zhì)疏松癥和佩吉特病)；與異常血管發(fā)生相關(guān)的疾??；與糖尿病、牙周病(諸如齦炎)、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、術(shù)后疾患(諸如結(jié)腸吻合術(shù))和皮膚創(chuàng)傷愈合相關(guān)的強(qiáng)化膠原蛋白重建；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病(諸如多發(fā)性硬化)；阿爾茨海默??；在諸如再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化這樣的心血管疾病中觀察到的胞外基質(zhì)重建；哮喘；鼻炎；和慢性阻塞性肺病(COPD)。
也稱作巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶或金屬?gòu)椥缘鞍酌傅腗MP12最初由Shapiro等(1992，Journal of Biological Chemistry2674664)在小鼠體內(nèi)克隆且仍由他們于1995年在人體內(nèi)克隆。優(yōu)選在活化巨噬細(xì)胞中表達(dá)MMP-12且已經(jīng)證實(shí)它們分泌自來(lái)自吸煙者的肺泡巨噬細(xì)胞(Shapiro等，1993，Journal ofBiological Chemistry，26823824)和動(dòng)脈粥樣硬化損害中的泡沫細(xì)胞(Matsumoto等，1998，Am J Pathol153109)。COPD小鼠模型基于用香煙將小鼠攻擊6個(gè)月、其中每周6天每天2只香煙。在進(jìn)行這種處理后野生型小鼠發(fā)生肺氣腫。當(dāng)在該模型中測(cè)試MMP12剔除小鼠時(shí)，它們沒(méi)有發(fā)生明顯的肺氣腫，這一結(jié)果強(qiáng)有力地證明MMP-12是COPD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵酶。在Anderson和Shinagawa，1999，Current Opinion in Anti-inflammatory andImmunomodulatory Investigational Drugs1(1)29-38中探討了諸如MMP12這樣的MMPs在COPD(肺氣腫和支氣管炎)中的作用。近來(lái)發(fā)現(xiàn)吸煙增加巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和人頸動(dòng)脈斑Kangavari中巨噬細(xì)胞衍生的MMP-12表達(dá)。(Matetzky S，F(xiàn)ishbein MC等，Circulation102(18)，36-39 Suppl.S，Oct 31，2000)。
MMP13或膠原酶3最初克隆自來(lái)源于乳腺腫瘤的cDNA文庫(kù)[J.M.P.Freiie等(1994)Journal of Biological Chemistry269(24)16766-16773]。對(duì)來(lái)自廣泛組織的RNAs的PCR-RNA分析表明MMP13表達(dá)限于乳腺癌，而在乳腺纖維腺瘤、正?；蜢o息乳腺、胎盤(pán)、肝、卵巢、子宮、前列腺或腮腺或乳腺癌細(xì)胞系(T47-D、MCF-7和ZR75-1)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種情況。在這種觀察結(jié)果之后在轉(zhuǎn)化的表皮角質(zhì)細(xì)胞[N.Johansson等，(1997)Cell Growth Differ.8(2)243-250]、鱗狀細(xì)胞癌[N.Johansson等，(1997)Am.J.Pathol.151(2)499-508]和表皮腫瘤[K.Airola等，(1997)J.Invest.Dermato1.109(2)225-231]中檢測(cè)到了MMP13。這些結(jié)果提示MMP13由轉(zhuǎn)化的上皮皮細(xì)胞分泌且它們可以參與胞外基質(zhì)降解和與尤其是作為在乳腺癌損害和皮膚癌發(fā)生中惡性上皮生長(zhǎng)中觀察到的轉(zhuǎn)移相關(guān)的細(xì)胞基質(zhì)相互作用。
近來(lái)公布的數(shù)據(jù)暗示MMP13在其它結(jié)締組織更新中起作用。例如，由于與MMP13’底物特異性和對(duì)降解II型膠原蛋白優(yōu)先選擇性一致[P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；V.Knauper等，(1996)TheBiochemical Journal2711544-1550]，所以推定MMP13在初級(jí)骨化和骨骼重建過(guò)程中[M.Stahle-Backdahl等，(1997)Lab.Invest.76(5)717-728；N.Johansson等，(1997)Dev.Dyn.208(3)387-397]、在諸如類(lèi)風(fēng)濕和骨關(guān)節(jié)炎這樣的損傷性關(guān)節(jié)疾病過(guò)程中[D.Wernicke等，(1996)J.Rheumatol.23590-595；P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；O.Lindy等，(1997)Arthritis Rheum40(8)1391-1399]和在髖關(guān)節(jié)置換的無(wú)菌松弛過(guò)程中[S.Imai等，(1998)J.Bone Joint Surg.Br.80(4)701-710]起作用。如果MMP13位于人慢性炎癥粘膜的齒齦組織上皮，那么它還與成年人慢性牙周炎有關(guān)[V.J.Uitto等，(1998)Am.J.Pathol152(6)1489-1499]并參與慢性創(chuàng)傷中的膠原基質(zhì)重建[M.Vaalamo等，(1997)J.Invest.Dermato1.109(1)96-101]。
MMP9(膠原酶B；92kDa IV型膠原酶；92kDa膠原酶)是首先于1989年純化、然后克隆并測(cè)序的分泌蛋白[S.M.Wilhelm等(1989)J.Biol Chem.264(29)17213-17221；J.Biol Chem.(1990)265(36)22570中公布的勘誤表]。近來(lái)對(duì)MMP9的綜述為有關(guān)這種蛋白酶的具體信息和參考文獻(xiàn)提供了極佳來(lái)源T.H.Vu & Z.Werb(1998)(在Matrix Metalloproteinases中，1998.由W.C.Parks & R.P.Mecham編輯.pp115-148。Academic Press.ISBNO-12-545090-7)。從T.H.Vu & Z.Werb(1998)的綜述中抽取了下面要點(diǎn)。
MMP9的表達(dá)一般限于幾種細(xì)胞類(lèi)型，包括滋養(yǎng)層、破骨細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。然而，可以由幾種介體在這些細(xì)胞細(xì)胞和其它細(xì)胞類(lèi)型中誘導(dǎo)其表達(dá)，包括使細(xì)胞接觸生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子。它們是通常與引起炎癥反應(yīng)相關(guān)的相同介體。作為使用的其它分泌MMPs，MMP9被釋放為失活的酶原，它隨后被裂解成具有酶活性的酶。對(duì)用于這種體內(nèi)活化所需的蛋白酶尚不了解。通過(guò)與天然出現(xiàn)的蛋白質(zhì)TIMP-1(金屬蛋白酶-1的組織抑制劑)的相互作用在體內(nèi)進(jìn)一步調(diào)節(jié)活性MMP9與失活酶的平衡。TIMP-1結(jié)合MMP9的C-末端區(qū)，從而導(dǎo)致對(duì)MMP9的催化結(jié)構(gòu)域的抑制。前MMP9誘導(dǎo)的表達(dá)、前-MMP9裂解成活性MMP9和存在的TIMP-1的平衡聯(lián)合確定了局部位點(diǎn)上存在的催化活性MMP9的量。蛋白水解活性MMP9攻擊包括明膠、彈性蛋白和天然IV型和V型膠原蛋白在內(nèi)的底物；它對(duì)天然I型膠原蛋白、蛋白聚糖或?qū)诱尺B蛋白沒(méi)有活性。
已經(jīng)有生長(zhǎng)機(jī)體數(shù)據(jù)提示了MMP9在各種生理和病理過(guò)程中的作用。生理作用包括通過(guò)胚胎移植早期階段中子宮上皮侵害胚胎滋養(yǎng)層、在骨生長(zhǎng)與發(fā)育中的某些作用和來(lái)自脈管系統(tǒng)的炎癥細(xì)胞遷移入組織。
使用酶免疫測(cè)定法測(cè)定的MMP-9釋放量在來(lái)自未治療哮喘的液體和AM上清液與來(lái)自其它群體的的液體和AM上清液相比顯著增加[Am.J.Resp.Cell & Mol.Biol.，(Nov 1997)17(5)583-591]。此外，在某些其它病理情況中觀察到了增加的MMP9表達(dá)，由此暗示在疾病過(guò)程，諸如COPD、關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化和導(dǎo)致諸如心肌梗塞這樣的急性冠心病的動(dòng)脈粥樣硬化中的斑塊破裂中存在MMP9。
MMP-8(膠原酶-2，嗜中性細(xì)胞膠原酶)是優(yōu)先在嗜中性細(xì)胞中表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶族中的53kD酶。近期研究表明MMP-8也在其它細(xì)胞、諸如骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中表達(dá)[Shlopov等，(1997)Arthritis Rheum，402065]。由嗜中性細(xì)胞產(chǎn)生的MMPs可以導(dǎo)致組織重建，而由此阻斷MMP-8應(yīng)在例如肺纖維化疾病和如肺氣腫這樣的退化性疾病中具有正面作用。還發(fā)現(xiàn)MMP-8可以在骨關(guān)節(jié)炎中受到增量調(diào)節(jié)，從而表明阻斷MMP-8還可以有利于治療這種疾病。
MMP-3(溶基質(zhì)素-1)是基質(zhì)金屬蛋白酶族中的53kD酶。已經(jīng)在分離自炎癥齦的成纖維細(xì)胞中證實(shí)了MMP-3活性[Uitto V.J.等，(1981)J.PeriodontalRes.，16417-424]，且酶的水平與牙齦病的嚴(yán)重程度有關(guān)[Overall C.M.等，(1987)J.Periodontal Res.，2281-88]。MMP-3還由各種慢性潰瘍中的基底角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生[Saarialho-Kere U.K.等，(1994)J.Clin.Invest.，9479-88]。在鄰近至遠(yuǎn)離可能代表增生表皮部位的傷口邊緣的基底角質(zhì)細(xì)胞中檢測(cè)到了MMP-3mRNA和蛋白質(zhì)。MMP-3由此可以阻止表皮愈合。幾位研究人員已經(jīng)證實(shí)MMP-3在來(lái)自類(lèi)風(fēng)濕性和骨關(guān)節(jié)炎患者的滑液中與對(duì)照組相比持續(xù)升高[Walakovits L.A.等，(1992)Arthritis Rheum.，3535-42；Zafarullah M.等，(1993)J.Rheumatol.，20693-697]。這些研究為MMP-3抑制劑治療疾病的觀點(diǎn)提供了基礎(chǔ)，所治療的疾病包括因淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致炎癥的胞外基質(zhì)破裂或?qū)ζ鞴俟δ芏员匦璧慕Y(jié)構(gòu)完整性喪失。
已知許多金屬蛋白酶抑制劑(例如，參見(jiàn)Beckett R.P.和Whittaker M.在1998，Exp.Opin.Ther.Patents，8(3)259-282中對(duì)MMP抑制劑的綜述)。不同類(lèi)化合物可以對(duì)抑制不同金屬蛋白酶具有不同程度的功效和選擇性。
Whittaker M.等(1999，Chemical Reviews99(9)2735-2776)綜述了廣泛已知的MMP抑制劑化合物。他們認(rèn)為有效的MMP抑制劑需要有鋅結(jié)合基或ZBG(能夠螯合活性部位鋅(II)離子的官能基)、至少一種提供與酶主鏈發(fā)生相互作用的氫鍵的官能基和進(jìn)行與酶亞位點(diǎn)發(fā)生有效范德華相互作用的一個(gè)或多個(gè)側(cè)鏈。已知MMP抑制劑上的鋅結(jié)合基包括羧酸部分、異羥肟酸基、硫氫基或巰基等。例如，Whittaker M.等探討了下列MMP抑制劑 上述化合物進(jìn)入了臨床研發(fā)階段。它帶有巰基酰基鋅結(jié)合基，位于P1位上的三甲基乙內(nèi)酰脲基乙基和亮氨?；?叔丁基甘氨酰基主鏈。
上述化合物在P1位上帶有巰基酰基鋅結(jié)合基和二酰亞胺。
開(kāi)發(fā)上述化合物用于治療關(guān)節(jié)炎。它在P1位上帶有非肽的琥珀酰異羥肟酸鋅結(jié)合基和三甲基乙內(nèi)酰脲基乙基。
上述化合物是抑制膠原酶的苯二酰亞氨基衍生物。它在P1上帶有非肽的琥珀酰異羥肟酸鋅結(jié)合基環(huán)二酰亞胺部分。Whittaker M.等還探討了帶有P1環(huán)亞氨基和各種鋅結(jié)合基(琥珀酰異羥肟酸鹽、羧酸、硫羥基、含三價(jià)磷的基團(tuán))的其它MMP抑制劑。
上述化合物看起來(lái)是MMP8和MMP9的良好抑制劑(PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO9858925，WO9858915)。它們帶有嘧啶-2，3，4-三酮鋅結(jié)合基。
下列化合物作為MMP抑制劑是未知的Lora-Tamayo，M等(1968，An.Quim64(6)591-606)描述了作為潛在抗癌藥的下列化合物的合成方法 捷克專(zhuān)利151744(19731119)和152617(1974022)中描述了下列化合物的合成方法和抗驚厥活性 R＝4-NO2，4-OMe，2-NO2，美國(guó)專(zhuān)利US 3529019(19700915)中描述了用作中間體的下列化合物 PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 00/09103中描述了用于治療視力障礙的化合物，包括下列化合物(化合物81和83，表A，47頁(yè))
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新的一類(lèi)屬于金屬蛋白酶抑制劑且特別在抑制諸如MMP-12這樣的MMPs中有意義的化合物。這些化合物是帶有在已知金屬蛋白酶抑制劑中未發(fā)現(xiàn)的金屬結(jié)合基的金屬蛋白酶抑制劑。特別地，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了屬于有效MMP12抑制劑且具有理想活性分布的化合物。本發(fā)明的化合物具有有益的功效、選擇性和/或藥動(dòng)學(xué)特性。
本發(fā)明的金屬蛋白酶抑制劑化合物含有金屬結(jié)合基和一個(gè)或多個(gè)官能基或側(cè)鏈，其特征在于所述的金屬結(jié)合基具有下列通式(k) 其中X選自NR1、O、S；Y1和Y2獨(dú)立地選自O(shè)、S；R1選自H、烷基、鹵代烷基；上述任意的烷基可以是直鏈或支鏈的；上述任意的烷基優(yōu)選是(C1-7)烷基且最優(yōu)選(C1-6)烷基。
金屬蛋白酶抑制劑化合物是抑制金屬蛋白酶(例如MMP)活性的化合物。根據(jù)非限制性實(shí)施例，所述的抑制劑化合物可以在體外顯示出0.1-10000納摩爾范圍、優(yōu)選0.1-1000納摩爾范圍的IC50s。
金屬結(jié)合基是能夠結(jié)合酶活性位點(diǎn)上的金屬離子的官能基。例如，所述的金屬結(jié)合基是MMP抑制劑中結(jié)合鋅(II)離子活性位點(diǎn)的鋅結(jié)合基。通式(k)的金屬結(jié)合基基于5元環(huán)結(jié)構(gòu)且優(yōu)選乙內(nèi)酰脲基、最優(yōu)選-5取代的1-H，3-H-咪唑烷-2，4-二酮。
我們現(xiàn)在在本發(fā)明的第一個(gè)方面中提供了通式I的化合物 其中X選自NR1、O、S；Y1和Y2獨(dú)立地選自O(shè)、S；Z選自SO、SO2；m是1或2；A選自鍵、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基，或含有一個(gè)選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)或含有兩個(gè)選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)且被至少兩個(gè)碳原子分隔開(kāi)的(C1-6)雜烷基；R1選自H、(C1-3)烷基、鹵代烷基；R2和R3各自獨(dú)立為地選自H、鹵素(優(yōu)選氟)、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基-雜芳基、雜烷基-芳基、雜烷基-雜芳基、芳基-烷基、芳基-雜烷基、雜芳基-烷基、雜芳基-雜烷基、芳基-芳基、芳基-雜芳基、雜芳基-芳基、雜芳基-雜芳基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)烷基-烷基、烷基-環(huán)烷基、烷基-雜環(huán)烷基；R4各自獨(dú)立地選自H、鹵素(優(yōu)選氟)、(C1-3)烷基或鹵代烷基；R2和R3基團(tuán)可以獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè))基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、硫羥基、烷硫基、芳硫基、烷基磺?；?sulfone)、鹵代烷基磺?；⒎蓟酋；?、氨基磺?；?、N-烷氨基磺?；?、N，N-二烷氨基磺?；⒎及被酋；被?、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、脒基、N-氨基磺酰-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺、羧基、烷基-羧基、硝基、氨基甲酸酯；R2和R3可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，或R2和R4可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，或R3和R4可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)；R5是含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，它們獨(dú)立地選環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中每一環(huán)結(jié)構(gòu)獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷硫基、烷基磺?；Ⅺu代烷基磺?；?、烷氨基磺?；Ⅳ人狨?、羧酸烷基酯、氨基羧基、N-烷氨基-羧基、N，N-二烷氨基-羧基，其中任意取代基中的任意烷基本身可以任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、N-烷基磺酰氨基、N-烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷硫基、烷基磺?；?、N-烷氨基磺?；Ⅳ人狨?、烷基羧基、氨基羧基、N-烷氨基羧基、N，N-二烷氨基羧基、氨基甲酸酯；當(dāng)R5是二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)時(shí)，每一個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)通過(guò)鍵、-O-、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、(C1-6)雜烷基、(C1-6)鏈烯基、(C1-6)炔基、磺?；O、NCO、CON、NH、S、C(OH)與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)連接或與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)稠合；上述任意的雜烷基是含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)的雜原子取代的烷基，(雜原子基團(tuán)是雜原子或雜原子組)；上述任意的雜環(huán)烷基或雜芳基含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)；上述任意的烷基、鏈烯基或炔基可以是直鏈或支鏈的；除非另有說(shuō)明，上述任意的烷基優(yōu)選(C1-7)烷基且最優(yōu)選(C1-6)烷基。
優(yōu)選的通式I化合物是這樣一些化合物，其中用途下列情況中任意一種或多種X是NR1；Z是SO2或SO；尤其是Z是SO2；Y1和Y2中至少一個(gè)是O；尤其是Y1和Y2均為O；m是1；R1是H、(C1-3)烷基、(C1-3)鹵代烷基；尤其是R1是H、(C1-3)烷基；最特別的是R1是H；R2是H、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基-烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基烷基、烷基芳基、烷基-雜芳基、雜烷基、雜環(huán)烷基-烷基、烷基-雜環(huán)烷基、雜芳基-烷基、雜烷基-芳基；尤其是R2是烷基、氨基烷基、烷基-雜芳基、烷基-雜環(huán)烷基或雜芳基-烷基。
R3和/或R4是H；R3和/或R4是甲基；R5含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)任選取代的5或6元芳基或雜芳基環(huán)；R5是含有兩個(gè)或三個(gè)任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)的二環(huán)基或三環(huán)基。
特別優(yōu)選的通式I化合物是這樣一些化合物，其中R5是含有兩個(gè)或三個(gè)任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)的二環(huán)基或三環(huán)基。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了通式II的化合物 其中每個(gè)G1、G2和G4為各自含有達(dá)7個(gè)環(huán)原子的獨(dú)立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基的單環(huán)結(jié)構(gòu)，其中每一個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺?；?、氨基甲酸烷基酯、烷基酰胺，其中任意取代基中的任意烷基本身可以任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基甲酸酯；Z是SO2；B和F各自獨(dú)立地選自鍵、O、(C1-6)烷基、(C1-6)雜烷基、炔基、CO、NCO、CON、NH、S、炔基；
R2選自H、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、氨基烷基、(N-烷氨基)烷基、(N，N-二烷氨基)烷基、氨基烷基、硫代烷基、環(huán)烷基烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基-烷基、烷基-雜環(huán)烷基、雜芳基-烷基、雜烷基-芳基；R3和R4獨(dú)立地選自H或(C1-3)烷基；R2和R3可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，或R2和R4可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，或R3和R4可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)；上述任意的雜烷基是含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)的雜原子取代的烷基，(雜原子基團(tuán)是雜原子或雜原子組)；上述任意的雜環(huán)烷基或雜芳基含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)；上述任意的烷基、鏈烯基或炔基可以是直鏈或支鏈的；除非另有說(shuō)明，上述任意的烷基優(yōu)選(C1-7)烷基且最優(yōu)選(C1-6)烷基。
優(yōu)選的通式II化合物是這樣一些化合物，其中R2是烷基、氨基烷基、烷基-雜芳基、烷基-雜環(huán)烷基或雜芳基-烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了通式IIa的化合物 其中每個(gè)G1和G2為各自含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的獨(dú)立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基的單環(huán)結(jié)構(gòu)，其中每一個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺酰基、氨基甲酸烷基酯、烷基酰胺，其中任意取代基中的任意烷基本身可以任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基甲酸酯；Z是SO2；B選自鍵、O、(C1-6)烷基、(C1-6)雜烷基、CO、NCO、CON、NH、S、炔基；R2選自H、(C1-6)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、(N-烷氨基)烷基、(N，N-二烷氨基)烷基、酰氨基烷基、硫代烷基，或R2是通式III的基團(tuán) C和D獨(dú)立地選自鍵、H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O或S的雜原子的(C1-C6)雜烷基，使得當(dāng)存在兩個(gè)雜原子時(shí)，它們被至少兩個(gè)碳原子分隔開(kāi)；G3是含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)結(jié)構(gòu)，它們獨(dú)立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基磺?；Ⅺu代烷基磺?；虮灰粋€(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷氧基的基團(tuán)取代的烷基；R2任選被下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、(N-烷氨基)烷基、(N，N-二烷氨基)烷基、烷基磺?；被酋；-烷氨基-磺?；?、N，N-二烷氨基-磺?；?、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基-磺酰氨基、脒基、N-氨基磺酰基-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基胍基、羧基、烷基羧基、氨基甲酸酯；R3和R4獨(dú)立地選自H或(C1-3)烷基；R2和R3可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，或R2和R4可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，或R3和R4可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)；上述任意的雜烷基是含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)的雜原子取代的烷基，(雜原子基團(tuán)是雜原子或雜原子基團(tuán))；上述任意的雜環(huán)烷基或雜芳基含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)；上述任意的烷基、鏈烯基或炔基可以是直鏈或支鏈的；除非另有說(shuō)明，上述任意的烷基優(yōu)選(C1-7)烷基且最優(yōu)選(C1-6)烷基。
優(yōu)選的通式IIa化合物是這樣一些化合物，其中用途下列情況中的一種或多種B選自鍵、O、CO、S、炔基；尤其是B是鍵、O、S或炔基；R2選自H、(C1-6)烷基、芳基-(C1-6)烷基或雜芳基-(C1-6)烷基，它們?nèi)芜x被下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、(N-烷氨基)烷基、(N，N-二烷氨基)烷基、烷基磺?；被酋；-烷氨基-磺?；?、N，N-二烷氨基-磺酰基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氨基甲酸酯、氰基、磺酰氨基、烷基-磺酰氨基、脒基、N-氨基磺?；?脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基胍基、2-硝基-乙烯-1，1-二氨基、羧基、烷基羧基、氨基甲酸酯；R3和R4均是H；G2是含有氮的6元環(huán)；G1在對(duì)位被取代。
特別優(yōu)選的通式IIa化合物是這樣一些化合物，其中R3和R4各自為H。
例如，本發(fā)明的特定化合物包括通式IIa的化合物，其中B是鍵、O、S或炔基；且R2選自H、(C1-6)烷基、芳基-(C1-6)烷基或雜芳基-(C1-6)烷基，它們?nèi)芜x被下列基團(tuán)取代環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、(N-烷氨基)烷基、(N，N-二烷氨基)烷基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、N-烷氨基-磺酰基、N，N-二烷氨基-磺酰基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基-磺酰氨基、脒基、N-氨基磺?；?脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基胍基、氨基甲酸酯、羧基、烷基羧基；且
R3和R4各自為H。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是通式IIb的化合物 其中G2是任選取代的哌啶或哌嗪且G1、B和R2如對(duì)通式IIa所述。
在通式IIb的化合物中，優(yōu)選G2未被取代且G1任選被取代，優(yōu)選G1在對(duì)位被取代。
R2的適宜基團(tuán)包括如下
R5的適宜基團(tuán)包括如下
X′＝鍵，O，CH2，CHF，CF2，S，SO2，COX″＝鍵，CH2；CHF，CF2；SO2，COR＝F，Cl，Br，CF3，CF3O，CH3O，OH，CF3CH2應(yīng)理解對(duì)本發(fā)明化合物中的具體取代基和取代基數(shù)量進(jìn)行選擇以避免空間上不需要的組合。
各典型的化合物代表本發(fā)明的具體和獨(dú)立的方面。
如果旋光中心存在于本發(fā)明的化合物中，那么我們公開(kāi)了這些化合物的所有各個(gè)旋光體和其組合及其相應(yīng)的外消旋物作為本發(fā)明的各具體的實(shí)施方案。可以使用公知方法(參照Advanced Organic Chemistry第3版作者J March，p104-107)將外消旋物分離成各個(gè)旋光體，所述的方法包括例如形成帶有適宜旋光輔助物質(zhì)的非對(duì)映衍生物，隨后分離且然后裂解所述的輔助物質(zhì)。
