專利名稱：亞胺培南的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種改進的、成本低而有效且工業(yè)上有利的亞胺培南制備方法。
背景技術：
通式I所示亞胺培南一水合物是沙納霉素的N-亞胺甲基衍生物，并具有結(jié)構通式I。
通式I它是第一個可用于臨床的一種新型β-內(nèi)酰胺抗生素，它具有碳青霉烯(carbapenem)環(huán)體系。亞胺培南表現(xiàn)出抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性好氧生物和厭氧生物的極廣譜的活性，這部分是由于其在β-內(nèi)酰胺酶存在下的高穩(wěn)定性。
在美國專利No.4,194,047中首先說明了亞胺培南。在美國專利No.4,194,047中已經(jīng)列出了由沙納霉素制備沙納霉素N-亞甲基衍生物包括亞胺培南的幾種通用方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述制備亞胺培南的方法由于所述原料化合物即沙納霉素本身固有的不穩(wěn)定性，而導致其產(chǎn)率低，且質(zhì)量差。
美國專利No.4,292,436提供由通式II所示雙環(huán)酮前體制備亞胺培南的另一方法， 通式II式中，R是保護基，所述方法包括活化所述酮酯，并使所述活化的酮酯和N-亞胺甲基-2-氨基乙硫醇反應，制得羧基保護的亞胺培南，它加氫之后形成亞胺培南。但是，所述方法提供低產(chǎn)率的最終產(chǎn)物(以溶液59％，分離的亞胺培南一水合物35％)。
美國專利No.4,374,772提供一種使用芐基甲亞胺酸酯(formimidate)試劑由沙納霉素的性稀水溶液制備亞胺培南的改進方法。但是，所述方法存在與所需產(chǎn)物亞胺培南一起產(chǎn)生至少5％二沙納霉素甲脒(formamidene)二聚體的缺點。
美國專利No.4,894,450使用新型試劑-氯磷酸(phosphorochloridate)來活化通式II所示雙環(huán)酮前體，通式II中，R是保護基。之后，和鹽酸半胱胺反應，形成脒并氫解酯基制得良好產(chǎn)率的亞胺培南。但是，用于活化的試劑并不市售，其制備涉及麻煩的多步純化工藝。
由于現(xiàn)有技術存在上述缺陷，因此要求開發(fā)一種能在工業(yè)規(guī)模上便于操作的亞胺培南制備方法，所述方法使用容易獲得且市售的原料和試劑，它能以較好的產(chǎn)率制得基本上純凈的產(chǎn)物。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術中的有關問題，并提供高效的方法。就經(jīng)濟性和工業(yè)規(guī)模的操作簡便性而言，所述方法存在明顯的好處。
因此，本發(fā)明涉及由通式II所示雙環(huán)酮前體以高產(chǎn)率制備足夠純的亞胺培南的改進方法，通式II中，R是保護基。
具體是，本發(fā)明涉及制備通式I所示亞胺培南的方法， 通式I所述方法包括a)在堿和催化量的二烷基氨基吡啶存在下，用通式VI所示鹵磷酸酯(phosphorohalidate)衍生物活化通式II所示酮酯化合物，來制備通式III所示烯醇磷酸酯化合物，
通式VI中，X是鹵素，且R’是芳基；通式II中，R是保護基；通式III中，R和R’如上所述；b)在原位使通式III所示烯醇磷酸酯中間體和2-氨基乙硫醇或其酸加合鹽反應，制得通式IV所示的沙納霉素酯 通式IV式中，R如上所述；c)在堿存在下，在原位使通式IV所示沙納霉素酯和芐基甲亞胺酸酯或其酸加合鹽反應，制得通式V所示羧基保護的亞胺培南， 通式V式中，R如上所述；d)在水性介質(zhì)中氫化通式V所示羧基保護的亞胺培南，制得亞胺培南。
所述步驟a)和c)的反應在堿存在下進行，所述堿可以是仲胺或叔胺。仲胺的例子包括二異丙胺、二環(huán)己胺、2，2，6，6-四甲基乙基哌啶(TMP)和1，1，3，3-四甲基胍(TMG)。合適的叔胺例子包括二異丙基乙胺、三乙胺和三丁胺。
