專利名稱：氨基二苯乙烯衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為抗癌劑的有效成分或其制備中間體重要的氨基二苯乙烯衍生物的新型制備方法，提供一種有效且在工業(yè)上簡(jiǎn)便地制備所需氨基二苯乙烯衍生物的方法。
背景技術(shù)：
以順式二苯乙烯為基本骨架的コンブレタスタチン類(lèi)具有很強(qiáng)的有絲分裂抑制活性和細(xì)胞毒性，目前正在研究開(kāi)發(fā)使用其衍生物作為有效成分的抗癌劑。其中，下述通式(3)和(4)表示的化合物由于毒性低，且治療效果好(參照特開(kāi)平7-228558號(hào)和特開(kāi)平8-301831號(hào)公報(bào))，因而正期待著開(kāi)發(fā)為抗癌劑。
上述式(3)和(4)中，R1、R2和R3分別獨(dú)立，表示碳原子數(shù)1～3的烷基，X表示氫原子或氰基，Y表示碳原子數(shù)1～3的烷氧基、碳原子數(shù)1～6的烷基或鹵素原子，且Z表示氨基酸酰基。
這些通式(3)或(4)所示化合物的特征在于苯基的苯環(huán)上具有氨基或取代氨基，作為其制備方法，提出了將硝基還原轉(zhuǎn)變成氨基的方法，例如報(bào)道了利用鋅-醋酸的還原法(參照特開(kāi)平7-228558號(hào)公報(bào))、利用連二亞硫酸鈉的還原法(參照Bioorganic and MedicinalChemistry，第8卷，2000年，2417頁(yè))等。但是，采用鋅-醋酸法，相對(duì)于作為反應(yīng)基質(zhì)的硝基化合物必須有非常大量過(guò)剩的鋅，結(jié)果大量鋅成為廢棄物，而且其具有放熱分解性等，在工業(yè)化過(guò)程中在環(huán)境方面、安全方面存在諸多問(wèn)題。另外，采用連二亞硫酸鈉法，也要使用大量過(guò)剩的連二亞硫酸鈉，且收率也不充分。
為了構(gòu)建廢棄物少的制備過(guò)程，希望是化學(xué)當(dāng)量反應(yīng)，更優(yōu)選催化反應(yīng)。但是，特別是在催化還原反應(yīng)條件下，容易使碳-碳雙鍵還原成單鍵，或者發(fā)生碳-碳雙鍵的順-反異構(gòu)化，不影響雙鍵僅選擇性地還原硝基并不容易。亦即，作為由硝基二苯乙烯衍生物通過(guò)催化反應(yīng)得到氨基二苯乙烯衍生物的實(shí)例，大多沒(méi)有關(guān)于雙鍵的立體化學(xué)的記載，但報(bào)道了使用氧化鉑催化劑的加氫法(參照J(rèn).Am.Chem.Soc.，1940年，62卷，1211頁(yè))、使用鉑-碳的加氫法(參照特開(kāi)平6-172295號(hào)公報(bào))等。對(duì)于這些方法，本發(fā)明人考察了其對(duì)本發(fā)明中用作原料物質(zhì)的化合物的適用性，結(jié)果確認(rèn)僅產(chǎn)生痕跡量的目的化合物，主要是雙鍵的異構(gòu)化和還原反應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行，這些方法在工業(yè)上并不是有效的(參照后述比較例)。
在這種情況下，需要一種僅選擇性地將上述硝基二苯乙烯衍生物的硝基有效氨基化的方法。
發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的課題在于開(kāi)發(fā)一種在將硝基二苯乙烯衍生物還原轉(zhuǎn)變成氨基二苯乙烯衍生物的工序中，廢棄物少，且選擇性高的硝基的選擇性還原法，結(jié)果提供一種工業(yè)上有利地制備作為抗癌劑的有效成分或其制備中間體重要的氨基二苯乙烯衍生物的方法。
發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明人等為了解決上述課題，研究了大量取代鋅-醋酸法的硝基還原法，特別是催化還原法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用貴金屬催化劑，以甲酸或甲酸鹽作為供氫體的還原反應(yīng)能夠賦予高選擇性，基于這些發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
亦即，本發(fā)明涉及一種下述通式(2)表示的氨基二苯乙烯衍生物的制備方法，其特征在于，包括在貴金屬催化劑存在的條件下，使下述通式(1)表示的硝基二苯乙烯衍生物與甲酸和/或甲酸鹽反應(yīng)的步驟。
另外，氨基二苯乙烯衍生物也可以是鹽的形態(tài)。
上述式(1)和(2)中，R1、R2、R3和R4分別獨(dú)立，表示碳原子數(shù)1～3的烷基，OR4、NO2和NH2在苯環(huán)上的結(jié)合位置表示任意。
適于使用上述式中優(yōu)選R1、R2、R3和R4中至少一個(gè)表示甲基，更優(yōu)選R1、R2、R3和R4均表示甲基的衍生物。
