專利名稱：大麻化合物的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能夠用于制備(-)-Δ9-四氫大麻醇(tetrahydrocannibinol)和相關(guān)大麻化合物(cannibinoid)的新方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于該方法的新化合物。
(-)-Δ9-四氫大麻醇(tetrahydrocannibinol)(Δ9-THC)是大麻的活性成分。其被藥用為增進(jìn)艾滋病或者癌癥化療患者食欲的吸入劑或者口服藥物。表現(xiàn)出藥理活性的相關(guān)大麻化合物(cannibinoid)也已公知。特別是，已有制備水溶性Δ9-THC類似物的研究(The TotalSynthesis of Cannibinoid′in the Total Synthesis of NaturalProducts，Vol 4，John ApSimon，Wiley，1981，pp239-243)。
化學(xué)合成或者分離Δ9-THC都是有挑戰(zhàn)性的。Δ9-THC是一種沸點(diǎn)極高的粘性液體。其很容易發(fā)生酸催化異構(gòu)化，生成熱動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定的Δ8異構(gòu)體，其很容易被氧氣氧化為沒(méi)有活性的大麻醇(cannibinol)，且對(duì)光和熱都很敏感。所有這些因素使得純化非常困難，特別是工業(yè)規(guī)模，通常采用色譜法。

以前Δ9-THC的合成通常比較冗長(zhǎng)或產(chǎn)率較低。大多數(shù)都是將手性萜類和間苯二酚衍生物耦合起來(lái)。最主要的困難來(lái)自耦合的非選擇性。酸催化耦合通常得到混合產(chǎn)物(Crombie等，J Chem Soc.PerkinTrans.I 1988，1243)。通過(guò)用堿催化耦合反應(yīng)以避免選擇性問(wèn)題的努力卻使得整個(gè)合成過(guò)程變得更加冗長(zhǎng)(Rickards等，J.Org.Chem.1984，49572)。不采用手性萜類的合成制得外消旋產(chǎn)物(Childers等，J.Org.Chem.1984 49 5276)。
在似乎最為熟知的方法(US5,227,537)中，Stoss聲明(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇(1)與橄欖酚(olivetol)(2)的酸催化耦合可以終止于中間體Friedel-Crafts反應(yīng)產(chǎn)物(3)，然后中間體(3)可以被分離出來(lái)并可用ZnBr2將其高產(chǎn)率地轉(zhuǎn)化成Δ9-THC(24小時(shí)，在CH2Cl2中回流)。本發(fā)明人采用該路線遇到一些問(wèn)題。根據(jù)Stoss的條件，起始的p-甲苯磺酸催化的Friedel-Crafts反應(yīng)很難完全終止在中間體(3)，而得到中間體(3)和環(huán)合產(chǎn)物Δ9-THC的混合物。所有形成的Δ9-THC在所公開(kāi)的條件下很容易異構(gòu)化為Δ8-THC。在工業(yè)生產(chǎn)的最后步驟中采用重金屬例如ZnBr2是非常不可取的，因?yàn)楹芸赡軐?dǎo)致產(chǎn)物中含有微量的金屬，這在藥物中特別不可取。因此對(duì)于直接制得Δ9-THC的單鍋耦合反應(yīng)，Stoss的方法在Δ9-THC的產(chǎn)率或純度方面似乎沒(méi)有體現(xiàn)出任何實(shí)際的優(yōu)點(diǎn)。Razdan公開(kāi)了一種將(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇(1)與橄欖酚(2)單鍋耦合反應(yīng)制備Δ9-THC的方法(Razdan等，Tet.Lett.1983 24 3129)。這種方法同樣遇到一些問(wèn)題它使用將近14個(gè)當(dāng)量的ZnCl2作為酸和6當(dāng)量的橄欖酚(2)。即使在這種條件下，以(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇(1)計(jì)算的產(chǎn)率才達(dá)到28％。
因此需要一種可以以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)的較短的、實(shí)用的、產(chǎn)率高的Δ9-THC合成方法。這就是本發(fā)明人所要解決的問(wèn)題。
