專利名稱：非對(duì)稱環(huán)二胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎環(huán)二胺化合物，所述化合物對(duì)細(xì)胞粘著和細(xì)胞浸潤(rùn)均具有抑制效果，可用作抗哮喘劑、抗過(guò)敏劑、抗風(fēng)濕劑、抗動(dòng)脈硬化劑、消炎劑或類似試劑，以及含有此類化合物的藥物。
背景技術(shù)：
在各種炎癥中，可以觀察到白細(xì)胞滲入發(fā)炎部位。例如，嗜酸性粒細(xì)胞滲入哮喘病人的支氣管[Ohkawara，Y.等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，12，4-12(1995)]，巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞滲入動(dòng)脈硬化病人的主動(dòng)脈[Sakai，A.等，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.，17，310-316(1997)]，T淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞滲入過(guò)敏性皮炎病人的皮膚[Wakita等，J.Cutan.Pathol.，21，33-39(1994)]或接觸性皮炎病人的皮膚[Satoh，T.等，Eur.J.Immunol.，27，85-91(1997)]，以及各種白細(xì)胞滲入風(fēng)濕癥滑液組織[Tak，PP.等，Clin.Immunol.Immunopathol.，77，236-242(1995)]等，均已見(jiàn)諸報(bào)道。
這些白細(xì)胞的浸潤(rùn)是由發(fā)炎部位產(chǎn)生的細(xì)胞因子、趨化因子、脂質(zhì)和補(bǔ)體引起的[Albelda，SM.等，F(xiàn)ASEB J.，8，504-512(1994)]。激活白細(xì)胞通過(guò)與同樣激活的內(nèi)皮細(xì)胞的滾動(dòng)或粘連相互作用粘著到血管的內(nèi)皮細(xì)胞上[Springer，TA.，Annu.Rev.Physiol.，57，827-872(1995)]。在白細(xì)胞粘著到血管內(nèi)皮細(xì)胞的這個(gè)過(guò)程中，由于細(xì)胞因子等的刺激而誘發(fā)細(xì)胞表面的各種細(xì)胞粘著分子，如免疫球蛋白總族(ICAM-1、VCAM-1等)、選擇蛋白族(E-擇蛋白等)、整聯(lián)蛋白族(LFA-1、VLA-4等)和CD44，具有重要的作用[RinshoMeneki(Clinical Immune)，30，Supple.18(1998)]，細(xì)胞粘著分子的紊亂狀態(tài)和異常表現(xiàn)之間的關(guān)系已經(jīng)受到關(guān)注。
因此，能夠抑制細(xì)胞粘著的試劑可用于預(yù)防和治療過(guò)敏性疾病，如支氣管哮喘、皮炎、鼻炎和結(jié)膜炎；自身免疫疾病，如風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎炎、腸炎、糖尿病和動(dòng)脈硬化；慢性炎癥。實(shí)際上，已經(jīng)有報(bào)道稱，白細(xì)胞如LFA-1、MAC-1和VLA-4上的粘著分子的抗體，或者血管內(nèi)皮細(xì)胞上的ICAM-1、VCAM-1、P-選擇蛋白、E-選擇蛋白等的抗體自身變成配體，可抑制試驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的白細(xì)胞浸潤(rùn)到發(fā)炎部位。例如，VCAM-1和VLA-4的中和抗體同時(shí)也是它們的反受體，可延緩NOD試驗(yàn)鼠的糖尿病的發(fā)展，但同時(shí)也會(huì)引起糖尿病[Michie，SA.等，Curr.Top.Microbiol.Immunol.，231，65-83(1998)]。也有報(bào)道稱，患有過(guò)敏性結(jié)膜炎的試驗(yàn)天竺鼠和老鼠身上的VLA-4或ICAM-1抗體及其反受體LFA-1，可抑制嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)[Ebihara等，Current Eye Res.，19，20-25(1999)；Whitcup，SM等，Clin.Immunol.，93，107-113(1993)]；因DSS引起結(jié)腸炎的試驗(yàn)鼠身上的VCAM-1單克隆抗體可抑制白細(xì)胞的浸潤(rùn)，緩解結(jié)腸炎[Soriano，A.等，Lab.Invest.，80，1541-1551(2000)]。此外，抗VLA-4抗體和抗CD44抗體可減少患有膠原關(guān)節(jié)炎的試驗(yàn)鼠的病癥發(fā)病率[Zeidler A.等，Autoimmunity，21，245-252(1995)]。同樣在患有炎癥的試驗(yàn)對(duì)象身上，即使是缺乏細(xì)胞粘著分子老鼠，也觀察到白細(xì)胞向發(fā)炎組織的浸潤(rùn)受到抑制[Bendjelloul，F(xiàn).等，Clin.Exp.Immunol.，119，57-63(2000)；Wolyniec，WW.等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，18，777-785(1998)；Bullard，DC.等，J.Immunol.，157，3153-3158(1996)]。
但是，開(kāi)發(fā)基于抗體的藥物是比較困難的，因?yàn)樗鼈兪嵌嚯模蚨诜莻€(gè)問(wèn)題。而且，由于抗原性和過(guò)敏反應(yīng)而可能產(chǎn)生的副作用也是問(wèn)題。
另一方面，圍繞對(duì)細(xì)胞粘著有抑制作用且能口服的低分子量化合物，人們已經(jīng)展開(kāi)了大量的研究。這些化合物包括苯并噻吩衍生物[Boschelli，DH.等，J.Exp.Med.，38，4597-4614(1995)]，萘衍生物(日本公開(kāi)專利申請(qǐng)10-147568)，羥基苯甲酸衍生物(日本公開(kāi)專利申請(qǐng)10-182550)，木脂體(日本公開(kāi)專利申請(qǐng)10-67656)，2-取代苯并噻唑衍生物(經(jīng)PCT途徑的日本公開(kāi)專利申請(qǐng)2000-086641)，縮合吡嗪化合物(經(jīng)PCT途徑的日本公開(kāi)專利申請(qǐng)2000-319377)，2，6-二烷基-4-甲硅烷基苯酚(經(jīng)PCT途徑的日本公開(kāi)專利申請(qǐng)2000-500970)等。但是在上述情況下，并非總能充分達(dá)到目標(biāo)。日本公開(kāi)專利申請(qǐng)9-143075和11-92282所述的環(huán)二胺化合物對(duì)于細(xì)胞粘著沒(méi)有顯示出足夠的抑制效果，所以需要進(jìn)一步提高其活性。
本發(fā)明的目的是提供一種對(duì)細(xì)胞粘著和細(xì)胞浸潤(rùn)具有抑制效果的物質(zhì)，所述物質(zhì)還具有優(yōu)良的抗哮喘、抗過(guò)敏、抗風(fēng)濕、抗動(dòng)脈硬化和消炎效果。
發(fā)明概述考慮到上述情況，本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了廣泛調(diào)查研究，找到一種物質(zhì)，它能抑制細(xì)胞粘著和細(xì)胞浸潤(rùn)。結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)通式(1)所示化合物具有優(yōu)良的細(xì)胞粘著抑制效果和細(xì)胞浸潤(rùn)抑制效果，可用作抗哮喘劑、抗過(guò)敏劑、抗風(fēng)濕劑、抗動(dòng)脈硬化劑或消炎劑。
本發(fā)明提供了下述通式(1)所示的非對(duì)稱環(huán)二胺化合物、其酸加成鹽或其水合物 其中A是(CH2)n、(CH2)n-CH＝CH、CO-(CH2)n或CO-(CH2)n-CH＝CH，n是0-3的數(shù)；Z表示式(2)或(3) 其中，R1、R2、R4、R5和R6可彼此相同或不同，各自為氫原子、烷基、烷氧基、鹵原子或硝基；R3是氫原子、烷基、烷氧基、鹵原子、硝基、萘基，或含有1-3個(gè)取代基的苯基，所述取代基選自烷基、烷氧基、鹵原子、硝基和苯基；X和Y可以彼此相同，也可以不同，各自為CH或氮原子；m是1或2；本發(fā)明還提供了一種藥物，它含有上述環(huán)二胺化合物、其酸加成鹽或其水合物作為活性成分。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它含有上述環(huán)二胺化合物、其酸加成鹽或其水合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了上述環(huán)二胺化合物、其酸加成鹽或其水合物的用途，用于生產(chǎn)藥物。
本發(fā)明還提供了治療由細(xì)胞粘著和/或細(xì)胞浸潤(rùn)引起的疾病的方法，該方法包括讓需要這種治療的病人服用有效量的上述環(huán)二胺化合物、其酸加成鹽或其水合物。
優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)說(shuō)明R1-R6表示的烷基宜為C1-C6烷基，具體的優(yōu)選實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基，其中特別優(yōu)選甲基、乙基、正內(nèi)基、異丙基和叔丁基。
R1-R6表示的烷氧基宜為C1-C6烷氧基，具體的優(yōu)選實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基和異丁氧基，其中特別優(yōu)選甲氧基、乙氧基和異丙氧基。R1-R6表示的鹵原子包括氯、溴、氟和碘原子。
R3可以是含有1-3個(gè)取代基的苯基，所述取代基選自烷基、烷氧基、鹵原子、硝基和苯基；作為所述苯基上的取代基的實(shí)例，可以是與上面提到的烷基、烷氧基和鹵原子相同的基團(tuán)和原子。
(CH2)n宜為亞甲基、亞乙基或三亞甲基。(CH2)n-CH＝CH宜為CH2-CH＝CH、(CH2)2-CH＝CH或(CH2)3-CH＝CH。CO-(CH2)n宜為CO或CO-CH2。CO-(CH2)n-CH＝CH宜為CO-CH＝CH。
式(2)中含有X和Y的環(huán)的例子包括苯環(huán)、吡啶環(huán)和嘧啶環(huán)。
目前對(duì)本發(fā)明所述化合物(1)中的酸加成鹽沒(méi)有施加特別限制，只要它們?cè)谒幬飳W(xué)上是可接受的鹽。不過(guò)，酸加成鹽的例子包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的酸加成鹽，其中無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，有機(jī)酸的酸加成鹽如苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和乙酸鹽。
本發(fā)明所述化合物(1)可以溶劑化物形式存在，典型的有水合物，所述溶劑化物也包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明所述化合物(1)可以根據(jù)，例如，下述方法a、b或c制備方法a在此合成方法中，A是(CH2)n或(CH2)n-CH＝CH，其中引入A-Z之前，在二胺(9)中引入一個(gè)2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶甲基。
其中，R7是鹵原子或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，A1是(CH2)n或(CH2)n-CH＝CH，m和Z的定義同前所述。
更具體地，2-氯異煙酸乙酯(4)與3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(5)在0℃至回流溫度、宜為90℃反應(yīng)10分鐘至數(shù)天，宜反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)在金屬催化劑四(三苯基膦)鈀(0)存在下在溶劑與2M碳酸鈉的混合物中進(jìn)行，所述溶劑如甲苯、苯、四氫呋喃(THF)、二氧雜環(huán)己烷或乙腈，這樣就得到化合物(6)。此化合物在THF中與氫化鋰鋁在-20℃至室溫、宜為0℃反應(yīng)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，宜反應(yīng)30分鐘，由此得到醇(7)。在溶劑，如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、THF或二氧雜環(huán)己烷中，醇(7)在-20℃至室溫、宜為0℃下與亞硫酰氯一起攪拌1小時(shí)至數(shù)天、宜為5小時(shí)，由此得到氯代衍生物(8)。在溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)或乙腈中，在碳酸鉀存在下，氯代衍生物(8)在室溫至100℃、宜為室溫下與二胺(9)一起攪拌1小時(shí)至數(shù)天、宜為5小時(shí)，由此得到單取代化合物(10)?；衔?10)與化合物(11)進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到本發(fā)明化合物(1a)。該縮合反應(yīng)通過(guò)攪拌反應(yīng)物進(jìn)行，反應(yīng)溫度為室溫至100℃，宜為70℃，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至數(shù)天，宜為2小時(shí)，反應(yīng)在溶劑如DMF、DMSO或乙腈中，且在碳酸鉀存在下進(jìn)行。
對(duì)于R7所示鹵原子，優(yōu)選氯或溴。對(duì)于烷基磺酰氧基，優(yōu)選甲基磺酰氧基。對(duì)于芳基磺酰氧基，優(yōu)選對(duì)-甲苯磺酰氧基。
化合物(11)可根據(jù)(例如)下述反應(yīng)式制備Z-CH＝CH-(CH2)n-1-COOR8或 —→Z-A1-OH—→Z-A1-R7(13) (11)Z-(CH2)n-1-COOR8(12)其中，R8是氫原子或低級(jí)烷基，A1是(CH2)n或(CH2)n-CH＝CH，Z和R7的定義同前所述。
更具體地，羧酸或其酯衍生物(12)用還原劑如氫化鋰鋁還原，得到醇(13)。所得醇接著與鹵化試劑如亞硫酰氯，或甲磺?；噭┓磻?yīng)，從而得到化合物(11)。該還原反應(yīng)的方式與合成化合物(7)的反應(yīng)相同。醇(13)與亞硫酰氯(鹵化反應(yīng))或甲磺酰氯(甲磺酰化反應(yīng))的反應(yīng)宜在-20℃至室溫、宜為0℃下通過(guò)攪拌反應(yīng)物1小時(shí)至數(shù)天、宜為5小時(shí)進(jìn)行；對(duì)于亞硫酰氯，反應(yīng)在溶劑如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、THF或二氧雜環(huán)己烷中進(jìn)行；對(duì)于甲磺酰氯，反應(yīng)在溶劑如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、二氧雜環(huán)己烷或吡啶中，且在堿如三乙胺或吡啶存在下進(jìn)行。
方法b在此合成方法中，A是(CH2)n或(CH2)n-CH＝CH，其中引入A-Z之后，在二胺(9)中引入一個(gè)2-(3，4，5-三甲氧基苯基苯基)-吡啶甲基。
其中，A1是(CH2)n或(CH2)n-CH＝CH，Z、R7和m的定義同前所述。
更具體地，化合物(11)與二胺(9)縮合，得到單取代化合物(14)。此化合物(14)與化合物(8)反應(yīng)，由此得到本發(fā)明的化合物(1a)。在此反應(yīng)中，化合物(11)與二胺(9)的縮合反應(yīng)和化合物(14)與化合物(8)的縮合反應(yīng)可在同化合物(10)與(11)及化合物(8)與(9)之間的反應(yīng)相同的條件下進(jìn)行。
方法c在此合成方法中，A是CO-(CH2)n或CO-(CH2)n-CH＝CH。
其中，R9是鹵原子或羥基，A1是(CH2)n或(CH2)n-CH＝CH，Z和m的定義同前所述。