OR4、NO2和NH2在苯環(huán)上的結(jié)合位置表示任意，但是由于上述式(1)表示的衍生物的硝基通過(guò)該反應(yīng)還原成氨基，因此上述式(2)表示的衍生物中苯環(huán)上氨基的位置對(duì)應(yīng)于上述式(1)表示的衍生物中苯環(huán)上硝基的位置。同樣，關(guān)于OR4在苯環(huán)上的位置，由于反應(yīng)前后其位置沒(méi)有發(fā)生變化，因此反應(yīng)前式(1)與反應(yīng)后式(2)的衍生物中在苯環(huán)上結(jié)合在相對(duì)于取代乙烯基的結(jié)合位置相同的位置。
在苯環(huán)上，相對(duì)于取代乙烯基的結(jié)合位置，OR4結(jié)合在4位，且NO2結(jié)合在3位的衍生物優(yōu)選適用上述本發(fā)明。這時(shí)，可以制備上述式(2)中在苯環(huán)上，相對(duì)于取代乙烯基的結(jié)合位置，OR4結(jié)合在4位，且NH2結(jié)合在3位的衍生物。
作為貴金屬催化劑，優(yōu)選鉑催化劑(例如鉑-碳等)或鈀催化劑(例如鈀-碳等)。
在還原反應(yīng)中，采用甲酸或甲酸鹽作為供氫體，更優(yōu)選甲酸銨等甲酸鹽。
在該反應(yīng)中以游離體的形態(tài)制備氨基二苯乙烯衍生物，可以將其作為目的物質(zhì)分離，也可以根據(jù)需要使游離體進(jìn)一步進(jìn)行成鹽步驟，制備氨基二苯乙烯衍生物的鹽，將該鹽作為目的物質(zhì)獲取。因此，即使進(jìn)行這種成鹽步驟或脫鹽步驟，進(jìn)一步進(jìn)行分離步驟或精制步驟，或者這些多個(gè)步驟，附加上工業(yè)獲得必需產(chǎn)品的方法，只要包括上述本發(fā)明的特征部分，即還原反應(yīng)步驟，并且只要不阻礙本發(fā)明的目的和效果，可以與上述附加步驟一起包括在本發(fā)明中。
在本發(fā)明中，作為特殊的代表性反應(yīng)方式，可以例舉下述方法。
i、在鉑催化劑的存在下，使(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-硝基二苯乙烯與甲酸鹽反應(yīng)后，制備(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺或其鹽的方法。
ii、在鈀催化劑的存在下，使(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-硝基二苯乙烯與甲酸鹽反應(yīng)后，制備(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺或其鹽的方法。
制備游離體或鹽時(shí)，可以利用常規(guī)的脫鹽步驟或成鹽步驟。
發(fā)明的實(shí)施方式以下說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方式。
在本發(fā)明中，作為硝基的還原反應(yīng)中使用的原料物質(zhì)，可以使用上述通式(1)表示的特定的硝基二苯乙烯衍生物。
上述通式(1)表示的硝基二苯乙烯衍生物的制備并非特別困難，可以利用現(xiàn)有技術(shù)(例如參照特開(kāi)平7-228558號(hào)公報(bào))容易地制備其衍生物。作為其制備方法，例如可以例舉下述步驟。
在上述式(1)和(2)中，以及上述式中，R1、R2、R3和R4分別獨(dú)立，表示碳原子數(shù)1～3的烷基，作為這些取代基，優(yōu)選盡可能選擇甲基，特別優(yōu)選R1～R4均為甲基的衍生物。
優(yōu)選使用在苯環(huán)上相對(duì)于取代乙烯基的結(jié)合位置，OR4結(jié)合在4位，NO2結(jié)合在3位的衍生物作為原料物質(zhì)。這時(shí)，本發(fā)明的還原反應(yīng)后制備的物質(zhì)是上述通式(2)中，在苯環(huán)上相對(duì)于取代乙烯基的結(jié)合位置，OR4結(jié)合在4位，NH2結(jié)合在3位的衍生物。
本發(fā)明中使用的貴金屬催化劑沒(méi)有特別的限定。可以采用作為還原性催化劑已知的含有貴金屬的催化劑，或者今后開(kāi)發(fā)的還原性貴金屬催化劑。例如，鉑催化劑、鈀催化劑、釕催化劑、銠催化劑等。更詳細(xì)地說(shuō)，鉑催化劑中可以例舉鉑-碳(Pt-C)、鉑-氧化鋁、氧化鉑、鉑黑等，鈀催化劑中可以例舉鈀-碳(Pd-C)、鈀-氧化鋁、鈀-碳酸鈣、鈀-硫酸鋇、氫氧化鈀-碳、鈀黑等，釕催化劑中可以例舉釕-碳(Ru-C)、釕-氧化鋁等，銠催化劑中可以例舉銠-碳、銠-氧化鋁等。
在貴金屬催化劑中，優(yōu)選鉑催化劑和鈀催化劑，在鉑催化劑中優(yōu)選鉑-碳，另外，在鈀催化劑中優(yōu)選鈀-碳。
關(guān)于貴金屬催化劑的用量，相對(duì)于原料物質(zhì)硝基二苯乙烯衍生物，使用的貴金屬催化劑優(yōu)選為約0.1～10摩爾％，更優(yōu)選為約0.2～5摩爾％，進(jìn)一步優(yōu)選為約0.3～3摩爾％的范圍。在原料物質(zhì)中混入了具有硝基的雜質(zhì)，例如上述原料物質(zhì)的異構(gòu)體時(shí)，由于雜質(zhì)的硝基也還原，因此希望也考慮該雜質(zhì)的還原反應(yīng)確定其用量。例如相對(duì)于除上述原料物質(zhì)外含有硝基的衍生物總量，可以使用上述數(shù)值范圍的催化劑。