因此本發(fā)明提供一種通式A化合物的制備方法 化合物A其中Rc、Rd和Re獨(dú)立地為H、烷基或者取代的烷基；R1至R4獨(dú)立地為H、OH、OR′(R′為烷基、芳基、取代的烷基或芳基、甲硅烷基、?；?、或者磷酸酯基)、烷基、取代的烷基、芳基、?；?、鹵素、氨基、硝基、磺酸酯基或磷酸酯基；包括將化合物B與化合物C反應(yīng) 化合物B 化合物C其中Ra為H、烷基、芳基、酰基或甲硅烷基；Rb為烷基、芳基或酰基；Rc、Rd、Re和R1至R4如上定義；并且，必要時(shí)，包括閉環(huán)反應(yīng)?；衔顱與化合物C反應(yīng)優(yōu)選在有酸催化劑的存在下進(jìn)行。
取代的烷基可以包括取代基例如鹵素、羥基、氨基和巰基。烷基可以是飽和的或者不飽和的、無(wú)環(huán)的或環(huán)狀的。
化合物B與用于Stoss方法中的(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇類似。然而，化合物B不是二醇，它包含一個(gè)或多個(gè)醚或者酯基。Rb為烷基、芳基或?；?，優(yōu)選Ra獨(dú)立地為烷基、芳基或者?；?。
在優(yōu)選的具體方案中，Rb為?；约癘Rb為酯基。合適的酯基包括醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三甲基醋酸酯、苯基醋酸酯、苯氧基醋酸酯、二苯基醋酸酯、苯甲酸酯、p-硝基苯甲酸酯、鄰苯二甲酸酯和琥珀酸酯。
在特別優(yōu)選的具體方案中，Ra和Rb都為?；鶊F(tuán)，這樣化合物B即為二酯。兩個(gè)酯基適合獨(dú)立地選自醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三甲基醋酸酯、苯基醋酸酯、苯氧基醋酸酯、二苯基醋酸酯、苯甲酸酯、p-硝基苯甲酸酯、鄰苯二甲酸酯和琥珀酸酯。特別優(yōu)選ORa＝ORb＝二苯醋酸酯的化合物 Rc、Rd和Re可以獨(dú)立于Ra和Rb而發(fā)生變化，并且會(huì)影響產(chǎn)物化合物A的結(jié)構(gòu)。Rc適合為Me或H，優(yōu)選Me。Rd和Re適合為Me或CH2OH，優(yōu)選Me。
化合物C為苯酚類化合物，優(yōu)選間苯二酚衍生物例如橄欖酚(3)。
R1優(yōu)選為OR″，其中OR″為H、烷基、取代的烷基、?；蚣坠柰榛?。最優(yōu)選R1為OH。
優(yōu)選地，R2和R4為H。
R3適合為烷基或取代的烷基。在優(yōu)選的具體方案中，R3為C5H11。R3可以為增加水溶性的基團(tuán)，例如酮、酯、羥基或者氨基基團(tuán)。在本發(fā)明的一個(gè)具體方案中，R3包含酮縮硫醇(它可以被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為醛)。
最優(yōu)選地，化合物C為橄欖酚(3)，其中R1為OH，R2為H，R3為C5H11和R4為H。
合適地，一個(gè)當(dāng)量的化合物與約一個(gè)當(dāng)量的化合物C進(jìn)行反應(yīng)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的具體方案中，化合物B為(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇的醚或酯(Rc＝Me，Rd＝Me，Re＝Me)，化合物C為橄欖酚(R1＝OH，R2＝H，R3＝C5H11，R4＝H)，產(chǎn)物化合物A為Δ9-THC。
因此本發(fā)明提供了一種新的Δ9-THC制備方法。
本發(fā)明提供一步法和兩步法的兩種制備化合物A的方法。在一步法的方法中，化合物B與化合物C反應(yīng)直接制得化合物A。在一步法的方法中，適合采用大約一個(gè)當(dāng)量的酸催化劑，例如在0.8至1.5當(dāng)量之間。反應(yīng)優(yōu)選在0℃以下進(jìn)行，最優(yōu)選從-20℃至0℃。
在兩步法的方法中，化合物B與化合物C反應(yīng)得到開(kāi)環(huán)的產(chǎn)物化合物D 對(duì)于兩步法的方法，適合采用小于一個(gè)當(dāng)量的酸，優(yōu)選從0.1至0.5當(dāng)量。反應(yīng)優(yōu)選在0℃以下進(jìn)行反應(yīng)，更優(yōu)選-10℃。然后進(jìn)行閉環(huán)步驟。在閉環(huán)步驟中合適的反應(yīng)試劑包括酸例如BF3·(OEt)2或TsOH。兩步法的方法可能具有的優(yōu)點(diǎn)是如果化合物D為晶狀固體，就可以直接純化中間體，這樣就可以得到更純的終產(chǎn)物化合物A。