步驟a)中存在催化量的二烷基氨基吡啶可以防止形成通式VII所示雜質(zhì)， 通式VII由于羥甲基在碳青霉烯6-位上的副反應而形式顯著量(HPLC測得為14-15％)通式VII所示的雜質(zhì)。
宜使用催化量的二烷基氨基吡啶，相對于通式II所示酮酯的重量，較好是約0.5-2重量％。對于本發(fā)明來說，二烷基氨基吡啶包括在2-或4-位上被取代的吡啶。這種二烷基氨基取代基的例子包括N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二環(huán)己基氨基、N-環(huán)己基-N-甲氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基以及它們的組合。
通式II所示化合物中的保護基R是任何羧酸保護基如芐基、對硝基芐基或甲氧基甲基，它通過加氫可以容易除去。
在通式VI所示化合物中，X是鹵素原子，可以是氯、溴或碘。尤其優(yōu)選的是氯。在通式VI所示化合物中，R’是芳基、較好是苯基，它可以被取代。
通式II、VI所示的化合物以及芐基甲亞胺酸酯或其酸加合鹽可以通過本領域已知的方法制得。
步驟a)的反應在有機溶劑如N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃或者它們的混合物中進行。較好是使用二氯甲烷和任何選自DMAc、DMF或NMP的溶劑的混合物。步驟b)的反應在約-50℃到-75℃，較好在約-60℃到-75℃的溫度下進行。
步驟a)、b)和c)在原位進行，因此，所述溶劑和堿共用于所述三步。加入額外量的堿，來促進所述步驟c)的反應。
步驟b)和c)使用的2-氨基乙硫醇和芐基甲亞胺酸酯的酸加合鹽可以相同或不同，且可以來自有機酸或無機酸。這種鹽的例子包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、琥珀酸鹽、三甲基乙酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽和檸檬酸鹽。尤其優(yōu)選的是2-氨基乙硫醇和芐基甲亞胺酸酯的鹽酸鹽。
步驟d)的氫化反應在往來自步驟c)的反應混合物中適當加水后進行。較好的是，往所得化合物V的水溶液中加入低級醇，并在N-甲基嗎啉緩沖液存在下，在約7-8的pH下進行氫化?？杉尤氲牡图壌祭影状?、乙醇、異丙醇和丙醇。所述氫化反應可以使用任何金屬催化劑如氧化鉑、鉑/碳、氫氧化鈀和鈀/碳來進行。
在氫化和過濾催化劑之后，制得亞胺培南溶液。然后，使用本領域已知的凍干法和/或結(jié)晶法以常規(guī)方式從所述溶液中分離出亞胺培南，但是較好是通過與本文同時提交的專利申請中所述的方法進行結(jié)晶分離。
發(fā)明詳述在以下部分中，通過說明本發(fā)明方法的實施例來說明一個優(yōu)選的實施方式。但是，它決不用來限制本發(fā)明的范圍。
制備亞胺培南實施例1步驟a)制備烯醇磷酸酯中間體將(3R，5R，6S)-2-氧代-6-[(1R)-1-羥基乙基]碳青霉烯-3-羧酸對硝基芐酯(30g)的溶液溶解在N，N-二甲基乙酰胺(300ml)和二氯甲烷(150ml)的混合物中。將所述溶液冷卻至-55℃，并加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.17g)，之后加入二異丙基乙胺(26.7g)。在-55℃下攪拌所述混合物5分鐘，然后在-55℃到-45℃下滴加氯磷酸二苯基酯(25.4g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。再攪拌由此得到的反應混合物30分鐘，制得所述烯醇磷酸酯。
步驟b)制備沙納霉素酯將來自步驟a)的反應混合物進一步冷卻至-70℃到-75℃，并在-75℃到-60℃下在10分鐘內(nèi)加入鹽酸2-氨基乙硫醇(12g)在N，N-二甲基乙酰胺(60ml)中的溶液。再攪拌所述反應混合物60分鐘，制得沙納霉素的對硝基芐酯。