在本發(fā)明中，作為還原反應(yīng)的供氫體，可以使用甲酸和/或甲酸鹽。作為甲酸鹽，優(yōu)選例如甲酸銨、甲酸鈉等，也可以使用甲酸和堿成分，使之在反應(yīng)體系中生成甲酸鹽，或者也可以使用甲酸和甲酸鹽的混合物。而且，關(guān)于甲酸鹽，不僅單獨(dú)使用一種鹽，也能夠以多種鹽混合的形態(tài)使用。
關(guān)于用作供氫體的甲酸和/或其鹽的用量，相對(duì)于作為原料物質(zhì)的上述硝基二苯乙烯衍生物，優(yōu)選以約200～700摩爾％，更優(yōu)選以約220～500摩爾％，進(jìn)一步優(yōu)選約250～400摩爾％的范圍使用甲酸和/或其鹽，但是為了抑制硝基體的殘留和副反應(yīng)，優(yōu)選使用300摩爾％左右(250～350摩爾％)。
如上所述，在上述原料物質(zhì)中混入含有硝基的雜質(zhì)時(shí)，優(yōu)選考慮這些雜質(zhì)的量確定上述甲酸鹽等的用量。
在本發(fā)明中，還原反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，作為使用的溶劑，可以例舉甲醇、乙醇等醇類(lèi)，乙酸乙酯、乙酸異丙酯等乙酸酯類(lèi)或其它酯類(lèi)，四氫呋喃等醚類(lèi)，乙腈等腈類(lèi)，以及水。另外，也可以使用上述多種溶劑的混合溶劑。關(guān)于還原反應(yīng)所采用的溫度的范圍，可以在約0℃至反應(yīng)混合物的沸騰溫度之間進(jìn)行，優(yōu)選10～50℃，更優(yōu)選20～45℃的范圍。
在本發(fā)明中，為了更有效地進(jìn)行還原反應(yīng)，或者為了抑制副反應(yīng)，可以使用添加劑，但并非是必須的。作為添加劑，可以例舉胺、氨、無(wú)機(jī)堿等各種堿類(lèi)。
通過(guò)還原反應(yīng)得到的氨基二苯乙烯衍生物可以在分離催化劑后，采用萃取、晶析、色譜法等常規(guī)的方法進(jìn)行精制、采集。另外，也可以作為與酸形成的鹽的形態(tài)獲得?；蛘撸谑褂冒被揭蚁┭苌镒鳛橹虚g體繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，也可以不將其分離，直接或者部分精制后用于以后的步驟。在本發(fā)明中，由于在上述硝基的選擇性還原反應(yīng)方面具有特征，因此只要是經(jīng)由該反應(yīng)得到的，包含上述式(2)表示的目的物質(zhì)或其鹽的物質(zhì)，無(wú)論是溶液、混合物、精制物等任何一種形態(tài)，均屬于本發(fā)明生產(chǎn)或制備的物質(zhì)。
以鹽的形態(tài)進(jìn)行精制時(shí)，可以利用常規(guī)的成鹽步驟制備所需的鹽，并將其分離。另外，以鹽的形態(tài)進(jìn)行制備后，也可以進(jìn)一步利用常規(guī)的脫鹽步驟，以游離體的形態(tài)獲得目的物質(zhì)，這些方法也與上述還原反應(yīng)一起包括在本發(fā)明中。
優(yōu)選的實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例和比較例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
(實(shí)施例1)(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺的合成將下述式(5)表示的(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-硝基二苯乙烯(也稱為“原料5”)(8.63g，25.0mmol)溶解于乙腈(100mL)中，加入甲酸銨(5.21g，82.6mmol，相對(duì)于上述硝基二苯乙烯衍生物(原料5)為330摩爾％)和5％鉑-碳(含水60.91％，4.99g，作為鉑為0.50mmol)，在氬氣環(huán)境中，在30℃下反應(yīng)20.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾除去催化劑和不溶物，然后對(duì)于得到的濾液用高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行定量分析。