更具體地，?；然螋人峄衔锏幕衔?15)與化合物(10)縮合，由此得到本發(fā)明的化合物(1b)。?；?15)與化合物(10)的反應(yīng)可通過(guò)(例如)攪拌反應(yīng)物進(jìn)行，反應(yīng)溫度為0℃至回流溫度，宜為室溫，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)至數(shù)天，優(yōu)選5小時(shí)，所用溶劑如氯仿或二氯甲烷。羧酸(15)與化合物(10)的反應(yīng)例如可在溶劑如氯仿或二氯甲烷中，在脫水-縮合劑如二環(huán)己基碳二亞胺、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(水溶性鹽酸碳二亞胺)或二異丙基碳二亞胺存在下，使反應(yīng)物在0℃至回流溫度、宜為室溫下反應(yīng)10分鐘至數(shù)天、宜為6小時(shí)來(lái)進(jìn)行。
在需要的情況下，本發(fā)明的化合物(1)可通過(guò)上述任何一種方法獲得，還可用任何常用純化方法，如重結(jié)晶或柱色譜進(jìn)行純化。此外，如果需要，所述化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域已知方法轉(zhuǎn)化為所需鹽或溶劑化物。
這樣得到的本發(fā)明化合物(1)或其酸加成鹽或其溶劑化物對(duì)細(xì)胞粘著具有優(yōu)良的抑制效果，如隨后將敘述的實(shí)施例所述，而且它們可作為藥物治療或預(yù)防動(dòng)物疾病，包括人類疾病，如哮喘、過(guò)敏、風(fēng)濕、動(dòng)脈硬化和發(fā)炎。
本發(fā)明的藥物包含化合物(1)、其鹽或其溶劑化物作為活性成分。給藥方式可適當(dāng)選擇，以滿足預(yù)定治療用途的需要，而不受任何特別限制，其中包括口服制劑、注射液、栓劑、軟膏、吸入劑、滴眼液、滴鼻液和硬膏?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員共知的傳統(tǒng)制備方法混合藥學(xué)上可接受的載體，從而制備適用于這些給藥方式的組合物。
在配制口服固體制劑時(shí)，可向化合物(1)中加入賦形劑，以及任選的粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、味道矯正劑、氣味矯正劑等，得到的組合物可利用本領(lǐng)域已知方法制成片劑、包衣片、顆粒劑、粉劑、膠囊等。醫(yī)藥領(lǐng)域通用的任何添加劑都可用作上面描述的添加劑。賦形劑的例子如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素和硅酸；粘合劑的例子如水、乙醇、丙醇、單糖漿劑、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲(chóng)膠、磷酸鈣和聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯和乳糖；潤(rùn)滑劑如純化滑石、硬脂酸鹽、硼砂和聚乙二醇；味道矯正劑如蔗糖、橘子皮、檸檬酸和酒石酸。
在配制口服液時(shí)，可向化合物(1)中加入味道矯正劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、氣味矯正劑和/或類似物質(zhì)，得到的組合物可利用本領(lǐng)域已知方法制成內(nèi)服液體制劑、糖漿制劑、酏劑等。在此情況下，香蘭素可用作上述味道矯正劑。檸檬酸鈉可用作緩沖劑。穩(wěn)定劑的例子有西黃蓍膠、阿拉伯膠和明膠。
在配制注射液時(shí)，可向本發(fā)明的化合物(1)中加入pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、局部麻醉劑等，得到的組合物可利用本領(lǐng)域已知方法制成皮下注射液、肌肉注射液和靜脈注射液。在此情況下，pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑的例子包括檸檬酸鈉、乙酸鈉和磷酸鈉。穩(wěn)定劑的例子包括焦亞硫酸鈉、EDTA、巰基乙酸和硫羥乳酸。局部麻醉劑的例子包括鹽酸普魯卡因和鹽酸利多卡因。等滲劑的例子包括氯化鈉和葡萄糖。
在配制栓劑時(shí)，可向化合物(1)中加入本領(lǐng)域已知的載體制劑，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等，以及任選的表面活性劑如Tween(商標(biāo))等，得到的組合物可利用本領(lǐng)域已知方法制成栓劑。
在配制軟膏時(shí)，可按需要將常用的基料、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、防腐劑等與化合物(1)混合，得到的混合物，用本領(lǐng)域已知的方法混合制成軟膏?；系睦影ㄒ后w石蠟、白凡士林、漂白蜂蠟、十八烷基醇和石蠟。防腐劑的例子包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。
除了上述制劑外，還可用已知方法配制吸入劑、滴眼液和滴鼻液。
本發(fā)明藥物的劑量隨著接受治療的病人的年齡、體重和狀態(tài)，給藥方式、給藥次數(shù)等而變化。不過(guò)，對(duì)于成人口服或腸胃外給藥，以化合物(1)計(jì)，每天的藥物劑量通常為1-1000mg，可一次給藥，也可分?jǐn)?shù)批給藥。
實(shí)施例下面用以下實(shí)施例更加詳細(xì)地闡述本發(fā)明。不過(guò)，本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。
制備實(shí)施例12-(3，4，5-三甲氧基苯基)-異煙酸乙酯的合成 在甲苯(200mL)和THF(100mL)的混合溶劑中制成3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(20.64g)和2-氯異煙酸乙酯(19.06g)懸浮液，向懸浮液中加入2M碳酸鈉(200mL)和四(三苯基膦)鈀(0)(5.93g)。在氬氣氣氛下于90℃攪拌混合物過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化殘留物，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量27.70g(85％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(t，3H，J＝7.0Hz)，3.92(s，3H)，3.99(s，6H)，4.46(q，2H，J＝7.0Hz)，7.30(s，2H)，7.76(dd，1H，J＝5.1Hz，1.6Hz)，8.24(dd，1H，J＝1.6Hz，0.8Hz)，8.81(dd，1H，J＝5.1Hz，0.8Hz)。
制備實(shí)施例24-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶的合成 將2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-異煙酸乙酯(27.70g)溶解于THF(200mL)中，在氬氣氣氛下于0℃向溶液中加入氫化鋰鋁(3.31g)，在0℃攪拌混合物1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入少量水，然后加入少量硫酸鈉，通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物。減壓濃縮濾液，用乙酸乙酯-己烷對(duì)得到的粗晶體進(jìn)行重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量18.15g(76％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.79(s，2H)，7.19(d，1H，J＝5.1Hz)，7.21(s，2H)，7.66(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實(shí)施例34-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶的合成 將4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶(18.15g)溶解于氯仿(300mL)中，并于0℃向溶液中加入亞硫酰氯(19.2mL)。30分鐘后，將混合物加熱到室溫并攪拌4小時(shí)。用碳酸氫鈉飽和水溶液和飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。然后用氯仿-己烷對(duì)殘留物進(jìn)行重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量17.87g(92％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.61(s，2H)，7.24(s，2H)，7.26(d，1H，J＝5.1Hz)，7.68(s，1H)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實(shí)施例41-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪的合成 將4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶(13.52g)和哌嗪(11.89g)溶于DMF(100mL)，并向溶液中加入碳酸鉀(15.89g)。室溫下攪拌混合物5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，向殘留物中加入氯仿，用水洗滌混合物，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1至氯仿∶含飽和氨的甲醇＝10∶1)純化殘留物，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量10.34g(66％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(br，1H)，2.46(br，4H)，2.91(t，4H，J＝4.9Hz)，3.55(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，2H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實(shí)施例53-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇的合成 將3，4，5-三甲氧基肉桂酸(1.5g)溶解于THF(100mL)中，在冰冷卻下向溶液中加入三乙胺(0.64mL)，然后向其中滴加氯代碳酸乙酯(0.44mL)。室溫下攪拌所得混合物1小時(shí)后，在冰冷卻下向混合物中加入硼氫化鈉(477mg)。室溫下攪拌所得混合物1小時(shí)后，向混合物中加入稀鹽酸，用氯仿進(jìn)行萃取。得到的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化殘留物，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量736mg(78％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(s，3H)，3.87(s，6H)，4.33(s，2H)，6.29(dt，1H，J＝15.8Hz，5.9Hz)，6.55(d，1H，J＝15.9Hz)，6.62(s，2H)。
制備實(shí)施例63-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙醇的合成 將3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇(120mg)溶解于乙醇，向溶液中加入10％鈀-碳(60mg)，在氫氣氣氛下于室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，然后減壓濃縮濾液，用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌得到的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝14∶1)純化殘留物，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量44mg(34％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.82-1.90(m，2H)，2.63(t，2H，J＝7.8Hz)，3.66(t，2H，J＝6.4Hz)，3.79(s，3H)，3.82(s，6H)，6.39(s，2H)。
制備實(shí)施例73-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯的合成 將3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙醇(44mg)溶解于二氯甲烷(2mL)，向溶液中加入吡啶(55.6mg)，并在冰冷卻下加入甲基磺酰氯(37.4mg)。室溫下攪拌混合物3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入稀鹽酸，用氯仿進(jìn)行萃取。用飽和鹽水洗滌得到的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝40∶1)純化殘留物，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量50mg(85％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.01-2.08(m，2H)，2.67(t，2H，J＝7.5Hz)，2.99(s，3H)，3.80(s，3H)，3.82(s，6H)，4.21(t，2H，J＝6.4Hz)，6.38(s，2H)。
實(shí)施例1N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 將1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(57mg)溶解于乙腈(4mL)，向溶液中加入3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯(50mg)、碘化鉀(35mg)和碳酸鉀(46mg)，于70℃攪拌混合物2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿進(jìn)行萃取。用飽和鹽水洗滌得到的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化殘留物。向得到的油中加入馬來(lái)酸，形成鹽，從而得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量52mg(40％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ1.79-1.93(m，2H)，2.37-2.68(m，12H)，3.58(s，2H)，3.82(s，3H)，3.84(s，6H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，6.40(s，2H)，7.21(m，3H)，7.63(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實(shí)施例83-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸乙酯的合成 在氬氣氣氛下使氫化鈉(礦物油中60％分散體，245mg)懸浮于THF(1mL)中，在冰冷卻下向懸浮液中滴加二乙基膦酰乙酸乙酯(1.11mL)，攪拌該混合物30分鐘。接著向混合物中加入2，3，4-三甲氧基苯甲醛(1.0g)之后，室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，減壓濃縮。將殘液溶于氯仿，用水和飽和鹽水洗滌溶液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化殘留物，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量1.15g(84％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，3H，J＝7.1Hz)，3.88(s，3H)，3.89(s，3H)，3.92(s，3H)，4.25(q，2H，J＝7.2Hz)，6.42(d，1H，J＝16.0Hz)，6.69(d，1H，J＝8.8Hz)，7.27(d，1H，J＝8.8Hz)，7.88(d，1H，J＝16.0Hz)。
