專利名稱：作為神經(jīng)肽y受體的配體的喹啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用作神經(jīng)肽Y(NPY)受體的配體，特別是神經(jīng)肽Y(NPY)拮抗劑的新型喹啉衍生物。
本發(fā)明特別涉及式I的化合物； 及其藥用鹽和酯，其中R1是氫，烷基，烷氧基烷基，鏈烯基，鏈炔基，羥烷基，芳烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，NH2-SO2-，單烷基氨基-SO2-，二烷基氨基-SO2-，烷基-SO2-，芳基，NH2-烷基，單烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基，芳基-SO2-O-烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R2是氫，鹵素，烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳烷基，雜芳烷基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，羥烷氧基烷基，芳氧基，芳氨基，雜芳氨基，NH2-，單烷基氨基，二烷基氨基，雜環(huán)基，芳烷基氨基，雜芳烷基氨基，芳基，芳基烷氧基或雜芳基烷氧基；R3是氫，烷基，NH2-，單烷基氨基，二烷基氨基或烷氧基；
R4是氫，烷基，環(huán)烷基，烷氧基，羥基，NH2-，單烷基氨基，二烷基氨基，乙酰氨基，氰基，羥烷基，烷氧基烷基，環(huán)烷氧基，烷氧基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基氧基烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基羰基，羧基，雜環(huán)烷基，烷基-SO2-或芳基-SO2-；R5是氫，烷基，環(huán)烷基，烷氧基，羥基，NH2-，單烷基氨基，二烷基氨基，乙酰氨基，氰基，羥烷基，烷氧基烷基，環(huán)烷氧基，烷氧基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基氧基烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基羰基，羧基，雜環(huán)烷基，烷基-SO2-或芳基-SO2-；和A是5-至10-元單-或雙環(huán)飽和的雜環(huán)，其包含與喹啉環(huán)連接的氮原子和任選的一個或兩個另外的雜原子，所述的雜原子獨立地選自氧，硫和氮。
式I化合物及其藥用鹽是新型的并且具有有價值的藥理學性質。它們是神經(jīng)肽的配體，例如神經(jīng)肽受體的拮抗劑，并且特別是，它們是選擇性的神經(jīng)肽Y Y5受體的拮抗劑。
神經(jīng)肽Y是一種在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布的36氨基酸肽。這種肽通過其各種受體的亞型調節(jié)許多生理效應。對動物的研究表明神經(jīng)肽Y是一種食物攝取的強烈刺激物，并且已經(jīng)證明神經(jīng)肽Y Y5受體的激活導致食欲過盛和減少熱產(chǎn)生。因此拮抗在Y5受體亞型中的神經(jīng)肽Y的化合物代表一種治療飲食紊亂癥如肥胖癥和食欲過盛癥的方法。
目前的方法集中于醫(yī)學干預，以促進體重減輕或防止體重增加。這通過干擾由下丘腦調節(jié)的食欲控制而達到，已經(jīng)證明下丘腦對于控制食物攝入是非常重要的大腦區(qū)域。這里，已經(jīng)證明神經(jīng)肽Y(NPY)對于幾種動物種的食物攝取是最強烈中樞調節(jié)劑之一。增加NPY水平導致過度的食物攝取。已經(jīng)描述了神經(jīng)肽Y(NPY)的不同受體扮演食欲控制和體重增加的角色。干擾這些受體可能減小食欲，從而減小體重增加。體重的減少和長期保持也可以有利于反對危險因素如關節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病和腎衰竭相關的后果。
因此，可以將式I的化合物用于對關節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭，特別是飲食紊亂和肥胖癥的預防和治療。
本發(fā)明的目的是式I化合物和它們前面所述的鹽和酯本身，它們作為治療活性物質的用途，用于制備所述的化合物、中間體、藥物組合物、含有所述化合物、它們的藥用鹽和酯的藥物的制備方法。所述化合物、其酯和鹽用于預防和/或治療疾病的用途，特別是在治療或預防關節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭，尤其是飲食紊亂如食欲過盛并且尤其是肥胖癥中的應用，和所述的化合物、鹽和酯在制備用于治療或預防關節(jié)炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭，特別是飲食紊亂和肥胖癥的藥物中的應用。
在本說明書中，術語“烷基”，單獨或組合表示含有1至8碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選含有1至6碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且特別優(yōu)選含有1至4碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈或支鏈C1-C8烷基的實例為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔-丁基，異構的戊基，異構的己基，異構的庚基和異構的辛基，優(yōu)選甲基和乙基，并且最優(yōu)選甲基。
術語“環(huán)烷基”，單獨或組合表示含有3至8碳原子的環(huán)烷基環(huán)，優(yōu)選含有3至6碳原子的環(huán)烷基環(huán)。C3-C8環(huán)烷基的實例是環(huán)丙基，甲基-環(huán)丙基，二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，甲基-環(huán)丁基，環(huán)戊基，甲基-環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基-環(huán)己基，二甲基-環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基。
術語“烷氧基”，單獨或組合表示式烷基-O-的基團，其中術語“烷基”具有前面所給出的含義，如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，2-羥基乙氧基，2-甲氧基乙氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，并且最優(yōu)選甲氧基。
術語“芳氧基”，單獨或組合表示式芳基-O-的基團，其中芳基具有前面所給出的含義，如苯氧基。
術語“芳基”，單獨或組合表示苯基或萘基，優(yōu)選任選帶有一個或多個取代基的苯基，所述取代基獨立地選自鹵素，三氟甲基，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲?；?，烷氧基氨基甲酰基，亞甲二氧基，羧基，烷氧基羰基，氨羰基，烷基氨羰基，二烷基氨羰基，羥基，硝基，如苯基，氯苯基，三氟甲基苯基，氯氟苯基，氨基苯基，甲基羰基苯基，甲氧苯基，亞甲二氧苯基，1-萘基和2-萘基。優(yōu)選的是苯基，3-氯苯基，3-三氟甲基苯基，3-氨基苯基，4-甲基羰基苯基，4-甲氧苯基，并且特別優(yōu)選是苯基。
術語“芳烷基”，單獨或組合表示如前所定義的烷基或環(huán)烷基，其中一個氫原子已被如前所定義的芳基所替代。優(yōu)選的是芐基，被羥基、烷氧基或鹵素優(yōu)選氟取代的芐基。特別優(yōu)選的是芐基。
術語“雜環(huán)基”，單獨或組合表示飽和、部分飽和或芳族4-至10-元雜環(huán)，其含有一個或多個、優(yōu)選一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子，其中優(yōu)選氧和特別是氮。如果需要，可以用鹵素，烷基，烷氧基，氧代基團，氰基，鹵代烷基，優(yōu)選三氟甲基和雜環(huán)基，優(yōu)選嗎啉基和吡咯烷基在它的一個或多個碳原子上取代，和/或用烷基，環(huán)烷基，芳烷氧基羰基，烷?；交虮交榛谥俚?即-NH-)上取代，或用鹵素，烷基，環(huán)烷基和優(yōu)選烷氧基通過氧化在叔氮原子(即＝N-)上取代。術語“雜環(huán)基”也包括術語雜芳基。雜環(huán)基的實例是吡啶基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，3，4-二氫-1H-異喹啉基，氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)，四氫呋喃基和噻吩基，其中這些環(huán)中的每一個可以被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個取代基取代，所述取代基獨立選自烷基，烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基，嗎啉基和吡咯烷基。特別優(yōu)選的雜環(huán)實例為吡啶基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，噻吩基，四氫呋喃基和呋喃基，其中這些環(huán)中的每一個任選被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個取代基取代，所述取代基選自烷基，烷氧基，鹵素，三氟甲基，氰基，嗎啉基和吡咯烷基。
術語“雜芳基”，單獨或組合表示芳族5-至10-元雜環(huán)，其含有一個或多個，優(yōu)選一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子，其中優(yōu)選的是氧或氮。如果需要，可以用鹵素，烷基，烷氧基，氰基，鹵代烷基，雜環(huán)基，優(yōu)選三氟甲基在一個或多個碳原子上取代。優(yōu)選的雜芳環(huán)是吡啶基或噻吩基，所述的吡啶基或噻吩基任選被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個取代基所取代，所述取代基獨立地選自鹵素，烷基，烷氧基，氰基，鹵代烷基，優(yōu)選三氟甲基，和雜環(huán)基，優(yōu)選嗎啉基或吡咯烷基。
術語“氨基”，單獨或組合表示通過氮原子連接的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基帶有烷基或環(huán)烷基取代基，并且叔氨基帶有兩個相似或不同的烷基或環(huán)烷基取代基，或兩個氮的取代基一起形成環(huán)，如例如，-NH2，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基，甲基-乙氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，優(yōu)選氨基，二甲氨基和二乙氨基，特別優(yōu)選伯氨基。
術語“鹵素”表示氟，氯，溴或碘，并且優(yōu)選氟，氯或溴。
術語“鏈烯基”，單獨或組合表示直鏈或支鏈烴殘基，該烴殘基包括烯鍵和高達8個，優(yōu)選高達6個，特別優(yōu)選高達4個的碳原子。鏈烯基的實例為乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和異丁烯基。
術語“鏈炔基”，單獨或組合表示直鏈或支鏈烴殘基，該烴殘基包括碳碳三鍵和高達8個，優(yōu)選高達6個，特別優(yōu)選高達4個的碳原子。鏈炔基的實例為乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基和3-丁炔基。
術語“羧基”，單獨或組合表示-COOH基。
術語“羧基烷基”，單獨或組合表示如前所定義的烷基，其中一個或多個，優(yōu)選一個氫原子被羧基所取代。其實例是羧甲基。
術語“羥烷基”，單獨或組合表示如前所定義的烷基，其中一個或多個，優(yōu)選一個氫原子被羥基所取代。
術語“芳氧基”，單獨或組合表示芳基-O-，其中術語芳基如前所定義。
術語“氰基”，單獨或組合表示-CN基。
術語“雜環(huán)氧基”，單獨或組合表示雜環(huán)基-O-，其中術語雜環(huán)基如前所定義。
術語“乙酰氨基”，單獨或組合表示-NH-CO-CH3基。
術語“芳氨基”，單獨或組合表示芳基-NH-基團或 其中術語“芳基”如前所定義，并且其中兩個芳基相同或不同。
術語“雜芳氨基”″，單獨或組合表示雜芳基-NH-基團或
其中術語雜芳基如前所定義，并且其中兩個雜芳基是相同的或是不同的。
術語“藥用鹽”是指保持游離堿或游離酸的生物有效性和性質的那些鹽，其不是生物學上的，否則是不理想的。用無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸和有機酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，肉鐵質酸(oxylic acid)，馬來酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，安息香酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，對-甲苯磺酸，水楊酸，N-乙酰半胱氨酸等形成所述的鹽。此外，可以從向所述的游離酸中加入有機堿或無機堿制備這些鹽。衍生自無機堿的鹽包括但不限于鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂鹽等。衍生自有機堿的鹽包括但不限于下述的鹽伯，仲和叔胺，包括天然取代胺的取代胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚乙烯亞胺樹脂等。式I的化合物也可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。
式I化合物也可以是溶劑化物，例如水合物。在制備工藝的過程中可以進行溶劑化或溶劑化可以發(fā)生在例如作為初始無水的式I化合物吸濕性能的結果(水合作用)。術語“藥用鹽”也包括生理用溶劑化物。
“藥用酯”是指可以在官能團處衍生的通式(I)的化合物，以提供可以在活體內(nèi)轉變回母體化合物的衍生物。這類化合物的實例包括生理用和新成代謝不穩(wěn)定的酯衍生物，如甲氧基甲基酯，甲硫基甲基酯和新戊酰氧基甲基酯。此外，任何生理上可接受當量的通式(I)的化合物，類似于新成代謝不穩(wěn)定的酯衍生物，其可以在活體內(nèi)制備通式(I)的母體化合物，是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
術語“脂肪酶抑制劑”是指可以抑制脂肪酶例如胃的和胰腺的脂肪酶作用的化合物。例如如在美國專利4,598,089所述的奧利司他和lipstatin是有效的脂肪酶抑制劑。Lipstatin是微生物起源的天然產(chǎn)品，并且奧利司他是lipstatin氫化的產(chǎn)物。其它脂肪酶抑制劑包括通常稱之為panclicins的一類化合物。Panclicins是奧利司他的類似物(Mutoh等，1994)。術語“脂肪酶抑制劑”也是指例如在國際專利申請WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)所述的聚合物連接的脂肪酶抑制劑。這些聚合物的特征在于，它們被一個或多個抑制脂肪酶的基團所取代。術語“脂肪酶抑制劑”也包括這些化合物的藥用鹽。優(yōu)選術語“脂肪酶抑制劑”指奧利司他。
奧利司他是一種用于控制或防止肥胖癥和血脂過多的已知化合物。參見于1986年7月1日公布的美國專利4,598,089，它也公開了一種制備奧利司他的方法，和美國專利6,004,996，它公開了適宜的藥物組合物。在國際專利申請WO 00/09122和WO 00/09123中公布了更適宜的藥物組合物。在歐洲專利申請公開185,359，189,577，443,449和524,495中公布了奧利司他的其它制備方法。
優(yōu)選奧利司他是以分開劑量每天兩至三次，每天60至720mg口服給藥。優(yōu)選的是其中每天180至360mg，最優(yōu)選360mg的脂肪酶抑制劑給被試者服用，優(yōu)選以分開劑量每天兩次或特別三次。優(yōu)選被試者是肥胖者或超重者，即身體質量指數(shù)為25或更大的人。通常，優(yōu)選在攝取含有脂肪的膳食約1或2小時之內(nèi)給藥脂肪酶抑制劑。通常，對于給藥如前所定義的脂肪酶抑制劑，優(yōu)選對具有重肥胖癥家族史并且身體質量指數(shù)為25或更大的人進行給藥治療。
可以以常規(guī)口服組合物如片劑，包衣片劑，硬和軟的明膠膠囊，乳劑或混懸劑給人服藥。可以用于片劑，包衣片劑，糖衣丸和硬明膠膠囊的載體實例是乳糖，其它糖類和糖醇如山梨糖醇，甘露糖醇，麥芽糖糊精或其它填充劑；表面活性劑如月桂基硫酸鈉，Brij 96，或吐溫80；崩解劑如淀粉乙醇酸鈉，玉米淀粉或它們的衍生物；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；滑石；硬脂酸或其鹽等。軟明膠膠囊的適宜載體是例如植物油，蠟，脂肪，半-固體和液體多元醇等。此外，藥劑可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，包衣劑和抗氧化劑。它們也可以再含有其它的有治療價值的物質。制劑可以合宜地由單位劑量形式表示并且可以通過在醫(yī)藥領域已知的任何方法制備。優(yōu)選地，分別按照實施例和美國專利6,004,996所示的配方給藥奧利司他。
式I化合物可以含有幾個不對稱中心并且可以以光學純的對映體、對映體的混合物的形式存在，例如外消旋化合物，光學純的非對映異構體，非對映異構體的的混合物，非對映異構的外消旋化合物或非對映異構的外消旋化合物的混合物。
在本說明書所用的命名中，將喹啉環(huán)的環(huán)原子編號如下 優(yōu)選的是式I的化合物，其中R1是氫，烷基，烷氧基烷基，鏈烯基，鏈炔基，羥烷基，芳烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，NH2-SO2-，單烷基氨基-SO2-，二烷基氨基-SO2-或烷基-SO2-；R2是氫，鹵素，烷基，鏈烯基，炔基，芳烷基，雜芳烷基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，羥烷氧基烷基，芳氧基，芳氨基，雜芳氨基，NH2-，單-或二烷基氨基，雜環(huán)基，芳烷基氨基，雜芳烷基氨基，芳基，雜芳基，芳基烷氧基或雜芳基烷氧基；R3是氫，烷基，NH2-，單烷基氨基，二烷基氨基或烷氧基；R4是氫，烷基，烷氧基，羥基，NH2-，單烷基氨基，二烷基氨基，乙酰氨基或氰基；R5是氫；A是由與喹啉環(huán)連接的氮原子和-(CH2)n-部分組成的飽和環(huán)，其中n為4，5或6；和其藥用鹽和酯。
優(yōu)選式I化合物是那些，其中R1是氫，烷基，鏈烯基，羥烷基，芳烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，二烷基氨基-SO2-，烷基-SO2-，二烷基氨基烷基，烷氧基羰基烷基，芳基-SO2-O-烷基或環(huán)烷基烷基。
在本發(fā)明一個進一步優(yōu)選的實施方案中，R1是氫，烷基，烷氧基烷基，鏈烯基，鏈炔基，羥烷基，芳烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，NH2-，單-或二烷基氨基-SO2-或烷基-SO2-。本發(fā)明一個進一步優(yōu)選的實施方案，R1是氫，環(huán)烷基烷基，芳烷基，或雜芳烷基。進一步優(yōu)選的是根據(jù)式(I)的化合物，其中R1是氫，芳烷基或雜芳烷基。特別優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R1是氫，苯基烷基或吡啶基烷基，其中苯基-和吡啶基環(huán)是用一至三個獨立選自下列的取代基所任選取代的烷基，烷氧基，氰基，或鹵素，優(yōu)選甲基，烷氧基，氰基，或鹵素。進一步特別優(yōu)選的是化合物，其中R1是氫，環(huán)丙基甲基，(甲氧苯基)甲基，(氰基苯基)甲基，(氯苯基)甲基，吡啶基甲基，(氟吡啶基)甲基，(氯吡啶基)甲基或(甲基吡啶基)甲基。非常優(yōu)選的是化合物，其中R1是氫，環(huán)丙基甲基，(甲氧苯基)甲基，(氰基苯基)甲基，(氯苯基)甲基或吡啶基甲基。特別優(yōu)選的是式I的化合物，其中R1是氫，環(huán)丙基甲基，(甲氧苯基)甲基，(氰基苯基)甲基，(氯苯基)甲基，吡啶基甲基，氯吡啶基甲基或氟吡啶基甲基。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，R2是氫，鹵素，烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳烷基，雜芳烷基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，羥烷氧基烷基，芳氧基，芳氨基，雜芳氨基，NH2-，單-或二烷基氨基或芳基(烷基)氨基。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，R2是氫，烷基或鹵素。特別優(yōu)選的是式(I)的化合物，其中R2是氫。同樣優(yōu)選的是根據(jù)式(I)的化合物，其中(烷基。其它優(yōu)選的式(I)的化合物是那些，其中R2氫，丁基，氟，氯或溴。特別優(yōu)選的是氫，丁基，氟或溴。