應(yīng)理解本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱取代的碳原子。本發(fā)明化合物中存在一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心(手性中心)可以產(chǎn)生立體異構(gòu)體且在每種情況中應(yīng)理解本發(fā)明可以擴(kuò)展至所有這類(lèi)立體異構(gòu)體，包括對(duì)映體和非對(duì)映體以及包括其外消旋混合物的混合物。
在本發(fā)明的化合物中存在互變體時(shí)，我們公開(kāi)了這些化合物的所有各個(gè)互變體和其組合作為各具體的實(shí)施方案。
如上所述的本發(fā)明化合物是金屬蛋白酶抑制劑，特別地，它們是MMP12抑制劑。上述對(duì)本發(fā)明化合物的每種說(shuō)明代表本發(fā)明獨(dú)立和具體的實(shí)施方案。
本發(fā)明的某些化合物特別用作MMP13和/或MMP9和/或MMP8和/或MMP3的抑制劑。
本發(fā)明的化合物顯示出有利的選擇性分布。盡管我們不希望受到理論考慮的限制，但是根據(jù)上述對(duì)任意MMP1抑制活性說(shuō)明中的任意一種認(rèn)為本發(fā)明的化合物顯示出選擇性抑制作用，根據(jù)非限制性實(shí)施例所述，它們可以顯示出超過(guò)任意MMP1抑制活性100-1000倍的選擇性。
可以將本發(fā)明的化合物以藥物上可接受的鹽提供。它們包括諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽和馬來(lái)酸鹽這樣酸加成的鹽和與磷酸和硫酸形成的鹽。在另一個(gè)方面中，合適的鹽有堿式鹽，諸如堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；或有機(jī)胺鹽，例如三乙胺鹽。
還可以將所述的化合物以在體內(nèi)可水解的酯類(lèi)提供。這些化合物是在人體內(nèi)水解而生成母體化合物的藥物上可接受的酯類(lèi)。例如可以在試驗(yàn)中通過(guò)靜脈內(nèi)對(duì)測(cè)試動(dòng)物給予所述化合物且隨后檢驗(yàn)測(cè)試動(dòng)物體液來(lái)鑒定這類(lèi)酯。羧基的適宜體內(nèi)可水解的酯類(lèi)包括甲氧基甲基，而羥基的適宜體內(nèi)可水解的酯類(lèi)包括甲?；鸵阴；⒂绕涫且阴；?br> 為了使用本發(fā)明的金屬蛋白酶抑制劑化合物(包括通式I、Ib、Ic、Id的化合物)或其藥物上可接受的鹽或或其體內(nèi)可水解的酯來(lái)治療(包括預(yù)防性治療)包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物，一般按照標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)施方式將所述的化合物配制成藥物組合物。
因此，我們?cè)诹硪粋€(gè)方面中提供了包括本發(fā)明化合物(諸如通式I、Ib、Ic、Id的化合物)或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯以及藥物上可接受的載體的藥物組合物。
可以按照標(biāo)準(zhǔn)方式、例如通過(guò)口服、局部、非腸道、口含、鼻部、陰道或直腸給藥或通過(guò)吸入方式給予本發(fā)明的藥物組合物來(lái)治療需要治療的疾病或疾患。為了這些目的，可以通過(guò)本領(lǐng)域中公知的方法將本發(fā)明的化合物配制成劑型，例如片劑、膠囊、水溶液或油溶液、混懸劑、乳劑、霜?jiǎng)?、軟膏、凝膠、鼻部噴霧劑、栓劑、細(xì)粉或吸入用氣溶膠以及非腸道用(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸注)無(wú)菌水溶液或油溶液或混懸液或無(wú)菌乳劑。
除本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明的藥物組合物還可以含有一種或多種具有用于治療上文所述的一種或多種疾病或疾患的有價(jià)值的藥劑或與這些藥劑共同給藥(同時(shí)或依次)。
一般將本發(fā)明的藥物組合物對(duì)人給藥，使得例如接受的每日劑量為0.5-75mg/kg體重(且優(yōu)選0.5-30mg/kg體重)?？梢愿鶕?jù)需要將該每日劑量分次給藥，所接受的化合物的確切量和給藥途徑取決于所治療患者的體重、年齡和性別并取決于按照本領(lǐng)域中公知的原理治療的具體疾病或疾患。
一般來(lái)說(shuō)，單位劑型含有約1mg-500mg的本發(fā)明化合物。
因此，我們?cè)诹硪粋€(gè)方面中提供了用于人體或動(dòng)物體治療方法或用作治療劑的通式I化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。我們公開(kāi)了由一種或多種金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或疾患治療中的用途。我們特別公開(kāi)了在由MMP12和/或MMP13和/或MMP9和/或MMP8和/或MMP3介導(dǎo)的疾病或疾患治療中的用途；尤其是在由MMP12或MMP9介導(dǎo)的疾病或疾患治療中的用途；最特別的是在由MMP12介導(dǎo)的疾病或疾患治療中的用途。
我們特別提供了式II、IIa或IIb化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解酯，其用于人或動(dòng)物體的治療方法中或用作治療劑(例如用于由MMP12和/或MMP13和/或MMP9和/或MMP8和/或MMP3；特別是MMP12或MMP9；最特別是MMP12介導(dǎo)的疾病或疾患的治療中)。
我們?cè)诹硪粋€(gè)方面中提供了金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或疾患的治療方法，該方法包括對(duì)溫血?jiǎng)游锝o予治療有效量的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。我們還公開(kāi)了通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的前體在制備用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或疾患的藥物中的用途。
例如，我們提供了金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或疾患的治療方法，該方法包括對(duì)溫血?jiǎng)游锝o予治療有效量的通式II、IIa或IIb的化合物(或其藥物上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯)。我們還提供了通式II、IIa或IIb的化合物(或其藥物上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯)在制備用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或疾患的藥物中的用途。
金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或疾患包括哮喘；鼻炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；關(guān)節(jié)炎(諸如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)；動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄；癌癥；侵害和轉(zhuǎn)移；包括組織破壞在內(nèi)的疾病；髖關(guān)節(jié)置換中的松弛；牙周?。焕w維變性疾?。还Ｋ篮托呐K?。桓魏湍I纖維化；子宮內(nèi)膜異位癥、與胞外基質(zhì)缺陷相關(guān)的疾?。恍乃?；主動(dòng)脈瘤；與諸如阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化(MS)這樣的CNS相關(guān)疾??；血液病。
本發(fā)明化合物的制備方法本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了如下(a)-(d)所述的通式I或II、IIa、IIb的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯的制備方法。應(yīng)理解許多相關(guān)原料是可得到的或商購(gòu)的或可以通過(guò)公知方法合成或可以在科學(xué)文獻(xiàn)中找到。
(a)可以通過(guò)使R5如在通式I中所定義的通式IV的化合物與X和m如通式I中所定義的通式V的已知化合物反應(yīng)來(lái)制備通式I的化合物，其中Y1和Y2各自為O，Z是SO2，R2如在通式I中所定義，A是鍵且R5含有直接與Z連接的氮或A是(C1-6)N-烷基 該反應(yīng)優(yōu)選在環(huán)境溫度-回流溫度下和任選有堿存在的情況下在適宜溶劑中進(jìn)行1-24小時(shí)。優(yōu)選在環(huán)境溫度下使用諸如吡啶、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷這樣的溶劑與諸如三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶或堿金屬碳酸鹽這樣的堿進(jìn)行反應(yīng)2-16小時(shí)或直到通過(guò)色譜法或分光光度法檢測(cè)到反應(yīng)完成為止。通式V的磺酰氯與各種伯胺類(lèi)和仲胺類(lèi)的反應(yīng)如文獻(xiàn)中所述且條件的變化對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。
通式V化合物的合成如文獻(xiàn)中所述且可以由例如半胱氨酸或高半胱氨酸制備(Mosher，J.J.Org.Chem.23，1257(1958)。
易于通過(guò)對(duì)通式Va的化合物進(jìn)行氧氯化(其中R2如通式I中所述)來(lái)制備通式V的磺酰氯，其中m＝1，X＝NR1(R1＝H)且R2如通式I中所述(Griffith，O.J.Biol.Chem.，1983，258，3，1591)。
(b)可以通過(guò)使通式VI的化合物(其中K是離去基(例如氯化物或磺酸酯)且R5如通式I中所述)與通式VII的化合物(其中G是硫氫基(SH)、X和m如通式I中所述)反應(yīng)來(lái)制備通式I的化合物，其中Y1和Y2均為O，Z是S，且X和R5如通式I中所述， 該反應(yīng)優(yōu)選在有諸如二乙基異丙基胺或碳酸銫這樣的堿存在和在有例如DMF這樣的適宜溶劑存在的情況下進(jìn)行。
另一方面，可以按照與方法(b)相同的方式，通過(guò)使通式VI和VII的化合物(其中化合物VI中的K是硫氫基(SH)或羥基且通式VII中的G代表離去基)發(fā)生反應(yīng)來(lái)制備方法(b)中的化合物。
(c)可以通過(guò)用諸如過(guò)氧化物試劑、優(yōu)選間氯過(guò)苯甲酸或過(guò)硫酸氫鉀制劑這樣的氧化劑氧化方法(b)中的終產(chǎn)物(其中X是S)來(lái)制備通式I的化合物，其中Y1和Y2各自為O，Z是SO2或S(O)，且X、A和R5如通式I中所述。
(d)可以在40-80℃下的密封容器中通過(guò)使通式XI的化合物(其中R2、R3、R4、R5和A如通式I中所述)在質(zhì)子溶劑中，優(yōu)選在有過(guò)量碳酸銨和氰酸鉀存在的情況下在乙醇中與銨鹽和氰化物鹽反應(yīng)4-24小時(shí)來(lái)制備通式I的化合物，其中Y1和Y2均為O，X是NR1(R1＝H)，m是1，且R2、R3、R4、R5如通式I中所述。
易于在非質(zhì)子溶劑中通過(guò)用過(guò)量的堿處理通式XII的磺酰胺類(lèi)(其中R3是H且R5如通式I中所述)且然后用通式XIII的酯類(lèi)(其中R是烷基或芳基殘基且R2如對(duì)通式I所述)處理來(lái)制備通式XI的酮類(lèi)。優(yōu)選的條件是2-3當(dāng)量的鋰堿，如二異丙基氨基鋰或六甲基二硅氮烷鋰或丁基鋰和在如四氫呋喃這樣的干醚溶劑中。
還可以通過(guò)用諸如四丁基溴化銨這樣的堿和通式XV的酮(其中R2是烷基或芳基)處理通式XIV的亞磺酸酯類(lèi)(其中R5是如通式I中所述的芳基或雜芳基)來(lái)制備通式XI的酮類(lèi)，其中R3和R4各自為烷基或形成環(huán)，R5是芳基或雜芳基且R2是烷基或芳基(Crandall等J.Org.Chem.1985，(8)50，1327-1329)。然后通過(guò)與烷基鹵或烷基二鹵反應(yīng)引入R3和R4。該反應(yīng)優(yōu)選在50-100℃下和有諸如碳酸鉀或碳酸銫以及有適宜溶劑、例如DMF或DMSO存在的情況下進(jìn)行。
可以在例如下列試驗(yàn)中評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物。
分離的酶試驗(yàn)例如包括MMP12、MMP13的基質(zhì)金屬蛋白酶族。
可以如Parkar A.A.等(2000)在Protein Expression and Purification，20152中所述表達(dá)并純化重組人MMP12催化結(jié)構(gòu)域?？梢詫⒓兓拿赣糜谌缦卤O(jiān)測(cè)抑制劑活性在有或沒(méi)有抑制劑存在的情況下使用合成底物Mac-Pro-Cha-Gly-NVa-His-Ala-Dpa-NH2在室溫下的試驗(yàn)緩沖液(含有0.1MNaCl、20mM CaCl2、0.040mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35的pH7.3的0.1MTris-HCl)中將MMP12(50ng/ml終濃度)保溫30分鐘。通過(guò)測(cè)定λex 328nm和λem 393nm處的熒光來(lái)測(cè)定活性。如下計(jì)算抑制百分比抑制％等于[熒光+抑制劑-熒光背景]除以[熒光-抑制劑-熒光背景]。
可以如Knauper等[V.Knauper等(1996)The Biochemical Journal2711544-1550(1996)]所述表達(dá)并純化重組人proMMP13。可以將純化的酶用于如下監(jiān)測(cè)抑制劑活性在21℃下使用1mM氨基苯基汞酸(APMA)將純化的proMMP13活化20小時(shí)；在有或沒(méi)有抑制劑存在的情況下使用合成底物7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙?；?Ala.Arg.NH2在35℃下的試驗(yàn)緩沖液(含有0.1M NaCl、20mMCaCl2、0.02mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35的pH7.5的0.1M Tris-HCl)中將活化的MMP13(11.25ng/試驗(yàn))保溫4-5小時(shí)。通過(guò)測(cè)定λex 328nm和λem393nm處的熒光來(lái)測(cè)定活性。如下計(jì)算抑制百分比抑制％等于[熒光+抑制劑-熒光背景]除以[熒光-抑制劑-熒光背景]。
可以使用對(duì)特定MMP而言最佳的底物和緩沖液條件、例如如C.GrahamKnight等(1992)FEBS Lett.296(3)263-266所述將類(lèi)似的方案用于其它表達(dá)和純化的pro MMPs。
包括例如TNF convertase的Adamalysin族使用部分純化的分離的酶試驗(yàn)評(píng)價(jià)化合物抑制proTNFα convertase的能力，所述的酶獲自如K.M.Mohler等(1994)Nature370218-220所述的THP-1膜。通過(guò)在26℃和有或沒(méi)有測(cè)試化合物存在的情況下使用底物4′，5′-二甲氧基-熒光素基Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥珀酰亞胺-1-基)-熒光素)-NH2在試驗(yàn)緩沖液(含有0.1％(w/v)Triton X-100和2mMCaCl2的pH7.4的50mM Tris HCl)將部分純化的酶保溫18小時(shí)來(lái)測(cè)定該純化酶的活性及其抑制量。除使用λex 490nm和λem 530nm外，對(duì)MMP13測(cè)定抑制的量。如下合成底物。將該底物的肽部分以手工方式裝配在Fmoc-NH-Rink-MBHA-聚苯乙烯樹(shù)脂上或通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法裝配在自動(dòng)肽合成儀上，所述的標(biāo)準(zhǔn)方法包括使用Fmoc-氨基酸和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸尿鎓(uronium hexa氟phosphate)(HBTU)作為偶聯(lián)劑與至少4-或5-倍過(guò)量的Fmoc-氨基酸和HBTU。對(duì)Ser1和Pro2進(jìn)行雙偶聯(lián)。使用下列側(cè)鏈保護(hù)策略；Ser1(丁基)、Gln5(三苯甲基)、Arg8，12(Pmc或Pbt)、Ser9，10，11(三苯甲基)、Cys13(三苯甲基)。裝配后，通過(guò)用DMF處理Fmoc-肽基-樹(shù)脂而除去N-末端Fmoc-保護(hù)基。通過(guò)在70℃下用1.5-2當(dāng)量的4′，5′-二甲氧基-熒光素-4(5)-羧酸[Khanna & Ullman，(1980)Anal Biochem.108156-161)，已經(jīng)用二異丙基碳化二亞胺和1-羥基苯并三唑的DMF溶液預(yù)活化]處理1.5-2小時(shí)使由此獲得的氨基-肽基-樹(shù)脂酰化。然后同時(shí)使二甲氧基熒光素基-肽脫保護(hù)并通過(guò)用含有水和三乙基硅烷各5％的三氟乙酸處理使其從樹(shù)脂上裂解。通過(guò)蒸發(fā)、與乙醚一起研磨并過(guò)濾來(lái)分離二甲氧基熒光素基-肽。使分離的肽與4-(N-馬來(lái)酰亞氨基)-熒光素在含有二異丙基乙胺的DMF中反應(yīng)，通過(guò)RP-HPLC純化產(chǎn)物且最終通過(guò)從乙酸水溶液中凍干來(lái)分離。通過(guò)MALDI-TOF MS和進(jìn)行氨基酸分析表征產(chǎn)物。
天然底物可以使用例如基于E.C.Arner等，(1998)Osteoarthritis and Cartilage6214-228；(1999)Journal of Biological Chemistry，274(10)，6594-6601所公開(kāi)的方法及其中所述的抗體來(lái)檢測(cè)作為聚集蛋白聚糖降解抑制劑的本發(fā)明化合物的活性。可以如T.Cawston和A.Barrett(1979)Anal.Biochem.99340-345所述測(cè)定起抑制劑作用的化合物對(duì)膠原酶的功效。
在基于細(xì)胞/組織活性試驗(yàn)中作為抑制膜sheddases，諸如TNFconvertase的活性劑的金屬蛋白酶活性抑制作用可以使用基本上如K.M.Mohler等(1994)Nature370218-220所述檢測(cè)釋放的TNF的ELISA評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物在THP-1細(xì)胞中抑制TNFα產(chǎn)生的細(xì)胞加工的能力。可以按照類(lèi)似方式使用適宜細(xì)胞系并使用檢測(cè)脫落(shed)蛋白的合適抗體測(cè)試諸如N.M.Hooper等在(1997)Biochem.J.321265-279中所述這樣的其它膜分子的轉(zhuǎn)化或脫落。
作為抑制基于細(xì)胞的侵害的活性劑的試驗(yàn)可以如A.Albini等在(1987)Cancer Research473239-3245中所述測(cè)定本發(fā)明化合物在侵害試驗(yàn)中抑制細(xì)胞遷移的能力。
作為抑制全血TNF sheddase活性的活性劑的試驗(yàn)在人全血試驗(yàn)中評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物抑制TNFα產(chǎn)生的能力，其中將LPS用于刺激TNFα.釋放。用培養(yǎng)基(RPMI1640+碳酸氫鹽、青霉素、鏈霉素和谷氨酰胺)按1∶5稀釋獲自志愿者的肝素化(10個(gè)單位/ml)人血并在37℃下和加濕(5％CO2/95％空氣)培養(yǎng)箱中與20μl測(cè)試化合物(一式三份)在DMSO或適宜載體中一起保溫(160μl)30分鐘，此后添加20μl LPS(大腸桿菌0111B4；終濃度10μg/ml)。每次試驗(yàn)包括單獨(dú)與培養(yǎng)基一起保溫的稀釋血液對(duì)照組(6孔/平板)或已知TNF抑制劑作為標(biāo)準(zhǔn)物。然后在37℃(加濕培養(yǎng)箱)下將平板保溫6小時(shí)、離心(2000rpm 10分鐘；4℃)、收集血漿(50-100μl)并保存在-70℃下的96孔平板中，隨后通過(guò)ELISA分析TNFα濃度。
作為抑制體外軟骨降解的活性劑的試驗(yàn)基本上如K.M.Bottomley等在(1997)Biochem J.323483-488中所述評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物抑制軟骨中聚集蛋白聚糖或膠原蛋白成分降解的能力。
藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)為了評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的清除特性和生物利用度，使用體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)，該試驗(yàn)用途上述合成底物試驗(yàn)或可選的HPLC或質(zhì)譜分析。這是一類(lèi)可以用于評(píng)價(jià)一定范圍種類(lèi)的化合物清除率的試驗(yàn)。對(duì)動(dòng)物(例如大鼠、絨猴)經(jīng)靜脈內(nèi)或口服給予化合物的可溶性制劑(諸如20％w/v DMSO、60％w/vPEG400)并在隨后的時(shí)間點(diǎn)(例如5、15、30、60、120、240、480、720、1220分鐘)取血樣放入適宜的含10U肝素的容器中。離心后得到血漿級(jí)分并用乙腈(80％w/v終濃度)沉淀血漿蛋白。在-20℃下經(jīng)30分鐘后，通過(guò)離心沉淀血漿蛋白并使用Savant真空離心高速濃縮器將上清液級(jí)分蒸發(fā)至干。將沉淀物在試驗(yàn)緩沖液中再溶解且隨后使用合成底物試驗(yàn)分析化合物含量。簡(jiǎn)單地說(shuō)，對(duì)進(jìn)行評(píng)價(jià)的化合物制作化合物濃度-反應(yīng)曲線。評(píng)價(jià)再溶解血漿萃取物的系列稀釋物的活性并使用考慮到總血漿稀釋因素的濃度-反應(yīng)曲線計(jì)算原始血漿樣品中存在的化合物的量。
體內(nèi)評(píng)價(jià)作為抗-TNF活性劑的試驗(yàn)在大鼠中評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物作為體內(nèi)TNFα抑制劑的能力。簡(jiǎn)單地說(shuō)，通過(guò)適宜途徑、例如口服(p.o.)、腹膜內(nèi)(i.p.)、皮下(s.c.)對(duì)數(shù)組雄性WistarAlderley Park(AP)大鼠(180-210g)給予化合物(6只大鼠)或藥物載體(10只大鼠)。90分鐘后使用升高濃度的CO2處死大鼠并通過(guò)后大靜脈將血放成5個(gè)單位肝素鈉/ml血。立即將血樣置于冰上并在4℃下以2000rpm離心10分鐘且將收集的血漿冷凍在-20℃下以用于隨后的對(duì)LPS-刺激的人血產(chǎn)生TNFα的作用的試驗(yàn)。將大鼠血漿樣品融化并向96U孔平板中各加入175μl樣品至一組設(shè)定形式的模式。然后向各孔中加入50μl肝素化人血、混合并將平板在37℃(加濕培養(yǎng)箱)下保溫30分鐘。向各孔中加入LPS(25μl；終濃度10μg/ml)且再持續(xù)保溫5.5小時(shí)。將對(duì)照孔與單獨(dú)的25μl培養(yǎng)基一起保溫。然后以2000rpm將平板離心10分鐘并將200μl上清液轉(zhuǎn)至96孔平板上且冷凍在-20℃下以便于隨后通過(guò)ELISA分析TNF濃度。
通過(guò)提供的軟件得到的數(shù)據(jù)分析計(jì)算出了各化合物/劑量
作為抗關(guān)節(jié)炎藥的試驗(yàn)在D.E.Trentham等(1977)J.Exp.Med.146，857所定義的膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)中測(cè)試如作為抗關(guān)節(jié)炎藥的化合物活性。在這種模型中，溶于酸的天然II型膠原蛋白在以溶于弗氏不完全佐劑所得到的溶液形式給藥時(shí)使大鼠產(chǎn)生了多關(guān)節(jié)炎。可以將類(lèi)似的條件用于誘發(fā)小鼠和靈長(zhǎng)類(lèi)中的關(guān)節(jié)炎。
作為抗癌藥的試驗(yàn)可以基本上如I.J.Fidler(1978)Methods in Cancer Research15399-439所述、例如使用B16細(xì)胞系(B.Hibner等在1998年6月16-19日Amsterdam第10屆CI-EORTC研討會(huì)摘要283 p75中所述)評(píng)價(jià)作為抗癌藥的化合物的活性。
作為抗肺氣腫藥的試驗(yàn)可以基本上如Hautamaki等(1997)Science，2772002所述評(píng)價(jià)作為抗肺氣腫藥的化合物的活性現(xiàn)在通過(guò)下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明但本發(fā)明并不限于下列實(shí)施例一般分析方法在VarianUnityInova 400MHz或Varian Mercury-VX300MHz儀器上記錄1H-NMR波譜。將氯仿-D(δH7.27ppm)、二甲亞砜-d6(δH2.50ppm)或甲醇-d4(δH3.31ppm)的中心溶劑峰用作內(nèi)標(biāo)。在安裝了APCI電離室的Agilent 1100 LC-MS系統(tǒng)上得到低分辨率質(zhì)譜。
實(shí)施例15-(2-{[4-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-1-哌嗪基]磺?；鶀乙基)-2，4-咪唑烷二酮
向1-(4-氟苯基)-苯基哌嗪(0.125mg，0.48mmol)溶于5ml二氯甲烷所得到的溶液中加入三乙胺(0.06ml，0.5mmol)和2-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)-1-乙磺酰氯(0.113ml 0.48mol)。將該混合物攪拌18小時(shí)、用DCM稀釋至25ml、用1N HCl(5ml)、飽和NaHCO3(5ml)萃取并干燥、蒸發(fā)、結(jié)晶(EtOH-二噁烷)。
LC-MS(APCI)m/z 446.9(MH+)。
1H NMR δ 1.95m(1H)；2.1m(1.15H)，3.2m(13.3H)，4.1m(1H)，7.05d(2H)，7.25d(2.1H)，7.65d(2.2H)，7.80d(1.8H)，8.0bs(NH)。
如下制備原料2-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)-1-乙磺酰氯在最高溫度為+5℃下和置于冰浴中的裝有進(jìn)氣管、溫度計(jì)和短回流冷凝器的三頸燒瓶中向5-(2-{[2-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)乙基]乙硫基}乙基)-2，4-咪唑烷二酮(6.9mol)在劇烈攪拌的25ml AcOH與2ml水的混合物中的混懸液中通氯氣鼓泡15分鐘(直到全部沉淀溶解)。然后將該反應(yīng)體系攪拌15分鐘、在真空中蒸發(fā)至小體積(最高溫度為30℃)、溶于50ml二氯甲烷、與飽和NaHCO3(約25ml)、隨后與10％硫代硫酸鈉一起謹(jǐn)慎振搖、干燥、蒸發(fā)、從THF-己烷中結(jié)晶(Lora-Tamayo，M.等，1968，An.Quim.，64(6)591-606)。
1H NMRδ2.55m(1.1H)，2.65m(1.8H)，2.70m(1H)，4.55m(1H)。
5-(2-{[2-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)乙基]乙硫基}乙基)-2，4-咪唑烷二酮將商購(gòu)的RS高胱氨酸(0.18mol)懸浮于25ml水并加入氰酸鉀1.5g(0.2mol)且將該混合物在100℃下攪拌45分鐘。然后使該體系部分冷卻并立即加入10ml的10％HCl并在100℃下將該混合物再攪拌50分鐘。將該體系置于冰箱內(nèi)過(guò)夜、過(guò)濾結(jié)晶并依次用水洗滌且在真空中干燥。
LC-MS(APCI)m/z 319.1(MH+)。
總體反應(yīng)方案如下所示
實(shí)施例2(5R)-5-{[(4-苯基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基}-2，4-咪唑烷二酮按照實(shí)施例1中所示的反應(yīng)方案制備標(biāo)題化合物。
立即用注射器向R-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲磺酰氯(100mg，0.47mmol)溶于2.5ml THF所得到的溶液中加入1-苯基哌嗪(85mg，0.52mmol)和65ul三乙胺(0.52mmol)溶于2.5ml THF所得到的溶液。將該混合物攪拌3小時(shí)、過(guò)濾沉淀的三乙基氯化銨、用兩小部分THF洗滌、蒸發(fā)并從EtOH和少量AcOH中重結(jié)晶。
LC-MS(APCI)m/z 339.1(MH+)。
1H NMRδ2.5m(2H)，3.1bs(6.5H)，3.3m(2.5H)，4.55m(1H)，6.8t(1H)，6.9d(1.88H)，7.2t(2.05H)，9.1bs(1.7H)。
如下制備原料R-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲磺酰氯在最高溫度為+5℃下和置于冰浴中的裝有進(jìn)氣管、溫度計(jì)和短回流冷凝器的三頸燒瓶中向R-5-({[(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基]乙硫基}甲基)-2，4-咪唑烷二酮(6.9mol)于劇烈攪拌的25ml AcOH與2ml水的混合物中的混懸液中通氯氣鼓泡15分鐘(直到全部沉淀溶解)。然后將該反應(yīng)體系再攪拌15分鐘、在真空中蒸發(fā)至小體積(最高溫度為30℃)、溶于50ml二氯甲烷、與飽和NaHCO3(約25ml)、隨后與10％硫代硫酸鈉一起謹(jǐn)慎振搖、干燥、蒸發(fā)、從THF-己烷中結(jié)晶(Lora-Tamayo，M.等，1968，An.Quim.，64(6)591-606)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.21m(1.1H)，3.3m(0.7H).4，65m(1H)。
R-5-({[(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基]乙硫基}甲基)-2，4-咪唑烷二酮將商購(gòu)的R胱氨酸(0.18mol)懸浮于25ml水并加入氰酸鉀1.5g(0.2mol)且將該混合物在100℃下攪拌45分鐘。然后使該體系部分冷卻并立即加入10ml的10％HCl并在100℃下將該混合物再攪拌50分鐘。將該體系置于冰箱內(nèi)過(guò)夜、過(guò)濾結(jié)晶并依次用水洗滌且在真空中干燥。
LC-MS(APCI)m/z 291(MH+)。