本發(fā)明提供用于制備Δ9-THC的一步合成方法和兩步合成方法。這些方法與現(xiàn)有技術(shù)相比表現(xiàn)出更高的選擇性和產(chǎn)率。產(chǎn)生異構(gòu)體的量較少，純化過(guò)程簡(jiǎn)單。苯酚類反應(yīng)物(化合物C)的使用不過(guò)量。該方法適合于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。
優(yōu)選Δ9-THC的合成產(chǎn)率超過(guò)50％，更優(yōu)選產(chǎn)率超過(guò)75％。該方法還提供高純度的Δ9-THC。優(yōu)選所得Δ9-THC純度超過(guò)70％，更優(yōu)選純度超過(guò)90％。可以用本領(lǐng)域已知的方法對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行進(jìn)一步純化。
本發(fā)明的方法適合在極性質(zhì)子惰性的溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選在二氯甲烷中進(jìn)行。
合適的酸催化劑包括大多數(shù)路易斯酸。優(yōu)選非金屬催化劑例如BF3·(OEt)2和甲苯磺酸。非金屬催化劑比Stoss和Razdan的方法中使用的鋅催化劑更具優(yōu)越性，因?yàn)樵诋a(chǎn)物中不可能殘留金屬。優(yōu)選BF3·(OEt)2，因?yàn)樗軌蚝苋菀讖姆磻?yīng)混合物中除去，且與p-TsOH相比，更不容易使Δ9-THC異構(gòu)化為Δ8-THC。適合使用大約一個(gè)當(dāng)量的催化劑或更少，例如0.1至1.5個(gè)當(dāng)量。這與使用14個(gè)當(dāng)量酸的Razdan方法相比有了明顯的改進(jìn)。
從反應(yīng)混合物中分離產(chǎn)物化合物A的步驟對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是熟知的?？梢杂蒙V法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化。
某些結(jié)構(gòu)式B化合物是新的且用于本發(fā)明特別有利。其中ORa和ORb均獨(dú)立地選自醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三甲基醋酸酯、苯基醋酸酯、苯氧基醋酸酯、二苯基醋酸酯、苯甲酸酯、p-硝基苯甲酸酯、鄰苯二甲酸酯和琥珀酸酯(前提是ORa和ORb中僅有一個(gè)是醋酸酯)的化合物是本發(fā)明的又一方面。優(yōu)先選擇使化合物B為固體的基團(tuán)。優(yōu)選ORa和ORb均為二苯基醋酸酯。優(yōu)選Rc、Rd和Re為Me。
化合物B可以通過(guò)各種方法制得。其中Ra＝H或甲硅烷基的化合物可以通過(guò)使用醇、羧酸或者醇的甲硅烷基化衍生物和羧酸對(duì)環(huán)氧化合物(5)進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)而制得。這種類型的反應(yīng)在本發(fā)明人的共同未決專利申請(qǐng)中已經(jīng)描述。
其中Ra和Rb均相同的化合物可以通過(guò)堿催化相應(yīng)的二醇(6)與酸酐或氯代化合物反應(yīng)而制得。
其中Ra不為H或甲硅烷基且Ra和Rb不相同的化合物可以通過(guò)堿催化單醚或單酯(7)與醚或氯代化合物反應(yīng)而制得。
下列化合物是例證性的，而不是對(duì)發(fā)明的限定。
一般性試驗(yàn)細(xì)節(jié)無(wú)水溶劑購(gòu)于Alcrich Chemical Company(Milwaukee，WI，USA)。Δ9-THC和Δ8-THC樣品從RBI/Sigma(Natick，MA，USA)獲得。(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇按照本發(fā)明人的共同未決專利申請(qǐng)中所描述的方法制得。TCL板(硅膠GF，250微米，10×20cm)購(gòu)于Analtech(Newark，DE，USA)。TCL在短波長(zhǎng)UV(紫外光)下檢測(cè)，然后通過(guò)噴硝酸高鈰銨/硫酸并加熱進(jìn)行檢測(cè)。柱色譜采用購(gòu)于AldrichChemical Company的TCL級(jí)硅膠。NMR譜由Bruker 300MHz儀測(cè)得。此處報(bào)道的HPLC面積百分比未經(jīng)校正。HPLC用Shimadzu LC-10AD進(jìn)行洗脫。