本發(fā)明一個優(yōu)選的方面是根據(jù)式I的化合物，其中R3是氫，烷基，芳烷氧基，雜芳基烷氧基，NH2-，單-或二-烷基氨基。進一步優(yōu)選的式(I)化合物是那些，其中R3是氫，烷基或NH2-。優(yōu)選的化合物是那些，其中R3是烷基，特別是甲基。
優(yōu)選的是式I化合物，其中R4是氫，烷基，環(huán)烷基，烷氧基，羥基，單烷基氨基，二烷基氨基，羥烷基，烷氧基烷基，環(huán)烷氧基，烷氧基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基羰基，雜環(huán)基烷基或烷基-SO2-。
在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，R4是氫，烷基或烷氧基。本發(fā)明另一個優(yōu)選的方面是式(I)的化合物，其中R4是氫或烷氧基。特別優(yōu)選式I化合物是那些，其中R4是氫，烷氧基，烷氧基烷基，羥烷基或羥基。非常優(yōu)選的是氫。
進一步優(yōu)選的是那些式I化合物，其中A是5-至10-元單-或雙環(huán)的飽和雜環(huán)，其包含與喹啉環(huán)連接的氮原子和任選的一或二個另外的氧原子。優(yōu)選根據(jù)式I的化合物是那些，其中A是吡咯烷基，氮雜環(huán)庚烷基，嗎啉基，1，4-二氧雜-8-氮雜-螺(4.5)癸-8-基或哌啶基。
其它優(yōu)選的式(I)的化合物是那些，其中A是吡咯烷基或氮雜環(huán)庚烷基環(huán)。特別優(yōu)選是吡咯烷基環(huán)。
優(yōu)選的式I化合物是那些，其中R5是氫。
優(yōu)選的式(I)化合物是1.7-芐氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；3.二甲基-氨基磺酸2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基酯；4.甲磺酸2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基酯；5.7-環(huán)丙基烷氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；6.7-(3-甲氧基-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7.7-甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；8.2-甲基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；9.7-烯丙氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；10.7-異丁氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；11.7-(2-甲氧基-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；12.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-喹啉；13.7-(4-甲氧基-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；14.2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；15.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；16.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(2-三氟甲基-芐氧基)-喹啉；17.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(3-三氟甲基-芐氧基)-喹啉；18.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(4-三氟甲基-芐氧基)-喹啉；19.7-(2-氯-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；20.7-(3-氯-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
21.7-(4-氯-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；22.2-甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；23.3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；24.7-異丙氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；25.7-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；26.2-甲基-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；27.2-甲基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；28.(S)-′7-芐氧基-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；29.(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇；30.(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-(3-甲氧基-芐氧基)-2-甲基-喹啉；31.(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；32.(S)-2-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；33.7-芐氧基-6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；34.6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；35.6-丁基-7-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；36.6-丁基-7-乙氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；37.6-丁基-7-環(huán)丙基甲氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；38.4-(6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；39.4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-7-芐氧基-2-甲基-喹啉；40.4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇；41.4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-喹啉；42.4-(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；43.3-(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；44.4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-喹啉；45.6-溴-7-甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；46.6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；47.4-(6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；48.7-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-2-基胺；49.7-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；50.4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；
51.7-(3，5-二甲氧基-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；52.7-(3，4-二甲氧基-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；53.7-乙氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；54.2-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；55.2-甲基-7-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；56.7-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；57.7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；58.7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；59.7-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；60.7-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；61.5-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-吡啶-2-腈；62.7-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；63.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(噻吩-3-基甲氧基)-喹啉；64.4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-芐腈；65.(S)4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉；66.(S)7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；67.(S)4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉；68.(S)5-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-吡啶-2-腈；69.4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-7-(3-甲氧基-芐氧基)-2-甲基-喹啉；70.2-(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；71.4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-7-(3-氯-芐氧基)-2-甲基-喹啉；72.4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-7-(4-氯-芐氧基)-2-甲基-喹啉；73.2-甲基-7-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；74.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲氧基)-喹啉；75.[2，2-二甲基-3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-丙基]-二甲基-胺；
76.2-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；77.2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(四氫-呋喃-3-基氧基)-喹啉；78.2-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；79.2-甲基-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；80.(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-乙酸乙酯；81.2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-乙醇；82.甲苯-4-磺酸2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-乙酯；83.2-甲基-7-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；84.7-芐氧基-2-甲基-4-嗎啉-4-基-喹啉；85.(S)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇；86.(R)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇；87.(S)-[1-(7-芐氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇；88.(S)-7-芐氧基-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；89.(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇；90.(S)-7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；91.(S)-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；92.(S)-7-環(huán)丙基甲氧基-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；93.(S)-4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇；94.(S)-{1-[7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；95.(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；96.(S)-2-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；97.(S)-{1-[2-甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；98.(S)-5-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-吡啶-2-腈；99.7-芐氧基-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；
100.6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；101.4-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；102.6-氟-2-甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；103.6-氟-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；104.7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；105.6-氟-2-甲基-7-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉；106.3-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；107.2-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；108.7-環(huán)丙基甲氧基-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；109.5-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-吡啶-2-腈；110.(R)-7-芐氧基-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；111.(S)-7-芐氧基-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉；112.(S)-7-芐氧基-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；113.(S)-7-芐氧基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；114.(S)-7-芐氧基-4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉；115.7-芐氧基-2-甲基-4-{(3S)-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡咯烷-1-基}-喹啉；116.(S)-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-醇；117.(S)-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇；118.(S)-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇；119.(S)-4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-醇；120.2-甲基-4-{(3S)-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡咯烷-1-基}-喹啉-7-醇；121.(S)-4-{4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基}-芐腈；122.(S)-4-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；123.(S)-4-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；