確認(rèn)生成了目的物(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(下述式(6)表示，也稱為“目的物6”)(6.49g，20.6mmol，82％)、副產(chǎn)物(E)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(下述式(7)表示，也稱為“副產(chǎn)物7”)(0.39g，1.24mmol，5.0％)以及副產(chǎn)物2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯胺(下述式(8)表示，也稱為“副產(chǎn)物8”)(0.34g，1.07mmol，4.3％)。確認(rèn)沒(méi)有生成副產(chǎn)物2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烷(下述式(9)表示，也稱為“副產(chǎn)物9”)。
(實(shí)施例2)(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺的合成按照與實(shí)施例1相同的方法，但是將甲酸銨的量變更成相對(duì)于原料物質(zhì)硝基二苯乙烯衍生物(5)(原料5)為300摩爾％，反應(yīng)19.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾除去催化劑和不溶物，對(duì)得到的濾液用HPLC進(jìn)行定量分析，結(jié)果殘留有10％的原料5，關(guān)于產(chǎn)物的收率，目的物6(上述式(6)表示的氨基二苯乙烯衍生物)為82％，副產(chǎn)物7、副產(chǎn)物8和副產(chǎn)物9分別為1.2％、1.5％和1.8％。
(實(shí)施例3)(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺的合成將上述式(5)表示的(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-硝基二苯乙烯(原料5)(其中，含有反式異構(gòu)體14％，共計(jì)5.0g，14.5mmol)溶解于乙腈(58mL)中，加入甲酸銨(95％，2.88g，43.4mmol，相對(duì)于上述硝基二苯乙烯衍生物(原料5)及其反式異構(gòu)體的總量為300摩爾％)和10％鈀-碳(含水51.3％，637mg，作為鈀為0.29mmol)，在30℃下反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用高效液相色譜法(HPLC)分析反應(yīng)液，目的物(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(目的物6，上述式(6)表示)、副產(chǎn)物(E)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(副產(chǎn)物7，上述式(7)表示)、2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯胺(副產(chǎn)物8，上述式(8)表示)、2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烷(副產(chǎn)物9，上述式(9)表示)、原料物質(zhì)硝基二苯乙烯衍生物(原料5，上述式(5)表示)以及原料5的反式異構(gòu)體在檢測(cè)波長(zhǎng)242nm處的峰面積分別為69％、14％、1.4％、0.6％、12％和1.9％?？紤]到使用的原料物質(zhì)中含有14％的反式異構(gòu)體，可以得知由反應(yīng)中生成的順式體異構(gòu)成反式體的比例非常小。
(實(shí)施例4)(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺的合成將上述式(5)表示的(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-硝基二苯乙烯(原料5)(其中，含有反式異構(gòu)體14％，共計(jì)5.0g，14.5mmol)溶解于乙腈(58mL)中，加入10％鈀-碳(含水51.3％，633mg，作為鈀為0.29mmol)、氨水(29％，0.85g，14.5mmol)和甲酸銨(95％，2.88g，43.4mmol，相對(duì)于上述硝基二苯乙烯衍生物(原料5)及其反式異構(gòu)體的總量為300摩爾％)，在30℃下反應(yīng)28小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾除去催化劑和不溶物，然后用高效液相色譜法(HPLC)分析濾液，目的物(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(目的物6，上述式(6)表示)、副產(chǎn)物(E)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(副產(chǎn)物7，上述式(7)表示)、2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯胺(副產(chǎn)物8，上述式(8)表示)、2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烷(副產(chǎn)物9，上述式(9)表示)、原料物質(zhì)硝基二苯乙烯衍生物(原料5)以及原料5的反式異構(gòu)體在檢測(cè)波長(zhǎng)242nm處的峰面積分別為72％、13％、1.3％、0.6％、11％和1.6％?？紤]到使用的原料物質(zhì)中含有14％的反式異構(gòu)體，可以得知由反應(yīng)中生成的順式體異構(gòu)成反式體的比例非常小。