實(shí)施例1a二(二苯基醋酸)化合物(4)與橄欖酚(3)一步反應(yīng)制備Δ9-THC二(二苯基醋酸)化合物(4)的制備
將裝上攪拌棒的25ml三頸圓底燒瓶烘干，裝上隔膜，在通N2的條件下冷卻。加入吡啶(12ml)，攪拌淺黃色的溶液。加入二苯乙酰氯(5.69g，4.2當(dāng)量)。溶液變成褐色。加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.1435g，0.2當(dāng)量)。混合物攪拌1小時(shí)。加入(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇(1.00g)?；旌衔镒兂蓽\色并析出固體。將渾濁液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加水將反應(yīng)淬滅?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿∪?。合并有機(jī)層并用2M HCl、飽和的NaHCO3和飽和的NaCl(水溶液)洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮成橙色油狀物。將油狀物溶于熱甲醇中，冷卻結(jié)晶。收集白色固體，用冷甲醇洗滌兩次。真空干燥后得3.282g(產(chǎn)率76.8％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.4-7.2(m，20H)，5.89-5.84(dd，1H)，5.51-5.47(dd，1H)，4.90(s，2H)，2.7-2.6(m，1H)，2.0-1.9(m，2H)，1.7-1.6(m，1H)，1.43(s，3H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H)，1.35-1.2(m，1H).13C NMRδ(ppm)171.47，171.44，139.06，138.84，132.38，128.64，128.56，128.51，128.46，128.28，127.11，127.07，127.02，85.12，80.91，58.32，57.86，44.22，33.81，25.41，23.32，22.81，21.41.M.p.111℃.Elemental Analysis81.66％C，6.59％H.Rf(20％EtOAc/己烷)0.54.[α]D25＝+61.5°(c＝1.00，CHCl3).IR(KBr，cm-1)3061，3028，1720.5(羰基伸縮).
一步反應(yīng)將裝上攪拌棒的25ml圓底燒瓶烘干，裝上隔膜，在通N2的條件下冷卻。加入二(二苯基醋酸酯)(4)(279mg，0.499mmol)和橄欖酚(90mg)。再加入無(wú)水CH2Cl2(8ml)并攪拌。將溶液冷卻至-5℃的內(nèi)溫。加入BF3·(OEt)2(64μl，1.0當(dāng)量)。溶液逐漸變深成為橙色。30分鐘后，用10％Na2CO3(10ml)將反應(yīng)淬滅。分層，將有機(jī)層用2×5ml的10％Na2CO3洗滌。合并洗滌水層并用CH2Cl2萃取兩次。合并有機(jī)層并用水和飽和NaCl溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮成淺黃色的油狀物。油狀物用5g TCL目數(shù)的硅膠進(jìn)行層析得135.2mg(86.1％)Δ9-THC。NMR顯示確實(shí)存在少量的溶劑。HPLC顯示96.6％面積的Δ9-THC。1H NMR與文獻(xiàn)報(bào)道和商業(yè)樣品一致。
13CNMR(CDCl3)δ(ppm)154.81，154.16，142.82，134.41，123.74，110.11，107.54，77.18，45.83，35.47，33.58，31.52，31.17，30.63，27.58，25.03，23.34，22.53，19.28，13.99.HPLC R.T.28.34min.Rf(10％甲基叔丁基醚(MTBE)/己烷)0.30.[α]D25＝-174.2°(c＝1.16，EtOH).