實(shí)施例3(5S)-5-{[(4-苯基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基-2，4-咪唑烷二酮按照實(shí)施例1中所示的反應(yīng)方案制備標(biāo)題化合物。
立即用注射器向S-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲磺酰氯(100mg，0.47mmol)溶于2.5ml THF所得到的溶液中加入1-苯基哌嗪(85mg，0.52mmol)和65ul三乙胺(0.52mmol)溶于2.5ml THF所得到的溶液。將該混合物攪拌3小時(shí)、過(guò)濾沉淀的三乙基氯化銨、用兩小部分THF洗滌、蒸發(fā)并從EtOH和少量AcOH中重結(jié)晶。
LC-MS(APCI)m/z 339.1(MH+)。
1H NMRδ2.5m(2H)，3.1bs(6.5H)，3.3m(2.5H)，4.55m(1H)，6.8t(1H)，6.9d(1.88H)，7.2t(2.05H)，9.1bs(1.7H)。
如下制備原料S-(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲磺酰氯在最高溫度為+5℃下和置于冰浴中的裝有進(jìn)氣管、溫度計(jì)和短回流冷凝器的三頸燒瓶中向S-5-({[(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基]乙硫基}甲基)-2，4-咪唑烷二酮(6.9mol)于劇烈攪拌的25ml AcOH與2ml水的混合物中的混懸液中通氯氣鼓泡15分鐘(直到全部沉淀溶解)。然后將該反應(yīng)體系再攪拌15分鐘、在真空中蒸發(fā)至小體積(最高溫度為30℃)、溶于50ml二氯甲烷、與飽和NaHCO3(約25ml)、隨后與10％硫代硫酸鈉一起謹(jǐn)慎振搖、干燥、蒸發(fā)、從THF-己烷中結(jié)晶(Lora-Tamayo，M.等，1968，An.Quim.，64(6)591-606)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.2m(0.9H，3.35m(0.9H)，4.50m(1H)。
S-5-({[(2，5-二氧代-4-咪唑烷基)甲基]乙硫基}甲基)-2，4-咪唑烷二酮將商購(gòu)的S胱氨酸(0.18mol)懸浮于25ml水并加入氰酸鉀1.5g(0.2mol)且將該混合物在100℃下攪拌45分鐘。然后使該體系部分冷卻并立即加入10ml的10％HCl并在100℃下將該混合物再攪拌50分鐘。將該體系置于冰箱內(nèi)過(guò)夜、過(guò)濾結(jié)晶并依次用水洗滌且在真空中干燥。
LC-MS(APCI)m/z 291.1(MH+)。
實(shí)施例4(R)-5-(([4-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-1-哌嗪基]磺酰基)甲基)-2，4-咪唑烷二酮 在室溫下將[(R)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲磺酰氯(0.0127g，0.060mmol)、1-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)哌嗪(0.0154g，0.060mmol)、三乙胺(0.0084mL，0.060mmol)和干四氫呋喃(0.70mL)攪拌過(guò)夜。加入聚苯乙烯甲基異氰酸酯(0.025g，0.030mmol)并將該混合物振搖過(guò)夜。將白色混懸液謹(jǐn)慎轉(zhuǎn)入圓底燒瓶，用四氫呋喃(2×1mL)沖洗樹(shù)脂并將洗滌液轉(zhuǎn)入大部分混懸液中。蒸發(fā)溶劑，將白色固體懸浮于水(5mL)中、在濾膜上收集、用水(2×1mL)洗滌、抽吸至無(wú)水并在45℃下真空中干燥過(guò)夜而得到約0.010g標(biāo)題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 434(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.8(1H，bs)，7.98(1H，d，J＝2Hz)，7.63(2H，dd，J1＝5Hz，J2＝9Hz)，7.53(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，t，J＝9Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，4.45(1H，ddd，J1＝2Hz，J2＝4Hz，J3＝6Hz)，3.51(1H，dd，J1＝15Hz，J2＝7Hz)，3.44(1H，dd，J1＝15Hz，J2＝4Hz)，3.35-3.25(8H，m′s；被水的信號(hào)掩蓋)ppm。
13C NMR(DMSO-d6)δ173.7，161.3(d，J＝243Hz)，157.3，149.8，136.4(d，J＝3Hz)，130.1，127.7(d，J＝8Hz)，127.2，116.2，115.5(d，J＝21Hz)，53.4，49.4，48.0，44.9。
如下制備原料按照Mosher等，1958，J.Org.Chem231257所述制備[(R)-2，5-二氧代咪代唑烷基]甲磺酰氯。
1-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)哌嗪在80℃下的氮?dú)猸h(huán)境中將4-溴-4′-氟聯(lián)苯(4.46g，17.8mmol)、N-叔丁氧基羰基哌嗪(3.97g，21.3mmol)、叔丁醇鈉(2.39g，24.9mmol)、外消旋2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(rac-BINAP)(0.082g，0.131mmol)、雙-(二亞芐基丙酮)鈀(O)(0.041g，0.045mmol)和干甲苯(45mL)攪拌6小時(shí)。過(guò)濾該溫?zé)峄旌衔?，用溫甲苯將固體洗滌兩次并將濾液在真空中濃縮而得到桔紅色粗品，將其與乙醚(50mL)一起攪拌2小時(shí)。將固體過(guò)濾、用小體積的乙醚洗滌并在45℃下的真空中干燥過(guò)夜而得到5.57g(產(chǎn)率88％)的4-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯。將該產(chǎn)物(5.52g，15.5mmol)溶于二噁烷(150mL)并與4M鹽酸(8.1mL)一起在室溫下攪拌過(guò)夜。加入濃鹽酸(3.0mL)并在45℃下持續(xù)攪拌1.5小時(shí)且在60℃下攪拌1小時(shí)。將該溶液濃縮至干并將固體與乙醚(100mL)一起研磨、過(guò)濾、用小體積的乙醚洗滌并在45℃下的真空中干燥2小時(shí)而得到5.26g(產(chǎn)率103％)的1-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)哌嗪二鹽酸鹽、為淡黃色鹽。
LC-MS(APCI)m/z 257(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(2H，bs)，7.64(2H，dd，J1＝6Hz，J2＝9Hz)，7.55(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，t，J＝9Hz)，7.07(2H，d，J＝9Hz)，3.46-3.41(4H，m)，3.25-3.17(4H，m)。
將該鹽用氫氧化鈉水溶液處理并將堿溶于二氯甲烷。用Na2SO4干燥、過(guò)濾并濃縮有機(jī)相而得到標(biāo)題化合物、為黃白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(2H，dd，J1＝6Hz，J2＝9Hz)，7.49(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，t，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，3.10-3.06(4H，m)，2.86-2.81(4H，m)。
實(shí)施例5使用與實(shí)施例4中所述類(lèi)似的步驟，使[(4R)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲磺酰氯與合適的伯胺或仲胺反應(yīng)而得到下列化合物。所用的所有胺類(lèi)均為商購(gòu)。
下表中給出了上述結(jié)構(gòu)的各化合物的胺部分。
實(shí)施例6(S)-5-(([4-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)-1-哌嗪基]磺?；?甲基)-2，4-咪唑烷二酮 在室溫下將[(S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲磺酰氯(0.0127g，0.060mmol)、1-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)哌嗪(0.0154g，0.060mmol)、三乙胺(0.0084mL，0.060mmol)和干四氫呋喃(0.70mL)攪拌過(guò)夜。加入聚苯乙烯甲基異氰酸酯(0.025g，0.030mmol)并將該混合物振搖過(guò)夜。將白色混懸液謹(jǐn)慎轉(zhuǎn)入圓底燒瓶，用四氫呋喃(2×1mL)沖洗樹(shù)脂并將洗滌液轉(zhuǎn)入大部分混懸液中。蒸發(fā)溶劑，將白色固體懸浮于水(5mL)中、在濾膜上收集、用水(2×1mL)洗滌、抽吸至無(wú)水并在45℃下的真空中干燥過(guò)夜而得到約0.010g標(biāo)題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 433(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.8(1H，br s)，7.98(1H，d，J＝2Hz)，7.63(2H，dd，J1＝5Hz，J2＝9Hz)，7.53(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，t，J＝9Hz)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，4.45(1H，ddd，J1＝2Hz，J2＝4Hz，J3＝6Hz)，3.51(1H，dd，J1＝15Hz，J2＝7Hz)，3.44(1H，dd，J1＝15Hz，J2＝4Hz)，3.35-3.25(8H，m′s；被水的信號(hào)掩蓋)。
13C NMR(DMSO-d6)δ173.7，161.3(d，J＝243Hz)，157.3，149.8，136.4(d，J＝3Hz)，130.1，127.7(d，J＝8Hz)，127.2，116.2，115.5(d，J＝21Hz)，53.4，49.4，48.0，44.9。
如下制備原料按照Mosher等，1958，J.Org.Chem231257所述制備[(S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲磺酰氯。
按照實(shí)施例4制備1-(4′-氟[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)哌嗪。
實(shí)施例7使用與實(shí)施例6中所述類(lèi)似的方法，使[(4S)-2，5-二氧代咪唑烷基]甲磺酰氯與合適的伯胺或仲胺反應(yīng)而得到下列化合物。所用的所有胺類(lèi)均為商購(gòu)。
下表中給出了上述結(jié)構(gòu)的各化合物的胺部分。
實(shí)施例8合成具有下列一般結(jié)構(gòu)的乙內(nèi)酰脲類(lèi)(其中E是碳或雜原子) 有代表性的合成路線(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮。
試劑a)MeSO2Cl，DCM，0℃，2.5小時(shí)。b)i.LHMDS，THF，45分鐘。ii.MeOAc，THF，40分鐘。c)KCN，(NH4)2CO3，50％EtOH/H2O，70℃，17小時(shí)。
磺?；?酰胺中間體
(1)NMR-數(shù)據(jù)參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分。
4-(4-氟-苯基)-1-甲磺?；?哌啶在氮?dú)猸h(huán)境中和冰/水浴上將4-(4-氟-苯基)哌啶鹽酸鹽(2.16g；10mmol)和二異丙基乙胺(4.35ml；25mmol)溶于DCM(60ml)并冷卻。將甲磺酰氯(1.56ml；10.1mmol)溶于DCM(5ml)并在2分鐘內(nèi)逐滴加入。將該反應(yīng)混合物在冰/水浴上攪拌2.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用pH＝2的稀HCl(水溶液)、H2O和1M Na2CO3洗滌。干燥有機(jī)相(Na2SO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)而得到粗產(chǎn)物，使其從THF/正庚烷中重結(jié)晶。通過(guò)過(guò)濾取出無(wú)色結(jié)晶并在45℃下的真空中干燥。得到1.96g(產(chǎn)率76％)的標(biāo)題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 258(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.31(m，2H)，7.12(m，2H)，3.67(m，2H)，2.80(dt，2H)，2.64(m，1H)，1.85(m，2H)，1.65(m，2H)。
5-氯-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶如合成4-(4-氟-苯基)-1-甲磺?；?哌啶中所述制備標(biāo)題化合物。
用5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶(2.13g；10mmol)(如WO 99-GB2801中所述制備該化合物)、二異丙基乙胺(2.20ml；12.5mmol)和甲磺酰氯(1.56ml；10.1mmol)得到2.14g(74％)的標(biāo)題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 291(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(d，1H)，7.81(dd，1H)，6.87(d，1H)，5.09(m，1H)，3.41-3.30(m，2H)，3.15-3.06(m，2H)，2.90(s，3H)，2.04(m，2H)，1.75(m，2H)。
1-(甲基磺?；?-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪將1-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-哌嗪(1.0g；4.3mmol)和二異丙基乙胺(0.9ml；5.4mmol)溶于DCM(10ml)。加入分子篩(4A)并在冰/水浴上冷卻該溶液。加入甲磺酰氯(0.9ml；12mmol)并將形成的淤漿攪拌15分鐘，使該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并在1小時(shí)后通過(guò)添加5％KHCO3使該反應(yīng)停止。蒸發(fā)溶劑并使殘余物溶于DCM和5％KHCO3之間。用DCM(1x)分離并萃取水相。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)至得到粗產(chǎn)物、為淡黃色固體。
從EtOAc/庚烷中重結(jié)晶(3x)得到標(biāo)題化合物、為無(wú)色結(jié)晶。
得到1.06g(產(chǎn)率79％)的標(biāo)題化合物。
純度＞95％(HPLC，254nm)LC-MS(APCI)m/z 310(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.44(1H，bs)，7.85(1H，dd)，7.02(1H，d)，3.77(4H，bt)，3.20(4H，bt)，2.90(3H，s)。
如合成1-(甲基磺?；?-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪所述制備下列化合物6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-腈將6-(1-哌嗪基)-吡啶-3-腈(2.07g；11mmol)、二異丙基乙胺(2.4ml；13.8mmol)和甲磺酰氯(0.86ml；11mmol)于DCM(20ml)中反應(yīng)而得到2.53g(86％)的標(biāo)題化合物。
純度＞95％(NMR)。
LC-MS(APCI)m/z 267(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.52(1H，dd)，7.90(1H，dd)，7.00(1H，d)，3.79(4H，brt)，3.19(4H，bt)，2.90(3H，s)。
1-(4-氟苯基)-4-(甲基磺?；?哌嗪將1-(4-氟苯基)-哌嗪(1.98g；11mmol)、二異丙基乙胺(2.4ml；13.8mmol)和甲磺酰氯(0.86ml；11mmol)于DCM(20ml)中反應(yīng)而得到2.46g(86％)的標(biāo)題化合物。
純度＞95％(NMR)。
LC-MS(APCI)m/z 259(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.11-6.96(4H，m)，3.28-3.20(4H，m)，3.20-3.14(4H，m)，2.92(3H，s)。
1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(甲基磺酰基)哌嗪將1-(4-氟-芐基)-哌嗪(2.14g；11mmol)、二異丙基乙胺(2.4ml；13.8mmol)和甲磺酰氯(0.86ml；11mmol)于DCM(20ml)中反應(yīng)而得到1.97g(65％)的標(biāo)題化合物。
純度＞95％(NMR)LC-MS(APCI)m/z 273(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.40-7.28(2H，m)，7.21-7.10(2H，m)，3.50(2H，bs)，3.10(4H，m)，2.87(3H，bs)，2.44(4H，m)。
2-[4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)嘧啶將1-(2-嘧啶基)-哌嗪二鹽酸鹽(2.61g；11mmol)和二異丙基乙胺(7.2ml；41.3mmol)在DCM(20ml)中攪拌30分鐘。通過(guò)過(guò)濾除去沉淀的鹽并蒸發(fā)溶劑，將殘余物重新溶于DCM(20ml)。加入二異丙基乙胺(2.4ml；11mmol)和4A分子篩，將黃色溶液在冰/水浴上冷卻并加入甲磺酰氯(0.86ml；11mmol)。將所得紅色溶液攪拌15分鐘，使該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并在1小時(shí)后通過(guò)添加5％KHCO3使該反應(yīng)停止。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于DCM與5％KHCO3之間。因形成泡沫而難以進(jìn)行分離。用NaCl飽和水相并將pH調(diào)節(jié)至10-11。用EtOAc(3x)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(K2CO3)、過(guò)濾并蒸發(fā)至得到粗產(chǎn)物、為紅色固體。從EtOAc/庚烷中重結(jié)晶(3x)得到標(biāo)題化合物、為紅色粉末。得到0.6g(產(chǎn)率22％)的標(biāo)題化合物。
純度＞95％(NMR)。
LC-MS(APCI)m/z 243(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.39(2H，d)，6.68(1H，t)，3.85(4H，bt)，3.17(4H，bt)，2.88(3H，s)。
4-(4-氯苯基)-1-(甲基磺?；?哌啶如合成4-(4-氟-苯基)-1-甲磺酰基-哌啶所述制備標(biāo)題化合物。
將4-(4-氯苯基)哌啶鹽酸鹽(0.9g，3.9mmol)、二異丙基乙胺(1.7ml，9.7mmol)和甲磺酰氯(0.33ml，4.3mmol)溶于DCM(30ml)并在從EtOAc/庚烷中重結(jié)晶后得到0.82g(78％)標(biāo)題化合物。
純度＞95％。
LC-MS(APCI)m/z 274(MH+)。
1H NMR CDCl3？1.83(2H，dd)；1.92-2.01(2H，m)；2.55-2.68(1H，m)；2.79(2H，dt)；2.85(3H，s)；3.97(2H，d)；7.16(2H，d)；7.32(2H，d)。
酯中間體 所用的所有其它酯類(lèi)均為商購(gòu)或如上所述。
4-嘧啶-2-基-丁酸乙酯將2-溴嘧啶(1.0g，6.3mmol)在干THF(8mL)中制成淤漿。使N2(g)通過(guò)該淤漿鼓泡5分鐘。加入Pd(CH3CN)2Cl2(8mg，0.03mmol)和PPh3(23.6mg，0.09mmol)。在N2-氣中一次加入4-乙氧基-4-氧代-丁基溴化鋅(0.5M/THF)(15mL，7.5mL)。將所得棕色溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。加入H2O(5mL)并將該混合物攪拌60分鐘，此后蒸發(fā)溶劑。將殘余物再溶于DCM(150mL)并用0.5M檸檬酸三鈉(100mL)、H2O(100mL)和鹽水(100mL)洗滌、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)得到1.3g的橙色油狀物。將該粗產(chǎn)物在70g的Si-60凝膠上純化，使用100％庚烷-100％EtOAc作為洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并蒸發(fā)溶劑而得到黃色油狀物。認(rèn)為通過(guò)NMR證實(shí)純度＞95％足以是我們所需要的。得到1.12g(產(chǎn)率92％)的標(biāo)題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 195(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.67(d，2H)，7.14(t，1H)，4.12(q，2H)，3.02(t，2H)，2.41(t，2H)，2.18(q，2H)，1.25(t，3H)。
3-嘧啶-2-基-丙酸乙酯將2-溴嘧啶(1.0g，6.3mmol)溶于THF(8mL)并通過(guò)氮?dú)夤呐?。加入Pd(MeCN)2Cl2(8mg，0.03mmol)和PPh3(23.6mg，0.09mmol)，隨后添加3-乙氧基-3-氧代丙基溴化鋅(15mL，7.5mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌幾天。將粗產(chǎn)物在使用庚烷-EtOAc 3∶1作為洗脫劑的硅膠上純化而得到0.60g(52％)的標(biāo)題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 181(MH+)。
4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將4-(2-甲氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.6g，14mmol)和用水(0.8g)濕潤(rùn)的10％Pd/C在MeOH(75mL)中混合并在H2(1atm)中攪拌4小時(shí)。將該混合物通過(guò)塞利特硅藻土過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物(3.6g，99％)。
LC-MS(APCI)m/z 158(MH+-boc)。
1H NMR(CDCl3)δ4.07(2H，bs)；3.68(3H，s)；2.72(2H，t)；2.25(2H，d，J＝7.1Hz)；2.01-1.86(1H，m)；1.68(2H，d)；1.46(9H，s)；1.23-1.08(2H，m)。
酮中間體

(1)粗產(chǎn)物，沒(méi)有得到NMR，mtrl.直接用于下一合成步驟。
1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；鵠-丙-2-酮。
在保護(hù)性氮?dú)猸h(huán)境中將4-(4-氟-苯基)-1-甲磺?；?哌啶(100mg；0.39mmol)溶于干THF(3mL)。在室溫下一次加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰溶于THF(1.0mL；1.0mmol)所得到的1.0M溶液，將所得黃色溶液攪拌45分鐘。加入溶于干THF(0.5mL)的乙酸甲酯(50mg；0.68mmol)，將該混合物在室溫下攪拌40分鐘。通過(guò)添加NH4Cl(飽和)(2mL)使該反應(yīng)停止。蒸發(fā)該混合物并將所得固體溶于DCM與H2O的混合物。分離有機(jī)相并用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在使用100％庚烷-50％EtOAc梯度的20g的Si-60凝膠上純化，使用20mL/分鐘流速并將UV＝254nm用于檢測(cè)。蒸發(fā)含有產(chǎn)物的級(jí)分并該步驟得到標(biāo)題化合物、為無(wú)色固體。得到70mg(產(chǎn)率59％)。
TLC(Si-60；EtOAc∶庚烷(2∶1))Rf＝0.65LC-MS(APCI)m/z 300.1(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.17(m，2H)，7.01(m，2H)，4.02(s，2H)，3.93(m，2H)，2.94(dt，2H)，2.63(m，1H)，2.46(s，3H)，1.91(m，2H)，1.77(m，2H)。
如合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-丙-2-酮所述制備下列化合物1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；鵠-4-苯基-丁-2-酮由4-(4-氟-苯基)-1-甲磺酰基-哌啶(100mg；0.39mmol)、3-苯基丙酸甲基酯(112mg；0.68mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰1.0M/THF(1.0mL；1.0mmol)得到93mg(61％)的標(biāo)題化合物。
TLC(Si-60；EtOAc∶庚烷(2∶1))Rf＝0.681H-NMR(CDCl3)δ7.30-7.10(m，7H)，6.99(m，2H)，3.97(s，2H)，3.79(m，2H)，3.11(t，2H)，2.94(t，2H)，2.83(dt，2H)2.57(m，1H)，1.83(m，2H)，1.70(m，2H)。
1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；鵠-5-咪唑-戊-2-酮由4-(4-氟-苯基)-1-甲磺?；?哌啶(100mg；0.39mmol)、4-咪唑-1-基-丁酸乙酯(127mg；0.70mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰1.0M/THF(1.0mL；1.0mmol)得到75mg(48％)的標(biāo)題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 394(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.16(m，2H)，7.08(s，1H)，7.02(m，2H)，6.93(s，2H)，4.00(t，2H)，3.97(s，2H)，3.90(m，2H)，2.92(dt，2H)，2.77(t，2H)，2.63(m，1H)，2.12(q，2H)，1.92(m，2H)，1.77(m，2H)。
1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；鵠-5-嘧啶-2-基-戊-2-酮將4-(4-氟-苯基)-1-甲磺?；?哌啶(150mg；0.39mmol)溶于干THF(3mL)并在冰/鹽水混合物上冷卻。加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰溶于THF(1.5mL；1.5mmol)所得到的1.0M溶液并將該混合物攪拌40分鐘。加入溶于THF(0.5mL)的4-嘧啶-2-基-丁酸乙酯(169mg；0.87mmol)，將該反應(yīng)體系攪拌30分鐘且然后使之達(dá)到室溫。2小時(shí)后，對(duì)該反應(yīng)混合物進(jìn)行LC/MS分析顯示原料轉(zhuǎn)化率＞98％且通過(guò)添加飽和NH4Cl(水溶液)(2mL)使該反應(yīng)停止。蒸發(fā)該混合物并將所得固體溶于DCM與5％KHCO3的混合物。分離有機(jī)相并用DCM將水相萃取一次。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)至得到黃色油狀物。將油狀物溶于EtOAc并加入異己烷，直到形成固體。蒸發(fā)溶劑得到黃色固體粗產(chǎn)物。僅使用LC/MS分析該物質(zhì)且不進(jìn)一步純化而用于下一步。得到234mg的標(biāo)題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 406.1(MH+)。
如合成1-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；鵠-5-嘧啶-2-基-戊-2-酮所述制備標(biāo)題化合物。得到它們的粗產(chǎn)物且不經(jīng)純化而使用。
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；鵠-丙-2-酮以5-氯-2-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶(150mg；0.51mmol)、乙酸甲酯(61mg；0.82mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰1.0M/THF(1.3ml；1.3mmol)作為原料。得到161mg的粗標(biāo)題化合物。不進(jìn)一步純化而使用。
LC-MS(APCI)m/z 333.1(MH+)。
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-4-苯基-丁-2-酮以5-氯-2-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶(150mg；0.51mmol)、3-苯基丙酸甲基酯(126mg；0.77mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰1.0M/THF(1.3ml；1.3mmol)作為原料。得到258mg的粗標(biāo)題化合物。不進(jìn)一步純化而使用。
LC-MS(APCI)m/z 423.2(MH+)。
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-5-咪唑-1-基-戊-2-酮以5-氯-2-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶(150mg；0.51mmol)、4-咪唑-1-基-丁酸乙酯(140mg；0.77mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰1.0M/THF(1.3ml；1.3mmol)作為原料。得到268mg的粗標(biāo)題化合物。不進(jìn)一步純化而使用。
LC-MS(APCI)m/z 427.2(MH+).