124.(S)-4-{4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基}-芐腈；125.(S)-4-{4-[3-(2-羥基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基}-芐腈；126.(S)-[1-(7-芐氧基-6-氟-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇；127.(S)-6-氟-4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇；128.(S)-4-[6-氟-4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；129.(S)-5-[6-氟-4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-吡啶-2-腈；130.(S)-4-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；131.(R)-4-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；132.(R，S)-4-[2-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；133.(S)-4-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；134.(R)-4-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；135.(R)-4-[4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；136.(S)-4-[4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；137.(R)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；138.(S)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；139.(R，S)-4-[4-(2-異丙基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；140.(S)-1-[7-(4-氰基-芐氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-羧酸甲酯；141.(R)-4-[2-甲基-4-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；142.(S)-4-[2-甲基-4-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；143.4-(2-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；144.4-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；145.(R，S)-4-[4-(3-二乙氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；146.(R，S)-4-[2-甲基-4-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；147.(R，S)-4-[2-甲基-4-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；148.(S)-4-[2-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；149.(R，S)-4-[4-(3-甲基磺?；?吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；150.(R，S)-4-[2-甲基-4-(3-甲基-哌啶-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；151.4-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；和152.(R，S)-4-[4-(3-羥甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。
特別優(yōu)選的式(I)化合物的實例是2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；7-(3-甲氧基-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；7-(3-氯-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-(4-氯-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；4-(6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-喹啉；
4-(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；3-(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；(S)4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉；(S)7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；(S)-7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；(S)-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；(S)-{1-[7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；4-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；6-氟-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；(S)-4-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；(S)-4-[6-氟-4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；(S)-4-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；(R)-4-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；(S)-4-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈和(R)-4-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。
式I化合物的制備方法是本發(fā)明的一個目的。
在下面的方法說明中，取代基和符號具有與上面所給出的含義，除非相反地指示。
可以按照反應路線1，從包含根據(jù)上述所定義的R2取代基的式Ia化合物起，通過與例如K2CO3作為堿并且在適宜的溶劑如DMF中的烷基化反應，得到通式I的化合物。在通過轉化反應步驟進行4-喹啉位的取代之前，也可以在下面所述的中間體上進行引入R1基的烷基化反應。
反應路線1 備選地，可以按照反應路線2，從Ib起，通過如上所述的烷基化反應得到式Ic的化合物，接著以類似于已知的方法，進行Pd催化的C/O，C/N或C/C鍵形成反應，得到式I的化合物。因此，可以通過在Buchwald條件下，用例如Pd(OAc)2作為催化劑，BINAP(2，2-二(二苯基膦基)-1，1-聯(lián)萘)作為螯合的膦配體和用NaOtBu作為堿-在溶劑如甲苯和高溫下，從相應的醇和胺起，通過C/O，C/N鍵形成反應，引入取代的烷氧基和氨基(S.L.Buchwald inJ Am.Chem.Soc.1996，第10333頁和Acc.Chem Res.1998，第805頁，對于通用的方法)。
關于引入上面所定義的取代烷基和(雜)芳基的Pd催化的C/C鍵形成方法這可以通過Suzuki-型偶合反應(對于芳基，雜芳基取代基)而實現(xiàn)，該反應開始于充分描述的或商用的芳基或雜芳基硼酸，用例如Pd(PPh3)4作為催化劑，Na2CO3作為堿，在DMF中于高溫下(通用方法SynthCommun.1991，第513頁)。一個備選的方案在于在Stille-型偶合反應中使用相應的芳基或雜芳基錫烷(對于通用的方法Ang.Chem IE，1986，508)。
引入芳烷基、雜芳烷基的方法包括采用上面所討論的反應或在Negishi條件下使用Pd催化的C/C鍵形成反應，該反應開始于已知的芳烷基，雜芳烷基Li或Mg鹽，用Pd(PPh3)4作為催化劑，在ZnCl2的存在下和在作為溶劑的THF中(通用方法Acc.Chem.Res.1982，第340頁)。其它方法(例如對于芳基乙基，雜芳基乙基的引入)包括進行Heck-型偶合反應，該反應開始于相應的(雜)芳基烯烴和Ic，用Pd2(dba)3作為催化劑，P(t-Bu)3作為膦配體，CsCO3作為堿，在作為溶劑的DMF中，于高溫下(G-C.Fu inJ.Org.Chem.1999，第10頁，對于反應的新應用)。然后可以通過氫化進一步還原(雜)芳基烯烴縮合產(chǎn)品。
一種引入鏈炔基的方法包括在Sonogashira條件下(綜述Org.Prep.Proceed.Int.1995，第127頁)，用Pd(PPh3)4作為催化劑，在CuI的存在下和用三乙胺作為堿，使炔烴與Ic反應。可以通過上面所指出的Heck偶合反應從鏈烯得到鏈烯基衍生物，并且通過氫化從相應的鏈烯得到作為R2取代基的烷基。
進行上面所討論的Stille-，Negishi和Suzuki-型縮合的備選順序包括從Ic起進行鹵素/金屬交換反應，得到相應的錫烷、Li或Mg鹽或硼酸。然后，它接著根據(jù)上面所給出的方法，進行與適宜的鹵化物(R2Hal)的Pd催化的縮合反應。
反應路線2 R2是鹵素，烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳烷基，雜芳烷基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，羥烷氧基烷基，芳氧基，芳氨基，雜芳氨基，NH2-，單-或二烷基氨基，雜環(huán)基，芳烷基氨基，雜芳烷基氨基，芳基，雜芳基，芳基烷氧基或雜芳基烷氧基。
可以按照反應路線3，在如上所討論的Buchwald條件下的Pd催化的C/O鍵形成反應中，或通過用例如CuCl，在溶劑如DMF中，以類似于由J.A.RaganSynthesis 1998，第1599頁所述的方法，通過Ullman-型反應，由式II化合物與適宜的醇(R1OH)制備式I化合物。
反應路線3 可以如下述制備通式Ia、b和II的化合物根據(jù)反應路線4，實現(xiàn)根據(jù)式Ia1的化合物的制備，其中R3不是-NH2-，烷基氨基，二烷基氨基或烷氧基，該制備開始于適宜的苯胺，它可以是文獻中已知的或是可以通過本領域已知的標準方法制備的。由此，在對-甲苯磺酸的存在下，在回流的環(huán)己烷中和在俘獲在反應期間產(chǎn)生的水的條件下，進行與相應的烷氧基羰基酮或醛的縮合反應，得到通式IV的烯胺衍生物。在高沸點溶劑如道氏熱載體A(Dowtherm A)中，于250℃加熱實現(xiàn)隨后的環(huán)閉合，得到通式V化合物。式VI相應的氯代喹啉衍生物的轉化是在回流的條件下，通過POCl3的處理而進行的，這是文獻中已知的標準方法。隨后與如上面所定義的相應胺反應，在沒有溶劑的條件下使用大量過量的胺，或者在適宜的溶劑如乙醇或THF中通過2倍過量的反應，和在催化量的NaI存在下，用吡啶作為堿，得到式VII1化合物。所用的胺可以用如所定義的R4，R5或可以通過如本領域已知的官能團轉換而引入的基團所取代。P是保護基如芐基，烯丙基或叔丁基。在本領域已知的標準條件下，脫保護得到Ia1。也可以在作為溶劑的CH2Cl2中，從相應的甲氧基衍生物(P＝Me，式VII1)起，通過與BBr3的甲基醚斷裂而得到式Ia1化合物。
反應路線4 R3是氫或烷基；P是保護基如例如芐基，烯丙基或叔丁基；R′是甲基或乙基。
按照反應路線4，從適當取代的苯胺起，如上所述制備通式Ib1和II1的化合物(R3不是NH2-，烷基氨基，二烷基氨基或烷氧基)。
可以從式III的苯胺起，通過如上所述的與氰基乙酸烷基酯的縮合，環(huán)閉合和隨后的官能團轉化而得到式Ia2的化合物，其中R3等于NH2-，烷基氨基，二烷基氨基?？梢詮睦缰虚g體IX或VII2(R3＝NH2)，通過選擇性的N-烷基化而得到相應的化合物，其中烷基氨基或二烷基氨基作為R3的取代基。
以類似于反應路線5所述的順序，并且從適宜的苯胺開始，可以得到式Ib2和II2的化合物(R3等于NH2-或烷基氨基或二烷基氨基)。
反應路線5 R3是NH2-，烷基氨基或二烷基氨基；R′是甲基或乙基；P是保護基如芐基，烯丙基或叔丁基。
再一種制備通式Ia2，Ib2和II2化合物的方法包括式III的苯胺與丙二酸酯縮合，得到式X的化合物。隨后環(huán)閉合，得到通式XI的2，4-二羥基喹啉。隨后用POCl3氯化，然后得到式XII的2，4-二氯-喹啉，它可以通過隨后與相應胺的取代反應-以類似于文獻中已知的反應，而選擇性地轉變?yōu)轭愋蚔II2的化合物。通過此方法，也可以通過隨后處理XII與相應的胺和醇而得到式VII2的化合物(R3是烷氧基)?？梢砸灶愃朴诎凑辗磻肪€6的方法制備化合物Ib2，II2。
優(yōu)選的方法是按照反應路線1，2和5的方法。
反應路線6 R是NH2-，烷基氨基，二烷基氨基或烷氧基；R′是甲基或乙基；R″是甲基或乙基。
可以通過下面的方法將式I的化合物轉變?yōu)樗幱名}用無機酸如氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或用有機酸如乙酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸或對-甲苯磺酸處理該化合物?？梢詮氖絀化合物通過用生理學上相容的堿處理而制備相應的羧酸鹽。
可以通過下面的方法將式I的化合物轉變?yōu)樗幱悯セ蝓０防缤ㄟ^用羧酸如乙酸處理存在于分子中的適宜的氨基或羥基，用縮合劑如苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟代磷酸鏻(BOP)或N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)，制備羧酸酯或羧酸酰胺。
一種制備式I化合物的優(yōu)選方法包括下列反應之一a)式Ia的化合物在式R1-Hal的化合物存在下的反應
其中R1，R2，R3，R4，R5和A如前所定義，并且Hal是鹵素；或b)為了得到式I的化合物，式Ic化合物的Pd催化的C/O，C/N或C/C鍵形成反應 其中R1，R2，R3，R4，R5和A如前所定義，并且Hal是鹵素，優(yōu)選為氯，溴或碘。為了形成式I的化合物，其中R2指烷氧基或氨基，優(yōu)選的是根據(jù)式Ic的化合物在Buchwald條件下的反應(S.L.Buchwald inJ Am.Chem.Soc.1996，第10333頁和Acc.Chem Res.1998，第805頁，對于通用的方法)，特別是在Pd(OAc)2，BINAP和堿如NaOtBu的存在下與相應的醇或胺的反應。為了形成式I的化合物，其中R2指芳基或雜芳基，進一步優(yōu)選的是式Ic的化合物在Suzuki-型偶合條件下(通用方法Synth.Commun.1991，第513頁)，在相應的芳基硼酸或雜芳基硼酸的存在下的反應。為了形成式I的化合物，其中R2指芳基或雜芳基，也優(yōu)選的是式Ic的化合物在Stille偶合條件下(通用方法Ang.Chem IE，1986，508)，在相應的芳基錫烷或雜芳基錫烷的存在下的反應。為了形成式I的化合物，其中R2指鏈炔基，進一步優(yōu)選的是式Ic的化合物在Sonogashira條件下(綜述Org.Prep.Proceed.Int.1995，第127頁)，特別是在CuI和堿如三乙胺的存在下，在相應的鏈炔烴存在下的反應；或c)如在步驟b)中所定義的式Ic化合物的鹵素/金屬交換反應和隨后與式R2-Hal的鹵化物的Pd催化縮合反應，得到式I的化合物，其中R1，R3，R4，R5和A如前所定義，Hal是鹵素并且R2是鏈烯基，鏈炔基，烷氧基，烷氧基烷氧基，芳氧基，芳氨基，雜芳氨基，NH2-，單烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基氨基，雜芳烷基氨基，芳基，芳基烷氧基或雜芳基烷氧基；或d)式II的化合物在式R1-OH的醇和鈀催化劑的存在下的反應，以便得到式I的化合物 其中R2，R3，R4，R5和A如前所定義，Hal是鹵素并且R1是氫，烷基，烷氧基烷基，鏈烯基，鏈炔基，羥烷基，芳烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，NH2-SO2-，單烷基氨基-SO2-，二烷基氨基-SO2-，烷基-SO2-，芳基，NH2-烷基，單烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基，芳基-SO2-O-烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。
制備式I的化合物的特別優(yōu)選的方法包括如前面所提到的反應a)，c)或d)中的一種方法。
優(yōu)選的中間體是7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹啉；7-芐氧基-6-丁基-4-氯-喹啉鹽酸鹽；6-溴-4-氯-7-甲氧基-2-甲基-喹啉。
上面所述的式I化合物作為治療活性物質的應用是本發(fā)明的再一個目的。
此外，本發(fā)明的一個目的是上面所述的化合物用于制備預防和治療疾病的藥物，所述的疾病是由與NPY受體有關的紊亂所引起的，特別是用于制備預防和治療關節(jié)炎，心血管疾病，糖尿病，腎衰竭和特別是飲食紊亂癥和肥胖癥的藥物。
本發(fā)明的又一個目的是含有上面所述的式I化合物和治療隋性的載體的藥物組合物。
本發(fā)明的再一個目的是上面所述的化合物用于制備藥物，特別是用于治療和預防關節(jié)炎，心血管疾病，糖尿病，腎衰竭，特別是飲食紊亂癥和肥胖癥的藥物中的應用。
本發(fā)明的再一個目的包括根據(jù)所述的方法之一制備的化合物。
本發(fā)明的再一個目的是通過給藥有效量的上述化合物，治療和預防關節(jié)炎，心血管疾病，糖尿病，腎衰竭，特別是飲食紊亂癥和肥胖癥的方法。
根據(jù)本發(fā)明的再一個方面，提供一種對需要這種治療的肥胖癥患者的治療方法，該方法包括給患者給藥治療有效量的根據(jù)式I的化合物和治療有效量的脂肪酶抑制劑，特別優(yōu)選其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明的又一個目的是所提及的方法，其中給藥是同時的，分開的或連續(xù)的。
本發(fā)明一個進一步優(yōu)選的實施方案是式I的化合物在制備用于治療和預防患者肥胖癥的藥物中的應用，所述的患者也接受用脂肪酶抑制劑的治療，特別優(yōu)選其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。
測定程序小鼠NPY5受體cDNAs的克隆使用按照公開的序列設計的特異引物和Pfu DNA-聚合酶(Stratagene)，從小鼠大腦cDNA擴增編碼小鼠NPY5(mNPY5)受體的全長cDNA。使用Eco RI和XhoI限制位點，將擴增的產(chǎn)物亞克隆為哺乳動物的表達載體pcDNA3。將陽性克隆排序和將編碼公開序列的一個克隆選擇作為穩(wěn)定細胞克隆的世代。
穩(wěn)定的轉染用10μg mNPY5 DNA，使用脂轉染胺試劑(Gibco BRL)，根據(jù)生產(chǎn)商的說明，轉染人類胚腎293(HEK293)細胞。轉染兩天后，開始遺傳霉素選擇(1mg/ml)并且離析出來幾個穩(wěn)定的克隆。將一個克隆進一步用作藥理學表征。
放射性配體競爭結合通過在低滲的三羥甲基氨基甲烷緩沖液(5mM，pH7.4，1mM MgCl2)中三次冷凍/解凍循環(huán)，于72,000xg均質化和離心15分鐘，將表達重組體小鼠NPY5-受體(mNPY5)的人類胚腎293細胞(HEK293)破裂。用pH7.4的75mM的三羥甲基氨基甲烷緩沖液清滌小丸兩次，該緩沖液含有25mM MgCl2和250mM蔗糖，0.1mM苯基甲基磺酰氟和0.1mM 1，10-pheneanthrolin，在相同的緩沖液重懸浮并且以等份試樣于-80℃貯藏。按照Lowry方法，使用牛血清清蛋白(BSA)作為標準，測定蛋白。
在250μl的25mM Hepes緩沖液(pH7.4，2.5mM CaCl2，1mMMgCl2，1％牛血清清蛋白，和0.01％ NaN3)中進行放射性配體競爭結合測定，該緩沖液含有5μg蛋白，100pM[125I]標記的肽YY(PYY)和含有漸增量的未標記的測試化合物的10μL DMSO。在于22℃溫育1小時后，通過用玻璃纖維過濾器的過濾而將結合的和游離的配體分開。在1μM未標記的PYY存在下，評估非特異結合。將特異結合定義為總的結合與非特異結合之差。將IC50值定義為代替50％的[125I]標記的神經(jīng)肽Y結合的拮抗劑濃度。其是在結合數(shù)據(jù)的分對數(shù)/對數(shù)變換之后，由線性回歸分析所確定的。
在前面的測試中，使用本發(fā)明代表性的化合物作為測試化合物得到的結果示于下表中
如上所述優(yōu)選的化合物具有的IC50值低于1000nM；更優(yōu)選的化合物具有的IC50值低于100nM，特別低于10nM。最優(yōu)選的化合物具有的IC50值低于2nM。通過使用前面所述的測試得到這些結果。
式I的化合物及其藥用鹽和酯可以用作藥物(例如以藥劑的形式)?？梢泽w內(nèi)給藥藥劑，如經(jīng)口(例如以片劑，包衣片劑，糖丸，硬和軟的明膠膠囊，溶液，乳劑或混懸劑的形式)，經(jīng)鼻(例如以鼻噴霧劑的形式)或經(jīng)直腸(例如以栓劑的形式)。但是，也可以胃腸外(parentally)進行給藥，如經(jīng)肌肉或經(jīng)靜脈(例如以注射液的形式)給藥。
式I化合物及其藥用鹽和酯可以與藥學隋性的，無機的或有機的佐劑一起加工，用于制備片劑，包衣片劑，糖丸和硬明膠膠囊。例如可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等作為片劑，糖丸和硬明膠膠囊用的佐劑。
軟明膠膠囊的適宜佐劑是例如植物油，蠟，脂肪，半-固體物質和液體多元醇等。
生產(chǎn)溶液和糖漿的適宜佐劑是例如水，多元醇，蔗糖，轉化糖，葡萄糖等。
注射液用的適宜佐劑是例如水，醇，多元醇，甘油，植物油等。
栓劑用的適宜佐劑是例如天然或硬化的油，蠟，脂肪，半-固體或液體多元醇等。
此外，藥劑可以含有防腐劑，增溶劑，增粘物質，穩(wěn)定劑，濕潤劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑和抗氧化劑。它們也可以再含有一種其它的有治療價值的物質。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及其藥用鹽可以用于預防和治療關節(jié)炎，心血管疾病，糖尿病，腎衰竭，特別是飲食紊亂癥和肥胖癥。劑量可以在寬的范圍內(nèi)變化并且當然將針對每一個特殊的案例，使其適合于個體的要求。一般而言，對于口服給藥的情況，應當適宜的是每天的劑量為每公斤體重約0.1mg至20mg，優(yōu)選為每公斤體重約0.5mg至4mg(例如每人約300mg)，分成優(yōu)選1-3單份劑量，其可以例如包含相同的量。但是，清楚的是當顯示有必要時，可以超過上面所給出的上限。
