專利名稱：用于制備烷叉取代的琥珀酸酯的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于制備被不飽和烴基團、特別是烷叉基團取代的琥珀酸酯的新方法。這些化合物可轉(zhuǎn)化成烷基取代的琥珀酸酯，后者作為電子供體化合物用于制備齊格勒-納塔非均相催化劑，該催化劑用于烯烴的聚合。烷叉取代的琥珀酸酯轉(zhuǎn)化成烷基取代的琥珀酸酯通常是一種清潔的反應，具有幾乎定量的產(chǎn)率。因此，為了在工業(yè)上生產(chǎn)工業(yè)可利用的烷基取代琥珀酸酯，需要有一種經(jīng)濟上有利的方法用于生產(chǎn)烷叉取代的琥珀酸酯。術語“經(jīng)濟上有利的”是指一種方法能夠以好的產(chǎn)率和可接受的純度得到目標產(chǎn)物，通過使用一定的試劑和條件，該方法盡可能地是平穩(wěn)和減價的。這意味著最合乎需要的方法是那些其中使用了溫和條件和短反應時間的方法。單或二烷叉取代的琥珀酸酯是本領域已知的化合物。實驗室用于制備它們的方法之一是Stobbe反應，其包括以下流程 其中Ra和Rb是C1-C20烴類，Rc是氫或Rb。如此得到的emiester然后可通過酯化步驟轉(zhuǎn)化為相應的二酯。長期以來，Stobbe反應已經(jīng)被用于制備不同類型的烷叉取代的琥珀酸酯，在這樣做的時候，研究人員根據(jù)不同的情況選擇條件(堿、溶劑、起始原料、反應溫度)以得到所希望的產(chǎn)物。然而，最初的Stobbe和所有公開的變型具有的特性使得從工業(yè)實用性的角度而言它們不是特別地具有吸引力。
就制備單烷叉取代的琥珀酸酯而言，C.G.Overberg，C.W.Roberts，J.Am.Soc.(1949)、71，3618-21的文章描述了幾種類型的單烷叉取代的琥珀酸酯的制備，使用叔丁醇鉀作為堿和叔丁醇作為溶劑進行Stobbe反應。起始的琥珀酸二乙酯對于起始的酮(25％)和堿過量，堿又相對于酮過量(大約10％)。使用丙酮作為酮得到最高產(chǎn)率，其相對于酮是92％，但是相對于琥珀酸酯則低得多(76％)。然而，最重要的是，為了從最終產(chǎn)品分離未反應的試劑，本反應需要冗長和復雜的處理(溶劑蒸餾，用稀HCl酸化pH＝3，徹底蒸餾溶劑，用醚萃取，用堿性水萃取醚溶液，用濃HCl酸化堿性水，用醚萃取，脫水(anhydrification)，蒸發(fā)溶劑)。如果大規(guī)模地進行，這無疑使得這種方法費用非常大。
在G.H.Daub，W.S.Johnson，J.Am.Chem.Soc.(1950)，72，501-4報道了相似的情況，其中溶劑是苯，堿是氫化鈉，起始酮是二苯甲酮或苯乙酮。在這種情況下，也是產(chǎn)率相對于酮高(97％)而相對于琥珀酸酯則低得多(32％)，因此需要處理反應產(chǎn)物以便分離可接受純度的最終產(chǎn)品。
近年來，EP-A-760,355公開了通過Stobbe反應并使用環(huán)庚酮作為起始酮制備單烷叉取代的琥珀酸酯。堿是叔丁醇鉀，溶劑是二甲基甲酰胺(DMF)。同樣，產(chǎn)率相對于酮高(97％)但相對于琥珀酸酯較低(75％)，琥珀酸酯是過量使用的(34％)。同時考慮到使用了過量的堿，可認識到在這種情況下也需要處理反應物以僅到希望產(chǎn)物，這在大規(guī)模生產(chǎn)中是很麻煩的。
因此本領域技術人員認為，為了得到好的產(chǎn)率，在Stobbe反應中應使用相對于酮過量的琥珀酸酯和堿。使用Stobbe反應從未取代琥珀酸酯開始制備烷叉二取代琥珀酸也證實了這種看法。值得注意的是，對于這種特定情況，避免中間體的處理和分離單烷叉取代酯的分離步驟是特別有吸引力的，因為這可能大大簡化否則是成本很高的處理方法。