制備實(shí)施例93-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸的合成 將3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸乙酯溶解于乙醇(20mL)中，向溶液中加入20％氫氧化鉀(1.21g)溶液，室溫下攪拌混合物5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向殘液中加入水，用2M鹽酸調(diào)節(jié)混合物的pH至2，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥得到的有機(jī)層，然后減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量1.00g(97％)制備實(shí)施例103-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇的合成
用制備實(shí)施例5中相同的方法處理3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酸(585mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量410mg(80％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，4.32(d，2H，J＝6.1Hz)，6.30(dt，1H，J＝16.0Hz，6.1Hz)，6.66(d，1H，J＝8.8Hz)，6.80(d，1H，J＝16.0Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)。
制備實(shí)施例113-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙醇的合成 用制備實(shí)施例6中相同的方法處理3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇(163mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量75mg(43％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81(quint，2H，J＝6.7Hz)，1.98(t，1H，J＝6.0Hz)，2.67(t，2H，J＝7.2Hz)，3.57-3.61(m，2H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，6.74(d，1H，J＝8.3Hz)，6.84(d，1H，J＝8.6Hz)。
制備實(shí)施例123-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯的合成 用制備實(shí)施例7中相同的方法處理3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙醇(37mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量14mg(28％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02(quint，2H，J＝6.7Hz)，2.68(t，1H，J＝7.4Hz)，3.01(s，3H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，3.89(s，3H)，4.23(t，2H，J＝6.3Hz)，6.61(d，1H，J＝8.3Hz)，6.82(d，1H，J＝8.6Hz)。
實(shí)施例2N-[3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(17mg)和3-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙基甲基磺酸酯(14mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量16mg(45％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ1.65-1.80(m，2H)，2.30-2.70(m，12H)，3.50(s，2H)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，3.90(s，6H)，6.52(d，1H，J＝8.6Hz)，6.75(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12-7.16(m，3H)，7.56(s，1H)，8.52(d，1H，J＝4.9Hz)。
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實(shí)施例3N-[3-(吡啶-4-基)丙基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(196mg)和4-(3-氯丙基)吡啶(89mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量73mg(18％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ1.78-1.90(m，2H)，2.37(t，2H，J＝6.4Hz)，2.40-2.61(m，8H)，2.61(t，2H，J＝6Hz)，3.58(s，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，7.12(d，2H，J＝5.6Hz)，7.23-7.24(m，3H)，7.64(s，1H)，8.48(d，1H，J＝5.8Hz)，8.60(d，2H，J＝4.9Hz)。
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實(shí)施例4N-[(6-甲基吡啶-2-基)-甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(197mg)和2-氯甲基-6-甲基吡啶(59mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量105mg(32％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.54-2.56(m，7H)，3.13(br，4H)，3.84(s，2H)，3.90(s，3H)，3.98(s，6H)，5.13(s，2H)，7.22-7.25(m，4H)，7.67-7.71(m，2H)，8.06(d，1H，J＝7.6Hz)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
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實(shí)施例5N-芐基-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和芐基溴(46μL)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量22mg(11％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.80-3.62(m，8H)，3.70(s，3H)，3.75(s，2H)，3.86(s，6H)，4.23(s，2H)，7.30(d，1H，J＝4.6Hz)，7.35(m，2H)，7.45(br，5H)，7.89(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。
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實(shí)施例6N-(4-甲基芐基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和4-甲基芐基氯(97mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量63mg(19％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.33(s，3H)，2.51(br，8H)，3.49(s，2H)，3.56(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.11-7.23(m，7H)，7.62(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.9Hz)。
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實(shí)施例7N-(3-甲基芐基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(113mg)和3-甲基芐基氯(111mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量48mg(14％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.36(s，3H)，2.42-2.61(m，8H)，3.47(s，2H)，3.56(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.12-7.26(m，7H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
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實(shí)施例8N-(4-叔丁基芐基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和4-叔丁基芐基氯(136mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量43mg(12％)
1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ1.31(s，3H)，2.50(br，8H)，3.50(s，2H)，3.57(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.20-7.34(m，7H)，7.63(s，1H)，8.58(d，1H，J＝5.1Hz)。
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實(shí)施例9N-(3-甲氧基芐基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和3-甲氧基芐基溴(121mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量46mg(13％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.40-2.62(m，8H)，3.51(s，2H)，3.57(s，2H)，3.81(s，3H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，6.79-6.91(m，3H)，7.20-7.24(m，4H)，7.63(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)463[M+]。
實(shí)施例10N-(4-硝基芐基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(113mg)和4-硝基芐基溴(130mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量53mg(15％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.43-2.63(m，8H)，3.59(s，2H)，3.61(s，2H)，3.91(s，3H)，4.00(s，6H)，7.22(d，1H，J＝4.9Hz)，7.24(s，2H)，7.51(d，2H，J＝8.6Hz)，7.64(s，1H)，8.17(d，2H，J＝8.8Hz)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)478[M+]。
實(shí)施例11N-(4-氟芐基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和4-氟芐基溴(113mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量91mg(27％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.25-2.74(m，8H)，3.48(s，2H)，3.57(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，6.99(t，2H，J＝8.8Hz)，7.21(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24-7.28(m，4H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)451[M+]。
實(shí)施例12N-(4-氯芐基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和4-氯芐基溴(97mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量60mg(17％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.36-2.62(m，8H)，3.48(s，2H)，3.57(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.18-7.37(m，7H)，7.62(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)467、469[M+]。
實(shí)施例13三鹽酸N-(2-氯芐基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和2-氯芐基溴(81mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量28mg(12％)1H-NMR(以三鹽酸鹽測(cè)定，400MHz，MeOH-d4)δ3.11(br，4H)，3.57(br，4H)，3.86(s，3H)，3.98(s，6H)，4.19(s，2H)，4.60(s，2H)，7.31(s，2H)，7.45-7.53(m，2H)，7.59(dd，1H，J＝7.9，1.5Hz)，7.76(dd，1H，J＝7.4Hz，2.0Hz)，8.08(d，1H，J＝6.2Hz)，8.50(s，1H)，8.76(d，1H，J＝6.2Hz)。
m/z(EI)467、469[M+]。
實(shí)施例14N-(2，6-二氯芐基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和2，6-二氯芐基溴(144mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量138mg(19％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.36-2.55(m，4H)，2.58-2.84(m，4H)，3.54(s，2H)，3.56(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.12(t，1H，J＝8.0Hz)，7.20-7.30(m，5H)，7.64(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)501、503、505[M+]。
實(shí)施例15N-(4-吡啶甲基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(247mg)和4-氯甲基吡啶(92mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量170mg(35％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.39-2.68(m，8H)，3.51(s，2H)，3.58(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，7.25(s，2H)，7.27(d，2H，J＝5.5Hz)，7.64(s，1H)，8.53(d，2H，J＝6.1Hz)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)434[M+]。