以下通過具有非限制性特征的實施例解釋本發(fā)明。
實施例實施例1a)在氬氣氣氛下，于80℃(油浴溫度)加熱534mg(1.8mmol)的7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹啉和3.77ml(45mmol)的吡咯烷的混合物23小時，根據(jù)HPLC分析顯示，在該段時間之后反應已經(jīng)完成為止。在EtOAc和水之間分配反應物，用EtOAc萃取水層一次，用水然后用飽和的NaCl溶液洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥并且于真空濃縮。將剩余物施加到CH2Cl2/MeOH/NH4OH(19∶1∶0.05)作為洗脫液的硅膠柱上。合并純化的部份并且在真空下濃縮，得到為褐色固體的430mg(74.5％)的7-芐氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP質譜，m/e319.4(C21H22N2O的M+1計算值319)。
原料的制備b)在分水漏斗存在下，于回流下加熱在32ml的環(huán)己烷中的20g(98.4mmol)的3-芐氧基苯胺，12.6ml(0.984mmol)的乙酰乙酸乙酯和0.189g(1mmol)的對-甲苯磺酸一水合物5.5小時。冷卻反應混合物至室溫，通過抽吸濾出一些固體物質，并且于真空下濃縮濾出液，得到為黃色油狀物的30.6g(99％)所期望的3-(3-芐氧基-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙基酯。在沒有進一步純化的條件下，在下一反應步驟中使用它。
c)在20分鐘內(nèi)，向于250℃(金屬浴溫度)加熱的5.5ml的道氏熱載體A中逐滴加入3.67g(11.8mmol)的3-(3-芐氧基-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙基酯。于250℃(浴溫)進一步攪拌該溶液10分鐘，冷卻至室溫，然后用20ml的庚烷處理。離析已經(jīng)形成的褐色粘性油，并且與45ml的AcOEt一起研磨。通過抽吸濾出得到的褐色固體，用AcOEt洗滌并且于高真空干燥，得到1.19g(35％)的7-芐氧基-2-甲基-喹啉-4-醇。ISP質譜，m/e266.3(C17H15NO2的M+1計算值266)。
d)于130℃(油浴溫度)加熱在7.46ml(79.8mmol)POCl3中的1.15g(3.99mmol)7-芐氧基-2-甲基-喹啉-4-醇1小時40分鐘，直到根據(jù)TLC分析顯示反應完成為止。冷卻反應混合物至室溫，并且于真空除去溶劑。將剩余物取出放入冰水中并且攪拌2小時。用濃NH4Cl將pH調節(jié)至介于pH9-10的值，通過抽吸濾出沉淀的褐色固體，用水洗滌，接著于高真空干燥。得到為褐色固體的1g(84.5％)的7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹啉。El質譜，m/e283.1(C17H14ClNO的M+1計算值283)。
實施例2用4g在活性炭上的鈀處理溶解于750ml的MeOH中的13g實施例1的產(chǎn)品7-芐氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉溶液，然后于室溫氫化1.5小時，直到HPLC分析顯示反應已經(jīng)完成為止。過濾掉催化劑，用水洗滌并且于真空濃縮溶液。通過過濾收集沉淀的固體和于高真空干燥，得到為無定形黃色固體的8.9g(96.2％)的2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇。ISP質譜，m/e229.2(C14H16N2O的M+1計算值229)。
實施例3在氬氣氣氛下，在20ml的DMF中懸浮229.4mg(1mmol)的實施例2的產(chǎn)品2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇，加入0.6g(1.2mmol)的分子篩(4nm)，接著加入138mg(1.2mmol)的叔丁醇鉀，并且于室溫攪拌混合物1小時。然后將其冷卻至0℃，用0.13ml(1.2mmol)N，N-二甲基氨磺酰氯處理，并且于0℃攪拌3小時。在EtOAc和水之間分配反應混合物，用EtOAc萃取水層兩次，用水然后用飽和的NaCl溶液洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥并且在真空下濃縮。將剩余物與乙醚一起研磨；通過抽吸濾出得到的粘性油，并于高真空下干燥。當進一步與庚烷一起研磨時，得到固體材料，其于高真空下干燥得到為灰白色固體的100mg(29.3％)的二甲基-氨基磺酸2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基酯。ISP質譜，m/e336.2(C16H21N3O3S的M+1計算值336)。
實施例4類似于實施例3，從實施例2的產(chǎn)品2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇和甲磺酰氯起，得到為灰白色固體的甲磺酸2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基酯。ISP質譜，m/e307.3(C15H18N3O3S的M+1計算值307)。
實施例5類似于實施例3，從實施例2的產(chǎn)品2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇和環(huán)丙基甲基溴起-其中反應時間為19小時(0℃)，并且離析出來作為鹽酸鹽的產(chǎn)品，通過用HCl-飽和的乙醚處理反應產(chǎn)物-得到為白色固體的7-環(huán)丙基甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e283.2(C18H22N2O的M+1計算值283)。
實施例6在氬氣氣氛下，于80℃加熱在8ml的DMF中的114mg(0.5mmol)實施例2的產(chǎn)品2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇、166mg(0.6mmol)的碳酸鉀和84μl(0.6mmol)的3-甲氧基芐基氯23小時。冷卻混合物至室溫并且在EtOAc和水之間分配。分開有機層，用水然后用飽和的NaCl溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并且在真空下濃縮。將剩余物取出放入乙醚中，并且通過過濾除去一些未溶解物質。在攪拌下用0.25ml的在MeOH中的3N HCL處理濾出液，并且繼續(xù)攪拌1小時。通過抽吸濾出沉淀的固體并且于高真空下干燥，得到為淡黃色固體的138mg(69.7％)的7-(3-甲氧基-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e349.4(C22H24N2O2的M+1計算值349)。
實施例7類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與甲基碘反應，制備為灰白色固體的7-甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e243.3(C15H18N2O的M+1計算值243)。
實施例8類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與2-吡啶甲基氯的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品，為淡褐色固體的2-甲基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP質譜，m/e320.4(C20H21N3O的M+1計算值320)。
實施例9類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與烯丙基溴的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品，為淡黃色固體的7-烯丙氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。EI質譜，m/e268.2(C17H20N2OM計算值268)。
實施例10類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與異丁基溴的反應，制備為白色固體的7-異丁氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e285.3(C18H24N2O的M+1計算值285)。
實施例11類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與2-甲氧基芐基氯的反應，制備為灰白色固體的7-(2-甲氧基-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e349.4(C22H24N2O2的M+1計算值349)。
實施例12
類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與四氫-糠基溴的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品，為黃-褐色蠟狀固體的(rac)2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-喹啉。ISP質譜，m/e313.2(C19H24N2O2的M+1計算值313)。
實施例13類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與4-甲氧基芐基氯的反應，制備為淡-黃色固體的7-(4-甲氧基-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e349.4(C22H24N2O2的M+1計算值349)。
實施例14類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與2-溴甲基芐腈的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品，為褐色固體的2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈。ISP質譜，m/e344.4(C22H21N3O的M+1計算值344)。
實施例15類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與4-溴甲基芐腈的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品，為褐色固體的4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈。ISP質譜，m/e344.4(C22H21N3O的M+1計算值344)。
實施例16類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與2-(三氟甲基)-芐基氯的反應，制備為白色固體的2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(2-三氟甲基-芐氧基)-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e3 87.4(C22H21F3N2O2的M+1計算值387)。
實施例17類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與3-(三氟甲基)-芐基氯的反應，制備為灰白色固體的2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(3-三氟甲基-芐氧基)-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e387.4(C22H21F3N2O2的M+1計算值387)。
實施例18類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與4-(三氟甲基)-芐基氯的反應，制備為灰白色固體的2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(4-三氟甲基-芐氧基)-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e387.4(C22H21F3N2O2的M+1計算值387)。
實施例19類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與2-氯芐基氯的反應，制備為白色固體的7-(2-氯-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e353.3(C21H21ClN2O的M+1計算值353)。
實施例20類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與3-氯芐基氯的反應，制備為淡-黃色固體的7-(3-氯-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e353.3(C21H21ClN2O的M+1計算值353)。
實施例21類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與4-氯芐基氯的反應，制備為灰白色固體的7-(4-氯-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e353.3(C21H21ClN2O的M+1計算值353)。
實施例22類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品，為紅色固體的2-甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP質譜，m/e320.4(C22H21N3O的M+1計算值320)。
實施例23類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與3-溴甲基芐腈的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品，為黃色固體的3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈。ISP質譜，m/e344.4(C22H21N3O的M+1計算值344)。
實施例24類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與2-溴丙烷的反應，制備為淡-黃色固體的7-異丙氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e271.4(C17H22N2O的M+1計算值271)。
實施例25類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與1-溴-2-甲氧基乙烷的反應，制備為淡-褐色固體的7-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e287.2(C17H22N2O2的M+1計算值287)。
實施例26類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品，為褐色固體的2-甲基-7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP質譜，m/e342.3(C20H27N3O2的M+1計算值342)。
實施例27類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與4-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽的反應，制備為淡-黃色固體的2-甲基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e320.4(C20H21N3O的M+1計算值320)。
實施例28a)在氬氣氣氛下，于80℃(油浴溫度)將436mg(1.5mmol)的實施例1d)的產(chǎn)品7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹啉和按照Tetrahedron Lett.，1995，2745制備的1.75g(15mmol)的(S)-3-乙氧基吡咯烷的混合物加熱18小時，根據(jù)HPLC分析顯示，在該段時間之后反應已經(jīng)完成。蒸餾掉過量的(S)-3-乙氧基-吡咯烷，并且在EtOAc和水之間分配剩余物。分開層，用水然后用飽和NaCl溶液洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并且在真空下濃縮。將剩余物取出放入用乙醚(30ml)稀釋的MeOH(1ml)中，然后于攪拌下，在室溫用0.7ml在MeOH中的3N HCL滴加處理。將溶劑除去，并且將留下的鹽與乙醚一起研磨，然后通過抽吸過濾，并且于高真空干燥，得到為淡黃色固體的425mg(69.7％)的(S)-7-芐氧基-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e363.2(C23H26N2O2的M+1計算值363)。
實施例29用48mg的在活性炭上的鈀(10％)處理在7ml的MeOH中溶解的93mg(0.23mmol)的實施例28的產(chǎn)品(S)-7-芐氧基-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽溶液，然后于室溫氫化1.5小時，直到HPLC分析顯示反應完成為止。將催化劑過濾掉，用水洗滌并且于真空濃縮溶液。將剩余物與正己烷/乙醚一起研磨，通過抽吸濾出得到的固體并且于高真空干燥，得到為灰白色固體的67mg(90％)的(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇鹽酸鹽。ISP質譜，m/e273.3(C16H20N2O2的M+1計算值273)。
實施例30類似于實施例6，通過實施例29的產(chǎn)品(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇鹽酸鹽與3-甲氧基芐基氯的反應，得到為白色固體的(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-(3-甲氧基-芐氧基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e393.3(C24H28N2O3的M+1計算值393)。
實施例31
類似于實施例6，通過實施例29的產(chǎn)品(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇鹽酸鹽與4-溴甲基芐腈的反應，得到為黃色固體的(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e388.3(C24H25N3O2的M+1計算值388)。
實施例32類似于實施例6，通過實施例29的產(chǎn)品(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇鹽酸鹽與2-溴甲基芐腈的反應，得到為淡-橙色固體的(S)-2-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e388.3(C24H25N3O2的M+1計算值388)。
實施例33a)在氬氣氣氛下，在攪拌下于60℃加熱在2.5ml(30.7mmol)吡咯烷中的1g(3.07mmol)7-芐氧基-6-丁基-4-氯-喹啉鹽酸鹽溶液24小時，根據(jù)HPLC分析顯示，在該段時間之后反應已經(jīng)完成時間。將過量的吡咯烷蒸發(fā)掉，并且在EtOAc和水之間分配剩余物。分開層，并且用AcOEt萃取水層一次。用水然后用飽和的NaCl溶液洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥并且于真空濃縮，得到為褐色油的1.12g(97.4％)的7-芐氧基-6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP質譜，m/e361.3(C24H28N2O的M+1計算值361)。
原料的制備b)用57mg(0.9mmol)的Cu粉處理在9ml喹啉中的1.75g(5mmol)的7-芐氧基-6-丁基-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸(通過在EtOH-H2O中用KOH酯水解芐氧喹甲酯(methyl benzoquate)而制備)的懸浮液，并且于200℃加熱1小時。將黑色的反應混合物冷卻至室溫，加入80ml乙醚并且通過抽吸濾出沉淀的固體。然后將其取出放入100ml的MeOH中，加熱至回流并且熱過濾。然后于真空下濃縮濾出液。將剩余物與乙醚一起研磨，通過抽吸濾出并于高真空干燥，得到為淡-黃色固體的966mg(63％)的7-芐氧基-6-丁基-1H-喹啉-4-酮。ISP質譜，m/e308.3(C20H21NO2的M+1計算值308)。