(實(shí)施例5)(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺的合成向上述式(5)表示的(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-硝基二苯乙烯(原料5)(173mg，0.50mmol)中加入10％鈀-碳(含水52.4％，25.8mg，作為鈀為0.01mmol)、甲酸銨(95％，232mg，3.5mmol，相對(duì)于上述原料物質(zhì)硝基二苯乙烯衍生物(原料5)為700摩爾％)、乙酸乙酯(7.5mL)和吡啶(0.79mg，0.01mmol)，在43℃下反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用高效液相色譜法(HPLC)分析反應(yīng)液，目的物(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(目的物6，上述式(6)表示)、副產(chǎn)物(E)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(副產(chǎn)物7，上述式(7)表示)、2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯胺(副產(chǎn)物8，上述式(8)表示)、2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烷(副產(chǎn)物9，上述式(9)表示)、上述原料物質(zhì)硝基二苯乙烯衍生物(原料5)以及原料5的反式異構(gòu)體在檢測(cè)波長(zhǎng)242nm處的峰面積分別為74％、7.7％、7.1％、6.4％、3.6％和0.1％。
(實(shí)施例6)(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺的合成將上述式(5)表示的(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-硝基二苯乙烯(原料5)(8.63g，25.0mmol)溶解于乙腈(100mL)中，加入甲酸銨(5.21g，82.6mmol，相對(duì)于上述硝基二苯乙烯衍生物(原料5)為330摩爾％)、5％鉑-碳(含水60.91％，4.99g，作為鉑為0.50mmol)和氨水(28％，1.69mL，25mmol)，在氬氣環(huán)境中，在30℃下反應(yīng)23小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾除去催化劑和不溶物，然后對(duì)于得到的濾液用高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行定量分析。確認(rèn)生成了目的物(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(目的物6，上述式(6)表示)(6.52g，20.7mmol，83％)、副產(chǎn)物(E)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(副產(chǎn)物7，上述式(7)表示)(0.55g，1.73mmol，6.9％)以及副產(chǎn)物2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯胺(副產(chǎn)物8，上述式(8)表示)(0.52g，1.63mmol，6.5％)。確認(rèn)沒(méi)有生成副產(chǎn)物2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烷(副產(chǎn)物9，上述式(9)表示)。
(比較例1～4)為了與本發(fā)明進(jìn)行比較，作為現(xiàn)有方法采用在先文獻(xiàn)記載的催化劑體系和還原條件以及一般的催化還原條件，同樣進(jìn)行試驗(yàn)，得到比較例1～4。
上述實(shí)施例和比較例得到的結(jié)果如下述表1所示。由該表1的結(jié)果可以得知，采用本發(fā)明的方法，還原反應(yīng)有效進(jìn)行，能夠以良好的收率生成所需的衍生物。與此相對(duì)，采用現(xiàn)有方法得到的結(jié)果是，還原反應(yīng)沒(méi)有怎么進(jìn)行(參照比較例4)，或者生成大量副產(chǎn)物(比較例1～3) 。