實(shí)施例16N-(2-萘基甲基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(172mg)和2-溴甲基萘(132mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量34mg(10％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.43-2.68(m，8H)，3.57(s，2H)，3.69(s，2H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，7.21(d，1H，J＝4.9Hz)，7.23(s，2H)，7.44-7.49(m，3H)，7.63(s，1H)，7.73(s，1H)，7.79-7.83(m，3H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)483[M+]。
制備實(shí)施例132-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯的合成 用與制備實(shí)施例1相同的方式處理3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(7.1g)和2-溴苯甲酸乙酯(7.0g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量4.16g(43％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02(t，3H，J＝7.1Hz)，3.83(s，3H)，3.86(s，6H)，4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，6.52(s，2H)，7.36-7.29(m，3H)，7.74(d，1H，J＝7.8Hz)。
制備實(shí)施例142-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐醇的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(655mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量630mg(理論產(chǎn)量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(s，6H)，3.90(s，3H)，4.61(s，2H)，6.61(s，2H)，7.26-7.39(m，3H)，7.53(d，1H，J＝6.8Hz)。
制備實(shí)施例152-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯的合成 用與制備實(shí)施例3相同的方式處理2-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇(630mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量615mg(理論產(chǎn)量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(s，6H)，3.90(s，3H)，4.53(s，2H)，6.66(s，2H)，7.29-7.32(m，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.50-7.52(m，1H)。
實(shí)施例17三鹽酸N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和2-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(114mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成鹽酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量52mg(24％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.35-2.63(m，8H)，3.44(s，2H)，3.55(s，2H)，3.86(s，6H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，6.68(s，2H)，7.20(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，2H)，7.28-7.36(m，3H)，7.47(s，1H)，7.62(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)599[M+]。
制備實(shí)施例163-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯的合成 用與制備實(shí)施例1相同的方式使3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(3.7g)和3-溴苯甲酸乙酯(4.02g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量5.09g(92％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.41(q，2H，J＝7.1Hz)，6.79(s，2H)，7.50(t，1H，J＝7.8Hz)，7.73(dt，1H，J＝7.1Hz，1.5Hz)，8.01(dt，1H，J＝7.8Hz，1.4Hz)，8.23(t，1H，J＝1.8Hz)。
制備實(shí)施例173-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐醇的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(5.09g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量4.25g(97％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.87(t，1H，J＝6.0Hz)，3.89(s，3H)，3.92(s，6H)，4.76(q，2H，J＝5.6Hz)，6.77(s，2H)，7.34(d，1H，J＝7.4Hz)，7.42(t，1H，J＝7.5Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.55(s，1H)。
制備實(shí)施例183-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯的合成
用與制備實(shí)施例3相同的方式處理3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇(1.21g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量893mg(69.2％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H)，3.90(s，6H)，4.62(s，2H)，6.75(s，2H)，7.33(d，1H，J＝7.6Hz)，7.39(t，1H，J＝7.7Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.54(s，1H)。
實(shí)施例18N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富馬酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(274mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(193mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成富馬酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量239mg(44％)1H-NMR(以富馬酸鹽測(cè)定，400MHz，DMSO-d6)δ2.48-2.52(m，8H)，3.59(s，4H)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，3.86(s，6H)，3，88(s，6H)，6.63(s，4H)，6.85(s，2H)，7.21-7.22(m，3H)，7.33(s，2H)，7.46-7.51(m，2H)，7.73(s，1H)，8.52(d，1H，J＝4.9Hz)。
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制備實(shí)施例191-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]高哌嗪(homopiperazine)的合成 用與制備實(shí)施例4相同的方式處理4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(588mg)和高哌嗪(801mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量436(61％)
實(shí)施例19N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]高哌嗪二富馬酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]高哌嗪(257mg)和3-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(210mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成富馬酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量248mg(41％)1H-NMR(以富馬酸鹽測(cè)定，400MHz，DMSO-d6)δ1.78-1.84(m，2H)，2.77-2.83(m，8H)，3.76(s，3H)，3.76(s，2H)，3.77(s，2H)，3，78(s，3H)，3.86(s，6H)，3，87(s，6H)，6.63(s，4H)，6.85(s，2H)，7.23(d，1H，J＝4.9Hz)，7.28-7.36(m，2H)，7.33(s，2H)，7.46(dt，1H，J＝7.6Hz，3.2Hz)，7.55(s，1H)，7.75(s，1H)，8.52(d，1H，J＝4.9Hz)。
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制備實(shí)施例204-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯的合成 用與制備實(shí)施例1相同的方式使3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(2.01g)和4-溴苯甲酸乙酯(2.29g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量2.99g(95％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.2Hz)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.38(q，2H，J＝7.2Hz)，6.81(s，2H)，7.62(d，2H，J＝8.2Hz)，8.10(d，2H，J＝8.2Hz)。
制備實(shí)施例214-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐醇的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(2.99g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量1.83g(71％)制備實(shí)施例224-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯的合成 用與制備實(shí)施例3相同的方式處理4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲醇(1.83g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量1.65g(84％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，4.65(s，2H)，6.77(s，2H)，7.46(d，2H，J＝8.0Hz)，7.55(d，2H，J＝8.0Hz)。
實(shí)施例20N-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(343mg)和4-(3，4，5-三甲氧基苯基)芐基氯(293mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量169mg(41％)1H-NMR(以馬來(lái)酸鹽測(cè)定，400MHz，DMSO-d6)δ2.79(t，4H，J＝4.9Hz)，3.03(t，4H，J＝5.1Hz)，3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，3.79(s，2H)，3.87(s，6H)，3，89(s，6H)，4.09(s，2H)，6.14(s，4H)，6.91(s，2H)，7.28(d，1H，J＝4.9Hz)，7.36(s，2H)，7.49(d，2H，J＝8.4Hz)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.80(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
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制備實(shí)施例232-苯基異煙酸乙酯的合成
用與制備實(shí)施例1相同的方式處理苯基硼酸(147mg)和2-氯異煙酸乙酯(200mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量230mg(94％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，3H，J＝7.1Hz)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，7.42-7.51(m，3H)，7.77(dd，1H，J＝5.0Hz，1.5Hz)，8.04-8.06(m，2H)，8.29(d，1H，J＝1.0Hz)，8.83(d，1H，J＝0.8Hz)。