c)用0.074ml的N，N-二甲基苯胺處理在1.44ml的POCl3(15.8mmol)中的900mg(2.93mmol)的7-芐氧基-6-丁基-1H-喹啉-4-酮懸浮液，并且在攪拌下于60℃加熱3小時。然后向冰水中倒入該反應混合物，并且攪拌0.5小時。用水洗滌通過抽吸濾出的沉淀的固體，并且于高真空下干燥，得到為淡灰色固體的1.05g(99％)的7-芐氧基-6-丁基-4-氯-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/eXX(C20H20ClNO的M+1計算值325.84)。
實施例34用0.33g在活性炭上的鈀(10％)處理溶解于50ml的MeOH中的1.02g(2.83mmol)實施例33的產(chǎn)品7-芐氧基-6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉溶液，然后于室溫氫化2小時，直到TLC分析顯示反應完成為止。濾掉催化劑，于真空濃縮溶液，并且于高真空干燥剩余物，得到為淡黃色固體的0.65g(82％)的6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇。ISP質譜，m/e271.3(C17H22N2O的M+1計算值271)。
實施例35類似于實施例6，通過實施例34的產(chǎn)品6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與甲基碘氯化物的反應，得到為蠟狀褐色固體的6-丁基-7-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e285.3(C18H24N2O的M+1計算值285)。
實施例36類似于實施例6，通過實施例34的產(chǎn)品6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與乙基碘氯化物的反應，得到為無定形黃色固體的6-丁基-7-乙氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e299.4(C19H26N2O的M+1計算值299)。
實施例37類似于實施例6，通過實施例34的產(chǎn)品6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與溴甲基環(huán)丙烷的反應，得到為灰白色固體的6-丁基-7-環(huán)丙基烷氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e325.3(C21H28N2O的M+1計算值325)。
實施例38類似于實施例6，通過實施例34的產(chǎn)品6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與4-溴甲基芐腈的反應，得到為淡黃色固體的4-(6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈。ISP質譜，m/e386.4(C25H27N3O的M+1計算值386)。
實施例39在氬氣氣氛下，于攪拌下將在15.5ml(0.137mol)六亞甲基亞胺中的2g(6.9mmol)的實施例1d)的產(chǎn)品7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹啉溶液于120℃(油浴溫度)加熱100小時，根據(jù)HPLC分析顯示，在該段時間之后反應已經(jīng)完成。冷卻反應混合物至室溫，然后在EtOAc和水之間分配。分開層，用AcOEt萃取水層一次。用水然后用飽和的NaCl溶液洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥并且于真空濃縮。在少量的MeOH中溶解油狀的剩余物，并且在攪拌下用4ml在MeOH中的3N HCl處理。真空下除去溶劑，于攪拌下將剩余物與乙醚一起研磨1.5小時，通過抽吸濾出得到的固體，并且于高真空干燥。(經(jīng)過如上所述對濾出液的蒸發(fā)和對剩余物的處理得到進一步的物質)。由此得到所需的為淡褐色固體的1.46g(55.2％)4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-7-芐氧基-2-甲基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e347.4(C23H26N2O的M+1計算值347)。
實施例40用700mg的在活性炭上的鈀(10％)處理溶解于120ml的MeOH中1.45g(3.78mmol)實施例39的產(chǎn)品4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-7-芐氧基-2-甲基-喹啉鹽酸鹽溶液，然后于室溫氫化2小時，直到HPLC分析顯示反應完成為止。將催化劑濾掉，用水洗滌并且于真空濃縮溶液。將剩余物與乙醚一直研磨，通過抽吸濾出得到的固體，并且于高真空下干燥，得到為淡灰色固體的1g(90.4％)4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇鹽酸鹽。ISP質譜，m/e257.2(C16H20N2O的M+1計算值257)。
實施例41類似于實施例6，通過實施例40的產(chǎn)品4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇鹽酸鹽與4-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽的反應，得到為淡黃色固體的4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e348.4(C22H25N3O的M+1計算值348)。
實施例42類似于實施例6，通過實施例40的產(chǎn)品4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇鹽酸鹽與4-溴甲基芐腈的反應，得到為淡黃色固體的4-(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e372.3(C24H25N3O的M+1計算值373)。
實施例43類似于實施例6，通過實施例40的產(chǎn)品4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇鹽酸鹽與3-溴甲基芐腈的反應，得到為淡黃色固體的3-(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e372.3(C24H25N3O的M+1計算值373)。
實施例44類似于實施例6，通過實施例40的產(chǎn)品4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇鹽酸鹽與2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽的反應，得到為淡黃色固體的4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-7-(吡啶-2-基氧甲基)-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e348.5(C22H25N3O的M+1計算值348)。
實施例45a)于室溫并且在攪拌下，相繼用0.49g(7mmol)的吡咯烷，0.137g(1.4mmol)的吡啶和催化量NaI處理在20ml的EtOH中的1g(3.5mmol)的6-溴-4-氯-7-甲氧基-2-甲基-喹啉懸浮液。然后將混合物加熱回流20小時，冷卻至室溫并且于真空濃縮。將剩余物施加到用CH2Cl2/MeOH(7∶1)作為洗脫液的硅膠柱上。合并純化的部份，并且于真空濃縮，得到為淡褐色固體的0.85g(68.2％)的6-溴-7-甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e323.3(C15H17BrN2O的M+1計算值323)。
原料的制備b)于70℃在80ml的環(huán)己烷中溶解7.66g(37.9mmol)的4-溴-3-甲氧基-苯胺(在Tetrahedron Lett.，1995，7583中所述的制備)，并且在攪拌下相繼用72mg(0.38mmol)的對-甲苯磺酸一水合物和4.93g(37.9mmol)的乙酰乙酸乙酯處理。然后通過連接的分水漏斗，于回流下加熱該溶液3.5小時。然后將其冷卻至室溫并且在真空下濃縮。將剩余物施加至用己烷/乙醚(3∶1)作為洗脫液的硅膠柱上。合并純化的部份，并且于真空濃縮，得到為黃色固體的8.2g(68.8％)的(Z)-3-(4-溴-3-甲氧基-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙基酯。ISP質譜，m/e316.2(C13H16BrNO3的M+1計算值316)。
c)在攪拌下，于220℃加熱在40ml的道氏熱載體A中的6.6g(21mmol)的(Z)-3-(4-溴-3-甲氧基-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙基酯的懸浮液7.5小時，TLC分析顯示，在該段時間之后反應已經(jīng)完成。于攪拌下冷卻混合物至室溫，并且潷析出溶劑。將留下的固體剩余物與己烷一起研磨，通過抽吸濾出并且于高真空干燥，得到為暗褐色固體的4.7g(84％)的6-溴-7-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-醇。EI質譜，m/e269(C11H10BrNO2的M計算值269)。
d)在攪拌下，于60℃加熱在14.8ml(158mmol)POCl3中的4.6g(17.5mmol)的6-溴-7-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-醇懸浮液20小時。然后將其冷卻至室溫，并且加入50ml的乙醚。通過抽吸濾出沉淀的固體，并且于高真空干燥，得到為暗褐色固體的3.85g的6-溴-4-氯-7-甲氧基-2-甲基-喹啉。El質譜，m/e287(C11H9BrClNO的M計算值287)。
實施例46在氬氣氣氛下，于5ml干燥的CH2Cl2中溶解115mg(0.32mmol)實施例45 a)的化合物6-溴-7-甲氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽溶液，并且在冰冷卻下，用0.16g(0.64mmol)在CH2Cl2中的1M BBr3滴加處理。0.5小時后，除去冰浴，于室溫攪拌溶液2小時，然后加熱回流12小時。冷卻反應混合物至室溫，并且在冰水和CH2Cl2之間分配。分開層，用CHCl2/MeOH混合物(8∶1)進一步萃取水層。
用硫酸鎂干燥合并的有機層，并且在真空下濃縮。將剩余物施加到用CH2Cl2/MeOH(15∶1)作為洗脫液的硅膠柱上。合并純化的部份，并且于真空濃縮，得到為淡褐色固體的39mg(35％)的6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇鹽酸鹽。ISP質譜，m/e307.2(C14H15BrN2O的M+1計算值307)。
實施例47類似于實施例6，通過實施例46的產(chǎn)品6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇鹽酸鹽與4-溴甲基芐腈的反應，得到為淡黃色固體的4-(6-溴-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈。ISP質譜，m/e424.3(C22H20BrN3O的M+1計算值424)。
實施例48a)用130mg(1.83mmol)的吡咯烷處理在20ml異丙醇中的319mg(0.92mmol)的4-氯-7-甲氧基-喹啉-2-基胺的溶液，并且于60℃加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫，于真空濃縮。將剩余物施加到用己烷/AcOEt(1∶1)作為洗脫液的硅膠柱上。合并純化的部份，并且于真空濃縮到所期望的產(chǎn)品結晶出來。濾出晶體并于高真空干燥，得到為淡褐色固體的48mg(21％)的7-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-2-基胺鹽酸鹽。EI質譜，m/e243.2(C14H17N3O的M計算值243)。
b)從商購的1-(4-氯-7-甲氧基-2-喹啉基)-3-苯脲(500mg，1.53mmol)起，通過在異丙醇/THF/Ch2Cl2(30ml∶20ml∶20ml)的溶液中并且在217mg(3mmol)的吡咯烷存在下于60℃加熱12小時，得到上面所使用的原料。當濃縮反應混合物時，所期望的產(chǎn)品結晶出來。將其抽吸濾出并于高真空干燥，得到為淡褐色固體的250mg(78％)的4-氯-7-甲氧基-喹啉-2-基胺。ISP質譜，m/e208.1(C10H9ClN2O的M計算值208)。
實施例49類似于實施例45 a)，從4-氯-7-甲氧基喹啉(于J.Med.Chem.，1998，4918中描述的合成)和吡咯烷起，得到為黃色固體的7-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e229.2(C14H16N2O的M+1計算值229)。
實施例50類似于實施例46，從7-甲氧基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽起，于回流下通過用在甲苯中的BBr3處理，得到為褐色固體的4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇。ISP質譜，m/e215.3(C13H14N2O的M+1計算值215)。
實施例51類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與3，5-二甲氧基芐基氯的反應，制備為淡黃色固體的7-(3，5-二甲氧基-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e379.4(C23H26N2O3的M+1計算值379)。
實施例52類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與3，4-二甲氧基芐基氯的反應，制備由此離析出來為游離堿的產(chǎn)品為淡黃色固體的7-(3，4-二甲氧基-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP質譜，m/e379.4(C23H26N2O3的M+1計算值379)。
實施例53類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與乙基碘的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品為褐色固體的7-乙氧基-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP質譜，m/e257.1(C16H20N2O的M+1計算值257)。
實施例54類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與6-甲基-2-氯甲基-吡啶的反應，制備為灰白色固體的2-甲基-7-(6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e334.3(C21H23N3O的M+1計算值334)。
實施例55類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與2-甲基-3-氯甲基-吡啶的反應，制備為淡黃色固體的2-甲基-7-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e334.3(C21H23N3O的M+1計算值334)。
實施例56類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與6-氯-3-氯甲基-吡啶的反應，制備為白色固體的7-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e354.2(C20H20ClN3O的M+1計算值354)。
實施例57類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與2-氯-3-氯甲基-吡啶的反應，制備為白色固體的7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e354.3(C20H20ClN3O的M+1計算值354)。
實施例58類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與3-氯甲基-2-氟-吡啶的反應，制備為白色固體的7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e338.2(C20H20FN3O的M+1計算值338)。
實施例59類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與2-氯-3-氯甲基-6-甲基-吡啶的反應，制備為淡黃色固體的7-(2-氯-6-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e368.2(C21H22ClN3O的M+1計算值368)。
實施例60類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與3-溴甲基-2-氯-6-三氟甲基-吡啶的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品為白色固體的7-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP質譜，m/e422.2(C21H19ClF3N3O的M+1計算值422)。
實施例61類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與5-氯甲基-吡啶-2-腈的反應，制備為淡黃色固體的5-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-吡啶-2-腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e345.4(C21H20N4O的M+1計算值345)。
實施例62類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與2-氯-5-氯甲基-噻吩的反應，制備為白色固體的7-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e359.2(C19H19ClN2OS的M+1計算值359)。
實施例63類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與3-氯甲基-噻吩的反應，制備為白色固體的2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(噻吩-3-基甲氧基)-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e325.4(C19H20N2OS的M+1計算值325)。
實施例64類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與4-溴芐腈的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品為白色固體的4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-芐腈。ISP質譜，m/e 330.5(C21H19N3O的M+1計算值330)。
實施例65類似于實施例6，通過實施例29的產(chǎn)品(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇鹽酸鹽與3-氯甲基-2-氟-吡啶鹽酸鹽的反應，得到為白色固體的(S)4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e382.4(C22H24FN3O2的M+1計算值382)。
實施例66類似于實施例6，通過實施例29的產(chǎn)品(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇鹽酸鹽與2-氯-3-氯甲基-吡啶鹽酸鹽的反應，得到為淡黃色固體的(S)7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e398.4(C22H24ClN3O2的M+1計算值398)。
實施例67類似于實施例6，通過實施例29的產(chǎn)品(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇鹽酸鹽與3-氯甲基-吡啶鹽酸鹽的反應，得到為淡褐色固體的(S)4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e364.3(C22H25N3O2的M+1計算值364)。
實施例68類似于實施例6，通過實施例29的產(chǎn)品(S)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇鹽酸鹽與5-氯甲基-吡啶-2-腈的反應，得到為灰白色固體的(S)5-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-吡啶-2-腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e389.3(C23H24N2O2的m+1計算值389)。