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；鵠-5-咪唑-1-基-戊-2-酮以5-氯-2-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-吡啶(150mg；0.51mmol)、4-咪唑-1-基-丁酸乙酯(140mg；0.77mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰1.0M/THF(1.3ml；1.3mmol)作為原料。得到244mg的粗標(biāo)題化合物。不進(jìn)一步純化而使用。
LC-MS(APCI)m/z 439.2(MH+)。
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；鵠-丁-2-酮
LC-MS(APCI)m/z 347(MH+)1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；鵠-戊-2-酮LC-MS(APCI)m/z 361(MH+)1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；鵠-4-甲基-戊-2-酮LC-MS(APCI)m/z 375(MH+)1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；鵠-4-嘧啶-2-基-丁-2-酮LC-MS(APCI)m/z 425(MH+)1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-3-(3-甲基苯基)丙-2-酮LC-MS(APCI)m/z 423(MH+)1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-3-四氫-2H-吡喃-4-基丙-2-酮LC-MS(APCI)m/z 417(MH+)1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-5-嗎啉-4-基戊-2-酮LC-MS(APCI)m/z 446(MH+)5-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-4-氧代戊腈LC-MS(APCI)m/z 372(MH+)5-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-4-氧代戊基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯LC-MS(APCI)m/z 476(MH+)1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-4-嗎啉-4-基丁-2-酮LC-MS(APCI)m/z 432(MH+)
2-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-苯基乙酮LC-MS(APCI)m/z 395(MH+)2-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-(4-氟苯基)乙酮LC-MS(APCI)m/z 413(MH+)2-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1-(1H-咪唑-4-基)乙酮LC-MS(APCI)m/z 385(MH+)4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?乙?；鵠苯甲酰胺n.d.
1-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-酮LC-MS(APCI)m/z 414(MH+)1-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-4-嘧啶-2-基丁-2-酮LC-MS(APCI)m/z 392(MH+)1-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-3-四氫-2H-吡喃-4-基丙-2-酮LC-MS(APCI)m/z 384(MH+)4-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀乙酰基)苯甲酰胺LC-MS(APCI)m/z 405(MH+)2-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-1-(1H-咪唑-4-基)乙酮LC-MS(APCI)m/z 352(MH+)1-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺酰基}-3-四氫-2H-吡喃-4-基丙-2-酮LC-MS(APCI)m/z 400(MH+)
1-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀-5-嗎啉-4-基戊-2-酮LC-MS(APCI)m/z 429(MH+)1-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)丙-2-酮LC-MS(APCI)m/z 352.1(MH+)6-{4-[(2-氧代丙基)磺?；鵠哌嗪-1-基}吡啶-3-腈LC-MS(APCI)m/z 309.1(MH+)1-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺?；鶀丙-2-酮LC-MS(APCI)m/z 301.1(MH+)1-({4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}磺?；?丙-2-酮LC-MS(APCI)m/z 315.1(MH+)1-[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰基]丙-2-酮LC-MS(APCI)m/z 285.1(MH+)4-[3-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-2-氧代丙基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯LC-MS(APCI)m/z 517(MH+)。
通式I的乙內(nèi)酰脲類(lèi)


(1)獲得的NMR，參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分。
(2)未經(jīng)純化。
(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮在22mL密封管內(nèi)將酮1-[4-(4-氟苯基)-哌啶-1-磺?；鵠-丙-2-酮(68mg；0.23mmol)、KCN(30mg；0.46mmol)和(NH4)2CO3(111mg；1.16mmol)懸浮于50％EtOH/H2O(8mL)中并加熱至70℃，形成溶液。將該混合物在70℃下攪拌17小時(shí)。在管中形成固體，將該混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)溶劑，將殘余物懸浮于水中并使用1.0M HCl將pH調(diào)節(jié)至pH＝6且通過(guò)過(guò)濾取出沉淀的產(chǎn)物并用水洗滌。用NaCl飽和水相并用MeCN萃取。將固體物質(zhì)和MeCN溶液合并并蒸發(fā)。使用半制備型HPLC系統(tǒng)和C-18柱純化粗產(chǎn)物，將MeCN/H2O+0.1％TFA用作洗脫劑。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分并通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑而得到標(biāo)題化合物、為無(wú)色固體。得到53mg(產(chǎn)率62％)。
經(jīng)NMR的純度＞98％LC-MS(APCI)m/z 370.0(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.02(s，1H)，7.31(m，2H)，7.12(m，2H)，3.61(m，2H)，3.51(d，1H)，3.34(d，1H)，2.86(m，2H)，2.63(m，1H)，1.82(m，2H)，1.63(m，2H)，1.34(s，3H)。
(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-苯乙基-咪唑烷-2，4-二酮如合成(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮所述制備標(biāo)題化合物。
由1-[4-(4-氟苯基)-哌啶-1-磺酰基]-4-苯基-丁-2-酮(93mg；0.24mmol)、KCN(40mg；0.61mmol)和(NH4)2CO3(117mg；1.22mmol)得到37mg(33％)的標(biāo)題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 460.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，8.13(s，1H)，7.30(m，4H)，7.15(m，5H)，3.63(m，2H)，3.56(d，1H)，3.41(d，1H)，2.87(m，2H)，2.61(m，2H)，2.39(m，1H)，1.92(bt，2H)，1.83(m，2H)，1.63(m，2H)。
(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-(3-咪唑-1-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮在22mL密封管內(nèi)將1-[4-(4-氟苯基)-哌啶-1-磺?；鵠-5-咪唑-丁-2-酮(75mg；0.19mmol)、KCN(30mg；0.46mmol)和(NH4)2CO3(91mg；0.95mmol)溶于EtOH/H2O(1/1)(10mL)并在70℃下攪拌17.5小時(shí)。再加入部分KCN(40mg；0.61mmol)和(NH4)CO3(250mg；2.60mmol)并在70℃下再攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物懸浮于H2O中，通過(guò)過(guò)濾取出沉淀的產(chǎn)物并使用半制備型HPLC系統(tǒng)和C-18柱純化，將MeCN/H2O+0.1％TFA用作洗脫劑。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分并通過(guò)蒸發(fā)除去MeCN，使用5％KHCO3將酸性水相調(diào)節(jié)至堿性pH＝8-9并使用EtOAc萃取沉淀的產(chǎn)物。干燥有機(jī)相(Na2SO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)至得到標(biāo)題化合物、為無(wú)色固體。得到60mg(產(chǎn)率68％)。
LC-MS(APCI)m/z 464.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.75(bs，1H)，8.06(s，1H)，7.59(s，1H)，7.30(m，2H)，7.16-7.08(m，3H)，6.88(s，1H)，3.95(m，2H)，3.60(m，2H)，3.47(d，1H)，3.35(d，1H)，2.86(m，2H)，2.62(m，1H)，1.86-1.50(m，8H)。
(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮在40mL密封管中將1-[4-(4-氟-丙基)-哌啶-1-磺?；鵠-5-嘧啶-2-基-戊-2-酮粗品(234mg；max 0.58mmol)、KCN(151mg；2.3mmol)和(NH4)2CO3(557mg；5.8mmol)懸浮于EtOH/H2O(1/1)(26mL)中。將該混合物加熱至70℃并將所得黃色溶液攪拌16小時(shí)。LC/MS分析顯示有15％的酮未參與反應(yīng)且再加入部分KCN(65mg；1mmol)和(NH4)2CO3(245mg；2.55mmol)并將該混合物再加熱至70℃下16小時(shí)。通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑并用H2O(25mL)處理殘余物。通過(guò)過(guò)濾取出沉淀的粗產(chǎn)物并使用半制備型HPLC系統(tǒng)和C-18柱純化，將MeCN/H2O+0.1％TFA用作洗脫劑。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分并通過(guò)蒸發(fā)除去MeCN，使用5％KHCO3將酸性水相調(diào)節(jié)至堿性pH＝8-9并過(guò)濾出沉淀的產(chǎn)物、用水洗滌并在40℃和減壓條件下的干燥器中干燥過(guò)夜。該步驟得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。經(jīng)NMR的純度＞98％。得到120mg(產(chǎn)量43％，2步)。
LC-MS(APCI)m/z 476.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，8.72(d，2H)，8.03(s，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.15-7.09(m，2H)，3.60(m，2H)，3.50(d，1H)，3.34(d，1H)，2.92-2.80(m，4H)，2.62(m，1H)，1.86-1.54(m，8H)。
如合成(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮所述制備下列化合物(5R，S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮不需要純化，在蒸發(fā)反應(yīng)混合物并添加水后，通過(guò)HPLC(220nm，254nm)和NMR發(fā)現(xiàn)沉淀的產(chǎn)物足夠純＞98％。
得到147mg(產(chǎn)率71％，2步)的標(biāo)題化合物、為無(wú)色固體。
LC-MS(APCI)m/z 403.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.73(bs，1H)，8.20(d，1H)，8.01(s，1H)，7.81(dd，1H)，6.87(d，1H)，5.09(m，1H)，3.52(d，1H)，3.35(d，1H)，3.42-3.26(m，2H+H2O)，3.18-3.06(m，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.79-1.65(m，2H)，1.33(s，3H)。
(5S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮和(5R)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮將相應(yīng)的外消旋物(74mg)溶于36mL異己烷/EtOH(25/75)并通過(guò)使用下列Gilson HPLC系統(tǒng)分離成純對(duì)映體柱CHIRALCEL OD，2.0×25cm，流速＝6.0mL/分鐘，洗脫劑＝異己烷/EtOH(25/75)，溫度＝環(huán)境溫度，檢測(cè)器UV＝220nm。
收集對(duì)映體并在CHIRALCEL OD-H上分析，條件為0.46×25cm，0.5mL/分鐘，異己烷/EtOH(25/75)，環(huán)境溫度，220nm。
Rt＝9.88分鐘，快速洗脫的對(duì)映體ee＞99％，29mg(39％)。
Rt＝11.45分鐘，慢速洗脫的對(duì)映體ee＝98.7％，27mg(36％)。
LC-MS(APCI)m/z 403.1(MH+)。
(5R，S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-苯乙基-咪唑烷-2，4-二酮。
以1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-4-苯基-丁-2-酮粗品(258mg；最大值0.51mmol)為原料。
在70g Si-60凝膠上使用DCM+5％MeOH作為洗脫劑對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行純化。通過(guò)NMR和HPLC(220nm，254nm)得到的純度＞96％。得到201mg(產(chǎn)率80％，2步)的標(biāo)題化合物、為無(wú)色固體。
LC-MS(APCI)m/z 493.0(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.86(bs，1H)，8.21(bd，1H)，8.13(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.33-7.24(m，2H)，7.22-7.14(m，3H)，6.87(d，1H)，5.10(m，1H)，3.56(d，1H)，3.42(d，1H)，3.43-3.28(m，2H+H2O)，3.20-3.08(m，2H)，2.66-2.52(m，1H)，2.45-2.31(m，1H)，2.08-1.96(m，2H)，1.96-1.83(m，2H)，1.81-1.65(m，2H)。
(5R，S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-(3-咪唑-1-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮以1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基]-5-咪唑-1-基-戊-2-酮粗品(268mg；最大值0.51mmol)為原料。得到151mg(產(chǎn)率59％，2步)的標(biāo)題化合物、為無(wú)色固體。
經(jīng)NMR的純度＞98％。
LC-MS(APCI)m/z 497.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.81(bs，1H)，8.20(d，1H)，8.05(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.59(bs，1H)，7.13(bs，1H)，6.88(bs，1H)，6.87(d，1H)，5.08(m，1H)，3.47(d，1H)，3.40-3.28(m，3H+H2O)，3.17-3.06(m，2H)，2.07-1.95(m，2H)，1.79-1.64(m，3H)，1.61-1.48(m，3H)。
(5R，S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮以1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；鵠-5-嘧啶-2-基-戊-2-酮粗品(244mg；最大值0.51mmol)為原料。得到105mg(產(chǎn)率49％，2步)的標(biāo)題化合物、為無(wú)色固體。
經(jīng)NMR的純度＞98％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.77(bs，1H)，8.72(d，2H)，8.20(d，1H)，8.03(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.34(t，1H)，6.87(d，1H)，5.08(m，1H)，3.50(d，1H)，3.41-3.29(m，3H+H2O)，3.16-3.07(m，2H)，2.83(t，2H)，2.06-1.96(m，2H)，1.81-1.66(m，5H)，1.63-1.51(m，1H)。
(5S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮和(5R)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮將相應(yīng)的外消旋物(40mg)溶于26mL異己烷/EtOH(25/75)并通過(guò)使用與分離(5R，S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮所述相同的條件分離成純對(duì)映體。
Rt＝17.6分鐘，對(duì)快速洗脫的對(duì)映體的ee＞99％，17mg(42％)。
Rt＝21.0分鐘，對(duì)慢速洗脫的對(duì)映體的ee＝98.9％，15mg(37％)。
LC-MS(APCI)m/z 509(MH+)。
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-乙基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 417(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.76(3H，t)；1.63(2H，q)；1.66-1.76(2H，m)；1.96-2.06(2H，m)；3.12(2H，bt)；3.48，3.35(1H each，ABq，J＝14.9)；3.32-3.41(2H，m)；5.04-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.96(1H，s)；8.19(1H，d)；10.73(1H，s)。
LC-MS(APCI)m/z 417(MH+)。
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-丙基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 431(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t)；1.03-1.16(1H，m)；1.20-1.35(1H，m)；1.58(2H，t)；1.65-1.77(2H，m)；1.96-2.06(2H，m)；3.11(2H，t)；3.21-3.42(3H，D2O)；3.48(1H，半ABq，J＝14.9)；5.04-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.99(1H，s)；8.19(1H，d)；10.74(1H，s)。
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-(2-甲基丙基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 445(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(3H，d)；0.88(3H，d)；1.50-1.59(3H，m)；1.64-1.78(2H，m)；1.95-2.05(2H，m)；3.06-3.16(2H，m)；3.22-3.41(3H，D2O)；3.46(1H半Abq，J＝15.1)；5.03-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.99(1H，bs)；8.19(1H，d)；10.71(1H，bs)。
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-(2-嘧啶-2-基乙基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS (APCI)m/z 495(MH+)。
1H NMR(DMS-d6)δ1.66-1.78(2H，m)；1.96-2.16(4H，m)；2.64-2.76(1H，m)；2.84-2.95(1H，m)；3.08-3.18(2H，m)；3.33-3.41(2H，m)；3.43，3.57(1H each，ABq，J＝14.9)；5.04-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.34(1H，t)；7.80(1H，dd)；8.12(1H，d)；8.19(1H，d)；8.70(1H，d)；10.84(1H，s)。
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-[(3-甲基苯基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 493(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.78(2H，m)；1.96-2.07(2H，m)；2.23(3H，s)；2.84(2H，s)；3.09-3.20(2H，m)；3.34-3.43(2H，m)；3.45，3.69(均為1H，ABq，J＝14.7Hz)；5.06-5.13(1H，m)；6.87(1H，d)；6.93-6.98(2H，m)；7.01-7.06(1H，m)；7.10-7.17(1H，m)；7.81(1H，dd)；8.08(1H，s)；8.20(1H，d)；10.35(1H，s)。
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 487(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.06-1.26(2H，m)；1.39-1.77(7H，m)；1.95-2.05(2H，m)；3.06-3.27(4H，m)；3.27-3.41(3H，D2O)；3.48(1H半ABq，J＝15.0Hz)；3.69-3.79(2H，m)；5.03-5.12(1H，m)；6.85(1H，d)；7.80(1H，dd)；8.03(1H，bs)；8.19(1H，d)；10.79(1H，s)。
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?)甲基]-5-(3-嗎啉-4-基丙基)咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸LC-MS(APCI)m/z 517(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.78(6H，m)；1.96-2.06(2H，m)；2.94-3.18(6H，m)；3.31-3.44(5H，m)；3.54(1H半Abq，J＝14.9Hz)；3.60(2H，t)；3.90-4.01(2H，m)；4.25-6.27(1H)；6.85(1H，d)；7.80(1H，dd)；8.05(1H，bs)；8.19(1H，d)；9.52(1H，bs)；10.88(1H，s)。
3-{4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-2，5-二氧代咪唑烷-4-基}丙腈LC-MS(APCI)m/z 442(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.78(2H，m)；1.95-2.05(4H，m)；2.37-2.57(2H，DMSO-d6)；3.07-3.17(2H，m)；3.25-3.40(2H，D2O)；3.42，3.52(均為1H，Abq，J＝14.7)；5.04-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.99(1H，bs)；8.20(1H，d)；10.91(1H，s)。
3-{4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-2，5-二氧代咪唑烷-4-基}丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯LC-MS(APCI)m/z 547，490(MH+)；(MH+)-tBu。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.27(1H，m)；1.27-1.43(9H，s)；1.52-1.77(4H，m)；1.94-2.06(2H，m)；2.80-2.90(2H，m)；3.06-3.16(2H，m)；3.22-3.40(4H，D2O)；3.47(1H half ABq，J＝15.1Hz)；5.03-5.12(1H，m)；6.76-6.88(2H，m)；7.80(1H，dd)；7.95(1H，bs)；8.19(1H，d)；10.73(1H，bs)。
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-(2-嗎啉-4-基乙基)咪唑烷-2，4-二酮未純化。
LC-MS(APCI)m/z 502(MH+)。
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-苯基咪唑烷-2，4-二酮未純化。
LC-MS(APCI)m/z 465(MH+)。
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-(4-氟苯基)咪唑烷-2，4-二酮未純化。
LC-MS(APCI)m/z 483(MH+)。
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-(1H-咪唑-4-基)咪唑烷-2，4-二酮未純化。
LC-MS(APCI)m/z 455(MH+)。
4-{4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-2，5-二氧代咪唑烷-4-基}苯甲酰胺未純化。
LC-MS(APCI)m/z 508(MH+)。
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基]咪唑烷-2，4-二酮未純化。
LC-MS(APCI)m/z 484(MH+)。
5-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-(2-嘧啶-2-基乙基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 462(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.62(2H，dq)；1.77-1.86(2H，m)；2.07-2.19(2H，m)；2.57-2.76(2H，m)；2.81-2.96(3H，m)；3.42，3.56(均為1H，ABq，J＝14.6Hz)；3.59-3.68(2H，m)；7.11(2H，t)；7.27-7.36(3H，m)；8.08(1H，bs)；8.71(1H，d)；10.84(1H，bs)。
5-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 454(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.07-1.28(2H，m)；1.40-1.68(7H，m)；1.77-1.85(2H，m)；2.56-2.67(1H，m)；2.85(2H，dq)；3.22(2H，dq)；3.39-3.45(1H，m)；3.48(1H半ABq，J＝14.5Hz)；3.53-3.66(2H，m)；3.75(2H，dt)；7.11(2H，t)；7.26-7.33(2H，m)；8.00(1H，bs)；10.68(1H，bs)。
4-[4-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]苯甲酰胺LC-MS(APCI)m/z 475(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.61(2H，dq)；1.77-1.88(2H，m)；2.58-2.69(1H，m)；2.85-3.01(2H，m)；3.60(1H半ABq，J＝14.6Hz)；3.60-3.69(2H，m)；7.12(2H，t)；7.26-7.34(2H，m)；7.42(1H，bs)；7.65(2H，d)；7.91(2H，d)；8.01(1H，bs)；8.85(1H，s)；10.95(1H，bs)。
5-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-5-(1H-咪唑-4-基)咪唑烷-2，4-二酮未純化。
LC-MS(APCI)m/z 422(MH+)。
5-({[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 470(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.07-1.28(2H，m)；1.40-1.68(7H，m)；1.76-1.85(2H，m)；2.56-2.68(1H，m)；2.85(2H，q)；3.22(2H，q)；3.48(1H half ABq，J＝14.5Hz)；3.53-3.67(2H，m)；3.75(2H，t)；7.26-7.37(4H，m)；8.02(1H，bs)；10.79(1H，bs)。