制備實(shí)施例244-羥甲基-2-苯基吡啶的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理2-苯基異煙酸乙酯(230mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量164mg(88％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.74(s，2H)，7.22(d，1H，J＝4.5Hz)，7.66-7.70(m，4H)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實(shí)施例254-氯甲基-2-苯基吡啶的合成 用與制備實(shí)施例3相同的方式處理4-羥甲基-2苯基吡啶(165mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量167mg(92％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.56(s，2H)，7.22(d，1H，J＝4.9Hz)，7.39-7.49(m，3H)，7.71(s，1H)，7.99(d，2H，J＝7.0Hz)，8.66(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例21N-[(2-苯基吡啶-4-基)甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶4-基]甲基]哌嗪二富馬酸鹽的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(226mg)和4-氯甲基-2-苯基吡啶(102mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成富馬酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量133mg(36％)1H-NMR(以富馬酸鹽測(cè)定，400MHz，DMSO-d6)δ2.49(s，8H)，3.56(s，4H)，3.73(s，3H)，3.83(s，6H)，6，59(s，4H)，7.17-7.20(m，2H)，7.29(s，2H)，7.32-7.42(s，1H)，7.69(s，1H)，7.72(s，1H)，7.96(s，1H)，7.98(s，1H)，8.48(d，1H，J＝4.9Hz)，8.51(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)510[M+]。
制備實(shí)施例262-(4-甲基苯基)異煙酸乙酯的合成 用與制備實(shí)施例1相同的方式處理4-甲基苯基硼酸(161mg)和2-氯異煙酸乙酯(200mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量239mg(92％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(t，3H，J＝7.1Hz)，2.38(s，3H)，4.41(q，2H，J＝7.2Hz)，7.27(d，2H，J＝7.7Hz)，7.72(d，1H，J＝5.1Hz)，7.94(d，2H，J＝8.2Hz)，8.25(s，1H)，8.78(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實(shí)施例274-羥甲基-2-(4-甲基苯基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理2-(4-甲基苯基)異煙酸乙酯(239mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量190mg(96％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H)，4.62(s，2H)，7.06(d，1H，J＝4.9Hz)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.56(s，1H)，7.73(d，2H，J＝7.8Hz)，8.43(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備實(shí)施例284-氯甲基-2-(4-甲基苯基)吡啶的合成
用與制備實(shí)施例3相同的方式處理4-羥甲基-2-(4-甲基苯基)吡啶(190mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量178mg(86％)實(shí)施例22N-[[2-(4-甲基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(289mg)和4-氯甲基-2-(4-甲基苯基)吡啶(183mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量323mg(51％)1H-NMR(以馬來(lái)酸鹽測(cè)定，400MHz，DMSO-d6)δ2.37(s，3H)，2.85(br，8H)，3.78(s，3H)，3.89(s，6H)，3.90(s，2H)，4,08(s，2H)，6.16(s，4H)，7.28-7.31(m，4H)，7.36(s，2H)，7.83-7.84(m，2H)，7.94(d，2H，J＝8.4Hz)，8.61(d，2H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)524[M+]。
制備實(shí)施例292-(2-甲氧基苯基)異煙酸乙酯的合成 用與制備實(shí)施例1相同的方式處理2-甲氧基苯基硼酸(1.00g)和2-氯異煙酸乙酯(1.20g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量480mg(28％)制備實(shí)施例304-羥甲基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶的合成
用與制備實(shí)施例2相同的方式處理2-(2-甲氧基苯基)異煙酸乙酯(480mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量206mg(51％)制備實(shí)施例314-氯甲基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例3相同的方式處理4-羥甲基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶(206mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量143mg(86％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，4.58(s，2H)，7.00(d，1H，J＝7.0Hz)，7.06-7.10(m，1H)，7.23(d，1H，J＝3.3Hz)，7.36-7.38(m，1H)，7.77(dd，1H，J＝7.6Hz，2.0Hz)，7.83(s，1H)，8.68(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例23N-[[2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(66mg)和4-氯甲基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶(45mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量54mg(36％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.90-3.25(m，8H)，3.58(s，4H)，3.84(s，3H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.00(d，1H，J＝8.2Hz)，7.07(m，1H)，7.19-7.24(m，4H)，7.33-7.40(m，1H)，7.64(s，1H)，7.72-7.74(m，2H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)，8.62(d，1H，J＝4.5Hz)。
m/z(EI)540[M+]。
制備實(shí)施例322-(3-甲氧基苯基)異煙酸乙酯的合成
用與制備實(shí)施例1相同的方式處理3-甲氧基苯基硼酸(1.00g)和2-氯異煙酸乙酯(1.20g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量790mg(47％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，3H，J＝7.1Hz)，3.88(s，3H)，4.44(q，2H，J＝7.1Hz)，6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，7.39(t，1H，J＝7.9Hz)，7.59-7.64(m，2H)，7.78(d，1H，J＝5.1Hz)，8.28(s，1H)，8.81(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備實(shí)施例334-羥甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理2-(3-甲基苯基)異煙酸乙酯(705mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量324mg(55％)制備實(shí)施例344-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理4-羥甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(324mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量247mg(70％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.17(s，3H)，4.56(s，2H)，6.97(d，1H，J＝7.2Hz)，7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，7.37(t，1H，J＝7.9Hz)，7.53-7.59(m，2H)，7.70(s，1H)，8.66(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例24N-[[2-(3-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(216mg)和4-氯甲基-2-(3-甲氧基苯基)吡啶(147mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量157mg(32％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.46-2.64(m，8H)，3.57(s，2H)，3，58(s，2H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，6.96(d，1H，J＝7.4Hz)，7.22-7.25(m，4H)，7.35-7.39(m，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.65(s，1H)，7.70(，s1H)，8.59-8.61(m，2H)。
m/z(EI)540[M+]。
制備實(shí)施例352-(4-甲氧基苯基)異煙酸乙酯的合成 用與制備實(shí)施例1相同的方式處理4-甲氧基苯基硼酸(179mg)和2-氯異煙酸乙酯(200mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量225mg(81％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，3.85(s，3H)，4.43(q，2H，J＝7.1Hz)，7.00(d，2H，J＝8.6Hz)，7.70(dd，1H，J＝5.0Hz)，8.01(d，2H，J＝8.6Hz)，8.22(s，1H)，8.77(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實(shí)施例364-羥甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理2-(4-甲氧基苯基)異煙酸乙酯(227mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量184mg(97％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.80(s，3H)，4.65(s，2H)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，7.06(d，1H，J＝4.1Hz)，7.55(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，8.45(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實(shí)施例374-氯甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例3相同的方式處理4-羥甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡啶(184mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量176mg(88％)實(shí)施例25N-[[2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富馬酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(216mg)和4-氯甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡啶(147mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成富馬酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量157mg(32％)1H-NMR(以富馬酸鹽測(cè)定，400MHz，DMSO-d6)δ2.49(s，8H)，3.55(s，2H)，3.57(s，2H)，3.73(s，3H)，3.78(s，3H)，3.83(s，6H)，6.60(s，4H)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz)，7.14(d，1H，J＝4.9Hz)，7.19(d，1H，J＝4.9Hz)，7.30(s，2H)，7.66(s，1H)，7.72(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz)，8.47(d，1H，J＝4.9Hz)，8.50(d，1H，J＝4.9Hz)。
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制備實(shí)施例382-(3，4-二甲氧基苯基)異煙酸乙酯的合成 用與制備實(shí)施例1相同的方式處理3，4-二甲氧基苯基硼酸(215mg)和2-氯異煙酸乙酯(200mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量277mg(90％)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，3H，J＝7.1Hz)，3.86(s，3H)，3.92(s，3H)，4.36(q，2H，J＝7.2Hz)，6.89(d，2H，J＝8.6Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.4Hz，2.1Hz)，7.64(dd，1H，J＝4.4Hz，1.4Hz)，7.64(s，1H)，8.16(s，1H)，8.70(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備實(shí)施例392-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥甲基吡啶的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理2-(3，4-二甲氧基苯基)異煙酸乙酯(227mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量209mg(88％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.82(s，3H)，3.88(s，3H)，4.62(s，2H)，6.82(d，1H，J＝8.4Hz)，7.03(d，1H，J＝4.7Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.3Hz，1.9Hz)，7.50(d，1H，J＝1.8Hz)，7.54(s，1H)，8.42(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備實(shí)施例404-氯甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理2-(3，4-二甲氧基苯基)-4-羥甲基吡啶(209mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量178mg(80％)實(shí)施例26N-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富馬酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(226mg)和4-氯甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶(132mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成富馬酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量189mg(47％)