實(shí)施例1b二(二苯醋酸酯)(4)化合物與橄欖酚反應(yīng)制備開(kāi)環(huán)的中間體二(二苯醋酸酯)(4)按照實(shí)施例1a的方法制備。
將裝上攪拌棒的25ml兩頸圓底燒瓶烘干，裝上隔膜，在通N2的條件下冷卻。加入二(二苯醋酸酯)(4)(279mg，0.499mmol)和橄欖酚(90mg)。再加入無(wú)水CH2Cl2(8ml)。攪拌溶液使固體溶解，然后冷卻至-20℃的內(nèi)溫。加入BF3·(OEt)2(16μl，0.25當(dāng)量)。攪拌溶液12分鐘，然后用10％Na2CO3(水溶液)(6ml)將反應(yīng)淬滅?；旌衔镉肅H2Cl2萃取兩次。合并的有機(jī)層用水和飽和NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，并真空濃縮成油狀物。用10g TCL目數(shù)的硅膠(2％MTBE/己烷-15％)進(jìn)行層析得Δ9-THC(流分16-22，31.4mg，產(chǎn)率20.0％)，但是主要產(chǎn)物為二苯基醋酸酯三醇(化合物D相應(yīng)的開(kāi)環(huán)產(chǎn)物)(流分24-37，160mg，產(chǎn)率60.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.26-71.8(m，10H)，6.26(br s，1H)，6.04(br s，1H)，5.35(s，1H)，4.51(s，1H)，3.92(br d，1H)，2.43-2.36(m，3H)，2.1-1.9(m，2H)，1.79(m，1H)，1.71(s，3H)，1.6-1.4(m，2H)，1.44(s，3H)，1.42(s，3H)，1.3-1.2(m，4H)，0.85(t，3H).13C NMR(CDCl3)δppm 171.56，142.87，139.24，139.08，128.64，128.36，128.31，126.92，126.89，124.93，115.43，87.27，57.52，45.94，35.43，33.46，31.51，30.60，29.96，24.04，23.34，23.20，23.17，22.48，13.97.Rf(20％EtOAc/己烷)0.48.[α]D25＝-45.9°(c＝1.298，CHCl3).元素分析78.69％C.8.93％H.
實(shí)施例2a單酯醋酸酯化合物(8)與橄欖酚一步反應(yīng)制備Δ9-THC 將裝上攪拌棒的25ml圓底燒瓶烘干，裝上隔膜，在通N2的條件下冷卻。加入單醋酸酯(8)(109mg)和橄欖酚(92.5mg)。再加入無(wú)水CH2Cl2(8ml)并攪拌。將溶液冷卻至-5℃的內(nèi)溫。加入BF3·(OEt)2(65μl，1.0當(dāng)量)。溶液逐漸變深成為橙色。24分鐘后，用10％Na2CO3將反應(yīng)淬滅。分層，水層用CH2Cl2萃取兩次。合并有機(jī)層并用水和飽和NaCl溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮成油狀物。HPLC顯示64.0％面積的Δ9-THC。油狀物用20g TCL目數(shù)的硅膠進(jìn)行層析得58.7mg(36.3％)Δ9-THC。1H NMR與文獻(xiàn)報(bào)道和商業(yè)樣品一致。
實(shí)施例2b單醋酸酯化合物(8)與橄欖酚反應(yīng)制備開(kāi)環(huán)中間體將裝上攪拌棒的25ml兩頸圓底燒瓶烘干，裝上隔膜，在通N2的條件下冷卻。加入單醋酸酯(8)(109mg，0.514mmol)和橄欖酚(92.5mg)。再加入無(wú)水CH2Cl2(8ml)。攪拌溶液使固體溶解，然后冷卻至-20℃的內(nèi)溫。加入BF3·(OEt)2(16μl，0.25當(dāng)量)。攪拌溶液45分鐘，然后用10％Na2CO3(水溶液)(4ml)將反應(yīng)淬滅。混合物用CH2Cl2萃取兩次。合并的有機(jī)層用水洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，并真空濃縮成無(wú)色油狀物。用硅膠進(jìn)行層析得90.5mg(產(chǎn)率47.0％)乙酰三醇(化合物D相應(yīng)的開(kāi)環(huán)產(chǎn)物)。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)6.22(br m，2H，)，5.76(br s，2H)，5.36(s，1H)，4.00(br d，1H)，2.67(dt，1H)，2.40(t，2H)，2.26-2.16(m，1H)，2.07-1.90(m，2H)，1.73(s，3H)，1.51(s，3H)，1.49(s，3H)，1.42(s，3H)，1.32-1.24(m，4H)，0.85(t，3H).13C NMR(CDCl3)δ(ppm)170.83，142.69，138.03，124.99，115.42，85.90，44.29，35.38，33.47，31.49，30.66，30.09，25.16，24.65，23.17，22.57，22.43，21.84，13.95.Rf(20％EtOAc/己烷)0.37.