實施例69類似于實施例6，通過實施例40的產(chǎn)品4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇鹽酸鹽與3-甲氧基芐基氯化物的反應，得到為淡黃色固體的4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-7-(3-甲氧基-芐氧基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e377.4(C24H28N2O2的M+1計算值377)。
實施例70類似于實施例6，通過實施例40的產(chǎn)品4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇鹽酸鹽與2-溴甲基-芐腈的反應，得到為灰白色固體的2-(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e372.3(C24H25N3O的M+1計算值372)。
實施例71類似于實施例6，通過實施例40的產(chǎn)品4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇鹽酸鹽與3-氯芐基氯的反應，得到為淡黃色固體的4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-7-(3-氯-芐氧基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e381.3(C23H25ClN2O的M+1計算值381)。
實施例72類似于實施例6，通過實施例40的產(chǎn)品4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-醇鹽酸鹽與4-氯芐基氯的反應，得到為淡黃色固體的4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-7-(4-氯-芐氧基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e381.3(C23H25ClN2O的M+1計算值381)。
實施例73在氮氣下，于60℃(油浴溫度)加熱在0.44ml(5mmol)嗎啉中98.5mg(0.25mmol)實施例56的產(chǎn)品7-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽的懸浮液23小時，并且進一步于100℃加熱72小時。冷卻混合物至室溫并且在EtOAc和水之間分配。分開有機層，用水洗滌，用乙酸鎂干燥并且在真空下濃縮。將剩余物取出放入醚(20ml)中，通過過濾除去不溶性的物質，并且用0.1ml在MeOH中的3N HCl處理濾出液。收集沉淀的固體，與乙醚(5ml)一起研磨，通過抽吸濾出，于高真空干燥，然后施加到用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(19∶1∶0.05)作為洗脫液的硅膠柱上。合并純化的部份，并且于真空濃縮至少量的體積，然后通過加入幾滴在MeOH中的3N HCl而酸化。于真空將溶劑除去，得到為淡黃色固體的23mg(18％)所期望的2-甲基-7-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e405.5(C24H28N4O2的M+1計算值405)。
實施例74于室溫，用36mg(0.5mmol)的吡咯烷處理在甲苯(4.5ml)中的98.5mg(0.25mmol)實施例56的產(chǎn)品7-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽，16mg(0.03mmol)的BINAP，2.8mg(0.01mmol)乙酸Pd(II)和99mg(1mmol)叔丁醇鈉懸浮液，然后在氬氣氣氛下，于回流下加熱4小時。冷卻反應混合物至室溫，用二氯甲烷(10ml)稀釋，然后過濾。于真空濃縮濾出液，將剩余物與醚一起研磨，通過抽吸濾出，并且于高真空干燥，得到為白色固體的88mg(84％)的2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基甲氧基)-喹啉。ISP質譜，m/e389.3(C24H28N4O的M+1計算值389)。
實施例75于室溫，用123μl(0.75mmol)的偶氮二羧酸二乙酯處理在THF(4ml)中的114mg(0.5mmol)實施例2的產(chǎn)品2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇，71mg(0.53mmol)的3-二甲氨基-2，2-二甲基-1-丙醇，196.7mg(0.75mmol)的三苯膦懸浮液，并且于室溫攪拌48小時。通過過濾除去形成的沉淀物，于真空濃縮濾出液，并且將得到的油狀剩余物施加到用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(90∶10∶1)作為洗脫液的硅膠柱上。合并純化的部份，并且在真空下濃縮。將剩余物取出放入醚中，通過抽吸濾出形成的結晶固體，并且于高真空干燥，得到為灰白色固體的24mg(23％)所期望的[2，2-二甲基-3-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-丙基]-二甲基-胺。ISP質譜，m/e342.4(C21H31N3O的M+1計算值342)。(通過濃縮母液并且收集為鹽酸鹽的產(chǎn)品得到進一步的物質，30mg，29％)。
實施例76類似于實施例75，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與4-羥基-1-甲基哌啶的反應，得到為黃色固體的2-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP質譜，m/e326.5(C20H27N3O的M+1計算值326)。
實施例77類似于實施例75，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與3-羥基-四氫呋喃的反應，得到為淡黃色固體的2-甲基-4-吡咯烷-1-基-7-(四氫呋喃-3-基氧基)-喹啉。ISP質譜，m/e299.4(C18H22N2O2的M+1計算值299)。
實施例78類似于實施例75，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與(1-甲基-哌啶-4-基)-甲醇的反應，并且通過對作為鹽酸鹽的產(chǎn)品的離析，得到為白色固體的2-甲基-7-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e340.3(C21H29N3O的M+1計算值340)。
實施例79類似于實施例75，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與3-嗎啉-4-基-丙-1-醇的反應，并且通過對作為鹽酸鹽的產(chǎn)品的離析，得到為灰白色固體的2-甲基-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e356.4(C21H29N3O2的M+1計算值356)。
實施例80向2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇(797mg，3.49mmol)在二甲基甲酰胺(13mL)中的冷卻的(0℃)溶液中加入氫化鈉(在油中ca.60％，168mg，4.19mmol)。于0℃放置30分鐘之后，注入溴乙酸乙酯(0.5mL，4.50mmol)。2小時30分鐘之后，加入NaHCO3水溶液，并且用二氯甲烷萃取水層。用鹽水和水洗滌合并的有機層，然后用硫酸鈉干燥。過濾后，于高真空除去溶劑。將褐色的油與乙醚一起研磨。過濾后，于高真空干燥固體，得到為淡褐色固體的660g(60.2％)的(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-乙酸乙酯。ISP質譜，m/e315.4(C18H22N2O3的M+1計算值315.4)。
實施例81向在乙醇(10mL)中的(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-乙酸乙酯(613mg，1.95mmol)冷(0℃)溶液中加入硼氫化鈉(506mg，12.84mmol)。于室溫攪拌混合物7小時。小心地加入鹽酸水溶液(12M，1mL)。過濾懸浮液，并且用MeOH洗滌固體。用硫酸鈉干燥溶液，過濾并且于高真空除去溶劑，得到為褐色油的425mg(80.0％)的2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-乙醇。ISP質譜，m/e273.4(C16H20N2O2的M+1計算值273.4)。
實施例82向在二氯甲烷(20mL)中的2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-乙醇(425mg，1.56mmol)的冷(0℃)溶液中加入三乙胺(0.9mL，6.49mmol)和甲苯磺酰氯(1115mg，5.85mmol)。于室溫攪拌反應混合物22小時。加入NaHCO3水溶液。分開后，用鹽水洗滌有機層。將褐色膠與乙醚一起研磨。過濾后，于高真空干燥固體，得到為淡黃色固體的520mg(78.1％)的甲苯-4-磺酸2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧基)-乙基酯。ISP質譜，m/e427.5(C23H26N2O4S的M+1計算值427.5)。
實施例83類似于實施例6，通過2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與1-(2-吡啶基)-3-氯丙烷的反應，制備得到為黃色粘性油的2-甲基-7-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP質譜，m/e348.5(C22H25N3O的M+1計算值348.5)。
實施例84類似于實施例1，通過7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹啉與嗎啉的反應，得到為蠟狀黃色固體的7-芐氧基-2-甲基-4-嗎啉-4-基-喹啉。ISP質譜，m/e335.3(C21H22N2O2的M+1計算值335)。
實施例85類似于實施例1，通過7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹啉與過量的(S)-3羥基吡咯烷(2，5摩爾-當量)在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中于100℃的反應，得到為淡褐色固體的(S)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇。ISP質譜，m/e335.4(C21H22N2O2的M+1計算值335)。
實施例86類似于實施例1，通過7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹啉與過量的(R)-3羥基吡咯烷(2，5摩爾-當量)在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中于100℃的反應，得到為淡褐色固體的(R)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇。ISP質譜，m/e335.3(C21H22N2O2的M+1計算值335)。
實施例87類似于實施例1，通過7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹啉與過量的(S)-2-(羥甲基)吡咯烷(2，5摩爾-當量)在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中于100℃的反應，得到為灰白色固體的(S)-[1-(7-芐氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇。ISP質譜，m/e349.5(C22H24N2O2的M+1計算值349)。
實施例88類似于實施例1，通過7-芐氧基-4-氯-2-甲基-喹啉與過量的(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(2，5摩爾-當量)在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中于100℃的反應，得到為橙色粘性油的(S)-7-芐氧基-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉。ISP質譜，m/e363.2(C23H26N2O2的M+1計算值363)。
實施例89類似于實施例2，通過用在MeOH中的在活性炭上的Pd(10％)氫化實施例88的產(chǎn)品(S)-7-芐氧基-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉，得到為黃色固體的(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇。ISP質譜，m/e273.2(C16H20N2O2的M+1計算值273)。
實施例90類似于實施例6，通過實施例89的產(chǎn)品(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2甲基-喹啉-7-醇與2-氯-3-氯甲基-吡啶鹽酸鹽的反應，得到為淡黃色固體的(S)-7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e398.4(C22H24ClN3O2的M+1計算值398)。
實施例91類似于實施例6，通過實施例89的產(chǎn)品(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇與2-氟-3-氯甲基-吡啶鹽酸鹽的反應，得到為淡黃色固體的(S)-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e382.4(C22H24FN3O2的M+1計算值382)。
實施例92類似于實施例6，通過實施例89的產(chǎn)品(S)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇與環(huán)丙基甲基溴鹽酸鹽的反應，得到為淡黃色固體的(S)-7-環(huán)丙基甲氧基-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e327.4(C22H26N2O2的M+1計算值327)。
實施例93類似于實施例2，通過用在MeOH中的在活性炭上的Pd(10％)氫化實施例87的產(chǎn)品(S)-[1-(7-芐氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，得到為黃色固體的(S)-4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇。ISP質譜，m/e259.3(C15H18N2O2的M+1計算值259)。
實施例94類似于實施例6，通過實施例93的產(chǎn)品(S)-4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇與2-氟-3-氯甲基-吡啶鹽酸鹽的反應，得到為淡黃色固體的(S)-{1-[7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇。ISP質譜，m/e368.4(C21H22FN3O2的M+1計算值368)。
實施例95類似于實施例6，通過實施例93的產(chǎn)品(S)-4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇與2-氯-3-氯甲基-吡啶鹽酸鹽的反應，得到為淡黃色固體的(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇。ISP質譜，m/e384.3(C21H22ClN3O2的M+1計算值384)。
實施例96類似于實施例6，通過實施例93的產(chǎn)品(S)-4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇與2-溴甲基-芐腈的反應，得到為灰白色固體的(S)-2-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。ISP質譜，m/e374.5(C23H23N3O2的M+1計算值374)。
實施例97類似于實施例6，通過實施例93的產(chǎn)品(S)-4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7醇與3-氯甲基-吡啶的反應，得到為淡黃色固體的(S)-{1-[2-甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇。ISP質譜，m/e350.5(C21H23N3O2的M+1計算值350)。
實施例98類似于實施例6，通過實施例93的產(chǎn)品(S)-4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇與5-氯甲基-吡啶-2-腈反應，得到為淡黃色固體的(S)-5-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-吡啶-2-腈。ISP質譜，m/e375.3(C22H22N4O2的M+1計算值375)。
實施例99a)在氬氣氣氛下，于80℃(油浴溫度)加熱3.1g(10.9mmol)的7-芐氧基-4-氯-6-氟-2-甲基-喹啉和18.1ml(21.8mmol)的吡咯烷的混合物6小時。于真空濃縮反應混合物，將剩余物取出放入二氯甲烷中，將其用水、飽和NaCl溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。于真空除去溶劑，通過用CH2Cl2/MeOH(100∶0至90∶10，超過1小時)作為洗脫液的硅膠快速色譜法純化剩余物。合并純化的部份并且于真空濃縮，得到為褐色晶體的1.7g(46.2％)的7-芐氧基-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP質譜，m/e337.4(C21H21FN2O的M+1計算值337)。
原料的制備b)在氬氣氣氛下，用163.2g(0.44mol)的碘化四丁銨處理溶解在二氯甲烷(1800ml)中的50g(0.354mol)的4-氟-3-甲氧基-苯胺溶液，冷卻至-75℃，用860ml在二氯甲烷中的1M BCl3處理超過25分鐘的時間，同時保持反應溶液在-75℃和-64℃之間。攪拌溶液15分鐘之后，將冷卻浴除去，并且在氬氣氣氛下繼續(xù)攪拌24小時。向在攪拌下的冰水(6l)中倒入反應溶液，分開層，水層用二氯甲烷萃取兩次(每次1.5l)。用水洗滌合并的有機層兩層(每次2l)，并且丟棄。用固體NaHCO3使合并的水層成堿性，用NaCl飽和，用2.5l的乙醚萃取三次并且用1.5l的AcOEt萃取兩次。用硫酸鎂干燥合并的有機層，并且于真空濃縮，得到為淡褐色晶體的43.9g(87.8％)的4-氟-3-羥基-苯胺。熔點156-157℃c)于氬氣氣氛下，用76.7g(0.68mol)的叔丁醇鉀分批處理在DMF(1.3l)中的79g(0.62mol)的4-氟-3-羥基-苯胺超過15分鐘的時間，而將反應溶液的溫度保持在室溫和28℃之間。繼續(xù)攪拌15分鐘，然后滴加79ml(0.68mol)的氯化芐，同時保持反應溶液的溫度在室溫和30℃之間。于室溫攪拌2小時之后，向冰水(6l)中倒入反應溶液，然后用醚(每次約3l)萃取三次。用鹽水(1.5l)洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥并且于真空除去溶劑。通過用二氯甲烷作為洗脫液的短硅膠柱色譜法純化剩余物。合并純化的部份并且于真空濃縮，得到為淡黃色晶體的92.7g(68.6％)所期望的3-芐氧基-4-氟-苯胺。ISP質譜，m/e218.2(C13H12FNO的M+1計算值218.2)。
c)在分水漏斗的存在下，于回流下加熱在370ml的環(huán)己烷中的92.7g(0.43mol)的3-芐氧基-4-氟-苯胺，57ml(0.45mol)的乙酰乙酸乙酯和0.81g(4mmol)的對-甲苯磺酸一水合物3小時。冷卻反應混合物至室溫，加入ACOEt(11)和飽和NaHCO3水溶液(0.51)，分開層，并且用AcOEt(0.31)萃取有機層一次。用硫酸鎂干燥合并的有機層，并且于真空濃縮，得到為黃-橙色晶體的140g(100％)所期望的3-(3-芐氧基-4-氟-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙酯。熔點79℃-80℃。
d)在氬氣氣氛下，向400ml的于250℃(金屬浴溫度)加熱的道氏熱載體A中滴加在道氏熱載體A(220ml)中的70.35g(0.21mol)的3-(3-芐氧基-4-氟-苯基氨基)-丁-2-烯酸乙酯。于250℃(浴溫)進一步攪拌溶液15分鐘，冷卻至室溫，并且在攪拌下加入正己烷，由此形成淡褐色固體，其通過過濾收集，并且用正己烷洗滌4次。然后與乙醚一起研磨固體，通過抽吸收集，用乙醚洗滌三次，然后于高真空干燥，得到為淡褐色固體的33.9g(57％)所期望的7-芐氧基-6-氟-2-甲基-1H-喹啉-4-酮。ISP質譜，m/e284.1(C17H14FNO2的M+1計算值284)。