1H-NMR(以富馬酸鹽測(cè)定，400MHz，DMSO-d6)δ2.49(s，8H)，3.55(s，2H)，3.56(s，2H)，3.73(s，3H)，3.78(s，3H)，3.81(s，3H)，3.83(s，6H)，6.59(s，4H)，6.98(d，2H，J＝8.3Hz)，7.14(d，1H，J＝4.9Hz)，7.18(d，1H，J＝4.9Hz)，7.29(s，2H)，7.53(dd，1H，J＝8.3Hz，2.2Hz)，7.62(d，1H，J＝2.2Hz)，7.66(s，1H)，7.70(s，1H)，8.46(d，1H，J＝4.9Hz)，8.49(d，1H，J＝4.9Hz)。
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制備實(shí)施例412-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯的合成 用與制備實(shí)施例1相同的方式處理3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(694mg)和2-氯煙酸乙酯(608mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量799mg(77％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(t，3H，J＝7.2Hz)，3.89(s，9H)，4.19(q，2H，J＝7.2Hz)，6.79(s，2H)，7.34(dd，1H，J＝7.8Hz，4.8Hz)，8.06(dd，1H，J＝7.8Hz，1.7Hz)，8.75(dd，1H，J＝4.8Hz，1.7Hz)。
制備實(shí)施例423-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理2-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯(468mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量293mg(72％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，9H)，4.72(s，2H)，6.83(s，2H)，7.32(dd，1H，J＝7.9Hz，4.8Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.9Hz，1.7Hz)，8.62(dd，1H，J＝4.8Hz，1.7Hz)。
制備實(shí)施例433-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成
用與制備實(shí)施例3相同的方式處理3-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(293mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量311mg(理論產(chǎn)量)實(shí)施例27四鹽酸N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和3-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(88mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成鹽酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量22mg(10％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.54(br，8H)，3.58(s，4H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.96(s，6H)，3.97(s，6H)，7.21(br，1H)，7.23(s，4H)，7.61-7.68(m，2H)，7.72(d，1H，J＝8.4Hz)，8.56-8.62(m，2H)。
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制備實(shí)施例446-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯的合成 用與制備實(shí)施例1相同的方式處理3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(1.16g)和6-氯煙酸乙酯(1.02g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量1.42g(82％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，3H，J＝7.2Hz)，3.92(s，3H)，3.98(s，6H)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，7.32(s，2H)，7.76(d，1H，J＝8.3Hz)，8.33(d，1H，J＝8.2Hz，2.2Hz)，9.26(d，1H，J＝2.2Hz)。
制備實(shí)施例455-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理6-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯(658mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量482mg(85％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.76(s，2H)，7.23(s，2H)，7.68(d，1H，J＝7.4Hz)，7.78(dd，1H，J＝7.4Hz，2.3Hz)，8.63(d，1H，J＝2.3Hz)。
制備實(shí)施例465-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例3相同的方式處理5-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(685mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量717mg(理論產(chǎn)量)實(shí)施例28四鹽酸N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-5-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和5-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(88mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成鹽酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量24mg(11％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.50(br，8H)，3.49(s，2H)，3.56(s，2H)，3.89(s，6H)，3.90(s，3H)，3.93(s，3H)，3.97(s，6H)，6.94(s，2H)，7.20(d，1H，J＝4.3Hz)，7.23(s，2H)，7.25(br，1H)，7.62(s，1H)，7.80(d，1H，J＝6.4Hz)，8.57-8.62(m，2H)。
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制備實(shí)施例475-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯的合成 用與制備實(shí)施例1相同的方式處理3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(6.36g)和5-氯煙酸乙酯(6.90g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量7.19g(76％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(t，3H，J＝7.1Hz)，3.91(s，3H)，3.95(s，6H)，4.46(q，2H，J＝7.1Hz)，6.79(s，2H)，8.44(t，1H，J＝2.1Hz)，8.96(d，1H，J＝2.1Hz)，9.18(d，1H，J＝1.8Hz)。
制備實(shí)施例483-羥甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理5-(3，4，5-三甲氧基苯基)煙酸乙酯(7.19g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量3.83g(61.3％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.88(s，3H)，3.89(s，6H)，4.39(br，2H)，4.80(s，2H)，6.72(s，2H)，7.89(t，1H，J＝1.2Hz)，8.47(d，1H，J＝2.1Hz)，8.63(d，1H，J＝2.2Hz)。
制備實(shí)施例493-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例3相同的方式處理3-羥甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(2.85g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量1.97g(65％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.67(s，2H)，6.75(s，2H)，7.87(t，1H，J＝2.1Hz)，8.59(d，1H，J＝2.0Hz)，8.76(d，1H，J＝2.1Hz)。
實(shí)施例29四鹽酸N-[[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(88mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成鹽酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量20mg(9％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.64(br，8H)，3.62(s，2H)，3.68(s，2H)，3.90(s，6H)，3.95(s，6H)，3.97(s，6H)，6.80(s，2H)，7.22(dd，1H，J＝4.9Hz，1.2Hz)，7.26(s，2H)，7.69(s，1H)，7.93(s，1H)，8.51(d，1H，J＝1.8Hz)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)，8.73(d，1H，J＝2.2Hz)。
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制備實(shí)施例502-(4-氟苯基)異煙酸乙酯的合成 用與制備實(shí)施例1相同的方式使4-氟苯基硼酸(166mg)和2-氯異煙酸乙酯(200mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量266mg(85％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，3H，J＝7.1Hz)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，7.17(t，2H，J＝8.6Hz)，7.77(d，1H，J＝3.9Hz)，8.02-8.06(m，2H)，8.23(s，1H)，8.80(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備實(shí)施例512-(4-氟苯基)-4-羥甲基吡啶的合成
用與制備實(shí)施例2相同的方式處理2-(4-氟苯基)異煙酸乙酯(226mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量181mg(97％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.60(s，2H)，6.99-7.06(m，3H)，7.50(s，1H)，7.76(dd，2H，J＝8.9Hz，5.3Hz)，8.40(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實(shí)施例524-氯甲基-2-(4-氟苯基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例3相同的方式處理2-(4-氟苯基)-4-羥甲基吡啶(181mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量184mg(93％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.58(s，2H)，7.12-7.18(m，2H)，7.23(dd，1H，J＝4.9Hz，1.6Hz)，7.68(s，1H)，7.95-8.00(m，2H)，8.65(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例30N-[[2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(285mg)和4-氯甲基-2-(4-氟苯基)吡啶(183mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量466mg(74％)1H-NMR(以馬來(lái)酸鹽測(cè)定，400MHz，DMSO-d6)δ2.86(br，8H)，3.78(s，3H)，3.89(s，6H)，3.89(s，2H)，3.91(s，2H)，6.16(s，4H)，7.24-7.29(m，2H)，7.31-7.33(m，2H)，7.36(s，2H)，7.85(s，2H)，8.07-8.11(m，2H)，8.62(d，1H，J＝4.9Hz)，8.63(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)528[M+]。
