專利名稱：分離4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3,5-二氟-2-吡啶基)-6-甲基-1,4-二氫-5-嘧啶羧酸甲酯外 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用(-)-莰烷酸分離對映異構(gòu)的4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3，5-二氟-2-吡啶基)-6-甲基-1，4-二氫-5-嘧啶羧酸甲酯的方法。
化合物4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3，5-二氟-2-吡啶基)-6-甲基-1，4-二氫-5-嘧啶羧酸甲酯對應(yīng)于下式 它能起到HBV核心蛋白抑制劑的作用，適合用于肝炎，尤其是乙型肝炎的預(yù)防和治療。用于制備它的化合物和各種各樣的方法公開在EP-A1080 086(實例61)中。優(yōu)選的任選活性形式是(-)-對映異構(gòu)體。各種對映異構(gòu)體可在手性柱上進(jìn)行分離。雖然該方法可獲得良好結(jié)果，但它不適合工業(yè)生產(chǎn)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，兩種對映異構(gòu)的4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3，5-二氟-2-吡啶基)-6-甲基-1，4-二氫-5-嘧啶羧酸甲酯可通過其非對映異構(gòu)的(-)-莰烷鹽實現(xiàn)分離；這是由于其(R)-對映異構(gòu)體的(-)-莰烷鹽在許多溶劑中的溶解度小于(L)-對映異構(gòu)體的(-)-莰烷鹽。術(shù)語“鹽”，就本發(fā)明目的而言，還包括共結(jié)晶的產(chǎn)物；按照NMR譜，該堿主要以非質(zhì)子化形式存在。
因此，本發(fā)明涉及借助(-)-莰烷酸分離對映異構(gòu)的4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3，5-二氟-2-吡啶基)-6-甲基-1，4-二氫-5-嘧啶羧酸甲酯的方法。
該非對映異構(gòu)鹽的溶解度之間的差異原則上可用于其兩種不同類型的分離第一，通過將溶解度較小的非對映異構(gòu)體從溶液中(分級)結(jié)晶出來，或者第二，通過將溶解度較大的非對映異構(gòu)體從固體非對映異構(gòu)體的混合物中溶解出來。
于是，程序?qū)⑹沁@樣的，(-)莰烷酸與待分離外消旋體起反應(yīng)給出對應(yīng)非對映異構(gòu)鹽，然后或者a)將反應(yīng)產(chǎn)物溶解并通過冷卻該溶液和/或部分地趕出溶劑誘導(dǎo)溶解度較小的產(chǎn)物沉淀，并將沉淀的產(chǎn)物從溶液中分離，或者b)該固體反應(yīng)產(chǎn)物以溶劑處理，以便使溶解度較大的產(chǎn)物溶解并將該溶液與溶解度較小的殘余物分離。
術(shù)語“溶劑”包括，就本發(fā)明目的而言，所有傳統(tǒng)溶劑，例如，烴類如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚如二乙基醚、甲基異丙基醚、二異丙基醚、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氫呋喃，二噁烷、酮如丙酮、丁酮，羧酸如冰醋酸，酯如乙酸乙酯和乙酸丁酯，雜環(huán)如吡啶，或非質(zhì)子溶劑如硝基甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和六甲基磷酰三胺以及所述化合物的混合物。任選，也可以在水-可混溶有機(jī)溶劑中加入水。待分離外消旋體與(-)-莰烷酸之間的反應(yīng)優(yōu)選的溶劑是醇，尤其是乙醇；非對映異構(gòu)鹽分離優(yōu)選的溶劑是醚、酯和酮，尤其是二異丙基醚。
非對映異構(gòu)體的溶解可在一定溫度范圍內(nèi)進(jìn)行；優(yōu)選地，在溶劑沸點直至20℃的范圍。溶解度較小的非對映異構(gòu)純鹽的結(jié)晶期間或者溶解度較大的非對映異構(gòu)純鹽洗出期間的溫度也可在寬范圍內(nèi)選擇；優(yōu)選該溫度在-40～20℃，優(yōu)選約0℃。
游離對映異構(gòu)體從非對映異構(gòu)純鹽中的釋放可借助各種傳統(tǒng)堿如氨、堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或鉀、堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或鉀來實現(xiàn)。純對映異構(gòu)體隨后可用有機(jī)溶劑直接從堿性水溶液中萃取出來。
(-)-莰烷酸可通過將其水溶液酸化而沉淀，隨后可重復(fù)使用。
本發(fā)明還涉及D-和L-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3，5-二氟-2-吡啶基)-6-甲基-1，4-二氫-5-嘧啶羧酸甲酯的(-)-莰烷酸鹽。
實例用(-)-莰烷酸的外消旋體的拆分(-)(4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3，5-二氟-2-吡啶基)-6-甲基-1，4-二氫-5-嘧啶甲酸甲酯 37.68g(95.21mmol)4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3，5-二氟-2-吡啶基)-6-甲基-1，4-二氫-5-嘧啶甲酸甲酯和18.87g(95.21mmol)(-)-莰烷酸溶解在沸騰乙醇中。冷卻后，乙醇蒸發(fā)至干；殘余物經(jīng)粉碎后與二異丙基醚混合，加熱至回流溫度。冷卻至0℃并靜置過夜之后，抽濾出晶體，并用冷二異丙基醚洗滌。濾餅懸浮在乙酸乙酯中，用10wt％碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)至堿性，并用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)相以硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物中加少量冷乙醇進(jìn)行結(jié)晶。獲得17.7g(93.7％)(-)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3，5-二氟-2-吡啶基)-6-甲基-1，4-二氫-5-嘧啶甲酸甲酯(ee97％，HPLC)。
絕對構(gòu)型(R)用x-射線研究確定。
權(quán)利要求
1.一種用(-)-莰烷酸拆分4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3，5-二氟-2-吡啶基)-6-甲基-1，4-二氫-5-嘧啶羧酸甲酯的對映異構(gòu)體的方法。2.權(quán)利要求1的方法，其中(D/L)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3，5-二氟-2-吡啶基)-6-甲基-1，4-二氫-5-嘧啶羧酸甲酯的(-)莰烷酸鹽通過結(jié)晶達(dá)到分離，然后對映異構(gòu)體用堿釋放，并且任選，從移出的固體(-)-莰烷酸鹽和/或從移出的溶液中離析出來。
3.權(quán)利要求1的方法，其中溶解度較大的非對映異構(gòu)體被從(D/L)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3，5-二氟-2-吡啶基)-6-甲基-1，4-二氫-5-嘧啶羧酸甲酯的(-)莰烷酸鹽中溶解出來，所形成的溶液與溶解度較小的非對映異構(gòu)體分離，用堿釋放出對映異構(gòu)體，以及任選，從移出的固體(-)-莰烷酸鹽和/或從移出的溶液中離析出來。
4.D-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3，5-二氟-2-吡啶基)-6-甲基-1，4-二氫-5-嘧啶羧酸甲酯的(-)莰烷酸鹽。
5.L-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(3，5-二氟-2-吡啶基)-6-甲基-1，4-二氫-5-嘧啶羧酸甲酯的(-)莰烷酸鹽。
全文摘要
4－(2－氯－4－氟苯基)－2－(3，5－二氟－2－吡啶基)－6－甲基－1，4－二氫－5－嘧啶羧酸甲酯的對映異構(gòu)體可借助(－)－莰烷酸分離。
文檔編號C07D401/04GK1531532SQ02810454
公開日2004年9月22日 申請日期2002年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月23日
發(fā)明者S·戈德曼, P·費(fèi), S 戈德曼 申請人:拜爾健康護(hù)理股份公司