e)于回流下加熱在220ml(2.39mol)的POCl3中的67.8g(0.239mol)7-芐氧基-6-氟-2-甲基-1H-喹啉-4-酮90分鐘。冷卻反應混合物至室溫，并且于真空除去溶劑。在冰水(1.5l)和二氯甲烷(11)之間分配剩余物，并且在攪拌下緩慢地加入250ml的濃氨以調節(jié)水層至pH9。分開層，用二氯甲烷萃取水層兩次(每次500ml)，用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥，然后于真空濃縮，得到為灰白色固體的71.5g(86.83％)所期望的7-芐氧基-4-氯-6-氟-2-甲基-喹啉。熔點110℃-111℃。
實施例100用0.375g在活性炭上的鈀(10％)處理溶解在40ml的MeOH中的1.5g(4.46mmol)實施例99的產(chǎn)品7-芐氧基-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉溶液，然后于室溫氫化1.5小時，直到HPLC分析顯示反應完成為止。將催化劑濾掉，并且于真空下濃縮溶液。將剩余物與AcOEt一起研磨，通過過濾收集，并且于高真空干燥，得到為黃色固體的1.02g(92.8％)6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇。ISP質譜，m/e247.3(C14H15FN2O的M+1計算值247)。
實施例101類似于實施例6，通過實施例100的產(chǎn)品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與4-溴甲基芐腈的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品為灰白色固體的4-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈。ISP質譜，m/e362.2(C22H20FN3O的M+1計算值362)。
實施例102類似于實施例6，通過實施例100的產(chǎn)品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與3-溴甲基吡啶鹽酸鹽的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品為褐色固體的6-氟-2-甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP質譜，m/e338.2(C20H20FN3O的M+1計算值338)。
實施例103類似于實施例6，通過實施例100的產(chǎn)品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與3-氯甲基2-氟-吡啶鹽酸鹽的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品為褐色固體的6-氟-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP質譜，m/e356.4(C20H19F2N3O的M+1計算值356)。
實施例104類似于實施例6，通過實施例100的產(chǎn)品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與2-氯-3-氯甲基-吡啶鹽酸鹽的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品為淡褐色固體的7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP質譜，m/e372.3(C20H19ClFN3O的M+1計算值372)。
實施例105類似于實施例6，通過實施例100的產(chǎn)品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與3-氯甲基-2-甲基-吡啶鹽酸鹽的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品為淡黃色固體的6-氟-2-甲基-7-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧基)-4-吡咯烷-1-基-喹啉。ISP質譜，m/e352.4(C21H22FN3O的M+1計算值352)。
實施例106類似于實施例6，通過實施例100的產(chǎn)品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與3-氯甲基芐腈的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品為灰白色固體的3-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈。ISP質譜，m/e362.2(C22H20FN3O的M+1計算值362)。
實施例107類似于實施例6，通過實施例100的產(chǎn)品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與2-溴甲基芐腈的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品為淡褐色固體的2-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈。ISP質譜，m/e362.2(C22H20FN3O的M+1計算值362)。
實施例108類似于實施例6，通過實施例100的產(chǎn)品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與環(huán)丙基甲基溴的反應，制備為黃色固體的7-環(huán)丙基甲氧基-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉鹽酸鹽。ISP質譜，m/e301.3(C18H21FN2O的M+1計算值301)。
實施例109類似于實施例6，通過實施例100的產(chǎn)品6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇與5-氯甲基-吡啶-2-腈的反應，制備由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品為淡灰色固體的5-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-吡啶-2-腈。ISP質譜，m/e363.2(C21H19FN4O的M+1計算值363)。
實施例110在氮氣氣氛下，于室溫用1.42g(12.4mmol)的叔丁醇鉀處理在THF(275ml)中的3.2g(9.5mmol)實施例86的產(chǎn)品(R)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇懸浮液。于室溫攪拌懸浮液20分鐘，然后加入0.72ml(11.4mmol)的甲基碘。進一步攪拌25分鐘之后，加入0.284g(2.48mmol)的叔丁醇鉀，接著加入0.144ml(2.28mol)的甲基碘(10分鐘之后)以完成反應。繼續(xù)攪拌20分鐘，然后于真空濃縮反應混合物，并且在水和AcOEt之間分配剩余物。分開層，用AcOEt萃取水層一次，用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥，并且于真空濃縮，得到為橙色粘性油的3.33g(94.5％)(R)-7-芐氧基-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉。ISP質譜，m/e349.5(C22H24FN2O2的M+1計算值349)。
實施例111類似于實施例110，通過實施例85的產(chǎn)品(S)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇與2-溴乙基甲基醚的反應，制備為橙色粘性油的(S)-7-芐氧基-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉。ISP質譜，m/e393.4(C24H28N2O3的M+1計算值393)。
實施例112類似于實施例110，通過實施例85的產(chǎn)品(S)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇與甲基碘的反應，制備為黃色粘性油的(S)-7-芐氧基-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉。ISP質譜，m/e349.3(C22H24N2O2的M+1計算值349)。
實施例113類似于實施例110，通過實施例85的產(chǎn)品(S)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇與環(huán)丙基溴的反應，制備為橙色粘性油的(S)-7-芐氧基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉。ISP質譜，m/e389.2(C25H28N2O2的M+1計算值389)。
實施例114類似于實施例110，通過實施例85的產(chǎn)品(S)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇與甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯的反應，制備為黃色粘性油的(S)-7-芐氧基-4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉。ISP質譜，m/e407.3(C25H30N2O3的M+1計算值407)。
實施例115類似于實施例110，通過實施例85的產(chǎn)品(S)-1-(7-芐氧基-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-3-醇與2-(2-溴-乙氧基)-四氫-吡喃的反應，制備為黃色粘性油的7-芐氧基-2-甲基-4-{(3S)-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡咯烷-1-基}-喹啉。ISP質譜，m/e363.4(C28H34N2O4的M+1計算值463)。
實施例116類似于實施例2，通過用在MeOH中的在活性炭上的Pd(10％)氫化實施例111的產(chǎn)品(S)-7-芐氧基-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉，得到為黃色固體的(S)-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-醇。ISP質譜，m/e303.4(C17H22N2O3的M+1計算值303)。
實施例117類似于實施例2，通過用在MeOH中的在活性炭上的Pd(10％)氫化實施例112的產(chǎn)品(S)-7-芐氧基-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉，得到為黃色固體的(S)-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇。ISP質譜，m/e259.2(C15H18N2O2的M+1計算值259)。
實施例118類似于實施例2，通過用在MeOH中的在活性炭上的Pd(10％)氫化實施例113的產(chǎn)品(S)-7-芐氧基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉，得到為黃色固體的(S)-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇。ISP質譜，m/e299.3(C18H22N2O2的M+1計算值299)。
實施例119類似于實施例2，通過用在MeOH中的在活性炭上的Pd(10％)氫化實施例114的產(chǎn)品(S)-7-芐氧基-4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉，得到為黃色固體的(S)-4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-醇。ISP質譜，m/e317(C18H24N2O3的M+1計算值317)。
實施例120類似于實施例2，通過用在MeOH中的在活性炭上的Pd(10％)氫化實施例115的產(chǎn)品7-芐氧基-2-甲基-4-{(3S)-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡咯烷-1-基}-喹啉，得到為黃色固體的2-甲基-4-{(3S)-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡咯烷-1-基}-喹啉-7-醇。ISP質譜，m/e373.4.3(C21H28N2O4的M+1計算值373)。
實施例121類似于實施例6，通過實施例116的產(chǎn)品(S)-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-醇與4-溴甲基芐腈的反應，得到為淡黃色固體的(S)-4-{4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基}-芐腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e418.4(C25H27N3O3的M+1計算值418.4)。
實施例122類似于實施例6，通過實施例117的產(chǎn)品(S)-4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇與4-溴甲基芐腈的反應，得到為淡黃色固體的(S)-4-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e374.4(C23H23N3O2的M+1計算值374)。
實施例123類似于實施例6，通過實施例118的產(chǎn)品(S)-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇與4-溴甲基芐腈的反應，得到為灰白色固體的(S)-4-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e414.4(C26H27N3O2的M+1計算值414)。
實施例124類似于實施例6，通過實施例119的產(chǎn)品(S)-4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-醇與4-溴甲基芐腈的反應，得到為灰白色固體的(S)-4-{4-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基}-芐腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e432.5(C26H29N3O3的M+1計算值432)。
實施例125類似于實施例6，通過實施例120的產(chǎn)品2-甲基-4-{(3S)-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡咯烷-1-基}-喹啉-7-醇與4-溴甲基芐腈的反應，并且接著斷裂THP醚保護基，由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品，得到為白黃色固體的(S)-4-{4-[3-(2-羥基-乙氧基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基}-芐腈。ISP質譜，m/e405.3(C24H25N3O3的M+1計算值403)。
實施例126類似于實施例99，通過7-芐氧基-4-氯-6-氟-2-甲基-喹啉與過量的(S)-2-(羥甲基)吡咯烷(2，5摩爾-當量)在作為溶劑的1-甲基-2-吡咯烷酮中于100℃的反應，得到為淡褐色固體的(S)-[1-(7-芐氧基-6-氟-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇。ISP質譜，m/e367.3(C22H23FN2O2的M+1計算值367)。
實施例127類似于實施例100，通過用在MeOH中的在活性炭上的Pd(10％)氫化實施例126的產(chǎn)品(S)-[1-(7-芐氧基-6-氟-2-甲基-喹啉-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇，得到為淡褐色固體的(S)-6-氟-4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇。ISP質譜，m/e277.3(C15H17FN2O2的M+1計算值277)。
實施例128類似于實施例6，通過實施例127的產(chǎn)品(S)-6-氟-4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇與4-溴甲基芐腈的反應，由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品，得到為淡灰色固體的(S)-4-[6-氟-4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。ISP質譜，m/e392.3(C23H22FN3O2的M+1計算值392)。
實施例129類似于實施例6，通過實施例127的產(chǎn)品(S)-6-氟-4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-醇與5-氯甲基-吡啶-2-腈的反應，由此離析出來作為游離堿的產(chǎn)品，得到為灰色固體的(S)-5-[6-氟-4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-吡啶-2-腈。ISP質譜，m/e393.3(C22H21FN4O2的M+1計算值393)。
實施例130在氮氣氣氛下，于100℃(油浴溫度)加熱在1-甲基-2-吡咯烷(25ml)中的1.42g(4.6mmol)的4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈和1.11g(12.5mmol)的(S)-3-羥基吡咯烷的溶液23小時。于高真空濃縮反應混合物，將剩余物取出放入二氯甲烷中，將其用水、飽和NaCl溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。于真空除去溶劑，將剩余物與MeOH一起研磨，通過抽吸濾出，相繼用MeOH和乙醚洗滌，然后于高真空干燥，得到為褐色固體的1.45g(83.86％)的(S)-4-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。ISP質譜，m/e360.2(C22H21N3O2的M+1計算值360.2)。
原料的制備b)用1g在活性炭上的鈀(10％)處理溶解于270ml的MeOH中的3g(10.5mmol)實施例1c)的產(chǎn)品7-芐氧基-2-甲基-喹啉-4-醇溶液，然后于室溫下氫化1小時，直到HPLC分析顯示反應完成為止。將催化劑濾掉，用MeOH洗滌，和于真空濃縮溶液。將剩余物與乙醚一起研磨，通過過濾收集，并且于高真空干燥，得到為灰白色固體的2.05g(98.6％)2-甲基-喹啉-4，7-二醇。ISP質譜，m/e176.2(C10H9NO2的M+1計算值176)。
c)在氮氣氣氛下，于室溫攪拌在100ml的DMF中的2.05g(10.4mmol)的2-甲基-喹啉-4，7-二醇，1.72g(12.5mmol)的碳酸鉀和2.1g(12.5mmol)的4-(溴甲基)-芐腈混合物4小時，直到根據(jù)HPLC分析顯示反應完成為止。將反應混合物冷卻至室溫，并且倒入EtOAc/水(300ml/400ml)中。通過抽吸濾出沉淀的產(chǎn)品，用水、AcOEt和乙醚洗滌，并且于高真空干燥，得到為白色固體的2.23g(73％)的4-(4-羥基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈。ISP質譜，m/e291.4(C18H14N2O2的M+1計算值291)。
d)于130℃(油浴溫度)加熱在14.2ml(151.7mmol)的POCl3中的2.22g(7.6mmol)的4-(4-羥基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈1小時50分鐘，直到根據(jù)TLC分析顯示反應完成為止。將反應混合物冷卻至室溫，并且于真空除去溶劑。將剩余物取出放入冰水中，并且攪拌15分鐘。用濃NH4OH調節(jié)pH至pH9-10之間的值，并且繼續(xù)攪拌2小時。通過抽吸濾出沉淀的褐色固體，用水洗滌，并且接著于高真空干燥。得到為黃色固體的2.38g(100％)的4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈。ISP質譜，m/e209(C18H13ClN2O的M+1計算值309)。
實施例131類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(R)-3-羥基吡咯烷的反應，得到為褐色固體的(R)-4-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。ISP質譜，m/e360.3(C21H21N3O2的M+1計算值360)。
實施例132類似于實施例130，通過實施例130 d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(R，S)-2-甲基吡咯烷的反應，得到為米色固體的(R，S)-4-[2-甲基-4-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。ISP質譜，m/e358.2(C23H23N3O的M+1計算值358)。