5-({[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-(3-嗎啉-4-基丙基)咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸LC-MS(APCI)m/z 499(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.41-1.87(8H，m)；2.56-2.69(1H，m)；2.86(2H，q)；2.95-3.14(4H，m)；3.33-3.44(3H，m)；3.52(1H半ABq，J＝14.6Hz)；3.55-3.69(4H，m)；3.90-4.00(2H，m)；7.25-7.37(4H，m)；8.07(1H，s)；9.89(1H，bs)；10.87(1H，s)。
(5R，S)-5-甲基-5-[({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 422.1(MH+)。
經(jīng)NMR的純度＞95％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.75(1H，s)；8.44(1H，d)；8.02(1H，s)；7.85(1H，dd)；7.03(1H，d)；3.75(4H，m)；3.55(1H，d)；3.35(1H，d)；3.21(4H，m)；1.31(3H，s)。
6-(4-{[({4R，S}-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基]磺?；鶀哌嗪-1-基)吡啶-3-腈LC-MS(APCI)m/z 379.1(MH+)。
經(jīng)NMR的純度＞99％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.52(1H，d)；8.00(1H，s)；7.90(1H，dd)；7.00(1H，d)；3.78(4H，m)；3.55(1H，d)；3.36(1H，d)；3.20(4H，m)；1.31(3H，s)。
(5R，S)-5-({[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 371.1(MH+)。
經(jīng)NMR的純度＞98％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.75(1H，s)；8.03(1H，s)；7.11-6.95(4H，m)；3.56(1H，d)；3.36(1H，d)；3.25(4H，m)；3.15(4H，m)；1.33(3H，s)。
(5R，S)-5-[({4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 385.1(MH+)。
經(jīng)NMR的純度＞95％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；7.99(1H，s)；7.33(2H，m)；7.15(2H，m)；3.50(2H，s)；3.49(1H，d)；3.30(1H，d)；3.12(4H，m)；2.42(4H，m)；1.32(3H，s)。
(5R，S)-5-甲基-5-{[(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)磺?；鵠甲基}咪唑烷-2，4-二酮。
LC-MS(APCI)m/z 355.1(MH+)。
經(jīng)NMR的純度＞99％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.40(2H，d)；8.01(1H，s)；6.68(1H，t)；3.83(4H，m)；3.53(1H，d)；3.33(1H，d)；3.18(4H，m)；1.31(3H，s)。
5-(3-氨基丙基)-5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸將3-{4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-2，5-二氧代咪唑烷-4-基}丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(426mg，0.78mmol)溶于10mLCH2Cl2并加入4mL的TFA。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌1小時(shí)。除去溶劑而得到408mg(93％)的標(biāo)題化合物、為白色固體。
LC-MS(APCI)m/z 446(MH+)。
1H NMR(CD3OD)δ1.48-1.63(1H，m)；1.69-1.96(5H，m)；2.01-2.12(2H，m)；2.93(2H，t)；3.20-3.29(2H，m)；3.40，3.60(均為1H ABq，J＝14.6Hz)；3.44-3.54(2H，m)；4.85(4H，D2O)；5.14-5.22(1H，m)；6.78(1H，d)；7.67(1H，dd)；8.08(1H，d)。
5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-哌啶-4-基-咪唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽將4-{4-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)溶于2M鹽酸(乙酸乙酯，30ml)和甲醇(5ml)。將該溶液在50℃下攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)得到90.5mg(0.16mmol)的標(biāo)題化合物5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-哌啶-4-基-咪唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽，定量產(chǎn)率。
LC-MS(APCI)m/z 472.3(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.88(1H，s)；9.05(1H，d)；8.48(1H，m)；8.21(1H，d)；7.82(1H，dd)；6.87 1H，d)；5.10 1H，m)；3.47(2H，s)；3.43-3.13(7H，m)；2.78(2H，m)；2.02-1.39(9H，m)。
4-{4-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯為了制備反應(yīng)的酯，用哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯，例如參見(jiàn)Albert A Carr等，Journal of Organic Chemistry(1990)，55(4)，1399-401。
LC-MS(APCI)m/z 472.3(MH+-Boc)。
5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-(四氫-吡喃-4-基)-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 403.2(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(1H，s)；8.20(1H，d)；8.19(1H，s)；7.81(1H，dd)；6.87(1H，d)；5.09(1H，m)；3.88(2H，t)；3.45(2H，s)；3.38(2H，m)；3.21(2H，t)；3.13(2H，m)；2.02(2H，m)；1.84(1H，t)；1.72(2H，m)；1.60(1H，d)；1.32(4H，m)。
5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-吡啶-4-基-咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸LC-MS(APCI)m/z 466.2(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.15(1H，s)；8.97(1H，s)；8.76(2H，d)；8.20(1H，d)；7.82(2H，dd)；7.80(1H，d)；6.86(1H，d)；5.10(1H，m)；4.17(1H，m)；3.73(1H，d)；3.41(2H，m)；3.17(2H，m)；2.08(2H，m)；1.72(2H，m)。
4-({4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-2，5-二氧代咪唑烷-4-基}甲基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯基本上如合成(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮所述制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 530(MH+-boc)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.88-1.10(2H，m)；1.30-1.77(16H，m)；1.94-2.06(2H，m)；2.53-2.77(2H，m)；3.05-3.17(2H，m)；3.21-3.41(4H，D2O)；3.48(1H半ABq，J＝14.7Hz)；3.73-3.88(2H，m)；5.03-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；7.80(1H，dd)；8.04(1H，bs)；8.19(1H，d)；10.55(1H，bs)。
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-(哌啶-4-基甲基)咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽如合成5-(3-氨基丙基)-5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸所述制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 486(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.17-1.40(2H，m)；1.47-1.81(7H，m)；1.94-2.07(2H，m)；2.75-2.93(2H，m)；3.06-3.42(7H，m)；3.50(1H半ABq，J＝15.6Hz)；5.04-5.12(1H，m)；6.85(1H，d)；7.80(1H，dd)；8.06(1H，s)；8.08-8.22(2H，m)；8.45(1H，bd)；10.85(1H，s)。
N-(3-{4-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-2，5-二氧代咪唑烷-4-基}丙基)甲磺酰胺將5-(3-氨基丙基)-5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸(100mg，0.18mmol)在2mL DCM中制成淤漿。加入DIPEA(62？L，0.36mmol)并將該淤漿攪拌幾分鐘。加入磺酰氯(16μL，0.18mmol)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)制備型HPLC純化粗產(chǎn)物。
LC-MS(APCI)m/z 524(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.19-1.52(2H，m)；1.58-1.77(4H，m)；1.95-2.06(2H，m)；2.85(3H，s)；2.83-2.93(2H，m)；3.12(2H，t)；3.19-3.46(3H，D2O)；3.50(1H half ABq，J＝15.7Hz)；5.04-5.12(1H，m)；6.86(1H，d)；6.97(1H，t)；7.80(1H，dd)；8.01(1H，s)；8.19(1H，d)；10.79(1H，s)。
實(shí)施例9(5R，S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺?；谆鵠-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮
在75℃下(油溫)的密封瓶?jī)?nèi)將1-([4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]磺?；?-5-(2-嘧啶基)-2-戊酮(0.397g，0.936mmol)、氰化鉀(0.122g，1.87mmol)、碳酸銨(0.500g，4.68mmol)和50％乙醇(4mL)攪拌17小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，用1M HCl將pH調(diào)節(jié)至6，將該混懸液過(guò)濾、用少量水洗滌固體、收集并在45℃下的真空中干燥。通過(guò)添加氯化鈉固體至飽和并用乙腈(2×10mL)萃取該混合物而從含水濾液中回收更多的產(chǎn)物。用Na2SO4干燥、過(guò)濾并濃縮有機(jī)相而得到第二批產(chǎn)物。將合并的產(chǎn)物溶于四氫呋喃(5-10mL)、使其吸附在硅膠(3g)上并加入短硅膠柱。用EtOAc、隨后用EtOAc-MeCN(1∶1)洗脫而得到0.30g(產(chǎn)率65％)的標(biāo)題化合物、為白色結(jié)晶固體。
LC-MS(APCI)m/z 494(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(1H，bs)；8.70(2H，d，J＝5Hz)；8.13(1H，d，J＝3Hz)；8.02(1H，s)；7.63(1H，dd，J1＝3Hz，J2＝9Hz)；7.33(1H，t，J＝5Hz)；6.93(1H，d，J＝10Hz)；3.63-3.56(4H，m)；3.52(1H，d，J＝14Hz)；3.34(1H，d，J＝14Hz；被水信號(hào)掩蓋)，3.24-3.14(4H，m)；2.82(2H，t，J＝7Hz)和1.79-1.50(4H，m′s)。13C NMR(DMS0-d6)δ175.6，169.5，157.2，157.0，156.5，145.6，137.3，119.2，119.1，108.8，62.4，52.7，44.5，38.2，36.4和21.2。
如下制備原料1-([4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]磺酰基)-5-(2-嘧啶基)-2-戊酮
ZM503902酮M＝423.93在氮?dú)猸h(huán)境中將攪拌的1-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基磺?；哙?0.64g，2.32mmol)溶于干THF(25mL，40rel vol)所得到的溶液冷卻至-10℃，從而從溶液中沉淀出磺酰胺。在4分鐘內(nèi)向該磺酰胺混懸液中逐滴加入LHMDS 1M的THF(4.64mL，4.64mmol)溶液，然后將該混合物攪拌40分鐘。在4分鐘內(nèi)逐滴加入4-(2-嘧啶基)-丁酸乙酯(0.68g，3.48mmol)(實(shí)施例8)的干THF(6.4mL，10rel vol)溶液并將該混合物攪拌30分鐘。用飽和NH4Cl(0.64mL，1rel vol)使該混合物抑制并蒸發(fā)而得到半固體殘余物。將該殘余物溶于DCM(20rel vol)并有機(jī)層用水(15mL，24rel vol)、鹽水(15mL，24rel vol)洗滌且用MgSO4干燥。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑而得到粗產(chǎn)物、為米白色固體(0.84g，85％)。通過(guò)Biotage FLASH色譜法純化粗產(chǎn)物，使用乙酸乙酯/異己烷(90∶10)作為洗脫劑，從而得到純酮，為白色無(wú)定形固體。
1-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基磺?；哙合蚝?-(5-氯-2-吡啶基)-哌嗪(1當(dāng)量)溶于甲苯(25個(gè)體積)的溶液中加入三乙胺(1.1當(dāng)量)并將該混合物在冰浴中冷卻至5℃。將用甲苯(0.5個(gè)體積)稀釋的甲磺酰氯緩慢加入到冷卻溶液中，保持溫度低于10℃。一旦添加完成，就將該反應(yīng)體系溫?zé)嶂潦覝?。加入?6.6個(gè)體積)并將該混合物過(guò)濾并將濾餅在甲苯(2個(gè)體積)中制成淤漿。然后用甲苯(2個(gè)體積)洗滌濾餅并在40℃下的真空中干燥過(guò)夜。
1-(5-氯-2-吡啶基)-哌嗪
DCP 哌啶ZM503902吡啶M.W.148 M.W.86 M.W.197.5將固體哌嗪(4當(dāng)量)加入到反應(yīng)容器中。在室溫下向容器中加入吡啶(1.43個(gè)體積)，隨后加入甲苯(2.14個(gè)體積)。攪拌得到的淤漿并將其在120℃下加熱至回流而得到完整溶液。向獨(dú)立的容器中加入2，5-二氯吡啶(DCP)，隨后加入甲苯(1.43個(gè)體積)以溶解固體。溶解過(guò)程是吸熱的且必需將該溶液加溫至～30℃以得到完整溶液。然后在5小時(shí)內(nèi)將含有DCP的溶液緩慢放入反應(yīng)容器。此時(shí)剩余DCP的量應(yīng)約為20％。將該反應(yīng)體系保持回流過(guò)夜至達(dá)到反應(yīng)完全。
將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入水(6個(gè)體積)。分離兩層并用甲苯(5個(gè)體積)反萃取水相。合并兩有機(jī)層并用H2O(6個(gè)體積)再次洗滌。最終用鹽水(6個(gè)體積)洗滌有機(jī)層。
(5S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺?；谆鵠-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮和(5R)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺?；谆鵠-5-(3-嘧啶-2-基-丙基)-咪唑烷-2，4-二酮將相應(yīng)的外消旋物(23mg)溶于8mL異己烷/EtOH(25/75)并通過(guò)使用下列Gilson HPLC系統(tǒng)分離成純對(duì)映體柱CHIRALCEL OD，2.0×25cm，流速＝6.0mL/分鐘，洗脫劑＝異己烷/EtOH(25/75)，溫度＝環(huán)境溫度，檢測(cè)器UV＝230nm。
收集對(duì)映體并在CHIRALCEL OD-H上分析，條件為0.46×25cm，0.5mL/分鐘，異己烷/EtOH(25/75)，環(huán)境溫度，220nm。
Rt＝11.5分鐘，對(duì)快速洗脫的對(duì)映體ee＞99％，8.7mg(37％)。
LC-MS(APCI)m/z 494.1(MH+)。D＝-26.4°(c＝0.0022g/mL，EtOH，t＝20℃)Rt＝14.5分鐘，對(duì)緩慢洗脫的對(duì)映體ee＝98％，9mg(39％)。
LC-MS(APCI)m/z 494.1(MH+)。D＝+24.5°(c＝0.0026g/mL，EtOH，t＝20℃)。
實(shí)施例10使用與實(shí)施例8或9中所述類(lèi)似的方法制備下列化合物。
實(shí)施例11按照實(shí)施例8中所述的方法合成具有下列通式的化合物
酮中間體 (1)對(duì)NMR-數(shù)據(jù)參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分。
1-(1，1′-聯(lián)苯-4-基硫)丙-2-酮用苯基硼酸(231mg，1.89mmol)、[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的復(fù)合物(1∶1)(36mg)、甲苯(20ml)、甲醇(7.5ml)、飽和碳酸鈉水溶液(3.5ml)處理1-[(4-溴苯基)硫基]丙-2-酮(357mg，1.46mmol)并在80℃下共同攪拌18小時(shí)。冷卻后用稀鹽酸處理該反應(yīng)混合物并萃取入乙酸乙酯。通過(guò)快速硅膠色譜純化產(chǎn)物，用25％乙酸乙酯異己烷洗脫而得到277mg產(chǎn)物。
GC/MS m/z242[M+]。
1H NMR(CDCl3)δ2.33(3H，s)；3.73(2H，s)；7.37(1H，s)；7.42-7.48(4H，m)；7.54-7.59(4H，m)。
如合成1-(1，1′-聯(lián)苯-4-硫基)丙-2-酮所述制備下列化合物
4′-[(2-氧基丙基)硫基]-1，1′-聯(lián)苯-4-腈GC/MS m/z267[M+]。
1H NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)；3.75(2H，s)；7.44，7.54(4H，abq，J＝8.5Hz)；7.67，7.74(4H，abq，J＝8.5Hz)。
1-({4′-[(三氟甲基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}硫基)丙-2-酮GC/MS m/z326[M+]。
1H NMR(CDCl3)δ 2.34(3H，s)；3.73(2H，s)；7.30(2H，d)；7.43(2H，d)；7.5 1(2H，d)；7.58(2H，d)。
1-(1，1′-聯(lián)苯-4-基磺?；?丙-2-酮在室溫下將1-(1，1′-聯(lián)苯-4-硫基)丙-2-酮(69mg，0.28mmol)與碳酸氫鈉(72mg，0.85mmol)、過(guò)硫酸氫鉀制劑((525mg，0.85mmol)、水(5ml)和甲醇(10ml)一起攪拌3小時(shí)。加入水(50ml)并將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯(3×25ml)。將該萃取物用鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至得到78mg(99％)產(chǎn)物，其純度足以不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
LC-MS(APCI)m/z 275(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)；4.22(2H，s)；7.44-7.54(3H，m)；7.64(2H，d)；7.80，7.97(4H，abq，J＝8.6Hz)。
4′-[(2-氧代丙基)磺酰基]-1，1′-聯(lián)苯-4-腈如合成1-(1，1′-聯(lián)苯-4-基磺酰基)丙-2-酮所述制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.48(3H，s)；4.23(2H，s)；7.74(2H，d)；7.81(4H，t)；8.02(2H，d)。
通式I的乙內(nèi)酰脲類(lèi)如合成(5R，S)-5-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(實(shí)施例8)所述制備下列化合物。
(1)對(duì)NMR-數(shù)據(jù)參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分。
(5R，S)-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-苯磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 396(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(3H，s)；3.71，3.78(均為1H，ABq，J＝15.0)；7.23(1H，d)；7.36-7.41(2H，m)；7.82-7.87(3H，m)；8.04(1H，dd)；8.27(1H，d)；10.79(1H，s)。
5-氯-2-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}吡啶將2，5-二氯吡啶(1.48g；10mmol)、4-甲基磺?；椒?1.89g；11mmol)和Cs2CO3(4.24g；13mmol)在75mL NMP中制成淤漿。將該淤漿加熱至約170℃下過(guò)夜。冷卻后過(guò)濾出Cs2CO3并將溶劑萃取在H2O與EtOAc之間。用Na2SO4干燥有機(jī)相并蒸發(fā)。向殘余物中加入庚烷EtOAc 2∶1并過(guò)濾出結(jié)晶1.42g(50％)。
LC-MS(APCI)m/z 284(MH+)。
1H NMR CDCl3δ3.09(3H，s)；7.02(1H，d)；7.33(2H，d)；7.76(1H，dd)；8.00(2H，d)；8.17(1H，s)。
5-甲基-5-[({4′-[(三氟甲基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}亞硫酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮在室溫下將5-甲基-5-[({4′-[(三氟甲基)氧基]-1，1′-聯(lián)苯-4-基}硫基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮(48mg，0.112mmol)與過(guò)硫酸氫鉀制劑(50mg)、碳酸氫鈉(50mg)、水(5ml)和甲醇(10ml)一起攪拌18小時(shí)。過(guò)濾出固體并使其從乙醇中結(jié)晶而得到20mg標(biāo)題化合物。
LC-MS(APCI)m/z極弱413(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.41(3H，s)；3.04-3.27(2H，m)；7.47(2H，d)；7.67-7.73(2H，m)；7.78-7.90(5H，m)；8.21和8.37(1H，2s)；10.79和10.91(1H，2s)5-甲基-5-[({4′-[(三氟甲基)氧基]-1，1，-聯(lián)苯-4-基}硫基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z極弱397(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(3H，s)；3.29(2H，s)；7.42-7.45(4H，m)；7.61(2H，d)；7.77(2H，d)；7.99(1H，s)；10.75(1H，s)。
5-[(1，1′-聯(lián)苯-4-基磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 345(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(3H，s)；3.72，3.81(2H，abq，J＝15.3Hz)；7.45(1H，t)；7.52(2H，t)；7.76(2H，d)；7.82(1H，s)；7.88，7.94(4H，abq，J＝8.9Hz)；10.80(1H，bs)。
4′-{[4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基)甲基]磺?；鶀-1，1′-聯(lián)苯-4-腈LC-MS(APCI)m/z極弱370(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(3H，s)；3.74，3.84(2H，abq，J＝16.0Hz)；7.81(1H，s)；7.91-8.03(8H，m)；10.81(1H，s)。
實(shí)施例12對(duì)映體純的乙內(nèi)酰脲類(lèi)的合成
有代表性的合成路線如下所示。
試劑和條件a)KCN，NH4CO3，EtOH/H2O，+90℃，3小時(shí).b)手性分離，CHIRALPAK AD，甲醇作為洗脫劑。c)Cl2(g)，AcOH/H2O，＜+15℃，25分鐘。d)二異丙基乙胺，THF.-20℃，30分鐘。
實(shí)驗(yàn)方法(5S)-5-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮將4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(63mg，0.29mmol)溶于3mL干THF，用二異丙基乙胺(50μL，0.29mmol)中和并在冰-水浴上冷卻。加入[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基]甲磺酰氯(80mg，0.35mmol)并在攪拌10分鐘后加入二異丙基乙胺(50μL，0.29mmol)并在環(huán)境溫度下將該反應(yīng)混合物攪拌至LC-MS(APCI)顯示胺耗盡為止。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并將殘余物溶于EtOH且加熱至50℃并冷卻，此后加入水。收集沉淀的產(chǎn)物并用EtOH/水洗滌且在真空中干燥至得到87mg。
LC-MS(APCI)m/z 370(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.29(2H，dd)；7.11(2H，dd)；3.61(2H，dd)；3.50，3.33(均為1H，ABq，J＝14.7Hz)；2.91-2.80(2H，m)；2.67-2.57(1H，m)；1.82(2H，d)；1.62(2H，ddd)；1.33(3H，s)。
如下制備原料5-甲基-5-{[(苯基甲基)硫基]甲基}咪唑烷-2，4-二酮向不銹鋼容器中加入乙醇和水(315mL/135mL)。加入31.7g(0.175mol)芐基硫丙酮、22.9g(0.351mol)氰化鉀和84.5g(0.879mol)碳酸銨。將密封反應(yīng)容器保持在油浴(浴溫90℃)中劇烈攪拌3小時(shí)。用冰-水將該反應(yīng)容器冷卻(0.5小時(shí))，將淡黃色淤漿蒸發(fā)至干并使殘余物分配在400mL水與700mL乙酸乙酯之間且分離。用乙酸乙酯(300mL)萃取水相。將合并的有機(jī)相用飽和鹽水(150mL)洗滌、干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并蒸發(fā)至干。如果產(chǎn)物不結(jié)晶，則向該油狀物中加入300mL二氯甲烷。蒸發(fā)得到產(chǎn)物、為淡黃色粉末，43.8g(90％)。
LC-MS(APCI)m/z 251.1(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(均為1H，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s)。
13C NMR(DMSO-d6)δ177.30，156.38，138.11，128.74，128.24，126.77，62.93，37.96，36.39，23.15。
(5S)-5-甲基-5-{[(苯基甲基)硫基]甲基}咪唑烷-2，4-二酮通過(guò)使用250mm×50mm柱在Dynamic Axial壓力制備型HPLC系統(tǒng)對(duì)所述的外消旋物進(jìn)行手性分離來(lái)制備標(biāo)題化合物。所用的固定相為CHIRALPAK AD，洗脫劑＝甲醇，流速＝89mL/分鐘，溫度＝環(huán)境溫度，UV＝220nm，樣品濃度＝150mg/mL，注射體積＝20mL。
標(biāo)題化合物的保留時(shí)間＝6分鐘。
使用來(lái)自Daicel的250mm×4.6mm CHIRALPAK-AD柱對(duì)手性純度進(jìn)行分析，流速＝0.5mL/分鐘，洗脫劑＝乙醇，UV＝220nm，溫度＝環(huán)境溫度。
標(biāo)題化合物的保留時(shí)間＝9.27分鐘。
估計(jì)的純度為＞99％ee。
LC-MS(APCI)m/z 251.1(MH+)。D＝-30.3°(c＝0.01g/mL，MeOH，T＝20℃)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(均為1H，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s)。