制備實(shí)施例532-(4-氯苯基)異煙酸乙酯的合成 用與制備實(shí)施例1相同的方式使4-氯苯基硼酸(185mg)和2-氯苯基異煙酸乙酯(200mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量227mg(81％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，3H，J＝7.1Hz)，4.44(q，2H，J＝7.1Hz)，7.44(dd，2H，J＝7.2Hz，1.7Hz)，7.77(dd，1H，J＝5.1Hz，1.4Hz)，7.98(dd，2H，J＝6.7Hz，1.7Hz)，8.23(s，1H)，8.79(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備實(shí)施例542-(4-氯苯基)-4-羥甲基吡啶的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理2-(4-氯苯基)異煙酸乙酯(255mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量188mg(88％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.67(s，2H)，7.13(d，1H，J＝4.9Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.58(s，1H)，7.78(d，2H，J＝8.6Hz)，8.48(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備實(shí)施例554-氯甲基-2-(4-氯苯基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例3相同的方式處理2-(4-氯苯基)-4-羥甲基吡啶(188mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量176mg(87％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.59(s，2H)，7.25(d，1H，J＝4.9Hz)，7.44(d，2H，J＝8.6Hz)，7.70(s，1H)，7.94(d，2H，J＝8.6Hz)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例31N-[[2-(4-氯苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(250mg)和4-氯甲基-2-(4-氯苯基)吡啶(175mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量399mg(70％)1H-NMR(以馬來(lái)酸鹽測(cè)定，400MHz，DMSO-d6)δ2.88(br，8H)，3.78(s，3H)，3.89(s，6H)，3.91(s，2H)，3.94(s，2H)，6.16(s，4H)，7.32(d，1H，J＝4.9Hz)，7.35(d，1H，J＝4.9Hz)，7.37(s，2H)，7.51(d，2H，J＝8.6Hz)，7.86(s，1H)，7.88(s，1H)，8.06(d，2H，J＝8.6Hz)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)545，547[M+]。
制備實(shí)施例562-(4-三氟甲基苯基)異煙酸乙酯的合成 用與制備實(shí)施例1相同的方式使4-三氟甲基苯基硼酸(255mg)和2-氯異煙酸乙酯(200mg)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量215mg(68％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(br，3H)，4.43(br，2H)，7.63(dd，2H，J＝8.5Hz，3.0Hz)，7.71-7.73(m，1H)，8.06(br，2H)，8.21(dd，1H，J＝2.6Hz，1.6Hz)，8.74(dt，1H，J＝5.0Hz，0.9Hz)。
制備實(shí)施例574-羥甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理2-(4-三氟甲基苯基)異煙酸乙酯(215mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量170mg(92％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.74(s，2H)，7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，7.69(d，2H，J＝7.6Hz)，7.70(s，1H)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，8.56(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實(shí)施例584-氯甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例3相同的方式處理4-羥甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶(170mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量175mg(96％)實(shí)施例32N-[[2-(4-三氟甲基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(203mg)和4-氯甲基-2-(4-三氟甲基苯基)吡啶(159mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽，由此得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量359mg(75％)1H-NMR(以馬來(lái)酸鹽測(cè)定，400MHz，DMSO-d6)δ2.82-2.88(m，8H)，3.78(s，4H)，3.89(s，6H)，3.92(s，3H)，6.16(s，4H)，7.31(d，1H，J＝5.1Hz)，7.36(s，2H)，7.40(d，1H，J＝5.1Hz)，7.82(d，1H，J＝8.2Hz)，7.84(s，1H)，7.95(s，1H)，8.26(d，2H，J＝8.2Hz)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)，8.69(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)578[M+]。
制備實(shí)施例592-(4-聯(lián)苯基)異煙酸乙酯的合成
用與制備實(shí)施例1相同的方式使4-聯(lián)苯基硼酸(3.50g)和2-氯異煙酸乙酯(3.15g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量4.30g(84％)制備實(shí)施例602-(4-聯(lián)苯基)-4-羥甲基吡啶的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理2-(4-聯(lián)苯基)異煙酸乙酯(4.30g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量2.70g(72％)制備實(shí)施例612-(4-聯(lián)苯基)-4-氯甲基吡啶的合成 用與制備實(shí)施例3相同的方式處理2-(4-聯(lián)苯基)-4-羥甲基吡啶(2.70g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量2.00g(76％)實(shí)施例33N-[[2-(4-聯(lián)二苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(69mg)和2-(4-聯(lián)二苯基)-4-氯甲基吡啶(56mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，得到作為游離堿的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量75mg(42％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.32-2.87(m，8H)，3.50-3.75(m，4H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，7.18-7.30(m，5H)，7.31-7.47(m，3H)，7.63-7.81(m，5H)，8.07(d，2H，J＝8.4Hz)，8.10(m，2H)。
m/z(EI)586[M+]。
制備實(shí)施例622-(2-萘基)異煙酸乙酯的合成 用與制備實(shí)施例1相同的方式使2-萘基硼酸(3.50g)和2-氯異煙酸乙酯(3.77g)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量5.00mg(88％)制備實(shí)施例634-羥甲基-2-(2-萘基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理2-(2-萘基)異煙酸乙酯(5.00g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量3.30g(79％)制備實(shí)施例644-氯甲基-2-(2-萘基)吡啶的合成 用與制備實(shí)施例3相同的方式處理4-羥甲基-2-(2-萘基)吡啶(3.30g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量3.30g(92％)實(shí)施例34四鹽酸N-[[2-(2-萘基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(69mg)和4-氯甲基-2-(2-萘基)吡啶(56mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量20mg(14％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.57(br，8H)，3.59(s，2H)，3.62(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.22-7.24(m，4H)，7.45-7.52(m，2H)，7.64(s，1H)，7.86-7.95(m，4H)，8.14(d，1H，J＝6.8Hz)，8.49(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)560[M+]。
制備實(shí)施例654-羥基-6-甲基嘧啶的合成 將4-羥基-2-巰基-6-甲基嘧啶(3.0g)溶解于乙醇(50mL)和氨水(10mL)混合溶劑中。向溶液中加入Raney鎳(R＝100，濕型，6.0g)，在90℃攪拌混合物2小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液。向殘留物加入水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。得到的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用氯仿-乙醚對(duì)得到的粗晶體進(jìn)行重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量1.20g(52％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.30(s，3H)，6.29(s，1H)，8.07(s，1H)。
制備實(shí)施例664-氯-6-甲基嘧啶的合成 將4-羥基-6-甲基嘧啶(782mg)溶解于磷酰氯(6.6mL)中，在回流溫度下攪拌溶液1小時(shí)。將反應(yīng)混合物滴加到冰水中，用2M氫氧化鈉水溶液中和，用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌得到的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量913mg(理論產(chǎn)量)制備實(shí)施例674-甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶的合成
使4-氯-6-甲基嘧啶(913mg)和3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(2.73g)按照與制備實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量920mg(50％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.51(s，3H)，3.84(s，3H)，3.88(s，6H)，7.25(s，2H)，7.44(d，1H，J＝0.6Hz)，8.02(d，1H，J＝1.2Hz)。
制備實(shí)施例686-(3，4，5-三甲氧基苯基)-嘧啶-4-甲醛的合成 將4-甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(920mg)溶解于二氧雜環(huán)己烷(100mL)，向溶液中加入二氧化硒(784mg)，在105℃下將混合物攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)混合物加水，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，得到的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到題目化合物。
產(chǎn)量492mg(51％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(s，3H)，3.99(s，6H)，7.44(s，2H)，8.17(s，1H)，9.43(s，1H)，10.11(s，1H)。
制備實(shí)施例694-羥基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶的合成 將6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-嘧啶-4-甲醛(364mg)溶于甲醇(50mL)中，在冰冷卻下向溶液中加入硼氫化鈉(25mg)，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量339mg(92％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(s，3H)，3.98(s，6H)，4.84(s，2H)，7.37(s，2H)，7.68(s，1H)，9.18(s，1H)。
制備實(shí)施例704-氯甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶的合成 用與制備實(shí)施例3相同的方式處理4-羥甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(339mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量174mg(60％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.91(s，6H)，4.61(s，2H)，7.30(s，2H)，7.78(s，1H)，9.10(s，1H)。
實(shí)施例35N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-N’-[[6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(113mg)和4-氯甲基-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)嘧啶(126mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量20mg(14％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.50-2.75(m，8H)，3.61(s，2H)，3.72(s，2H)，3.91(s，3H)，3.93(s，3H)，3.97(s，6H)，3.98(s，6H)，7.22-7.24(m，3H)，7.36(s，2H)，7.65(s，1H)，7.78(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)，9.17(s，2H)。
m/z(EI)601[M+]。