Stobbe本人描述了(H.Stobbe，P.Naum，Ber.(1904)、37，2240-9；H.Stobbe，Ber.(1905)、38、3673)一種只使用一個步驟制備烷叉二取代琥珀酸的嘗試。因此，他使用相對于琥珀酸酯大約兩倍摩爾量的堿(乙醇鈉)和酮(丙酮)，以乙醚作為溶劑，在低溫(-10℃)反應。盡管反應時間非常長(數(shù)天)，總回收率是如此的低(35-40％)，為了從未反應的未取代琥珀酸酯分離烷叉二取代的琥珀酸，需要進行繁重的后處理。
在B.，H.Adkin s，J Am.Chem.Soc.(1934)、56，2424-5的文章中，Stobbe嘗試在較高的較高的溫度重復實驗，但是結果更差，因為沒有得到目標產(chǎn)物，僅以低產(chǎn)率生成了單烷叉取代酯。綜上所述，特別重要的是找到適當?shù)臈l件，在該條件下可進行Stobbe型反應以得到最后的希望產(chǎn)物，其產(chǎn)率使得該方法不需要困難的處理或分離步驟。本申請人現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當找到了關于起始產(chǎn)物和反應物比例的一定條件時，這種希望的方法是可行的。
因此本發(fā)明的一個目的是一種制備被不飽和烴基團取代的琥珀酸酯的方法，包括步驟(a)在反應介質(zhì)和堿的存在下進行，其中式(I)化合物 其中R是C1-C20烴基，R1是氫或R，且R1和R可連接在一起，條件是當R1是氫，R是C4-C20烴基，與式(II)化合物反應， 其中R2是C1-C20烴基，R3是氫、C1-C20烴基或式RR1C＝的烷叉基，其中R和R1定義如上，R4是氫或C1-C20烴基，是0或1，條件是當R3是式RR1C＝的烷叉基時，n是0；和步驟(b)，其中在(a)得到的烷叉取代的產(chǎn)物酯化；所述方法的特征在于，步驟(a)在這樣的條件下進行，使得(i)式(II)化合物以基本上等于、或低于式(I)化合物的摩爾量使用，(ii)堿的摩爾量基本上等于式(II)化合物的摩爾量，并選自式MeHz的氫化物，其中Me是元素周期表I-II族的金屬，z是金屬的原子價；式R5OMe的醇鹽，其中R5是C1-C15烴基，Me定義如上，和(iii)反應介質(zhì)包括質(zhì)子惰性的液體介質(zhì)或在水中測量的Ka低于i-PrOH的質(zhì)子液體介質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，術語″摩爾量基本上相等″是指摩爾量與參考化合物的量相差不超過10％，優(yōu)選不超過5％。如上述，優(yōu)選的不飽和烴基取代的琥珀酸酯是烷叉取代的琥珀酸酯，它們還是可用Stobbe反應以較高的產(chǎn)率得到的化合物。優(yōu)選的反應介質(zhì)是質(zhì)子惰性的稀釋劑，其中特別優(yōu)選甲苯、乙苯、二甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醚、四氫呋喃。尤其優(yōu)選甲苯和DMF，最優(yōu)選DMF。質(zhì)子溶劑中叔丁醇是最優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明，選自質(zhì)子惰性液體介質(zhì)或在水中測定的Ka低于i-PrOH的質(zhì)子液體介質(zhì)的反應介質(zhì)應當是很大程度普遍使用的介質(zhì)，并且可以不只是一種。這是指有時候可存在少量(通常相對于稀釋劑總量不高于10體積％)不屬于上述類型的液體用于特定的目的。這些液體之一尤其優(yōu)選乙醇。