實(shí)施例3a單甲氧基化合物(9)與橄欖酚一步反應(yīng)制備Δ9-THC 將裝上攪拌棒的25ml圓底燒瓶烘干，裝上隔膜，在通N2的條件下冷卻。加入單甲氧基化合物(9)(91.9mg)和橄欖酚(90mg)。再加入無(wú)水CH2Cl2(8ml)并攪拌。將溶液冷卻至-5℃的內(nèi)溫。加入BF3·(OEt)2(16μl，0.25當(dāng)量)。1小時(shí)后再加入16μl。兩小時(shí)后再加入32μl。溶液逐漸變深成為橙色。TCL顯示出Δ9-THC和開(kāi)環(huán)產(chǎn)物的混合物，且為主斑點(diǎn)。用10％Na2CO3將反應(yīng)淬滅。分層，有機(jī)層用水和飽和NaCl洗滌，然后用Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮成油狀物。
實(shí)施例3b單甲氧基化合物與橄欖酚反應(yīng)制備開(kāi)環(huán)中間體將裝上攪拌棒的5ml圓底燒瓶烘干，裝上隔膜，在通N2的條件下冷卻。加入單甲氧基化合物(9)(33.5mg)的1.5ml無(wú)水二氯甲烷溶液。加入橄欖酚(32.7mg)和硫酸鎂(134mg)。加入P-甲苯磺酸單水合物(34.6mg)。將渾濁液室溫?cái)嚢?0分鐘。加入固體NaHCO3(100mg)并攪拌。過(guò)濾除去固體。溶液用5％NaHCO3(水溶液)洗滌一次。洗滌水層用CH2Cl2萃取一次。合并有機(jī)層，用水洗滌，Na2SO4干燥。真空濃縮溶液并用硅膠進(jìn)行層析。得甲氧基三醇無(wú)色油狀物(化合物D相應(yīng)的開(kāi)環(huán)產(chǎn)物)(35.3mg，產(chǎn)率56.0％)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.90(br s，1H)，6.68(br s，1H)，6.33-6.21(br d，2H)5.75(s，1H)，3.74(s，1H)，3.20(s，3H)，2.44(t，2H)，2.07(br s，2H)，2.00-1.77(m，3H)，1.80(s，3H)，1.54(m，2H)，1.31(m，3H)，1.14(s，3H，1.13(s，3H)，0.87(t，3H).13C NMR(CDCl3)δ(ppm)186.50，169.63，166.85，143，41，140.11，123.58，79.32，48.63，48.05，35.51，32.62，31.52，30.63，27.76，23.74，23.01，22.53，21.95，20.39，13.99.元素分析73.3％C，8.80％H.Rf(10％EtOAc/己烷)0.25.[α]D25＝-22.7°(c＝0.088，CHCl3).
實(shí)施例4二醋酸酯(10)與橄欖酚一步反應(yīng)制備Δ9-THC二醋酸酯(10)的制備 將裝上攪拌棒的100ml三頸圓底燒瓶烘干，裝上隔膜，在通N2的條件下冷卻。加入(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇(10.00g)。加入三乙胺(68.7ml，8.4當(dāng)量)并攪拌渾濁液。加入N，N-二甲基氨基吡啶(1.435g，0.2當(dāng)量)。將醋酸酐(23.3ml)置于加料漏斗，經(jīng)15分鐘緩慢加入。黃色液體變得均一。將溶液升溫至35℃的內(nèi)溫并攪拌2.5小時(shí)，然后升溫至40℃并繼續(xù)維持3小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?3小時(shí)。冰浴冷卻，同時(shí)用水將反應(yīng)淬滅?；旌衔镉眉和檩腿∪尾⒂靡宜嵋阴ポ腿∫淮?。合并有機(jī)層并用飽和NaCl(水溶液)洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮成橙色油狀物。用50gTCL目數(shù)的硅膠進(jìn)行層析得無(wú)色油狀的二醋酸酯(10)(12.3g，產(chǎn)率82.3％)。將油狀物用干冰冷凍使油狀物凝固，然后用刮刀將固體搗碎。將其升溫至室溫，仍然保持為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)5.84(dd，1H)，5.54(dd，1H)，2.70(m，1H)，2.05-1.8(m，3H)，1.85(s，6H)，1.68(m，1H)，1.40(s，3H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ(ppm)169.95，169.89，132.40，127.88，83.79，79.73，43.62，33.85，25.26，23.10，22.74，22.05，21.49.m.p.28-31℃.元素分析65.26％C，8.61％H.Rf(20％EtOAc/己烷)0.52.[α]D25＝+73.5°(c＝0.99，CHCl3).