步驟c)制備亞胺培南的對硝基芐酯在-50℃到-55℃下，往上述來自步驟b)的反應混合物中加入二異丙基乙胺(16.0g)和鹽酸芐基甲亞胺酸酯(20.0g)。在相同溫度下保持所述反應混合物約1.5小時。然后，在20-30分鐘內(nèi)將溫度升至-20℃，并在這一溫度下攪拌所述反應混合物20-30分鐘，制得所述亞胺培南酯。
步驟d)制備亞胺培南將上述步驟c)的透明溶液倒入保持在5-10℃下的水(300ml)、異丙醇(150ml)和N-甲基嗎啉(26g)的混合物中，并將溶液的pH調(diào)節(jié)至7.0-7.5。在10-25℃下，在3-4kg壓力下在鈀/碳上氫化所述溶液2.5小時。過濾所述混合物，并鑒定亞胺培南(用HLPC測量為80％)。
雖然通過具體的實施方式說明了本發(fā)明，但是對本領域的那些技術人員來說某些修改和等價變換是顯而易見的，并且包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權利要求
1.一種制各通式I所示亞胺培南的方法， 通式I所述方法包括a)在堿和催化量的二烷基氨基吡啶存在下，用通式VI所示鹵磷酸酯活化通式II所示酮酯化合物，來制備通式III所示烯醇磷酸酯化合物， 通式VI中，X是鹵素，且R’是芳基；通式II中，R是保護基；通式III中，R和R’如上所述；b)在原位使通式III所示烯醇磷酸酯中間體和2-氨基乙硫醇或其酸加合鹽反應，制得通式IV所示的沙納霉素酯， 通式IV式中，R如上所述；c)在堿存在下，在原位使通式IV所示沙納霉素酯和芐基甲亞胺酸酯或其酸加合鹽反應，制得通式V所示羧基保護的亞胺培南， 通式V式中，R如上所述；d)在水性介質(zhì)中氫化通式V所示羧基保護的亞胺培南，制得亞胺培南。
2.權利要求1所述的方法，其特征在于，所述二烷基氨基吡啶是4-(二甲基氨基)吡啶。
3.權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)和步驟c)中所用的堿是仲胺或叔胺。
4.權利要求3所述的方法，其特征在于，所述堿選自二異丙胺、二環(huán)己胺、2，2，6，6-四甲基乙基哌啶(TMP)、1，1，3，3-四甲基胍(TMG)、二異丙基乙胺、三乙胺、三丁胺以及它們的混合物。
5.權利要求1所述的方法，其特征在于，在通式II所示的化合物中，所述保護基R是芐基、對硝基芐基或者甲氧基甲基。
6.權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)的反應在有機溶劑中進行。
7.權利要求6所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃或者它們的混合物。
8.權利要求6所述的方法，其特征在于，步驟a)的反應在二氯甲烷和一種選自N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮的溶劑的混合物中進行。
9.權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟b)的反應在約-60℃到-75℃的溫度下進行。
10.權利要求1所述的方法，其特征在于，通式III所示化合物中，R’是苯基。
11.權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟d)的氫化反應在包含水和低級醇的混合物的水性介質(zhì)中進行。
12.權利要求11所述的方法，其特征在于，所述低級醇選自甲醇、乙醇、異丙醇和丙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種改進的、成本低而有效且工業(yè)上有利的亞胺培南制備方法。
文檔編號C07D477/00GK1694885SQ02812546
公開日2005年11月9日 申請日期2002年5月15日 優(yōu)先權日2001年5月18日
發(fā)明者Y·庫馬, N·特瓦里, B·P·萊 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司