堿優(yōu)選選自式R5OMe的醇鹽，其中R5是C1-C15烴基，Me定義如上。其中特別優(yōu)選R5是C1-C5烷基和Me是Na或K的醇鹽。特別優(yōu)選的化合物是叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉。作為一種優(yōu)選的情況，這類優(yōu)選的醇鹽可與上述特定的質(zhì)子惰性溶劑聯(lián)合使用。尤其優(yōu)選的醇鹽與諸如DMF或甲苯的質(zhì)子惰性溶劑聯(lián)合使用是特別優(yōu)選的。
正如已經(jīng)說明的，上述方法非常適用于以非常高的產(chǎn)率得到亞烷基取代的琥珀酸酯。此外，本申請人發(fā)現(xiàn)通過根據(jù)以上條件進行該方法，最終的反應混合物的處理非常簡單。事實上，在大多數(shù)情況下，處理僅包括用水稀釋反應混合物和用適當?shù)挠袡C溶劑萃取希望的產(chǎn)物，然后適當?shù)爻ト軇Ｊ?I)中優(yōu)選的一類原料化合物是其中R1是氫和R選自C4-C20烴基，優(yōu)選選自那些與式(I)羰基連接的碳原子上沒有不飽和的基團。在它們之中，特別優(yōu)選的化合物是其中R是仲或叔烷基的。式(I)中優(yōu)選的另一類化合物是其中R和R1是C1-C20烴基，優(yōu)選那些與式(I)羰基連接的碳原子上沒有不飽和的基團。其中特別優(yōu)選的化合物是其中R和R1是C1-C8烷基或彼此連接從而形成環(huán)酮的亞烷基。適合的酮的例子是甲基乙基酮、甲基正丙基酮、環(huán)丁基甲基酮、3-丁烯-1-基甲基酮、乙酰基環(huán)丙烷、二乙酮、甲氧基丙酮、異丙基甲基酮、2-己酮、4-甲基-2-戊酮、甲基仲丁基酮、甲基叔丁基酮、乙基丙基酮、乙基異丙基酮、異戊基甲基酮、4-甲基環(huán)己酮、2-甲基環(huán)己酮、3-甲基環(huán)己酮、2，2-二甲基-3-戊酮、2-庚酮、3-庚酮、二正丙基酮、二環(huán)丙基酮、二異丙基酮、新戊基甲基酮、1-環(huán)戊基乙酮、4-甲基-3-己酮、1-甲基正丁基甲基酮、3-乙基-2-戊酮、異丙基正丙基酮、3-甲基-5-己酮。優(yōu)選化合物中R和R1相同并且選自甲基、乙基或丙基。
此外優(yōu)選的化合物是其中R和R1是彼此連接的亞烷基從而形成環(huán)酮，諸如環(huán)戊酮、環(huán)己酮或環(huán)庚酮。在進行上述方法的步驟(a)時，反應物可以任何順序彼此接觸。然而，最優(yōu)的方案是將分散在反應介質(zhì)中的堿溶液加入到分散在另一部份反應介質(zhì)中的化合物(I)和(II)的混合物中。進行步驟(a)的溫度不是關鍵性的。通常的范圍是大約-30至150℃，更代表性地是0至110℃，優(yōu)選20至80℃。通過考慮諸如反應介質(zhì)的沸點溫度、原料化合物的沸點溫度等參數(shù)，本領域技術人員可容易地在這些范圍內(nèi)選擇最適合的溫度?？紤]到在Stobbe反應中反應劑的類型，步驟(a)的產(chǎn)物具有至少一個未酯化的羧基。為了將其轉(zhuǎn)化成完全酯化的產(chǎn)物，必須進行一個酯化反應，其為本發(fā)明方法的步驟(b)。酯化步驟可根據(jù)任何本領域已知的方法進行。得到酯的一種已知方法包括羧酸的酯化，例如通過酸或堿催化的羧酸與醇的反應?？稍贠rganic Functional Group Preparation，II Edition，AcademicPress 1983找到用于制備酯的許多方法的一篇綜述。根據(jù)本發(fā)明進行酯化的優(yōu)選方法是步驟(a)的產(chǎn)物(emiester)與式R6X化合物反應，其中X是鹵素，R6是C1-C20烴基。
優(yōu)選X選自Br、Cl和I，R6是伯C1-C8烷基。