13C NMR(DMSO-d6)δ177.30，156.28，138.11，128.74，128.24，126.77，62.93，37.96，36.39，23.15。
(5R)-5-甲基-5-{[(苯基甲基)硫基]甲基}咪唑烷-2，4-二酮通過(guò)使用250mm×50mm柱在Dynamic Axial壓力制備型HPLC系統(tǒng)對(duì)所述的外消旋物進(jìn)行手性分離來(lái)制備標(biāo)題化合物。所用的固定相為CHIRALPAK AD，洗脫劑＝甲醇，流速＝89mL/分鐘，溫度＝環(huán)境溫度，UV＝220nm，樣品濃度＝150mg/mL，注射體積＝20mL。
標(biāo)題化合物的保留時(shí)間＝10分鐘。
使用來(lái)自Daicel的250mm×4.6mm CHIRALPAK-AD柱對(duì)手性純度進(jìn)行分析，流速＝0.5mL/分鐘，洗脫劑＝乙醇，UV＝220nm，溫度＝環(huán)境溫度。
標(biāo)題化合物的保留時(shí)間＝17.81分鐘。
估計(jì)的手性純度為＞99％ee。
LC-MS(APCI)m/z 251.0(MH+)。D＝+30.3°(c＝0.01g/mL，MeOH，T＝20℃)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.35-7.20(5H，m)；3.76(2H，s)；2.72，2.62(均為1H，ABq，J＝14.0Hz)；1.29(3H，s)。
13C NMR(DMSO-d6)δ177.31，156.30，138.11，128.74，128.25，126.77，62.94，37.97，36.40，23.16。甲磺酰氯將(5S)-5-甲基-5-{[(苯基甲基)硫基]甲基}咪唑烷-2，4-二酮(42.6g；0.17mol)溶于AcOH(450mL)與H2O(50mL)的混合物。將該混合物浸入冰/水浴，使Cl2(g)通過(guò)該溶液鼓泡，調(diào)節(jié)氣體流速，使得溫度保持在低于+15℃。25分鐘后溶液變黃綠色并抽取樣品用于LC/MS和HPLC分析。顯示原料耗盡。將黃色澄清溶液攪拌30分鐘并形成不透明溶液/淤漿。使用保持在+37℃溫度下的水浴在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。將淡黃色固體懸浮于甲苯(400mL)中并在相同旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。再次重復(fù)該步驟。然后將粗產(chǎn)物懸浮于異己烷(400mL)中并溫?zé)嶂?40℃，同時(shí)攪拌，將該淤漿冷卻至室溫，此后通過(guò)過(guò)濾取出不溶性產(chǎn)物，用異己烷(6×100mL)洗滌并在+50℃下的減壓條件下干燥過(guò)夜。該步驟得到產(chǎn)物、為淡黃色粉末。得到36.9g(95％)標(biāo)題化合物。
經(jīng)HPLC的純度＝99％，NMR支持該純度。D＝-12.4°(c＝0.01g/mL，THF，T＝20℃)。
1H NMR(THF-d8)δ9.91(1H，bs)；7.57(1H，s)；4.53，4.44(均為1H，ABq，J＝14.6Hz)；1.52(s，3H，CH3)。
13C NMR(THF-d8)δ174.96；155.86；70.96；61.04；23.66。甲磺酰氯按照對(duì)[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲磺酰氯所述的方法進(jìn)行。以(5R)-5-甲基-5-{[(苯基甲基)硫基]甲基}咪唑烷-2，4-二酮(10.0g，40mmol)為原料。得到8.78g(產(chǎn)率96％)的標(biāo)題化合物。
經(jīng)NMR的純度＞98％。D＝+12.8°(c＝0.01g/mL，THF，T＝20℃)。
1H NMR(THF-d8)δ9.91(1H，brs)；7.57(1H，s)；4.53，4.44(均為1H，ABq，J＝14.6Hz)；1.52(s，3H，CH3)。
13C NMR(THF-d8)δ174.96；155.84；70.97；61.04；23.66。
實(shí)施例13按照實(shí)施例12所述的方法合成具有下列通式的化合物 胺中間體


所用的所有胺類(lèi)均為商購(gòu)或如上所述。
4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}哌啶三氟乙酸將Pd(PPh3)4(87mg，0.0075mmol)、LiCl(190mg，4.5mmol)、4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.50g 1.5mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.43g，2.1mmol)和Na2CO3水溶液(2mL，2N溶液)在5.2mL DME中混合并在85℃下加熱3小時(shí)，隨后冷卻至室溫并在減壓條件下濃縮。使殘余物分配在DCM(10mL)、Na2CO3水溶液(10mL，2N溶液)和濃NH4OH(0.6mL)之間。分離各層并用DCM(3×10mL)萃取水層。干燥(Na2SO4)并濃縮合并的有機(jī)層。通過(guò)柱色譜法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯/DCM5∶1∶1)純化得到4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.27g，52％)。將產(chǎn)物和5％Pd/C(30mg)在MeOH(3mL)中混合并在H2(1atm)中攪拌24小時(shí)。將該混合物通過(guò)塞利特硅藻土過(guò)濾并濃縮得到4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.23g，86％)。將粗產(chǎn)物溶于TFA(2mL)與DCM(4mL)的混合物并在室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物并通過(guò)制備型HPLC純化而得到標(biāo)題化合物(0.14g，58％，三步26％)。
LC-MS(APCI)m/z 246(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ9.38(1H，bs)；8.97(1H，bs)；7.26(2H，d)；7.20(2H，d)；3.60(2H，bd)；3.07(2H，q)；2.88-2.72(1H，m)；2.18-2.01(4H，m)19F NMR(CDCl3)-58.35(3F)，-76.19(3F)。
4-[(4-氯苯基)乙炔基]-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽在氬氣流中將PdCl2(PPh3)2(47mg，0.07mmol)和CuI(13mg，0.07mmol)溶于Et3N(2.7mL)和THF(8.4mL)并攪拌10分鐘。加入4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.46g 1.4mmol)和2-乙炔基吡啶(152 ？L，1.5mmol)溶于3.5mL THF所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，加入乙醚并過(guò)濾出沉淀。將澄清溶液用飽和NH4Cl水溶液、水、鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。濃縮并通過(guò)柱色譜法(SiO2，庚烷/乙醚1∶2)純化而得到4-[(4-氯苯基)乙炔基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.26g，58％)。將產(chǎn)物溶于THF(3mL)和濃HCl(3mL)并在室溫下攪拌30分鐘。用甲苯和EtOH濃縮幾分鐘得到標(biāo)題化合物(0.20g，98％，57％，二步)LC-MS(APCI)m/z 218/220 3∶1(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(2H，bs)；7.49-7.44(4H，m)；6.24-6.11(1H，m)；3.75-3.63(2H，m)；3.25-3.15(2H，m)；2.48-2.42(2H，m)。
如對(duì)4-[(4-氯苯基)乙炔基]-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽所述類(lèi)似的方法制備下列胺類(lèi)2-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基乙炔基)吡啶LC-MS(APCI)m/z 185(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ8.59-8.55(1H，m)；7.64(1H，dt)；7.43-7.39(1H，m)；7.20(1H，ddd)；6.30(1H，bs)；3.51(2H，q)；3.04(2H，t)；2.37-2.31(2H，m)。
4-[(4-甲基苯基)乙炔基]-1，2，3，6-四氫吡啶LC-MS(APCI)m/z 198(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ8.91(1H，bs)；7.33(2H，d)；7.15(2H，d)；6.06(1H，bs)；3.93-3.80(2H，m)；3.49-3.335(2H，m)；2.73-2.60(2H，m)；2.37(3H，s)2-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-吡啶將氫化鈉(0.52g，12mmol，55％油溶液)在己烷中洗滌兩次并懸浮于干二甲氧基乙烷(30ml)中。將4-羥基哌啶(1.21g，12mmol)和2-氯-5-三氟甲基吡啶溶于干二甲氧基乙烷(30ml)。將該溶液逐滴加入到氫化鈉-混懸液中。將該反應(yīng)體系在80℃下的氮?dú)猸h(huán)境中攪拌過(guò)夜。冷卻后向該混合物中謹(jǐn)慎加入水并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于水并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用80∶20∶2EtOAc/MeOH/Et3N洗脫得到1.7g(63％)標(biāo)題化合物、為黃色油狀物，幾小時(shí)后結(jié)晶。
LC-MS(APCI)m/z 247.1(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ8.40(1H，s)；7.74(1H，dd，J＝2.52，8.70Hz)；6.78(1H，d，J＝8.74Hz)；5.25-5.17(1H，m)；3.19-3.08(2H，m)；2.83-2.73(2H，m)；2.10-2.00(2H，m)；1.83(1H，s)；1.73-1.62(2H，m)。
如對(duì)2-(哌啶-4-基氧基)-5-三氟甲基-吡啶所述類(lèi)似的方法制備下列胺類(lèi)6-(哌啶-4-基氧基)-煙酰腈LC-MS(APCI)m/z 204.2(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ8.45(1H，s)；7.76(1H，dd，J＝2.40，8.77Hz)；6.78(1H，d，J＝8.77Hz)；5.28-5.17(1H，m)；3.19-3.09(2H，m)；2.83-2.74(2H，m)；2.10-2.01(2H，m)；1.74-1.63(2H，m)。
5-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶1H NMR(甲醇-d4)δ7.90(1H，s)；7.46(1H，dd，J＝2.47，8.46Hz)；6.68(1H，d，J＝8.50Hz)；5.07-4.98(1H，m)；3.15-3.07(2H，m)；2.82-2.73(2H，m)；2.23(3H，s)；2.07-1.97(2H，m)；1.84-1.74(2H，m)。
2-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶1H NMR(CDCl3)δ7.44(1H，t，J＝7.90Hz)；7.25(2H，dd，J＝1.83，7.90Hz)；5.19-5.11(1H，m)；3.82(3H，s)；3.23-3.16(2H，m)；2.96-2.88(2H，m)；2.13-2.05(2H，m)；1.89-1.79(2H，m)。
2-氯-6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶1H NMR(甲醇-d4)δ7.64(1H，dd，J＝7.60，8.22Hz)；6.96(1H，dd，J＝0.66，7.60Hz)；6.73(1H，dd，J＝0.60，8.19Hz)；5.25-5.14(1H，m)；3.28-3.18(2H，m)；3.05-2.94(2H，m)；2.19-2.07(2H，m)；1.93-1.80(2H，m)。
5-氟-2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶1H NMR(CDCl3)δ8.36(2H，s)；5.16-5.06(1H，m)；3.29-3.18(2H，m)；2.98-2.87(2H，m)；2.21-2.08(2H，m)；1.97-1.81(2H，m)。
2-(哌啶-4-基氧基)-4-三氟甲基-嘧啶1H NMR(CDCl3)δ8.75(1H，d，J＝4.93Hz)；7.27(1H，d，J＝5.07Hz)；5.39-5.30(1H，m)；3.44-3.33(2H，m)；3.28-3.17(2H，m)；2.35-2.10(4H，m)。
5-乙基-2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶1H NMR(甲醇-d4)δ8.40(2H，s)；5.16-5.08(1H，m)；3.16-3.06(2H，m)；2.77-2.70(2H，m)；2.60(2H，q，J＝7.66，15.28Hz)；2.10-2.00(2H，m)；1.76-1.66(2H，m)；1.23(3H，t，J＝7.63Hz)。
5-甲氧基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶鹽酸鹽將4-(5-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.14mmol)溶于THF(3ml)并加入濃HCl(2ml)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌2小時(shí)，此后在真空中除去溶劑并通過(guò)使用EtOH/甲苯共沸蒸餾除去剩余的水而得到35mg(97％)的標(biāo)題化合物、為油狀結(jié)晶。
LC-MS(APCI)m/z 225.1(MH+)。
如下制備原料2-氯-5-甲氧基-吡啶1-氧化物將2-氯-5-甲氧基-吡啶(200mg，1.39mmol)和mCPBA(360mg，2.09mmol)溶于CH2Cl2(10ml)。將該混合物在室溫下攪拌2天。然后用CH2Cl2稀釋該混合物并用10％K2CO3水溶液和鹽水洗滌且用Na2SO4干燥。在真空中除去該溶劑而得到140mg(63％)的標(biāo)題化合物、為白色結(jié)晶。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(1H，d，J＝2.72Hz)；7.68(1H，d，J＝9.23Hz)；7.08(1H，dd，J＝2.70，9.23Hz)；3.31(3H，s)。
4-(5-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯將叔丁醇鉀(128mg，1.14mmol)溶于干THF(10ml)并在氮?dú)猸h(huán)境中加入4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(177mg，0.88mmol)溶于干THF(5ml)所得到的溶液。將該混合物在室溫下攪拌10分鐘，此后加入2-氯-5-甲氧基-吡啶1-氧化物(140mg，0.88mmol)溶于干THF(5ml)所得到的溶液。在室溫下將該反應(yīng)體系攪拌3天。除去溶劑并使殘余物分配在H2O與CHCl3之間。用鹽水洗滌有機(jī)相并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶劑而得到245mg(86％)標(biāo)題化合物、為棕色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.95-7.93(1H，m)；6.86-6.84(2H，m)；4.95-4.85(1H，m)；3.79(3H，s)；3.25-3.14(2H，m)；3.07-2.96(2H，m)；1.98-1.79(4H，m)；1.46(9H，s)。
4-(5-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯將4-(5-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.62mmol)溶于EtOH(5ml)。向該溶液中加入銦(498mg，4.34mmol)和飽和NH4Cl水溶液(4ml)且將該反應(yīng)體系回流4天。冷卻后將該混合物通過(guò)塞利特硅藻土過(guò)濾并在真空中除去溶劑。使殘余物進(jìn)行硅膠色譜分離，用5∶1庚烷/EtOAc洗脫而得到50mg(26％)標(biāo)題化合物、為淡黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.77(1H，d，J＝3.06Hz)；7.20(1H，dd，J＝3.07，8.89Hz)；6.66(1H，d，J＝8.99Hz)；5.14-5.07(1H，m)；3.80(3H，s)；3.79-3.72(2H，m)；3.31-3.23(2H，m)；2.00-1.91(2H，m)；1.75-1.64(2H，m)；1.47(9H，s)。
4-(4-吡啶-3-基-苯基)哌嗪鹽酸鹽將4-(4-吡啶-3-基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.18mmol)在THF(3ml)和濃HCl(3ml)中攪拌1小時(shí)。在真空中除去溶劑并通過(guò)使用EtOH/攪拌的共沸蒸餾除去剩余的水而得到50mg(100％)標(biāo)題化合物、為黃色粉末。
LC-MS(APCI)m/z 240.2(MH+)。
如下制備原料按照La Clair在Angew. Chem.Int.Ed.1998，37(3)，325-329中所述制備4-(4-碘苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，總產(chǎn)率55％，由N-苯基哌嗪(19mmol)計(jì)算。
4-(4-吡啶-3-基-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(參照Wellmar等.J.Heterocycl.Chem.32(4)，1995，1159-1164.)在84℃下的氮?dú)猸h(huán)境中將4-(4-碘苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.272g，0.70mmoles)、3-吡啶基硼酸(0.078g，0.64mmoles)、四(三苯膦)合鈀(0.024g，0.02mmoles)、1M碳酸氫鈉(1.0mL)和1，2-二甲氧基乙烷(1.5mL)攪拌3小時(shí)、溶于乙酸乙酯并用水和鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相、過(guò)濾、用硅膠(1g)經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮而得到固體，使其加入短硅膠柱。用二氯甲烷、二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)和純乙酸乙酯洗脫而分別得到0.060g(產(chǎn)率32％)白色固體的標(biāo)題化合物和0.060g原料(碘化物)。根據(jù)轉(zhuǎn)化的碘化物的量計(jì)算產(chǎn)率。
LC-MS(APCI)m/z 340.3(MH+)。
1H NMR(甲醇-d4)δ8.75(1H，d，J＝2.0Hz)；8.43(1H，m)；8.04(1H，m)；7.58(2H，d，J＝8.0Hz)；7.47(1H，m)；7.10(2H，d，J＝8.0Hz)；3.59(4H，m)；3.22(4H，m)；1.50(9H，s)。
N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺鹽酸鹽將4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.5mmol)溶于干CH2Cl2并冷卻至-10℃。加入聚合物結(jié)合的三苯膦(750mg，2.25mmol)并使之膨脹。加入溶于干THF的N-(3-羥基-苯基)-乙酰胺(340mg，2.25mmol)并將該反應(yīng)體系在-10℃下攪拌10分鐘，此后向該混合物中逐滴加入DEAD(0.35ml，2.25mmol)。將該反應(yīng)體系攪拌過(guò)夜，使溫度升至室溫。過(guò)濾出聚合物，使用短硅膠柱并用甲苯/EtOAc(5∶1)作為洗脫劑分離。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減小合并級(jí)分的體積并用5％KOH水溶液和水洗滌該溶液、用Na2SO4干燥并在真空中除去溶劑。將所得白色粉末溶于THF(10ml)和濃HCl(10ml)并在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。在真空中除去溶劑并通過(guò)使用EtOH/攪拌的共沸蒸餾除去剩余的水而得到230mg(57％)的標(biāo)題化合物、為白色粉末。
LC-MS(APCI)m/z 235.1(MH+)。
按照與合成N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺所述類(lèi)似的方法制備下列胺類(lèi)3-(哌啶-4-基氧基)-芐腈LC-MS(APCI)m/z 203.2(MH+)。
4-(3-甲氧基-苯氧基)-哌啶LC-MS(APCI)m/z 208.2(MH+)。
4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-哌啶LC-MS(APCI)m/z 262.1(MH+)。
4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶LC-MS(APCI)m/z 214.2(MH+)。
4-(4-氯-苯氧基)-哌啶LC-MS(APCI)m/z 212.2(MH+)。
4-(哌啶-4-基氧基)-芐腈LC-MS(APCI)m/z 203.2(MH+).
4-(4-甲氧基-苯氧基)-哌啶LC-MS(APCI)m/z 208.2(MH+)。
4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶LC-MS(APCI)m/z 246.1(MH+)。
4-(3，4-二氟-苯氧基)-哌啶LC-MS(APCI)m/z 214.2(MH+)。
N-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺LC-MS(APCI)m/z 235.1(MH+)。
4-{[(3，4-二甲基苯基)甲基]氧基}哌啶鹽酸鹽LC-MS(APCI)m/z 220(MH+)。
4-{[(2，5-二甲基苯基)甲基]氧基}哌啶鹽酸鹽LC-MS(APCI)m/z 220(MH+)。
5-氯-2-哌啶-4-基吡啶鹽酸鹽將Zn粉(225mg，3.5mmol)THF(1mL)中在氬氣氛下下攪拌并在室溫下加入1，2-二溴乙烷(50μL)。將該混合物加熱至65℃下3分鐘并使之冷卻至室溫，此后加入三甲基甲硅烷基氯(70μL)并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。緩慢加入4-碘-N-Boc-哌啶(840mg，2.7mmol)溶于THF(1.5mL)所得到的溶液并將該反應(yīng)混合物在40℃下攪拌2小時(shí)。將Pd2(dba)3(22mg，0.024mmol)和P(2-呋喃基)3(23mg，0.10mmol)在THF(0.5mL)中混合，將該混合物在室溫下攪拌10分鐘且然后加入到有機(jī)鋅試劑溶液中，隨后加入到溶于THF(1mL)和DMA(4mL)的2-溴-5-氯-吡啶(624mg，3.24mmol)中。將該反應(yīng)混合物在80℃下加熱3小時(shí)，使之冷卻至室溫且然后通過(guò)塞利特硅藻土過(guò)濾并用EtOAc稀釋。將濾液用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并濃縮。在SiO2柱上純化，用庚烷/EtOAc 95∶5-2∶1洗脫而得到4-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、為黃色油狀物(128mg，16％)。將該油狀物溶于THF(1.5mL)和濃HCl(1.5mL)并在RT下攪拌30分鐘。用甲苯和EtOH濃縮幾次得到標(biāo)題化合物(89mg，89％)。
LC-MS(APCI)m/z 197(MH+)。
1H NMR(MeOD-d4)δ8.54(1H，d)；7.86(1H，dd)；7.38(1H，d)；3.55-3-45(2H，m)；3.22-3.06(3H，m)；2.19-2.09(2H，m)；2.08-1.98(2H，m)5-芐氧基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶鹽酸鹽按照與合成5-甲氧基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶所述相同的方法制備胺。
LC-MS(APCI)m/z 285(MH+)。
如下制備原料2-氯-5-芐氧基吡啶將在己烷和2-氯-5-羥基吡啶(350mg，2.70mmol)中洗滌的氫化鈉(55％油溶液，236mg，5.40mmol)懸浮于干DMF(20ml)。在室溫下10分鐘后加入芐基溴(0.32ml，2.70mmol)并將該混合物再攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)體系用水稀釋并用EtOAc(3*50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑而得到520mg(88％)的標(biāo)題化合物、為黃色油狀物。
LC-MS(APCI)m/z 220(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ8.19(1H，d，J＝3.00Hz)；7.55(1H，dd，J＝3.15，8.81Hz)；7.48-7.31(6H，m)；5.19(2H，s)。
2-氯-5-芐氧基-吡啶1-氧化物按照與合成2-氯-5-甲氧基-吡啶1-氧化物所述相同的方法制備胺。
LC-MS(APCI)m/z 236(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(1H，d，J＝2.61Hz)；7.69(1H，d，J＝9.28Hz)；7.47-7.33(5H，m)；7.15(1H，dd，J＝2.69，9.15Hz)；5.19(2H，s)。
4-(5-芐氧基-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯如合成4-(5-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制備該化合物。
LC-MS(APCI)m/z 401(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(1H，d，J＝2.79Hz)；7.48-7.32(5H，m)；7.19(1H，d，J＝9.16Hz)；7.07(1H，dd，J＝2.88，9.18Hz)；5.13(2H，s)；4.84-4.76(1H，m)；3.20-3.11(2H，m)；3.00-2.87(2H，m)；1.86-1.78(2H，m)；1.59-1.49(2H，m)；1.40(9H，s)。
4-(5-芐氧基-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯如合成4-(5-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制備該化合物。
LC-MS(APCI)m/z 385(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ7.86(1H，d，J＝3.10Hz)；7.46-7.32(5H，m)；7.28(1H，dd，J＝3.16，9.04Hz)；6.67(1H，d，J＝9.04Hz)；5.16-5.08(1H，m)；5.05(2H，s)；3.84-3.72(2H，m)；3.33-3.25(2H，m)；2.02-1.93(2H，m)；1.76-1.66(2H，m)；1.49(9H，s)。
5-羥基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶三氟乙酸將4-(5-芐氧基-1-氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(476mg，1.19mmol)溶于甲醇(20ml)并加入Pd(OH)2(30mg)。使該混合物在1大氣壓和室溫下氫化24小時(shí)。過(guò)濾出催化劑并使用制備型HPLC純化該混合物，在凍干后得到110mg(30％)的標(biāo)題化合物、為T(mén)FA-鹽和34mg(10％)的中性Boc-被護(hù)中間體。
LC-MS(APCI)m/z 195(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.66(1H，d，J＝2.94Hz)；7.20(1H，dd，J＝3.07，8.82Hz)；6.68(1H，d，J＝8.93Hz)；5.12-5.00(1H，m)；3.29-3.00(4H，m)；2.16-2.02(2H，m)；1.93-1.75(2H，m)。
5-溴-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶鹽酸鹽按照與合成5-甲氧基-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶所述相同的方法制備該胺。
LC-MS(APCI)m/z 257+259(MH+)如合成4-(5-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯所述制備原料4-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯LC-MS(APCI)m/z 357+359(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.26(1H，dd，J＝0.53，2.67Hz)；7.88(1H，dd，J＝2.66，8.81Hz)；6.80(1H，dd，J＝0.53，8.79Hz)；5.15-5.07(1H，m)；3.72-3.64(2H，m)；3.20-3.09(2H，m)；1.97-1.88(2H，m)；1.58-1.48(2H，m)；1.40(9H，s)。
4-(5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪鹽酸鹽將4-(5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲醛(98mg，0.34mmol)溶于MeOH(5ml)并加入濃HCl(12M，5ml)。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在真空中除去溶劑并通過(guò)使用EtOH/甲苯進(jìn)行共沸蒸餾而除去剩余的水而得到102mg(100％)的標(biāo)題化合物、為黃色粉末。
LC-MS(APCI)m/z 258(MH+)。
如下制備原料4-(5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲醛在80℃下和N2環(huán)境中將4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲醛(100mg，0.37mmol)、4-氟苯硼酸(55mg，0.39mmol)、(1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(10mg，0.01mmol)、甲苯(2ml)、EtOH(0.5ml)和2M Na2CO3溶液(0.5ml，1mmol)加熱過(guò)夜。冷卻后用甲苯稀釋該混合物并分離。用水和鹽水洗滌有機(jī)相、通過(guò)塞利特硅藻土墊過(guò)濾并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶劑而得到100mg(94％)的標(biāo)題產(chǎn)物、為淡棕色粉末。