另外，關(guān)于表1的記載，詳細(xì)內(nèi)容如下所述。
·原料5上述式(5)表示的硝基二苯乙烯衍生物；·摩爾％值以原料(原料物質(zhì)的總量，包括上述式(5)表示的硝基二苯乙烯衍生物及其反式異構(gòu)體的總量，因此在不含有該反式異構(gòu)體的場(chǎng)合，為上述式(5)表示的硝基二苯乙烯衍生物的量)作為基準(zhǔn)；·原料的異構(gòu)體是原料5的反式異構(gòu)體，上述式5表示的硝基二苯乙烯衍生物的異構(gòu)體；·MeCN乙腈；MeOH甲醇；AcOEt乙酸乙酯；·*1檢測(cè)波長(zhǎng)為242nm；括號(hào)內(nèi)的數(shù)值表示相對(duì)于上述原料的收率(％)·*2生成記載以外的副產(chǎn)物(21面積％)；·*3采用與特開(kāi)平6-172295號(hào)公報(bào)類(lèi)似的條件；·*4采用與J.Am.Chem.Soc.，1940年，62卷，1211頁(yè)類(lèi)似的條件；·*5使用含有14％反式異構(gòu)體的原料；·*6使用含有20％反式異構(gòu)體的原料。
表1 實(shí)施例和比較例

發(fā)明效果按照本發(fā)明，在工業(yè)生產(chǎn)上能夠采用環(huán)境方面和安全方面有利的方法，有效地制備上述作為抗癌劑的有效成分或其制備中間體重要的特定氨基二苯乙烯衍生物，因此在醫(yī)藥品領(lǐng)域等，本發(fā)明在產(chǎn)業(yè)上非常有用。
權(quán)利要求
1.一種下述通式(2)表示的氨基二苯乙烯衍生物的制備方法，其特征在于，包括在貴金屬催化劑存在的條件下，使下述通式(1)表示的硝基二苯乙烯衍生物與甲酸和/或甲酸鹽反應(yīng)的步驟，該氨基二苯乙烯衍生物也可以是鹽的形態(tài)。 (式中，R1、R2、R3和R4分別獨(dú)立，表示碳原子數(shù)1～3的烷基，OR4、NO2和NH2在苯環(huán)上的結(jié)合位置表示任意。)
2.如權(quán)利要求1所述的方法，R1、R2、R3和R4中至少一個(gè)為甲基。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，R1、R2、R3和R4均為甲基。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，在該式中，相對(duì)于取代乙烯基的結(jié)合位置，苯環(huán)上OR4結(jié)合在4位，且NO2和NH2結(jié)合在3位。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，貴金屬催化劑是鉑催化劑或鈀催化劑。
6.如權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)所述的方法，貴金屬催化劑是鉑催化劑。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，鉑催化劑是鉑-碳，鈀催化劑是鈀-碳。
8.如權(quán)利要求1～7中任意一項(xiàng)所述的方法，甲酸鹽是甲酸銨。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，在鉑催化劑的存在下，使(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-硝基二苯乙烯與甲酸鹽反應(yīng)后，制備(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺或其鹽。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，在鈀催化劑的存在下，使(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-硝基二苯乙烯與甲酸鹽反應(yīng)后，制備(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺或其鹽。
全文摘要
在鉑催化劑、鈀催化劑等貴金屬催化劑的存在下，使(Z)－3，4，4’，5－四甲氧基－3’－硝基二苯乙烯等特定的硝基二苯乙烯衍生物與甲酸和/或甲酸鹽反應(yīng)，僅選擇性還原硝基，有效且工業(yè)上簡(jiǎn)便地制備(Z)－3，4，4’，5－四甲氧基－3’－氨基二苯乙烯等作為抗癌劑的有效成分或其制備中間體重要的特定的各種氨基二苯乙烯衍生物或其鹽。
文檔編號(hào)C07C217/84GK1518535SQ0281253
公開(kāi)日2004年8月4日 申請(qǐng)日期2002年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月22日
發(fā)明者山本崇, 松枝裕之, 內(nèi)藤雅樹(shù), 新井勛, 谷田貝正宣, 之, 樹(shù), 正宣 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社