特別優(yōu)選的R6基團是甲基、乙基、丙基、正丁基和異丁基。特別優(yōu)選使用溴乙烷。該方法具有下列優(yōu)點，即，步驟(a)的亞烷基取代的產(chǎn)物可以直接與式R6X化合物反應而無需首先進行預處理，因此節(jié)約了時間并提高了產(chǎn)率。進行步驟(b)的溫度不是關鍵性的。通常的范圍是大約-3至150℃，更代表性地是-10至110℃。通過考慮諸如反應介質(zhì)的沸點溫度、原料化合物的沸點溫度等參數(shù)，本領域技術人員可容易地在這些范圍內(nèi)選擇最適合的溫度。如上所述，亞烷基取代的琥珀酸酯可以轉(zhuǎn)化為烷基取代的琥珀酸酯，后者作為電子供體化合物用于制備齊格勒-納塔非均相催化劑，該催化劑用于烯烴的聚合。這種轉(zhuǎn)換可通過催化氫化適當?shù)剡_到。同樣該反應是本領域公知的。這種反應的綜述可以例如在Comprehensive Organic Transformationa guide tofunctional group preparation by R.C.Larock published by VCHPublishers得到。在許多種可用于進行該反應的催化劑中，特別優(yōu)選負載在碳上的鈀或鉑(Pd/C或Pt/C)。特別優(yōu)選含5％的Pd的Pd/C含(Pd/C 5％)。同樣可使用Ni阮內(nèi)催化劑。
反應溫度可以在0-150℃的范圍，更代表性地是在40-120℃。氫氣壓力通常高于大氣壓，并優(yōu)選高15巴。考慮到例如反應介質(zhì)的溫度、起始化合物的溫度等，本領域技術人員可在這些范圍內(nèi)容易地選擇最佳溫度。上述步驟所需的反應時間是不能預知的。作為對這些步驟所需反應時間的一般指示，可以是約1分鐘至約10小時。但是，更適宜的是反應時間為約10分鐘至約5小時。在任何情況下，本領域的技術人員可通過下述本領域的已知技術控制反應情況并確定停止反應的時間。正如上文所述，該方法在工業(yè)方面非常有吸引力，因為其可以非常好的產(chǎn)率得到所需產(chǎn)品并且需要最少的后處理。本發(fā)明的方法也非常容易變化。取決于用作初始物質(zhì)的化合物(B)和使用的條件，其可制備亞烷基單基取代酯、二亞烷基二取代琥珀酸酯或單烷叉二取代琥珀酸酯。
用本發(fā)明方法可獲得的亞烷基取代琥珀酸酯的一個例子如下式(III)所示 其中R、R1、R3、R4和R6具有含義如上。
用本發(fā)明方法可獲得的(III)化合物的一個亞類是那些其中R3和R4均為氫的化合物。那些化合物中，可得到的特別優(yōu)選的化合物是二乙基仲亞丁基琥珀酸酯、二乙基環(huán)亞丙基琥珀酸酯、二乙基環(huán)亞己基琥珀酸酯、二乙基亞芐基琥珀酸酯、二乙基環(huán)己基亞甲基琥珀酸酯、二乙基異亞丁基琥珀酸酯、二乙基亞異丙基琥珀酸酯、二乙基亞異戊基琥珀酸酯和用不同的烷氧基基團酯化的相應產(chǎn)物。為了得到所述產(chǎn)物，本發(fā)明步驟(a)選擇化合物的式(II)，其中R3和R4均為氫?；谝氲膩喭榛愋瓦m當?shù)剡x擇得到式(I)化合物。優(yōu)選的R和R1基形成了諸如選自丙酮、環(huán)己酮、環(huán)戊酮、環(huán)己基甲基醛的式(I)化合物。以下的酮也適合甲基乙基酮、甲基正丙基酮、環(huán)丁基甲基酮、3-丁烯-1-基甲基酮、乙酰基環(huán)丙烷、二乙酮、甲氧基丙酮、異丙基甲基酮、2-己酮、4-甲基-2-戊酮、甲基仲丁基酮、甲基叔丁基酮、乙基丙基酮、乙基異丙基酮、異戊基甲基酮、4-甲基環(huán)己酮、2-甲基環(huán)己酮、3-甲基環(huán)己酮、2，，2-二甲基-3-戊酮、2-庚酮、3-庚酮、二正丙基酮、二環(huán)丙基酮、二異丙基酮、新戊基甲基酮、1-環(huán)戊基乙酮、4-甲基-3-己酮、1-甲基正丁基甲基酮、3-乙基-2-戊酮、異丙基正丙基酮、3-甲基-5-己酮。
在進行反應時，優(yōu)選的溶劑是DMF和甲苯，優(yōu)選的堿可以選自EtOK、EtONa、t-BuOK、t-BuONa。