LC-MS(APCI)m/z 286(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(1H，d，J＝2.66Hz)；8.10(1H，s)；7.97(1H，dd，J＝2.52，8.82Hz)；7.70-7.31(2H，m)；7.31-7.21(2H，m)；6.97(1H，d，J＝8.97Hz)；3.65-3.43(8H，m)。
如合成4-(5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪鹽酸鹽所述合成下列化合物4-(5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪鹽酸鹽LC-MS(APCI)m/z 270(MH+)。
4-(5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪鹽酸鹽LC-MS(APCI)m/z 274，276(MH+)。
4-(5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪鹽酸鹽LC-MS(APCI)m/z 324(MH+)。
4-(5-呋喃-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪鹽酸鹽LC-MS(APCI)m/z 230(MH+)。
4-(5-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基)-哌嗪二鹽酸鹽由2-(6-(4-甲?；?哌嗪-1-基)-吡啶-3-基)-吡咯-1-甲酸叔丁酯制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 229(MH+)。
4-[3，3’]-聯(lián)吡啶-6-基-哌嗪鹽酸鹽LC-MS(APCI)m/z 241(MH+)。
4-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-芐腈鹽酸鹽LC-MS(APCI)m/z 265(MH+)。
通式I的乙內(nèi)酰脲類(lèi)




(1)就NMR-數(shù)據(jù)而言參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分。
按照與(5S)-5-({[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮(實(shí)施例12)所述相同的方法制備下列化合物并通過(guò)沉淀和用EtOH/水洗滌或通過(guò)制備型HPLC純化。
(5S)-5-甲基-5-({[4-[4-(甲氧基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]磺酰基}甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 380(MH+)。
1H NMR(甲醇-d4)δ7.35(2H，d，J＝8.9Hz)；6.87(2H，d，J＝8.9Hz)；6.01(1H，dd)；3.92(2H，dd)；3.78(3H，s)；3.56，3.41(均為1H，ABq，J＝14.6Hz)；3.51-3.46(2H，m)；2.62-2.57(2H，m)；1.47(3H，s)。
(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(甲氧基)苯基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 382(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.17(2H，d)；6.85(2H，d)；3.71(3H，s)；3.60(2H，dd)；3.50(1H，部分ABq，J＝14.8Hz)；2.85(2H，q)；2.54(1H，t)；1.79(2H，d)；1.64-1.53(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-({[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 402/404 3∶1(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；8.01(1H，s)；7.51(2H，d)；7.37(2H，d)；5.22(1H，s)；3.49，3.34(均為1H，ABq，J＝14.9Hz)；3.47-3.35(2H，m)；3.15(2H，q)；1.93(2H，t)；1.64(2H，d)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-甲基-5-[({4-[2-(甲氧基)苯基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 382(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；8.01(1H，s)；7.24-7.14(2H，m)；6.96(1H，d)；6.90(1H，t)；3.78(3H，s)；3.60(2H，dd)；3.51，3.33(均為1H，ABq，J＝14.7Hz)；3.02-2.94(1H，m)；2.88(2H，q)；1.77(2H，d)；1.66-1.56(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-甲基-5-[({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 420(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.66(2H，d)；7.50(2H，d)；3.63(2H，dd)；3.52，3.34(均為1H，ABq，J＝14.9Hz)；2.88(2H，ddd)；2.79-2.68(1H，m)；1.86(2H，d)；1.67(2H，ddd)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-甲基-5-[({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 420(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；7.63-7.52(4H，m)；3.63(2H，dd)；3.52(1H，部分ABq，J＝14.9Hz)；2.87(2H，ddd)；2.79-2.70(1H，m)；1.87(2H，d)；1.75-1.63(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[({4-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 488(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；8.00(2H，s)；7.93(1H，s)；3.64(2H，dd)；3.52(1H，部分ABq，J＝14.9Hz)；2.95-2.81(3H，m)；1.89(2H，d)；1.83-1.69(2H，m)；1.34(3H，s)。
(5S)-5-({[4-(4-氯苯基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 384/386 3∶1(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.03(1H，s)；7.47(2H，d)；7.40(2H，d)；6.23(1H，app s)；3.85(2H，app s)；3.52，3.39(均為1H，ABq，J＝14.7Hz)；3.39-3.32(2H，m)；2.55(2H，br s)；1.32(3H，s)。
(5S)-5-({[4-(3-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 370(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.38-7.31(1H，m)；7.15-7.08(2H，m)；7.05-6.98(1H，m)；3.62(2H，dd)；3.51，3.33(均為1H，ABq，J＝14.7Hz)；2.95-2.80(2H，m)；2.68-2.60(1H，m)；1.82(2H，br d)；1.69-1.58(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-({[4-(2-氟苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 370(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.36(1H，t)；7.30-7.20(1H，m)；7.18-7.12(2H，m)；3.63(2H，dd)；3.52，3.33(均為1H，ABq)；2.96-2.85(3H，m)；1.80(2H，brd)；1.69(2H，ddd)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-甲基-5-({[4-(4-甲基苯基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 366(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.15-7.07(4H，m)；3.60(2H，dd)；3.50，3.32(均為1H，ABq)；2.85(2H，q)；2.59-2.51(1H，m)；2.25(3H，s)；1.79(2H，br d)；1.60(2H，ddd)。
(5S)-5-甲基-5-({[4-(苯基甲基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 366(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.70(1H，s)；7.96(1H，s)；7.29-7.15(5H，m)；3.46(2H，t)；3.41，3.24(均為1H，ABq，J＝14.9Hz)；2.68(2H，dt)；2.52(2H，d)；1.54-1.51(3H，m)；1.30(3H，s)。
(5S)-5-[(1，4′-二哌啶-1′-基磺?；?甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸LC-MS(APCI)m/z 359(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；9.25(1H，br s)；8.02(1H，s)；3.63(2H，t)；3.51，3.34(均為1H，ABq，J＝14.8Hz)；3.39(2H，d)；3.24(1H，t)；2.92(2H，q)；2.81(2H，t)；2.07(2H，d)；1.82(2H，d)；1.74-1.58(5H，m)；1.45-1.34(1H，m)；1.31(3H，s)。
19F NMR(DMSO-d6)δ-74.48。
(5S)-5-({[4-(3-呋喃-2-基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 408(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.66(1H，s)；6.64(1H，s)；6.53(1H，s)；6.34(1H，s)；3.61-3.49(2H，m)；3.49(1H，半ABq，J＝14.9Hz)；2.94-2.84(2H，m)；2.81-2.72(1H，m)；1.98(2H，br d)；1.70-1.58(2H，m)；1.32(3H，s)。
(5S)-5-甲基-5-{[(4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}哌啶-1-基)磺?；鵠甲基}咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 436(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.40(2H，d)；7.28(2H，d)；3.70-3.55(2H，m)；3.51，3.33(均為1H，ABq，J＝14.7Hz)；2.94-2.80(2H，m)；2.73-2.61(2H，m)；1.86(2H，d)；1.71-1.57(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-({[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 386/388 3∶1(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.36-7.28(4H，m)；3.66-3.54(2H，m)；3.51，3.33(均為1H，ABq，J＝14.9Hz)；2.92-2.80(2H，m)；2.67-2.58(1H，m)；1.81(2H，br d)；1.68-1.56(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-甲基-5-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)磺?；鵠甲基}咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸LC-MS(APCI)m/z 345(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；9.61(1H，br s)；8.01(1H，s)；3.60(2H，t)；3.51，3.36(均為1H，ABq，J＝14.8Hz)；3.55-3.47(2H，m)；3.27-3.15(1H，m)；3.13-3.02(2H，m)；2.80(2H，t)；2.12(2H，br d)；2.07-1.94(2H，m)；1.86-1.77(2H，m)；1.62-1.49(2H，m)；1.32(3H，s)B19F NMR(DMSO-d6)δ-74.02(5S)-5-甲基-5-({[4-(四氫呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 375(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；4.65(1H，dd)；3.80-3.68(2H，m)；3.60-3.42(3H和水，m)；3.33(1H，半ABq，J＝14.9Hz)；3.19-3.00(4H，m)；2.09-1.92(2H，m)；1.87-1.75(2H，m)；1.30(3H，s)。
N-[1-({[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基}磺?；?哌啶-4-基]苯甲酰胺
LC-MS(APCI)m/z 395(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；8.30(1H，d)；8.01(1H，s)；7.82(2H，d)；7.51(1H，t)；7.45(2H，t)；3.96-3.85(1H，m)；3.52(2H，t)；3.50，3.32(均為1H，ABq，J＝14.7Hz)；2.92(2H，t)；1.88(2H，d)；1.55(2H，q)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-{[(4-{[2-(1，1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]甲基}-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 462(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；10.37(1H，s)；8.00(1H，s)；7.02(1H，d，J＝8.4Hz)；6.58(1H，s)；6.45(1H，d，J＝8.4Hz)；5.86(1H，s)；4.65(1H，Br s)；3.48，3.29(均為1H，ABq，J＝14.7Hz)；3.46(2H，t)；2.93(2H，t)；1.95(2H，t)；1.45-1.35(2H，m)；1.33(3H，s)；1.29(9H，s)。
(5S)-5-甲基-5-[(哌啶-1-基磺酰基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 276(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.70(1H，s)；7.97(1H，s)；3.44，3.23(1H each，ABq，J＝14.8Hz)；3.13-3.01(4H，m)；1.58-1.42(6H，m)；1.30(3H，s)。
(5S)-5-[(3，6-二氫吡啶-1(2H)-基磺酰基)甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 274(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；8.00(1H，s)；5.85-5.78(1H，m)；5.74-5.68(1H，m)；3.67-3.62(2H，m)；3.47，3.33(均為1H，ABq，J＝14.7Hz)；3.22(2H，dd)；2.14-2.10(2H，m)；1.31(3H，s)。
(5S)-5-甲基-5-({[4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 408(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.86(1H，s)；10.75(1H，s)；8.02(1H，s)；7.27-7.17(1H，m)；7.05-6.91(3H，m)；4.38-4.20(1H，m)；3.65(2H，t)；3.56，3.38(均為1H，ABq，J＝14.8Hz)；3.03-2.90(2H，m)；2.41-2.24(2H，m)；1.76(2H，d)；1.34(3H，s)。
(5S)-5-({[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 393(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(1H，s)；8.05(1H，s)；8.05(1H，d)；7.93(1H，d)；7.56(1H，t)；7.41(1H，t)；5.12-4.97(1H，m)；3.71(2H，t)；3.58，3.43(均為1H，ABq，J＝14.7Hz)；3.19-3.03(2H，m)；2.29-2.16(4H，m)；1.35(3H，s)。
(5S)-5-甲基-5-({[4-(吡啶-2-基乙炔基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]磺?；鶀甲基)咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸LC-MS(APCI)m/z 375(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.57(1H，s)；8.56(1H，d)；8.03(1H，s)；7.82(1H，t)；7.53(1H，d)；7.38(1H，dd)；6.31(1H，br s)；3.83(2H，d)；3.54，3.41(均為1H，ABq，J＝14.8Hz)；3.36-3.25(2H，m)；2.42-2.34(2H，m)；1.32(3H，s)。
19F NMR(DMSO-d6)δ-75.10(5S)-5-甲基-5-({[4-[(4-甲基苯基)乙炔基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]磺?；鶀甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 388(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；7.32(2H，d)；7.19(2H，d)；6.17(1H，br s)；3.80(2H，d)；3.52，3.39(均為1H，ABq，J＝14.8Hz)；3.29(2H，t)；2.39-2.32(2H，m)；2.30(3H，s)；1.32(3H，s)。
(5S)-5-({[4-[(4-氯苯基)乙炔基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]磺?；鶀甲基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 408(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；7.54-7.38(4H，m)；6.23(1H，br s)；3.87-3.76(2H，m)；3.53，3.41(均為1H，ABq，J＝14.9Hz)；3.34-2.25(2H，m)；2.42-2.29(2H，m)；1.32(3H，s)。
(5S)-5-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z(APCI)m/z 436.1(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.53(1H，d，J＝9.2Hz)；7.31(1H，d，J＝2.9Hz)；7.02(1H，dd，J＝9.2，2.9Hz)；4.65-4.57(1H，m)；3.51，3.34(均為1H，ABq，J＝15.2Hz)；3.39-3.27(2H，m)；3.17-3.08(2H，m)；2.00-1.90(2H，m)；1.75-1.65(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 403.3(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.20(1H，d，J＝2.7Hz)；7.81(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)；6.87(1H，d，J＝2.7Hz)；5.16-5.03(1H，m)；3.52，3.35(均為1H，ABq，J＝15.0Hz)；3.43-3.28(2H，m)；3.19-3.07(2H，m)；2.08-1.95(2H，m)；1.80-1.65(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 437(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ8.95(1H，s)；8.42-8.38(1H，m)；7.79(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)；6.81(1H，d，J＝8.8Hz)；6.71(1H，s)；5.40-5.28(1H，m)；3.52-3.39(2H，m)；3.40-3.28(2H，m)；3.32(2H，ABq，J＝24.6，14.0Hz)；2.16-2.02(2H，m)；2.02-1.84(2H，m)；1.67(3H，s)。
6-[1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲磺?；?-哌啶-4-基氧基]-煙酰腈LC-MS(APCI)m/z 394.3(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；8.68(1H，d，J＝2.3Hz)；8.14(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)；8.00(1H，s)；6.98(1H，d，J＝8.7Hz)；5.27-5.14(1H，m)；3.56-3.28(4H，m)；3.18-3.06(2H，m)；2.08-1.96(2H，m)；1.81-1.66(2H，m)；1.31(3H，s)。
(5S)-5-甲基-5-(4-對(duì)甲苯基氧基-哌啶-1-磺酰基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 382.5(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.09(2H，d，J＝8.4Hz)；6.87(2H，d，J＝8.4Hz)；4.50-4.42(1H，m)；3.50，3.34(均為1H，ABq，J＝14.8Hz)；3.38-3.29(2H，m)；3.17-3.09(2H，m)；2.23(3H，s)；1.99-1.89(2H，m)；1.73-1.63(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 436.3(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.71(1H，brs)；8.02(1H，s)；7.65(2H，d，J＝8.8Hz)；7.17(2H，d，J＝8.8Hz)；4.72-4.64(1H，m)；3.52，3.35(均為1H，ABq，J＝14.7Hz)；3.40-3.28(2H，m)；3.19-3.10(2H，m)；2.05-1.95(2H，m)；1.78-1.68(2H，m)；1.33(3H，s)。
4-[1-(4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲磺?；?-哌啶-4-基氧基]-芐腈LC-MS(APCI)M/Z 393.2(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.00(1H，s)；7.76(2H，d，J＝8.8Hz)；7.15(2H，d，J＝8.8Hz)；4.74-4.65(1H，m)；3.51，3.34(均為1H，ABq，J＝14.9Hz)；3.40-3.27(2H，m)；3.17-3.07(2H，m)；2.03-1.94(2H，m)；1.77-1.66(2H，m)；1.32(3H，s)。
(5S)-5-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 398.2(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；6.89(4H，ABq，J＝29.1，9.1Hz)；4.43-4.34(1H，m)；3.70(3H，m)；3.51，3.33(1H，ABq，J＝15.0Hz)；3.38-3.28(2H，m)；3.16-3.05(2H，m)；1.97-1.87(2H，m)；1.73-1.62(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 404.2(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.35(1H，q，J＝19.6，9.2Hz)；7.19-7.11(1H，m)；6.86-6.80(1H，m)；4.57-4.48(1H，m)；3.51，3.34(均為1H，ABq，J＝14.9Hz)；3.38-3.28(2H，m)；2.16-2.06(2H，m)；2.00-1.90(2H，m)；1.74-1.64(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[4-(4-氯-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 402(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.00(1H，s)；7.32(2H，d，J＝8.8Hz)；7.00(2H，d，J＝8.8Hz)；4.56-4.48(1H，m)；3.50，3.33(均為1H，ABq，J＝14.8Hz)；3.37-3.28(2H，m)；3.16-3.06(2H，m)；2.00-1.90(2H，m)；1.73-1.63(2H，m)；1.32(3H，s)。
(5S)-5-[4-(5-乙基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 398(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.47(2H，s)；8.02(1H，s)；5.11-5.03(1H，m)；3.52，3.35(均為1H，ABq，J＝14.8Hz)；3.42-3.28(2H，m)；3.19-3.10(2H，m)；2.54(2H，q，J＝15.2，7.6Hz)；2.06-1.98(2H，m)；1.81-1.71(2H，m)；1.33(3H，s)；1.17(3H，t，J＝7.2Hz)。
(5S)-5-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 438(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ8.84-8.76(1H，m)；8.02(1H，s)；7.31(1H，d，J＝4.8Hz)；6.33(1H，s)；5.41-5.34(1H，m)；4.54-4.42(4H，m)；3.35，3.24(1H each，ABq，J＝12.9Hz)；2.17-2.07(4H，m)；2.02(3H，s)。
(5S)-5-甲基-5-[4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 383(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ8.14(1H，s)；8.06-7.99(2H，m)；7.19(1H，s)；7.09(1H，d，J＝11.6Hz)；5.28-5.21(1H，m)；3.70-3.41(6H，m)；2.44(3H，s)；2.13-1.96(4H，m)；1.62(3H，s)。
(5S)-5-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 398(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(2H，q，J＝9.2，6.0Hz)；7.40(2H，t，J＝8.8Hz)；3.61-3.41(4H，m)；3.00-2.91(2H，m)；1.90-1.81(2H，m)；1.62-1.50(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[4-(5-氟-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 388(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ8.42(2H，s)；8.30(1H，s)；6.40(1H，s)；5.30-5.23(1H，m)；3.53-3.35(4H，m)；3.36，3.21(1H each，ABq，J＝14.4Hz)；2.10-2.02(4H，m)；1.70(3H，s)。
(5S)-5-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 399(MH+)。
1H NMR(MeOD)δ7.54(1H，t，J＝8.4Hz)；6.33-6.28(2H，m)；5.24-5.14(1H，m)；3.86(3H，s)；3.53-3.42(2H，m)；3.58，3.39(均為1H，ABq，J＝14.4Hz)；3.30-3.22(2H，m)；2.13-2.02(2H，m)；1.96-1.82(2H，m)；1.47(3H，s)。
(5S)-5-[4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-氯-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 403(MH+).
1H NMR(MeOD)δ7.65(1H，t，J＝7.8Hz)；6.97(1H，d，J＝7.2Hz)；6.73(1H，d，J＝7.2Hz)；5.25-5.14(1H，m)；3.55-3.44(2H，m)；3.58，3.39(均為1H，ABq，J＝14.4Hz)；3.28-3.19(2H，m)；2.14-2.02(2H，m)；1.92-1.79(2H，m)；1.47(3H，s).