一步反應(yīng)將裝上攪拌棒的25ml圓底燒瓶烘干，裝上隔膜，在通N2的條件下冷卻。加入二醋酸酯(10)(126.9mg，0.499mmol)和橄欖酚(90mg，0.499mmol)。再加入無(wú)水CH2Cl2(8ml)并攪拌。將溶液冷卻至-5℃的內(nèi)溫。加入BF3·(OEt)2(64μl，1.0當(dāng)量)。溶液逐漸變深成為紅色。15分鐘后，用10％Na2CO3將反應(yīng)淬滅。分層，將有機(jī)層用10％Na2CO3洗滌。合并的水層用CH2Cl2萃取一次。合并有機(jī)層并用水和飽和NaCl溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮成淺褐色油狀物(0.132mg)。HPLC顯示88.8％面積的Δ9-THC。用硅膠進(jìn)行層析得95.9mg(產(chǎn)率61.0％)Δ9-THC。HPLC顯示94.9％面積的Δ9-THC。
實(shí)施例5二苯甲酸酯(11)與橄欖酚一步反應(yīng)制備Δ9-THC二苯甲酸酯(11)的制備 將裝上攪拌棒的25ml三頸圓底燒瓶烘干，裝上隔膜，在通N2的條件下冷卻。加入(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇(1.00g)。加入吡啶(6ml，12.6當(dāng)量)，攪拌淺黃色溶液。加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.1435g，0.2當(dāng)量)。加入苯甲酰氯(2.73ml，4當(dāng)量)。10分鐘后，析出固體。將渾濁液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用水將反應(yīng)淬滅?；旌衔镉肅H2Cl2萃取三次。合并有機(jī)層并用水和飽和NaCl(水溶液)洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮。油狀物用25g TCL目數(shù)的硅膠進(jìn)行層析得無(wú)色油狀物。油狀物用干冰冷凍使其凝固，但是升溫至室溫后又融化。
1HNMR(CDCl3)δ(ppm)8.0(dt，4H)，7.51(m，2H)，7.40(dt，4H)，6.16(dd，1H)，5.88(dd，1H)，3.00(m，1H)，2.29(m，2H)，2.02(m，1H)，1.70(s，3H)，1.62(s，3H)，1.60(s，3H)，1.25(m，1H).13C NMR(CDCl3)δ(ppm)165.53，132.80，132.53，132.50，131.77，131.63，129.40，129.36，128.39，128.22，128.16，80.64，44.55，34.09，25.81，23.50，23.10，22.59，21.99，14.14，14.05.元素分析76.21％C，6.97％H.Rf(20％EtOAc/己烷)0.57.
一步反應(yīng)將裝上攪拌棒的25ml圓底燒瓶烘干，裝上隔膜，在通N2的條件下冷卻。加入二苯甲酸酯(11)(189mg，0.499mmol)和橄欖酚(90mg)。再加入無(wú)水CH2Cl2(8ml)并攪拌。將溶液冷卻至-5℃的內(nèi)溫。加入BF3·(OEt)2(64μl，1.0當(dāng)量)。溶液逐漸變深成為紅色。15分鐘后，用10％Na2CO3將反應(yīng)淬滅。分層，有機(jī)層用水和飽和NaCl溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮成油狀物。HPLC顯示78.8％面積的Δ9-THC。
實(shí)施例6二-p-硝基苯甲酸酯(12)與橄欖酚一步反應(yīng)制備Δ9-THC二-p-硝基苯甲酸酯(12)的制備 將裝上攪拌棒的25ml三頸圓底燒瓶烘干，裝上隔膜，在通N2的條件下冷卻。加入(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇(1.00g)。加入吡啶(6ml，12.6當(dāng)量)，攪拌淺黃色溶液。加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.1435g，0.2當(dāng)量)。加入p-硝基苯甲酰氯(4.58ml，4.2當(dāng)量)。幾分鐘后，析出黃褐色固體。繼續(xù)加入吡啶(12ml)。將渾濁液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用水將反應(yīng)淬滅?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿∪?。合并有機(jī)層并用飽和NaCl(水溶液)洗滌兩次，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮成淺黃色固體。固體用異丙醇重結(jié)晶，真空干燥。得3.303g(產(chǎn)率120％)，NMR顯示其明顯還含有吡啶和異丙醇。進(jìn)一步干燥，然后用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得淺色的固體(1.89g，68.7％)。1H NMR(d6-丙酮)似乎仍然含太多的芳質(zhì)子峰。
1H NMR(CD2Cl2)δ(ppm)8.3-8.2(m，4H)，8.2-8.1(m，4H)，6.14(dd，1H)，5.88(d，1H)，3.04(m，1H)，2.29(m，2H)，2.00(m，1H)，1.70(s，3H)，1.62(s，3H)，1.60(s，3H0，1.67-1.65(m，2H).13C NMR(CD2Cl2)δ(ppm)164.275，164.244，151.00，133.00，131.46，131.09，131.04，129.29，124.00，123.96，87.04，82.75，45.00，34.55，26.10.23.83，23.45，22.64.m.p＞200℃(分解).元素分析59.68％C，4.71％H，6.07％N.Rf(20％EtOAc/己烷)0.41.[α]D25＝+38.0°(c＝0.21，CHCl3).