用發(fā)明方法可獲得的另一個亞類的(III)式化合物是二三取代的琥珀酸酯。本發(fā)明的方法可以得到二亞烷基二取代的琥珀酸酯和單烷叉二或三取代的琥珀酸酯。
二亞烷基二取代的琥珀酸酯可以例如使用單烷叉取代的琥珀酸酯作為式(II)原料化合物。
或者，起始的琥珀酸酯是式(II)化合物，其中n是1，R3和R4均為氫。特別優(yōu)選琥珀酸二乙酯和琥珀酸二異丁基酯?；谝氲膩喭榛愋涂蛇m當?shù)剡x擇得到式(I)化合物。優(yōu)選的R和R1基形成了諸如選自丙酮、環(huán)己酮、環(huán)戊酮、(環(huán)己基甲基醛)的式(I)化合物。最優(yōu)選丙酮。完成步驟(a)和(b)，如此得到的單烷叉取代的琥珀酸酯進行一個附加反應步驟(a2)，將其與等量的或更高摩爾量的式(I)化合物在堿存在下接觸，從而得到反應產(chǎn)物，然后進行一個附加的酯化步驟(b2)。
用于步驟(a2)的式(I)化合物可以與用于步驟(a)的式(I)化合物相同或不同。優(yōu)選相同的式(I)化合物用于步驟(a)和(a2)，其優(yōu)選選自丙酮、環(huán)己酮、環(huán)戊酮、(環(huán)己基甲基醛)，更優(yōu)選是丙酮。堿也可以和用于步驟(a)中的那些相同或不同。其優(yōu)選選自式R5OMe的醇鹽，其中R5是C1-C5烷基，Me是Na或K。特別優(yōu)選的化合物是叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉。同樣在步驟(a2)中，堿的用量相對于亞烷基取代化合物優(yōu)選是基本上等摩爾有效量。術語“有效量”是指一旦引入的堿的量減去其它可能與堿反應的化合物的相應摩爾量，應與亞烷基取代化合物等摩爾量。如上所述，這類優(yōu)選的醇鹽優(yōu)選與作為反應介質(zhì)的質(zhì)子惰性液體化合物聯(lián)合使用。特別地，反應介質(zhì)優(yōu)選在所有的步驟(a)、(b)、(a2)和(b2)中相同，選自DMF或甲苯。注意到上述所有步驟可按照次序進行而無需任何中間體分離步驟，這是特別令人感興趣的。同樣，在這種情況下，反應混合物后處理非常簡單。用水稀釋然后用有機的溶劑萃取是后處理的基本步驟。在后處理中可使用多種有機溶劑，甲基叔丁基醚、甲苯、己烷和庚烷是最優(yōu)選的。
當制備單烷叉二或三取代琥珀酸酯時，式(I)化合物適當?shù)剡x自那些其中n是1、R3和R4至少一個選自C1-C20烴基的化合物。優(yōu)選制備的化合物是單烷叉二取代的琥珀酸酯，因此優(yōu)選的式(I)原料化合物是那些其中R4是氫和R3是C1-C10烴基且更優(yōu)選是C1-C6烷基或環(huán)烷基的化合物。已經(jīng)描述了通常這樣得到的亞烷基取代的酯隨后通過常規(guī)的氫化反應可轉(zhuǎn)化為相應的飽和化合物。飽和的琥珀酸酯在本領域中有多種用途，包括用于制藥工業(yè)，以及如上所述作為Ziegler-Natta聚合催化劑的改進化合物。提供以下實施例用來非限制性地舉例說明本發(fā)明。
實施例特性描述在以下實施例中得到的產(chǎn)物的特性鑒定通過1H-NMR進行。
實施例12-異亞丙基琥珀酸1-乙基酯的合成在250ml圓底燒瓶中，將112mmol的丙酮和102mmol的琥珀酸二乙酯加入43ml的N，N-二甲基甲酰胺(溶液A)。在另一個100ml圓底燒瓶中，103mmol的叔丁醇鉀懸浮在35ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后箱淤漿中在20℃滴加103mmol的乙醇。得到黃色溶液是得到(溶液B)。然后用22分鐘在40℃將溶液B滴加到溶液A中。得到的混合物在60℃攪拌10小時(反應時間)。然后反應混合物冷卻至室溫，加入280ml的水。水溶液用250ml戊烷萃取。水層用濃HCl酸化至pH＝1，用250mL的乙醚萃取。然后蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物異構體的混合物(95％的產(chǎn)率)。