3-[1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-芐腈LC-MS(APCI)m/z 393(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；7.52-7.47(2H，m)；7.42-7.38(1H，m)；7.36-7.31(1H，m)；4.69-4.61(1H，m)；3.52，3.35(均為1H，ABq，J＝17.2Hz)；3.18-3.07(2H，m)；2.02-1.95(2H，m)；1.79-1.65(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-氯-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 398(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.21-7.15(1H，m)；6.58-6.50(3H，m)；4.57-4.49(1H，m)；3.73(3H，s)；3.51，3.34(1H each，ABq，J＝14.4Hz)；3.17-3.08(2H，m)；2.01-1.91(2H，m)；1.74-1.64(2H，m)；1.33(3H，s)。
N-{4-[1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲磺?；?-哌啶-4-基氧基]-苯基}-乙酰胺LC-MS(APCI)m/z 425(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.69(1H，brs)；9.78(1H，s)；8.00(1H，s)；7.47(2H，d，J＝9.2Hz)；6.91(2H，d，J＝9.2Hz)；4.48-4.41(1H，m)；3.51(1H，來(lái)自ABq，J＝14.4Hz)；3.16-3.06(2H，m)；2.00(3H，s)；1.98-1.90(2H，m)；1.73-1.63(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[4-(3-氯-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 402(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.76(1H，brs)；7.99(1H，s)；7.31(1H，t，J＝8.4Hz)；7.08(1H，t，J＝2.2Hz)；7.02-6.95(2H，m)；4.64-4.56(1H，m)；3.51(1H，來(lái)自ABq，J＝14.4Hz)；3.17-3.09(2H，m)；2.00-1.91(2H，m)；1.75-1.65(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-甲基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 452(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.29(2H，d，J＝8.8Hz)；7.08(2H，d，J＝9.2Hz)；4.60-4.52(1H，m)；3.51(1H，來(lái)自ABq，J＝14.8Hz)；3.17-3.08(2H，m)；2.02-1.93(2H，m)；1.75-1.65(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-甲基-5-[4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 452(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.41(1H，t，J＝8.4Hz)；7.06-6.91(3H，m)；4.65-4.58(1H，m)；3.51(1H，來(lái)自ABq，J＝14.8Hz)；3.18-3.08(2H，m)；2.02-1.93(2H，m)；1.76-1.65(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 404(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.02(1H，s)；7.34-7.23(2H，m)；7.06-6.97(1H，m)；4.50-4.41(1H，m)；3.50(1H from ABq)；3.17-3.06(2H，m)；2.02-1.90(2H，m)；1.78-1.65(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[4-(4-氟-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 386(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(1H，s)；8.02(1H，s)；7.17-6.97(2H，m)；4.52-4.43(1H，m)；3.17-3.06(2H，m)；2.00-1.89(2H，m)；1.75-1.62(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[4-(3-氟-苯氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 386(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；8.02(1H，s)；7.36-7.26(1H，m)；6.91-6.71(3H，m)；4.62-4.52(1H，m)；3.18-3.06(2H，m)；2.02-1.91(2H，m)；1.78-1.63(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[4-(2-氟-苯氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 386(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.28-7.17(2H，m)；7.17-7.08(1H，m)；7.02-6.97(1H，m)；4.59-4.47(1H，m)；2.04-1.92(2H，m)；1.80-1.67(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 399(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.01(1H，s)；7.89(1H，d，J＝3.16Hz)；7.39(1H，dd，J＝3.18，9.07Hz)；6.77(1H，d，J＝8.95Hz)；5.08-4.96(1H，m)；3.76(3H，s)；3.51，3.34(均為1H，ABq，J＝14.7Hz)；3.43-3.29(2H，m)；3.18-3.05(2H，m)；2.05-1.94(2H，m)；1.77-1.61(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-甲基-5-[4-(4-吡啶-3-基-苯基)-哌嗪-1-磺?；谆鵠-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 430(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.76(1H，s)；8.99(1H，s)；8.60(1H，d，J＝4.91Hz)；8.35(1H，d，J＝7.81Hz)；8.04(1H，s)；7.70(2H，d，J＝8.87Hz)；7.12(2H，d，J＝8.91Hz)；3.57(1H來(lái)自ABq)；3.35(4H，m)；3.27(4H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-甲基-5-({[4-(吡啶-2-基氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 369(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ1.73(3H，s)；1.96-2.04(2H，m)；2.04-2.13(2H，m)；3.21(1H，d)；3.36-3.42(3H，m)；3.45-3.50(2H，m)；5.29-5.33(1H，m)；6.30(1H，bs)；6.78(1H，d)；6.93(1H，t)；7.65(1H，t)；7.70(1H，bs)；8.16(1H，d)。
(5S)-5-[({4-[(3，4-二甲基芐基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮(含有原料中的30％的2，3-二甲基異構(gòu)體的NB.)LC-MS(APCI)m/z 410(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(3H，s)；1.53-1.64(2H，m)；1.83-1.89(2H，m)；2.18(3H，s)；2.20(3H，s)；2.95-3.33(2H，m)；3.25-3.31(3H，m)；3.45(1H，d)；3.45-3.53(1H，m)；4.42(2H，s)；7.01-7.15(3H，m)；7.97(1H，s)；10.70(1H，s)。
(5S)-5-甲基-5-{[(4-苯氧基哌啶-1-基)磺?；鵠甲基}咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 368(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(3H，s)；1.64-1.73(2H，m)；1.92-2.00(2H，m)；3.08-3.15(2H，m)；3.28-3.44(4H，m)；4.49-4.54(1H，m)；6.92(1H，t)；6.96(2H，d)；7.28(2H，t)；7.69(1H，bs)；10.7(1H，bs)。
4-氟-N-[1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲磺?；?-哌啶-4-基]-苯甲酰胺LC-MS(APCI)m/z 413(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.34(1H，d，J＝7.50Hz)；8.02(1H，s)；7.94-7.88(2H，m)；7.33-7.26(2H，m)；3.96-3.86(1H，m)；3.58-3.47(2H，m)；3.51，3.32(均為1H，ABq，J＝14.81Hz)；2.97-2.88(2H，m)；1.92-1.84(2H，m)；1.62-1.48(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[({4-[(2，5-二甲基芐基)氧基1哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 410(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(3H，s)；1.54-1.62(2H，m)；1.85-1.91(2H，m)；2.21(3H，s)；2.24(3H，s)；2.97-3.03(2H，m)；3.27-3.34(3H，m)；3.45(1H，d)；3.49-3.55(1H，m)；6.97-7.04(2H，m)；7.11(1H，s)；7.98(1H，s)；10.70(1H，s)。
(5S)-5-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-1-基]磺?；鶀-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 387(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(1H，s)；8.54(1H，d)；8.01(1H，s)；7.86(1H，dd)；7.38(1H，d)；3.61(2H，bt)；3.50，3.32(均為1H，ABq，J＝14.9Hz)；2.96-2.76(3H，m)；1.92(2H，brd)；1.77-1.62(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[4-(5-芐氧基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 475(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.01(1H，s)；7.90(1H，d，J＝3.13Hz)；7.48-7.30(6H，m)；6.76(1H，d，J＝8.97Hz)；5.10(2H，s)；5.05-4.98(1H，m)；3.51(1H(來(lái)自ABq)，J＝14.84Hz)；3.40-3.30(3H，m)；3.15-3.07(2H，m)；2.07-1.95(2H，m)；1.74-1.64(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[4-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 403(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.17(1H，d，J＝3.10Hz)；8.01(1H，s)；7.56(1H，dd，J＝3.18，8.80Hz)；7.44(1H，d，J＝8.77Hz)；4.67-4.59(1H，m)；3.52，3.35(2H，ABq，J＝15.22Hz)；3.39-3.28(2H，m)；3.17-3.08(2H，m)；2.03-1.93(2H，m)；1.77-1.67(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[4-(5-羥基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 385(MH+)。
1H NMR(甲醇-d4)δ7.73(1H，d，J＝3.01Hz)；7.53(1H，dd，J＝3.11，9.03Hz)；7.04(1H，d，J＝9.04Hz)；3.80-3.67(1H，m)；3.58，3.41(2H，ABq，J＝15.04Hz)；3.53-3.42(2H，m)；3.36-3.18(2H，m)；2.17-2.02(2H，m)；1.96-1.81(2H，m)；1.48(3H，s)。
(5S)-5-[4-(4-氯-苯硫基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 418(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；8.00(1H，s)；7.45-7.39(4H，m)；2.97-2.89(2H，m)；2.00-1.91(2H，m)；1.56-1.45(2H，m)；1.31(3H，s)。
(5S)-5-[4-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 450(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；7.99(1H，s)；7.86(2H，d，J＝8.77Hz)；7.77(2H，d，J＝8.75Hz)；3.66-3.54(2H，m)；3.50-3.41(1H，m)；3.44，3.32(均為1H，ABq，J＝14.63Hz)；2.82-2.73(2H，m)；1.97-1.88(2H，m)；1.57-1.42(2H，m)；1.30(3H，s)。
(5S)-5-[4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 385(MH+)。
1H NMR(甲醇-d4)δ7.20-7.11(4H，m)；3.84-3.71(2H，m)；3.60-3.48(1H，m)；3.56，3.39(均為1H，ABq，J＝14.96Hz)；2.97-2.84(2H，m)；2.10-2.00(2H，m)；1.69-1.53(2H，m)；1.46(3H，s)。
N-{3-[1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲磺?；?-哌啶-4-基氧基]-苯基}-乙酰胺LC-MS(APCI)m/z 425(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；9.89(1H，s)；8.01(1H，s)；7.37-7.33(1H，m)；7.21-7.14(1H，m)；7.08-7.03(1H，m)；6.65(1H，dd，J＝1.89，8.04Hz)；4.49-4.42(1H，m)；3.51，3.34(均為1H，ABq，J＝14.73Hz)；3.39-3.28(2H，m)；3.18-3.08(2H，m)；2.02(3H，s)；2.00-1.92(2H，m)；1.76-1.65(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[4-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 415(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(1H，s)；8.04(1H，s)；7.54(2H，d，J＝8.38Hz)；7.45(2H，d，J＝8.38Hz)；3.79-3.55(2H，bs)；3.56，3.35(均為1H，ABq，J＝14.84Hz)；3.51-3.31(2H，bs)；3.27-3.06(4H，bs)；1.33(3H，s)。
1-((4S)-4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲磺?；?-哌啶-4-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺LC-MS(APCI)m/z 413(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(1H，s)；9.97(1H，s)；8.02(1H，s)；7.65-7.58(2H，m)；7.16-7.09(2H，m)；3.62-3.52(2H，m)；3.49，3.33(均為1H，ABq，J＝14.94Hz)；2.87-2.77(2H，m)；2.48-2.39(1H，m)；1.91-1.84(2H，m)；1.70-1.57(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[4-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 447，449(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(1H，s)；8.28(1H，d，J＝2.64Hz)；8.01(1H，s)；7.91(1H，dd，J＝2.60，8.84Hz)；6.83(1H，d，J＝8.79Hz)；5.12-5.05(1H，m)；3.52，3.35(均為1H，ABq，J＝14.85Hz)；3.41-3.34(2H，m)；3.17-3.08(2H，m)；2.06-1.97(2H，m)；1.78-1.67(2H，m)；1.33(3H，s)。
(5S)-5-[4-(5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 448(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.75(1H，s)；8.45(1H，d，J＝2.51Hz)；8.02(1H，s)；7.88(1H，dd，J＝2.57，8.86 Hz)；7.70-7.62(2H，m)；7.30-7.22(2H，m)；6.98(1H，d，J＝8.94Hz)；3.70-3.62(4H，m)；3.55，3.36(均為1H，ABq，J＝14.73Hz)；3.26-3.19(4H，m)；1.32(3H，s)(5S)-5-[4-(5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 460(MH+)。
(5S)-5-[4-(5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
LC-MS(APCI)m/z 464，466(MH+)。
(5S)-5-[4-(5-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基甲基]-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 514(MH+)。
(5S)-5-[4-(5-呋喃-2-基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺?；谆鵠-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 420(MH+)。
(5S)-5-甲基-5-(4-[5-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-磺?；谆?-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 419(MH+)。
(5S)-5-(4-[3，3’]-聯(lián)吡啶-6-基-哌嗪-1-磺?；谆?-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 431(MH+)。
(4S)-4-(6-[4-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲磺?；?-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基)-芐腈LC-MS(APCI)m/z 455(MH+)。
實(shí)施例14按照實(shí)施例12的所述方法合成具有下列通式的化合物
(1)NMR可得到，參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)部分。
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮如實(shí)施例12中所述由外消旋物{2，5-二氧代-4-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-4-基}甲磺酰氯和5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 543(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(6H，s)；1.63-1.74(2H，m)；1.95-2.05(2H，m)；2.77(3H，s)；3.14(4H，d)；3.53-3.73(3H，m)；4.14(1H，q)；5.04-5.11(1H，m)；6.85(1H，d)；7.80(1H，dd)；7.94(1H，s)；8.19(1H，d)；10.83(1H，s)。
如下制備原料3-[3-(芐硫基)-2-氧代丙基]-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮在室溫下將芐硫醇(256μl，2.2mmol)與碳酸銫(712mg，2.2mmol)一起在二甲基甲酰胺(5ml)中攪拌1小時(shí)。加入如WO99/06361中所述制備的3-(3-溴-2-氧代丙基)-1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮(552mg，1.99mmol)并將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用水處理、萃取入乙酸乙酯(3×25ml)中，合并有機(jī)相、用鹽水洗滌并干燥。通過(guò)硅膠色譜法純化產(chǎn)物，使用50％乙酸乙酯/異己烷洗脫而得到300mg產(chǎn)物。
LC-MS(APCI)m/z 321(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(6H，s)；2.91(3H，s)；3.16(2H，s)；3.70(2H，s)；4.53(2H，s)；7.22-7.33(5H，m)。
5-[(芐硫基)甲基]-5-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮如實(shí)施例12中合成5-甲基-5-{[(苯基甲基)硫基]甲基}咪唑烷-2，4-二酮所述制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 391(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(6H，s)；2.64和2.76(2H，abq，J＝14.2Hz)；2.78(3H，s)；3.54 & 3.64(2H，abq，J＝14.2Hz)；3.73(2H，s)；7.20-7.32(5H，m)；7.98(1H，s)；10.83(1H，s)。
{2，5-二氧代-4-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-4-基}甲磺酰氯如實(shí)施例12中合成[(4S)和(4R)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]甲磺酰氯所述制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ1.38(6H，s)；2.89(3H，s)；3.81和3.92(2H，abq，J＝14.3Hz)；4.61(2H，s)。
如合成5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?甲基]-5-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮中所述制備下列化合物。
5-[({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺?；?甲基]-5-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 562(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(6H，s)；2.76(3H，s)；3.16-3.22(4H，m)；3.48-3.76(8H，m)；7.02(1H，d)；7.81-7.76(2H，m)；8.43(1H，s)；10.83(1H，s)。
5-[4-(4-氟-苯基-哌嗪-1-磺?；谆鵠-5-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 511(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(6H，s)；2.77(3H，s)；3.10-3.16(4H，m)；3.21-3.26(4H，m)；3.48-3.71(4H，m)；6.95-7.09(4H，m)；7.88(1H，s)；10.84(1H，bs)。
5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}咪唑烷-2，4-二酮如合成5-[({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-5-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮所述以5-氯-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶鹽酸鹽和(2，5-二氧代-4-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}咪唑烷-4-基)甲磺酰氯作為原料制備標(biāo)題化合物。
LC-MS(APCI)m/z 523(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.37-1.79(3H，m)；1.83-2.08(4H，m)；3.00-3.56(7H，m部分被D2O掩蓋)；4.33-4.44(2H，m)；5.01-5.12(1H，m)；6.85(1H，d)；7.21-7.36(5H，m)；7.80(1H，dd)；8.02(1H，s)；8.19(1H，d)；10.70(1H，bs).
6-({4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺?；?-1，3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2，4-二酮LC-MS(APCI)m/z 443(MH+)。
如下制備原料6-[(苯基甲基)硫基]-1，3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2，4-二酮將芐硫醇(937mg，7.5mmol)溶于70mL的THF。加入NaH(362mg 60％，9.0mmol)并將該淤漿攪拌幾分鐘。加入2-氯環(huán)己酮(1.0g，7.5mmol)并將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾出固體并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。加入氰化鉀(4當(dāng)量)、(NH4)2CO3(8當(dāng)量)和25mL乙醇。將該反應(yīng)體系在80℃下的密封瓶?jī)?nèi)攪拌過(guò)夜。過(guò)濾該混懸液并使固體從DMSO和水中重結(jié)晶而得到標(biāo)題化合物、為白色固體。
LC-MS(APCI)m/z 291(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.21-1.81(8H，m)；2.79(1H，dd)；3.67-3.76(2H，m)；7.18-7.32(5H，m)；8.43(1H，s)；10.68(1H，s)。
實(shí)施例15 5-甲基-5-(1-(甲苯-4-磺?；?-環(huán)戊基)-咪唑烷-2，4-二酮在90℃下在密封管(2mL體積)內(nèi)將1-(1-(甲苯-4-磺酰基)-環(huán)戊基))-乙酮(0.10g，0.38mmol)、氰化鉀(0.049g，0.75mmol)、碳酸銨(0.18g，1.9mmol)、50％乙醇水溶液(1.6mL)攪拌70小時(shí)。用10％乙酸將該溶液酸化至pH6并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至其原體積的一半，此時(shí)部分產(chǎn)物析出。將該溶液及其固體內(nèi)含物溶于乙酸乙酯，分離水相并用乙酸乙酯洗滌兩次。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮得到0.74g的白色固體。將該粗產(chǎn)物溶于甲醇(5mL)、用硅膠(1g)經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并加入短硅膠柱。用乙酸乙酯/正庚烷(1∶2和2∶1)洗脫而得到0.060g(48％)的標(biāo)題產(chǎn)物、為無(wú)色針狀結(jié)晶。
LC-MS(APCI)m/z 337(MH+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.96-1.10(1H，m)；1.32-1.44(1H，m)；1.36(3H，s)；1.47-1.58(2H，m)；2.10-2.30(4H，m)；2.40(3H，s)；7.41(2H，d，J＝8Hz)；7.72(2H，d，J＝8Hz)；7.80(1H，bs)和10.7(1H，bs)。
13C NMR(DMSO-d6)δ21.0，22.60，22.64，26.1，26.3，30.8，31.5，64.1，78.9，129.2，130.3，135.3，144.2，156.0和176.2。
如下制備原料1-(甲苯-4-磺?；?-丙-2-酮按照Crandall等J.Org.Chem.1985，(8)50，1327-1329所述由對(duì)甲苯亞磺酸鈉二水合物(4.2g，18mmol)、氯丙酮(1.0mL，12mmol)、正四丁基溴化銨(0.30g)和水-苯-丙酮4∶3∶3(10mL)制備標(biāo)題化合物。進(jìn)行處理并使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶3-1∶2)作為洗脫劑對(duì)粗品進(jìn)行硅膠色譜而得到2.4g(95％)的標(biāo)題產(chǎn)物、為油狀物，使其從冰箱中放置后結(jié)晶。
LC-MS(APCI)m/z 213(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ2.38(3H，s)；2.42(3H，s)；4.10(2H，s)；7.35(d2H，d，J＝8Hz)；7.74(d，2H，d，J＝8Hz)。
13C NMR(CDCl3)δ21.7，31.4，67.7，128.0，129.8，135.5，145.3和195.9。
1-(1-(甲苯-4-磺?；?-環(huán)戊基))-乙酮在50℃(油浴溫度)下將1-(甲苯-4-磺?；?-丙-2-酮(0.10g，0.47mmol)、1，4-二碘丁烷(0.068mL，0.52mmol)、碳酸鉀細(xì)粉(0.14g，1.0mmol)和干二甲亞砜(0.80mL)攪拌22小時(shí)。停止加熱并在22℃下持續(xù)攪拌22小時(shí)。將粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯、用水(5×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌、用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將油狀殘余物進(jìn)行使用乙酸乙酯/正庚烷(1∶4-1∶3)作洗脫劑的硅膠色譜而得到0.10g(80％)的標(biāo)題產(chǎn)物、為無(wú)色油狀物。
LC-MS(APCI)m/z 267(MH+)。
1H NMR(CDCl3)δ1.52(2H，m)；1.77(2H，m)；2.26(2H，m)；2.37(2H，m)；2.42(3H，s)；2.48(3H，s)；7.30(2H，d，J＝8Hz)和7.60(2H，d，J＝8Hz)。
13C NMR(CDCl3)δ 21.7，25.4，28.0，31.3，83.9，129.4，129.5，133.2，145.0和202.5。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯 其中X選自NR1、O、S；Y1和Y2獨(dú)立地選自O(shè)、S；Z選自SO、SO2；m是1或2；A選自鍵、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基或含有一個(gè)選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)或含有兩個(gè)選自N、O、S、SO、SO2的雜原子基團(tuán)且被至少兩個(gè)碳原子分隔開(kāi)的(C1-6)雜烷基；R1選自H、(C1-3)烷基、鹵代烷基；R2和R3各自獨(dú)立為地選自H、鹵素、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基-雜芳基、雜烷基-芳基、雜烷基-雜芳基、芳基-烷基、芳基-雜烷基、雜芳基-烷基、雜芳基-雜烷基、芳基-芳基、芳基-雜芳基、雜芳基-芳基、雜芳基-雜芳基、環(huán)烷基-烷基、雜環(huán)烷基-烷基、烷基-環(huán)烷基、烷基-雜環(huán)烷基；R4各自獨(dú)立地選自H、鹵素、(C1-3)烷基或鹵代烷基；R2和R3基團(tuán)可以獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、硫羥基、烷硫基、芳硫基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺酰基、芳基磺?；被酋；-烷氨基磺?；?、N，N-二烷氨基磺?；?、芳氨基磺?；被?、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、脒基、N-氨基磺酰-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基-乙烯-1，1-二胺、羧基、烷基-羧基、硝基、氨基甲酸酯；R2和R3可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)任選，或R2和R4可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，或R3和R4可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)；R5是含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)各自多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu)的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，它們獨(dú)立地選環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中每一環(huán)結(jié)構(gòu)獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、烷基磺酰氨基、烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷硫基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺酰基、烷氨基磺?；?、羧酸酯、羧酸烷基酯、氨基羧基、N-烷氨基-羧基、N，N-二烷氨基-羧基，其中任意取代基中的任意烷基本身可以任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、N-烷基磺酰氨基、N-烷基羧基氨基、氰基、硝基、硫羥基、烷硫基、烷基磺?；?、N-烷氨基磺?；?、羧酸酯、烷基羧基、氨基羧基、N-烷氨基羧基、N，N-二烷氨基羧基、氨基甲酸酯；當(dāng)R5是二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)時(shí)，每一個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)通過(guò)鍵、-O-、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、(C1-6)雜烷基、(C1-6)鏈烯基、(C1-6)炔基、磺酰基、CO、NCO、CON、NH、S、C(OH)與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)連接或與相鄰環(huán)結(jié)構(gòu)稠合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的通式I化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中X是NR1，Z是SO2或SO，Y1和Y2中至少一個(gè)是O，m是1，且R1是H、(C1-3)烷基或(C1-3)鹵代烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中所述的通式I化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R2是H、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、氨基烷基、環(huán)烷基-烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基烷基、烷基芳基、烷基-雜芳基、雜烷基、雜環(huán)烷基-烷基、烷基-雜環(huán)烷基、雜芳基-烷基、雜烷基-芳基。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的通式I化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自H、甲基。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的通式I化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R5含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)任選取代的5或6元芳基或雜芳基環(huán)。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的通式I化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R5是含有兩個(gè)或三個(gè)任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)的二環(huán)基或三環(huán)基。
7.通式II化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯 其中G1、G2和G4各自為含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的獨(dú)立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基的單環(huán)結(jié)構(gòu)，其中每一個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)獨(dú)立地任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，這些取代基選自鹵素、羥基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺酰基、氨基甲酸烷基酯、烷基酰胺，其中任意取代基中的任意烷基本身可以任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基甲酸酯；Z是SO2；B和F各自獨(dú)立地選自鍵、O、(C1-6)烷基、(C1-6)雜烷基、炔基、CO、NCO、CON、NH、S；R2選自H、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、氨基烷基、(N-烷氨基)烷基、(N，N-二烷氨基)烷基、酰氨基烷基、硫代烷基環(huán)烷基-烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基烷基、烷基芳基、烷基-雜芳基、雜烷基、雜環(huán)烷基-烷基、烷基-雜環(huán)烷基、雜芳基-烷基、雜烷基-芳基；R3和R4獨(dú)立地選自H或(C1-3)烷基；R2和R3可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)任選，或R2和R4可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)任選或R3和R4可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的通式II的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R2是烷基、氨基烷基、烷基-雜芳基、烷基-雜環(huán)烷基或雜芳基-烷基。
9.通式IIa化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯 其中G1和G2各自為各自含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的獨(dú)立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基的單環(huán)結(jié)構(gòu)，其中每一個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基磺?；Ⅺu代烷基磺?；?、氨基甲酸烷基酯、烷基酰胺，其中任意取代基中的任意烷基本身可以任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基甲酸酯；Z是SO2；B選自鍵、O、(C1-6)烷基、(C1-6)雜烷基、CO、NCO、CON、NH、S、炔基；R2選自H、(C1-6)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、(N-烷氨基)烷基、(N，N-二烷氨基)烷基、酰氨基烷基、硫代烷基，或R2是通式III的基團(tuán) C和D獨(dú)立地選自鍵、H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O或S的雜原子的(C1-C6)雜烷基，使得當(dāng)存在兩個(gè)雜原子時(shí)，它們被至少兩個(gè)碳原子分隔開(kāi)；G3是含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)結(jié)構(gòu)，它們獨(dú)立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺?；?，或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷氧基的基團(tuán)取代的烷基；R2任選被下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、(N-烷氨基)烷基、(N，N-二烷氨基)烷基、烷基磺?；?、氨基磺酰基、N-烷氨基-磺酰基、N，N-二烷氨基-磺?；Ⅴ０被?、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基-磺酰氨基、脒基、N-氨基磺?；?脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基胍基、羧基、烷基羧基、氨基甲酸酯；R3和R4獨(dú)立地選自H或(C1-3)烷基；R2和R3可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，或R2和R4可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，或R3和R4可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9中所述的通式IIa的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中B選自鍵、O、CO、S、炔基。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或權(quán)利要求10中任意一項(xiàng)所述的通式IIa的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R2選自H、(C1-6)烷基、芳基-(C1-6)烷基或雜芳基-(C1-6)烷基，它們?nèi)芜x被下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、(N-烷氨基)烷基、(N，N-二烷氨基)烷基、烷基磺?；被酋；?、N-烷氨基-磺酰基、N，N-二烷氨基-磺?；Ⅴ０被?、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氨基甲酸酯、氰基、磺酰氨基、烷基-磺酰氨基、脒基、N-氨基磺酰基-脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基胍基、2-硝基-乙烯-1，1-二氨基、羧基、烷基羧基、氨基甲酸酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任意一項(xiàng)所述的通式IIa的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R3和R4各自為H。
13.通式IIb的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯 其中G1是含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的獨(dú)立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基的單環(huán)結(jié)構(gòu)，其中每一個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)獨(dú)立地任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、鹵代烷氧基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基磺酰基、鹵代烷基磺酰基、氨基甲酸烷基酯、烷基酰胺，其中任意取代基中的任意烷基本身可以任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自鹵素、羥基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基甲酸酯；G2是任選取代的哌啶或哌嗪；B選自鍵、O、(C1-6)烷基、(C1-6)雜烷基、CO、NCO、CON、NH、S、炔基；R2選自H、(C1-6)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、(N-烷氨基)烷基、(N，N-二烷氨基)烷基、酰氨基烷基、硫代烷基，或R2是通式III的基團(tuán) C和D獨(dú)立地選自鍵、H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O或S的雜原子的(C1-C6)雜烷基，使得當(dāng)存在兩個(gè)雜原子時(shí)，它們被至少兩個(gè)碳原子分隔開(kāi)；G3是含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)結(jié)構(gòu)，它們獨(dú)立地選自環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，這些基團(tuán)任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基磺?；?、鹵代烷基磺?；?，或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氨基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷氧基的基團(tuán)取代的烷基；R2任選被下列基團(tuán)取代鹵素、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、氨基烷基、N-烷氨基、N，N-二烷氨基、(N-烷氨基)烷基、(N，N-二烷氨基)烷基、烷基磺?；?、氨基磺酰基、N-烷氨基-磺?；，N-二烷氨基-磺酰基、酰氨基、N-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、氰基、磺酰氨基、烷基-磺酰氨基、脒基、N-氨基磺?；?脒基、胍基、N-氰基-胍基、硫代胍基、2-硝基胍基、羧基、烷基羧基、氨基甲酸酯；R3和R4獨(dú)立地選自H或(C1-3)烷基；R2和R3可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，或R2和R4可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)，或R3和R4可以任選連接成含有多達(dá)7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。
14.藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1中所述的通式I的化合物或根據(jù)權(quán)利要求7中所述的通式II的化合物或根據(jù)權(quán)利要求9中所述的通式IIa的化合物或根據(jù)權(quán)利要求13中所述的通式IIb的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯以及藥物上可接受的載體。
15.金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或疾患的治療方法，該方法包括對(duì)溫血?jiǎng)游锝o予治療有效量的通式I或II或IIa或IIb的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。
16.通式I或II或IIa或IIb的化合物或其藥物上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的前體在制備用于治療由一種或多種金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病或疾患的藥物中的用途。
全文摘要
通式I的化合物用作金屬蛋白酶抑制劑、尤其是用作MMP12抑制劑。
文檔編號(hào)C07D409/14GK1509286SQ02809915
公開(kāi)日2004年6月30日 申請(qǐng)日期2002年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月15日
發(fā)明者安德斯·埃里克森, 安德斯 埃里克森, 萊皮斯托, 馬蒂·萊皮斯托, 倫德克維斯特, 邁克爾·倫德克維斯特, 斯 芒克阿弗羅森肖爾德, 馬格努斯·芒克阿弗羅森肖爾德, 茲拉托伊德斯基, 帕沃爾·茲拉托伊德斯基 申請(qǐng)人:阿斯特拉澤尼卡公司