一步反應(yīng)將裝上攪拌棒的10ml圓底燒瓶烘干，裝上隔膜，在通N2的條件下冷卻。加入二-p-硝基苯甲酸酯(12)(116.5mg)和橄欖酚(45mg)。再加入無(wú)水CH2Cl2(4ml)并攪拌。將溶液冷卻至-5℃的內(nèi)溫。加入BF3·(OEt)2(32μl，1.0當(dāng)量)。渾濁的溶液逐漸變深成為橙色。2小時(shí)后，用10％Na2CO3將反應(yīng)淬滅。分層，有機(jī)層用水和飽和NaCl溶液洗滌，然后用Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮成黃色油狀物。HPLC顯示71.5％面積的Δ9-THC。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明提供一種生產(chǎn)通式A化合物的方法 化合物A其中Rc、Rd和Re獨(dú)立地為H、烷基或者取代的烷基；R1至R4獨(dú)立地為H、OH、OR′(R′為烷基、芳基、取代的烷基或芳基、甲硅烷基、?；?、或者磷酸酯基)、烷基、取代的烷基、芳基、酰基、鹵素、氨基、硝基、磺酸酯基或磷酸酯基；包括將化合物B與化合物C反應(yīng) 化合物B 化合物C其中Ra為H、烷基、芳基、?；蚣坠柰榛籖b為烷基、芳基或酰基；Rc、Rd、Re和R1至R4如上定義；并且，必要時(shí)，包括閉環(huán)反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Ra為烷基、芳基或?；?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中Rb為?；?。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中ORb為選自醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三甲基醋酸酯、苯基醋酸酯、苯氧基醋酸酯、二苯基醋酸酯、苯甲酸酯、p-硝基苯甲酸酯、鄰苯二甲酸酯和琥珀酸酯的酯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Ra和Rb均為?；?。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中ORa和ORb為獨(dú)立地選自醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三甲基醋酸酯、苯基醋酸酯、苯氧基醋酸酯、二苯基醋酸酯、苯甲酸酯、p-硝基苯甲酸酯、鄰苯二甲酸酯和琥珀酸酯的酯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中ORa和ORb為二苯基醋酸酯。
8.根據(jù)上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中Rc、Rd和Re為甲基。
9.根據(jù)上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中R1為OR″，其中R″為H、烷基、取代的烷基、?；?、甲硅烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中R1為OH。
11.根據(jù)上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中R2和R4為H。
12.根據(jù)上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中R3為C5H11。
13.根據(jù)上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中化合物A為Δ9-THC，化合物B為(+)-p-薄荷-2-烯-1，8-二醇的醚或酯，以及化合物C為橄欖酚。
14.根據(jù)上述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其中化合物B與化合物C的反應(yīng)是在有酸催化劑的存在下進(jìn)行的。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中酸催化劑是非金屬的。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的方法，其中使用0.1-1.5當(dāng)量的酸。
17.結(jié)構(gòu)式B表示的化合物， 化合物B其中ORa和ORb獨(dú)立地選自醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三甲基醋酸酯、苯基醋酸酯、苯氧基醋酸酯、二苯基醋酸酯、苯甲酸酯、p-硝基苯甲酸酯、鄰苯二甲酸酯和琥珀酸酯(前提是ORa和ORb中僅有一個(gè)是醋酸酯)，Rc、Rd和Re獨(dú)立地為H、烷基或者取代的烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中ORa和ORb為二苯基醋酸酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備化合物(A)的方法，包括將化合物(B)與化合物(C)反應(yīng)。也可能需要進(jìn)一步進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及某些新的結(jié)構(gòu)式(B)化合物。
文檔編號(hào)C07B53/00GK1511147SQ02810638
公開(kāi)日2004年7月7日 申請(qǐng)日期2002年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月25日
發(fā)明者L·J·西爾弗伯格, L J 西爾弗伯格 申請(qǐng)人:約翰遜馬西有限公司