實施例22-異亞丙基琥珀酸二乙酯的合成在1L mL圓底燒瓶中，將650mmol的丙酮和601mmol的琥珀酸二乙酯加入250ml的N，N-二甲基甲酰胺(溶液A)。在另一個500ml圓底燒瓶中，601mmol的叔丁醇鉀在200ml的N，N-二甲基甲酰胺中形成淤漿，然后向淤漿中在0℃滴加601mmol的乙醇。得到黃色溶液(溶液B)。溶液B然后用1小時在60℃滴加到溶液A中。得到的混合物在60℃攪拌90分鐘(反應時間)。然后在60℃用15分鐘滴加691mmol的溴乙烷，混合物在80℃攪拌1小時(酯化時間)。然后反應混合物冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移到盛有510g冰的燒瓶中。水溶液加熱至室溫，用200ml的戊烷萃取三次。然后分離有機層，用750ml的水洗滌兩次，蒸發(fā)溶劑得到118.46g粗產(chǎn)物異構體的混合物(92％的產(chǎn)率)。
實施例32-(2-乙基亞己基)琥珀酸二乙基酯的合成重復與實施例2所述相同的過程，區(qū)別在于用2-乙基乙醛代替丙酮。此外，反應時間是2小時和30分鐘，酯化反應持續(xù)1小時30分鐘。采用相同的后處理操作，得到132g粗產(chǎn)物異構體的混合物(77％的產(chǎn)率)。
實施例42，3-雙(2-乙基亞己基)琥珀酸二乙酯的合成重復與實施例3向功德過程，區(qū)別在于使用2-(2-乙基亞己基)琥珀酸二乙酯作為起始物代替琥珀酸二乙酯。最后，得到202g的粗產(chǎn)物異構體(85％的產(chǎn)率)。
實施例52-異亞丙基琥珀酸二乙酯的合成在250ml圓底燒瓶中，將52.5mmol的乙醇鉀懸浮在100ml的N，N-二甲基甲酰胺中。用10分鐘向加熱到60℃的淤漿中滴加50mmol琥珀酸二乙酯和57.5mmol丙酮的混合物。通過GC檢測反應過程。在60分鐘后反應完成，轉(zhuǎn)化率97.2％(通過GC確定)。然后在60℃將87.5mmol的溴乙烷加入反應混合物。在60℃攪拌淤漿60分鐘。反應完全，得到產(chǎn)物異構體，用收率95％(通過GC確定)。
實施例6-72-亞異丙基琥珀酸二乙酯的合成用下表所述的特定反應條件按照實施例5所述的程序進行。
TBAB＝相對于琥珀酸酯10％摩爾比的四丁基溴化銨，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺實施例82，3-二亞異丙基琥珀酸二乙酯的合成在5L夾套反應器中，將2.6mol的丙酮和2.4mol的琥珀酸二乙酯加入1L N，N-二甲基甲酰胺的混合物(溶液A)。在1L圓底燒瓶中，2.4mol的叔丁醇鉀在800ml的N，N-二甲基甲酰胺中形成淤漿，然后向淤漿中在0℃滴加2.4mol的乙醇。得到黃色溶液(溶液B)。然后用1小時在60℃將溶液B加入溶液A中，得到的混合物在60℃攪拌1小時。然后在60℃用30分鐘滴加2.76摩爾的溴乙烷，混合物在60℃攪拌90分鐘。然后在60℃加入2.6摩爾的丙酮和另一批新制備溶液B(用800ml的N，N-二甲基甲酰胺、2.76mol的乙醇、2.76mol的叔丁醇鉀所制備)。反應混合物在60℃攪拌1小時。此后，用30分鐘加入2.76mol的溴乙烷，得到的淤漿在80℃攪拌90分鐘。然后將反應混合物冷卻至10℃，加入2L水和800ml甲基叔丁基醚。分離水層，用1.2L的甲基叔丁基醚萃取兩次。然后分離有機層，用1L的水洗滌三次，蒸發(fā)溶劑，蒸餾后得到555.5g粗產(chǎn)物異構體(91％的產(chǎn)率)。