實施例133類似于實施例130，通過實施例130 d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(S)-2-(羥甲基)吡咯烷的反應，得到為淡黃色固體的(S)-4-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。ISP質譜，m/e374.4(C23H23N3O2的M+1計算值374)。
實施例134類似于實施例130，通過實施例130 d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(R)-2-(羥甲基)吡咯烷的反應，得到為淡黃色固體的(R)-4-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。ISP質譜，m/e374.4(C23H23N3O2的M+1計算值374)。
實施例135類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(R)-3-(二甲氨基)吡咯烷的反應，得到為淡褐色固體的(R)-4-[4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。ISP質譜，m/e387.3(C24H26N4O的M+1計算值387)。
實施例136類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(S)-3-(二甲氨基)吡咯烷的反應，得到為淡褐色固體的(S)-4-[4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。ISP質譜，m/e387.3(C24H26N4O的M+1計算值387)。
實施例137類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷的反應，得到為淡褐色固體的(R)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。ISP質譜，m/e388.3(C24H25N3O2的M+1計算值388)。
實施例138類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷的反應，得到為淡褐色固體的(S)-4-[4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。ISP質譜，m/e388.3(C24H25N3O2的M+1計算值388)。
實施例139類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(R，S)-2-異丙基-吡咯烷的反應，得到為淡黃色固體的(R，S)-4-[4-(2-異丙基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e386.4(C25H27N3O的M+1計算值386)。
實施例140類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(S)-脯氨酸甲酯的反應，得到為白色固體的(S)-1-[7-(4-氰基-芐氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-羧酸甲酯。ISP質譜，m/e402.5(C24H23N3O3的M+1計算值402)。
實施例141類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(R)-3-(甲氨基)吡咯烷的反應，得到為黃色泡沫的(R)-4-[2-甲基-4-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。ISP質譜，m/e373.4(C23H24N4O的M+1計算值373)。
實施例142類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(S)-3-(甲氨基)吡咯烷的反應，得到為褐色泡沫的(S)-4-[2-甲基-4-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。ISP質譜，m/e373.4(C23H24N4O的M+1計算值373)。
實施例143類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與哌啶的反應，得到為黃色固體的4-(2-甲基-4-哌啶-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e358.3(C23H23N3O的M+1計算值358)。
實施例144類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與嗎啉的反應，得到為淡黃色固體的4-(2-甲基-4-嗎啉-4-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e360.3(C22H21N3O2的M+1計算值360)。
實施例145類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(R，S)-3-(二乙氨基)吡咯烷的反應，得到為淡褐色固體的(R，S)-4-[4-(3-二乙氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e415.4(C22H21N3O2的M+1計算值415)。
實施例146類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(R，S)-2-(吡咯烷-3-基)-吡啶的反應，得到為褐色固體的(R，S)-4-[2-甲基-4-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e421.4(C27H24N4O的M+1計算值421)。
實施例147類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(R，S)-4-(吡咯烷-3-基)-吡啶的反應，得到為白色固體的(R，S)-4-[2-甲基-4-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。ISP質譜，m/e421.4(C27H24N4O的M+1計算值421)。
實施例148類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(S)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷的反應，得到為褐色固體的(S)-4-[2-甲基-4-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e427.6(C27H30N4O的M+1計算值427)。
實施例149類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(R，S)-3-(甲基磺?；?-吡咯烷的反應，得到為淡褐色固體的(R，S)-4-[4-(3-甲基磺?；?吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e422.4(C23H23N3O3S的M+1計算值422)。
實施例150類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(R，S)-3-甲基-哌啶的反應，得到為淡黃色固體的(R，S)-4-[2-甲基-4-(3-甲基-哌啶-1-基)-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈鹽酸鹽。ISP質譜，m/e372.4(C24H25N3O的M+1計算值372)。
實施例151類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與1，4-二氧雜-8-氮雜螺{4.5}癸烷的反應，得到為淡黃色固體的4-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。ISP質譜，m/e416.4(C25H25N3O3的M+1計算值416)。
實施例152類似于實施例130，通過實施例130d)的產(chǎn)品4-(4-氯-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈與(R，S)-3-(羥甲基)哌啶的反應，得到為淡黃色固體的(R，S)-4-[4-(3-羥甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。ISP質譜，m/e388.3(C24H25N3O2的M+1計算值388)。
實施例A可以以已知的方法將式I化合物本身作為生產(chǎn)下面組成的片劑的活性成分使用每片片劑活性成分 200mg微晶纖維素 155mg玉米淀粉 25mg
滑石 25mg羥丙基甲基纖維素20mg425mg實施例B可以以已知的方法將式I化合物本身作為生產(chǎn)下面組成的膠囊的活性成分使用每粒膠囊活性成分 100.0mg玉米淀粉 20.0mg乳糖 95.0mg滑石 4.5mg硬脂酸鎂0.5mg220.0mg
權利要求
1.式I的化合物 其中R1是氫，烷基，烷氧基烷基，鏈烯基，鏈炔基，羥烷基，芳烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，NH2-SO2-，單烷基氨基-SO2-，二烷基氨基-SO2-，烷基-SO2-，芳基，NH2-烷基，單烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基，芳基-SO2-O-烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R2是氫，鹵素，烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳烷基，雜芳烷基，羥烷基，烷氧基，烷氧基烷氧基，羥烷氧基烷基，芳氧基，芳氨基，雜芳氨基，NH2-，單烷基氨基，二烷基氨基，雜環(huán)基，芳烷基氨基，雜芳烷基氨基，芳基，芳基烷氧基或雜芳基烷氧基；R3是氫，烷基，NH2-，單烷基氨基，二烷基氨基或烷氧基；R4是氫，烷基，環(huán)烷基，烷氧基，羥基，NH2-，單烷基氨基，二烷基氨基，乙酰氨基，氰基，羥烷基，烷氧基烷基，環(huán)烷氧基，烷氧基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基氧基烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基羰基，羧基，雜環(huán)烷基，烷基-SO2-或芳基-SO2-；R5是氫，烷基，環(huán)烷基，烷氧基，羥基，NH2-，單烷基氨基，二烷基氨基，乙酰氨基，氰基，羥烷基，烷氧基烷基，環(huán)烷氧基，烷氧基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，雜環(huán)基氧基烷氧基，羥基烷氧基，烷氧基羰基，羧基，雜環(huán)烷基，烷基-SO2-或芳基-SO2-；A是5-至10-元單-或雙環(huán)飽和的雜環(huán)，其包含與喹啉環(huán)連接的氮原子和任選的一個或兩個另外的雜原子，所述的雜原子獨立地選自氧，硫和氮；及其藥用鹽和酯。
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R1是氫，烷基，烷氧基烷基，鏈烯基，鏈炔基，羥烷基，芳烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，NH2-SO2-，單烷基氨基-SO2-，二烷基氨基-SO2-或烷基-SO2-；R4是氫，烷基，烷氧基，羥基，NH2-，單烷基氨基，二烷基氨基，乙酰氨基或氰基；R5是氫；和A是由與喹啉環(huán)連接的氮原子和-(CH2)n-部分組成的飽和環(huán)，其中n為4，5或6。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，其中R1是氫，環(huán)烷基烷基，芳烷基或雜芳烷基。
4.根據(jù)權利要求1至3任何一項所述的化合物，其中R1是氫，芳烷基或雜芳烷基。
5.根據(jù)權利要求1至4任何一項所述的化合物，其中R1是氫，苯基烷基或吡啶基烷基，其中所述的苯基-和吡啶基環(huán)任選被1至3個獨立地選自烷氧基，氰基和鹵素的取代基所取代。
6.根據(jù)權利要求1至5任何一項所述的化合物，其中R1是氫，環(huán)丙基甲基，(甲氧苯基)甲基，(氰基苯基)甲基，(氯苯基)甲基，吡啶基甲基，氯吡啶基甲基或氟吡啶基甲基。
7.根據(jù)權利要求1至6任何一項所述的化合物，其中R2是氫，烷基或鹵素。
8.根據(jù)權利要求7所述的化合物，其中R2是氫。
9.根據(jù)權利要求7所述的化合物，其中R2是烷基。
10.根據(jù)權利要求7所述的化合物，其中R2是氫，丁基，氟，氯或溴。
11.根據(jù)權利要求1至10任何一項所述的化合物，其中R3是氫，烷基或NH2-。
12.根據(jù)權利要求11所述的化合物，其中R3是烷基。
13.根據(jù)權利要求12所述的化合物，其中R3是甲基。
14.根據(jù)權利要求1至13任何一項所述的化合物，其中R4是氫，烷氧基，烷氧基烷基，羥烷基或羥基。
15.根據(jù)權利要求14所述的化合物，其中R4是氫。
16.根據(jù)權利要求1至15任何一項所述的化合物，其中A是吡咯烷基或氮雜環(huán)庚烷基環(huán)。
17.根據(jù)權利要求16所述的化合物，其中A是吡咯烷基環(huán)。
18.根據(jù)權利要求1至17任何一項所述的化合物，其中R5是氫。
19.根據(jù)權利要求1至18任何一項所述的化合物，其選自2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；7-(3-甲氧基-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；2-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；4-(2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；7-(3-氯-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-(4-氯-芐氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；(S)-4-[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-醇；4-(6-丁基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-喹啉；4-(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；3-(4-氮雜環(huán)庚烷-1-基-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；(S)4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉；(S)7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；(S)-7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；(S)-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-4-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉；(S)-{1-[7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；(S)-{1-[7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-喹啉-4-基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；4-(6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉-7-基氧甲基)-芐腈；6-氟-7-(2-氟-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；7-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-6-氟-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-喹啉；(S)-4-[4-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；(S)-4-[6-氟-4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；(S)-4-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；(R)-4-[4-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈；(S)-4-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈和(R)-4-[4-(2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-喹啉-7-基氧甲基]-芐腈。
20.一種根據(jù)權利要求1至19任何一項所述的化合物的制備方法，該方法包括下列反應中的一種a)式Ia的化合物在式R1-Hal的化合物存在下的反應 其中R1，R2，R3，R4，R5和A如權利要求1所定義，并且Hal是鹵素；或b)為了得到式I的化合物，式Ic化合物的Pd催化的C/O，C/N或C/C鍵形成反應 其中R1，R2，R3，R4，R5和A如權利要求1所定義，并且Hal是鹵素；或c)如在步驟b)中所定義的式Ic化合物的鹵素/金屬交換反應和隨后與式R2-Hal的鹵化物的Pd催化的縮合反應，得到式I的化合物，其中R1，R3，R4，R5和A如權利要求1所定義，Hal是鹵素并且R2是鏈烯基，鏈炔基，烷氧基，烷氧基烷氧基，芳氧基，芳氨基，雜芳氨基，NH2-，單烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基氨基，雜芳烷基氨基，芳基，芳基烷氧基或雜芳基烷氧基；或d)為了得到式I的化合物，式II的化合物在式R1-OH的醇和鈀催化劑的存在下的反應 其中R2，R3，R4，R5和A如權利要求1所定義，Hal是鹵素并且R1是氫，烷基，烷氧基烷基，鏈烯基，鏈炔基，羥烷基，芳烷基，雜環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，NH2-SO2-，單烷基氨基-SO2-，二烷基氨基-SO2-，烷基-SO2-，芳基，NH2-烷基，單烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基，芳基-SO2-O-烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。
21.根據(jù)權利要求1至19任何一項所述的化合物，其用作治療活性物質。
22.根據(jù)權利要求1至19任何一項所述的化合物，其用于制備治療和預防由與NPY受體有關的紊亂所引起的疾病的藥物。
23.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1至19任何一項所述的化合物和治療上隋性的載體。
24.根據(jù)權利要求1至19任何一項所述的化合物用于制備治療和預防關節(jié)炎，糖尿病，飲食紊亂癥和肥胖癥的藥物的應用。
25.根據(jù)權利要求1至19任何一項所述的化合物，當其是按照權利要求20所述的方法制備時。
26.一種用于治療和預防關節(jié)炎，糖尿病，飲食紊亂癥和肥胖癥的方法，所述的方法包括給藥有效量的如權利要求1至19任何一項所述的化合物。
27.一種治療肥胖患者的方法，所述患者需要這種治療，該方法包括給所述的患者給藥治療有效量的如權利要求1至19任何一項所述的化合物和治療有效量的脂肪酶抑制劑。
28.根據(jù)權利要求27所述的方法，其中所述的脂肪酶抑制劑是奧利司他。
29.根據(jù)權利要求27或28任何一項所述的方法，該方法用于同時、分開或連續(xù)的給藥。
30.根據(jù)權利要求1至19任何一項所述的化合物在制備用于治療和預防患者的肥胖癥的藥物中的應用，該患者還接受用脂肪酶抑制劑的治療。
31.根據(jù)權利要求30所述的應用，其中所述的脂肪酶抑制劑是奧利司他。
32.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其還包含治療有效量的脂肪酶抑制劑。
33.根據(jù)權利要求32所述的藥物組合物，其中所述的脂肪酶抑制劑是奧利司他。
34.如以上所述的本發(fā)明。
全文摘要
可以將式I化合物及其藥用鹽和酯，其中R
文檔編號C07D401/14GK1522249SQ02810401
公開日2004年8月18日 申請日期2002年5月8日 優(yōu)先權日2001年5月21日
發(fā)明者維爾納·米勒, 維爾納·奈德哈特, 菲利普·普夫利格, 讓·馬克·普朗謝, 奈德哈特, 普夫利格, 克 普朗謝, 維爾納 米勒 申請人:霍夫曼·拉羅奇有限公司, 霍夫曼 拉羅奇有限公司