實施例9-112，3-二取代琥珀酸二乙酯的合成用不同的或醛作為起始原料重復與實施例8所述相同的過程。得到的結果見下表。產(chǎn)率是蒸餾產(chǎn)物之后計算的。
實施例122，3-二亞異丙基琥珀酸二乙酯的合成在1L夾套反應器中，將264mmol的丙酮和240mmol的琥珀酸二乙酯加入480mmol N，N-二甲基甲酰胺和160ml甲苯的混合物中(溶液A)。在另一個250ml圓底燒瓶中，將240mmol的乙醇鉀懸浮在60ml的甲苯中(懸浮液B)。然后用15分鐘在60℃將懸浮液B加到溶液A中。得到的混合物在60℃攪拌1小時。然后在60℃用15分鐘滴加276mmol的溴乙烷，混合物在80℃攪拌6小時。然后將溫度降至60℃，加入264mmol的丙酮和另一批新制備的懸浮液B。反應混合物在60℃攪拌30分鐘。此后用15分鐘加入276mmol溴乙烷，得到的淤漿在80℃攪拌8小時。然后冷卻反應混合物至10℃，然后加入120ml水。然后分離有機層，用100ml的水洗滌兩次，蒸發(fā)溶劑得到47g粗產(chǎn)物異構體(77％的產(chǎn)率)。
比較實施例1-22-異亞丙基琥珀酸二乙酯的合成重復與實施例5相同的過程，區(qū)別在于使用下表中所述的溶劑和堿。
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，
iPrOH＝異丙醇，tBuOK＝叔丁醇鉀。
權利要求
1.一種制備被不飽和烴基團取代的琥珀酸酯的方法，包括步驟(a)在反應介質(zhì)和堿的存在下進行，其中式(I)化合物 其中R是C1-C20烴基，R1是氫或R，且R1和R可連接在一起，條件是當R1是氫，R是C4-C20烴基，與式(II)化合物反應， 其中R2是C1-C20烴基，R3是氫、C1-C20烴基或式RR1C＝的烷叉基，其中R和R1定義如上，R4是氫或C1-C20烴基，是0或1，條件是當R3是式RR1C＝的烷叉基時，n是0；和步驟(b)，其中在(a)得到的烷叉取代的產(chǎn)物酯化；所述方法的特征在于，步驟(a)在這樣的條件下進行，使得(i)式(II)化合物以基本上等于、或低于式(I)化合物的摩爾量使用，(ii)堿的摩爾量基本上等于式(II)化合物的摩爾量，并選自式MeHz的氫化物，其中Me是元素周期表I-II族的金屬，z是金屬的原子價；式R5OMe的醇鹽，其中R5是C1-C15烴基，Me定義如上，和(iii)反應介質(zhì)包括質(zhì)子惰性的液體介質(zhì)或在水中測量的Ka低于i-PrOH的質(zhì)子液體介質(zhì)。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中不飽和的烴基是烷叉基。
3.根據(jù)權利要求1的方法，其中反應介質(zhì)選自質(zhì)子惰性稀釋劑。
4.根據(jù)權利要求3的方法，其中反應介質(zhì)是甲苯、乙苯、二甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醚、四氫呋喃。
5.根據(jù)權利要求4的方法，其中反應介質(zhì)是二甲基甲酰胺。
6.根據(jù)權利要求1的方法，其中堿包括式R5OMe的醇鹽，其中R5是C1-C15烴基，Me是Na或K。
7.根據(jù)權利要求6的方法，其中堿是叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉。
8.根據(jù)權利要求1的方法，其中式(I)化合物選自那些R和R1均是C1-C20烴基的化合物。
9.根據(jù)權利要求8的方法，其中R和R1是C1-C8烷基或連在一起形成環(huán)酮的亞烷基。
10.根據(jù)權利要求1的方法，其中酯化步驟(b)的進行是通過步驟(a)的烷叉取代產(chǎn)物與式R6X化合物接觸，其中X是鹵素，R6是C1-C20烴基。
11.根據(jù)權利要求10的方法，其中R6與R2相同。
12.根據(jù)權利要求10的方法，其中R6X是溴乙烷。
13.根據(jù)權利要求1的用于制備式(III)烷叉取代的琥珀酸酯的方法 其中R、R1、R3、R4和R6具有含義如上。
14.根據(jù)權利要求13的用于制備式(III)化合物的方法，其中n是1，R3和R4均為氫。
15.根據(jù)權利要求14的用于制備式(III)化合物的方法，其特征在于在步驟(a)中使用式(II)化合物，其中R3和R4均為氫。
16.根據(jù)權利要求15的方法，其特征在于反應介質(zhì)包括DMF或甲苯，同時堿是EtOK、EtONa、t-BuOK或t-BuONa。
17.根據(jù)權利要求13的用于制備式(III)化合物方法，其中n是0，R3是式RR1C＝的烷叉基，其中R和R1定義如上。
18.根據(jù)權利要求17的用于制備式(III)化合物的方法，其特征在于完成步驟(a)和(b)，得到的單烷叉取代的琥珀酸酯進行一個附加反應步驟(a2)，將其與等量的或更高摩爾量的式(I)化合物在堿存在下接觸，從而得到反應產(chǎn)物，然后進行一個附加的酯化步驟(b2)。
19.根據(jù)權利要求18的用于制備式(III)化合物的方法，其特征在于在步驟(a)中式(II)起始化合物選自那些其中n是1且R3和R4均為氫的化合物。
20.根據(jù)權利要求19的方法，其中式(II)起始化合物是琥珀酸二乙酯或琥珀酸二異丁基酯。
21.根據(jù)權利要求18的用于制備式(III)化合物的方法，其特征在于在步驟(a)中式(I)起始化合物包括丙酮、環(huán)己酮或環(huán)戊酮。
22.根據(jù)權利要求21的方法，其中式(I)化合物是丙酮、環(huán)己酮或環(huán)戊酮，并且其用于步驟(a)和(a2)。
23.根據(jù)權利要求18的方法，其中堿選自式R5OMe的醇鹽，其中R5是C1-C5烷基，Me是Na或K。
24.根據(jù)權利要求23的方法，其中堿包括叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、乙醇鉀或乙醇鈉。
25.根據(jù)權利要求18的方法，其中反應介質(zhì)在步驟(a)、(b)、(a2)和(b2)中均相同，并且是DMF或甲苯。
26.根據(jù)權利要求18的方法，其特征在于步驟(a)、(b)、(a2)和(b2)順序進行而沒有任何中間體分離的步驟。
27.制備烷基取代的琥珀酸酯的方法，包括將根據(jù)前述權利要求任一項得到的被不飽和烴基取代的琥珀酸酯催化氫化。
28.根據(jù)權利要求27的方法，其特征在于在包括碳負載的鈀或鉑催化劑存在下進行催化氫化。
全文摘要
一種制備烷叉取代的琥珀酸酯的方法，包括步驟(a)，其中在反應介質(zhì)中carbonilic化合物、succinic和堿進行反應；和步驟(b)其中合在步驟(a)中得到的烷叉取代產(chǎn)物被酯化，其特征在于琥珀酸酯以基本上等與或低于carbonilic化合物的量使用，(ii)堿以基本上等于琥珀酸酯的摩爾量使用，其選自金屬氫化物和金屬醇鹽，和(iii)反應介質(zhì)包括質(zhì)子惰性液體介質(zhì)或在水中測量的Ka低于i－PrOH的質(zhì)子液體介質(zhì)。
文檔編號C07C67/10GK1512979SQ02810928
公開日2004年7月14日 申請日期2002年6月4日 優(yōu)先權日2001年6月7日
發(fā)明者G·莫里尼, Y·古勒維奇, M·法基尼, G·普里尼, A·克里斯托福里, G 莫里尼, 瘴, 錟, 鎪雇懈＠ 申請人:巴塞爾聚烯烴意大利有限公司