制備實(shí)施例715，6，7-三甲氧基萘-2-腈的合成 在氬氣氣氛下于-75℃將2.0M二異丙酰胺鋰(2.25mL)加到干燥THF(5mL)中，然后在混合物中滴加3-氰基丙醛二甲醇縮醛(672mg)的干燥THF(5mL)溶液，在-75℃下攪拌得到的混合物1小時(shí)。然后向反應(yīng)混合物中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.0g)的干燥THF(5mL)溶液?；旌衔锛訜岬绞覝夭嚢?小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入氯化銨的飽和水溶液，并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用飽和鹽水洗滌所得有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，接著減壓濃縮。將所得殘留物溶解于甲醇(6mL)中，向溶液中緩慢加入硫酸(1mL)，在100℃攪拌混合物1小時(shí)。用4M氫氧化鉀水溶液在0℃略使反應(yīng)混合物堿化，用氯仿萃取。得到的有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3-1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量847mg(68％)制備實(shí)施例725，6，7-三甲氧基萘-2-甲酸的合成 將上面得到的5，6，7-三甲氧基萘-2-腈(5.8g)溶解于乙醇(40mL)，向溶液中加入氫氧化鉀(11.2g)水溶液(10mL)，回流攪拌混合物1小時(shí)。冷卻后，蒸餾除去溶劑，將殘留物溶解于水中，用乙醚洗滌溶液。然后用稀鹽酸中和得到的水層，再用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水洗滌得到的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量5.2g(85％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.00(s，3H)，4.02(s，3H)，4.06(s，3H)，7.08(s，1H)，8.00(dd，1H，J＝8.8Hz，1.7Hz)，8.12(d，1H，J＝8.8Hz)，8.55(d，1H，J＝1.5Hz)。
實(shí)施例732-羥甲基-5，6，7-三甲氧基萘的合成 在氬氣氣氛中和冰冷卻下將氫化鋰鋁(579mg)加到干燥THF(40mL)中，然后向其中滴加5，6，7-三甲氧基萘-2-甲酸(4.0g)的干燥THF(40mL)溶液，室溫下攪拌混合物4小時(shí)。向反應(yīng)混合物加入乙醚(105mL)，再加入十水硫酸鈉，攪拌得到的混合物15分鐘。過(guò)濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液，殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)純化，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量3.8g(理論產(chǎn)量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.97(s，6H)，4.04(s，3H)，4.82(d，2H，J＝5.6Hz)，6.93(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝8.6Hz，1.7Hz)，7.66(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.6Hz)。
制備實(shí)施例745，6，7-三甲氧基萘-2-甲醛的合成 將2-羥甲基-5，6，7-三甲氧基萘(3.78g)溶解于二氯甲烷(100mL)中，向溶液中加入重鉻酸吡啶(8.61g)，在室溫下攪拌混合物4小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，用氯仿洗滌不溶物。減壓濃縮濾液后，用乙酸乙酯稀釋殘液，殘液用2M鹽酸、水和飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3-1∶1)純化，再?gòu)囊宜嵋阴?己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量3.24g(86％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.01(s，3H)，4.02(s，3H)，4.05(s，3H)，7.10(s，1H)，7.82(dd，1H，J＝8.7Hz，1.6Hz)，8.15(d，1H，J＝8.7Hz)，8.19(d，1H，J＝1.5Hz)，10.11(s，1H)。
制備實(shí)施例753-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙烯酸乙酯的合成 用與制備實(shí)施例8相同的方式處理5，6，7-三甲氧基萘-2-甲醛(1.23g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量1.79g(理論產(chǎn)量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.35(t，3H，J＝7.1Hz)，3..98(s，6H)，4.04(s，3H)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，6.53(d，1H，J＝16.1Hz)，6.96(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.8Hz)，7.78(s，1H)，7.80(d，1H，J＝16.1Hz)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)。
制備實(shí)施例763-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯的合成
用與制備實(shí)施例6相同的方式處理3-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙烯酸乙酯(1.70g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量1.28g(81％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.23(t，3H，J＝7.2Hz)，2.68(t，2H，J＝7.8Hz)，3.07(t，2H，J＝7.8Hz)，3.95(s，3H)，3.96(s，3H)，4.03(s，3H)，4.13(q，2H，J＝7.1Hz)，6.89(s，1H)，7.21(dd，1H，J＝8.6Hz，1.6Hz)，7.50(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.5Hz)。
實(shí)施例772-(3-羥丙基)-5，6，7-三甲氧基萘的合成 用與制備實(shí)施例2相同的方式處理3-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯(1.28g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量1.13g(理論產(chǎn)量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.55(s，1H)，1.97(m，2H)，2.84(t，2H，J＝7.6Hz)，3.71(dd，2H，J＝2.0Hz，6.3Hz)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.04(s，3H)，6.89(s，1H)，7.22(dd，1H，J＝8.6Hz，1.7Hz)，7.49(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.5Hz)。
實(shí)施例782-(3-甲磺酰氧丙基)-5，6，7-三甲氧基萘的合成 用與制備實(shí)施例7相同的方式處理2-(3-羥丙基)-5，6，7-三甲氧基萘(1.26g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量1.15g(95％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.16(quint，2H，J＝7.8Hz)，2.90(t，2H，J＝7.8Hz)，3.00(s，3H)，3.97(s，6H)，4.05(s，3H)，4.25(t，3H，J＝7.8Hz)，6.93(s，1H)，7.24(dd，1H，J＝8.4Hz，1.7Hz)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，1H，J＝1.7Hz)。
實(shí)施例36N-[3-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(113mg)和2-(3-甲磺酰氧丙基)-5，6，7-三甲氧基萘(117mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量145mg(53％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ1.88(quint，2H，J＝7.8Hz)，2.40(t，2H，J＝7.8Hz)，2.51(br，8H)，2.74(t，2H，J＝7.8Hz)，3.46(s，3H)，3.55(s，2H)，3.88(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，6H)，4.01(s，3H)，6.86(s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.21(s，2H)，7.44(s，1H)，7.61(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.6Hz)，8.65(d，1H，J＝3.1Hz)。
m/z(EI)601[M+]。
制備實(shí)施例795，6，7-三甲氧基-2-乙烯基萘的合成 在氬氣氣氛下使溴化甲基三苯基鏻(2.8g)懸浮在干燥THF(10mL)中，在-20℃下向懸浮液中加入1.7M叔丁基鋰己烷溶液(3.3mL)。將反應(yīng)混合物加熱到室溫后，攪拌1小時(shí)，再冷卻到-20℃，向其中滴加5，6，7-三甲氧基萘-2-甲醛(1.26g)在干燥THF(30mL)中的溶液，室溫下攪拌混合物過(guò)夜。蒸餾除去溶劑，向殘留物加水，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水洗滌所得有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)純化，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量1.15g(93％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.93(s，3H)，3.98(s，3H)，4.04(s，3H)，5.31(d，1H，J＝10.9Hz)，5.85(d，1H，J＝17.6Hz)，6.83(dd，1H，J＝17.5Hz，10.7Hz)，6.90(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝8.7Hz，1.7Hz)，7.59(s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.6Hz)。
實(shí)施例802-(2-羥乙基)-5，6，7-三甲氧基萘的合成
在氬氣氣氛下使5，6，7-三甲氧基-2-乙烯基萘(1.215g)溶解于干燥THF(10mL)中，在0℃下向溶液中滴加1M硼烷的THF溶液(4.7mL)，室溫下攪拌混合物2小時(shí)。0℃下向反應(yīng)混合物加水(4mL)，然后加入4M氫氧化鈉水溶液(1.2mL)。接著在0℃下向反應(yīng)混合物加31％過(guò)氧化氫水溶液(0.5mL)，在50℃下攪拌混合物50分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向殘留物加水，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和鹽水洗滌所得有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)純化，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量1.03g(84％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.02(br，3H)，2.95(d，2H，J＝6.6Hz)，3.87(t，2H，J＝6.6Hz)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，4.02(s，3H)，6.88(s，1H)，7.20(dd，1H，J＝8.5Hz，1.7Hz)，7.50(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.6Hz)。
實(shí)施例812-(2-甲磺酰氧乙基)-5，6，7-三甲氧基萘的合成 用與制備實(shí)施例7相同的方式處理2-(2-羥乙基)-5，6，7-三甲氧基萘(1.26g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量1.55g(95％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.84(s，3H)，3.18(t，2H，J＝6.9Hz)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.04(s，3H)，4.49(t，3H，J＝7.8Hz)，6.90(s，1H)，7.22(dd，1H，J＝9.4Hz，1.2Hz)，7.54(s，1H)，8.00(d，1H，J＝8.6Hz)。
實(shí)施例37N-[2-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)乙基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(290mg)和2-(2-甲磺酰氧乙基)-5，6，7-三甲氧基萘(218mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量131mg(25％)1H-NMR(以馬來(lái)酸鹽測(cè)定，400MHz，DMSO-d6)δ2.79(t，4H，J＝4.9Hz)，3.07-3.11(m，3H)，3.23(t，4H，J＝4.9Hz)，3.29-3.33(m，2H)，3.76(s，2H)，3.79(s，3H)，3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，3.93(s，3H)，3.98(s，3H)，6.12(s，4H)，7.04(s，1H)，7.25(dd，1H，J＝8.5Hz，1.7Hz)，7.28(dd，1H，J＝5.9Hz，1.0Hz)，7.36(s，2H)，7.61(s，1H)，7.79(s，1H)，7.91(d，1H，J＝4.2Hz)，8.59(d，1H，J＝4.7Hz)。
m/z(EI)587[M+]。
制備實(shí)施例822-氯甲基-5，6，7-三甲氧基萘的合成 用與制備實(shí)施例3相同的方式處理2-羥甲基-5，6，7-三甲氧基萘(781mg)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量608mg(73％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.03(s，3H)，4.71(s，2H)，6.29(s，1H)，7.36(dd，1H，J＝8.6Hz，1.5Hz)，7.67(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.7Hz)。
實(shí)施例38N-[(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)甲基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(529mg)和2-氯甲基-5，6，7-三甲氧基萘(411mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成馬來(lái)酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量198mg(16％)1H-NMR(作為自由基測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.52(br，8H)，3.55(s，2H)，3.63(s，2H)，3.88(s，3H)，3.94(s，6H)，3.95(s，6H)，4.02(s，3H)，6.90(s，1H)，7.18(d，1H，J＝5.7Hz)，7.21(s，2H)，7.32(dd，1H，J＝8.6Hz，1.6Hz)，7.57(s，1H)，7.60(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.6Hz)，8.56(d，1H，J＝5.7Hz)。
m/z(EI)587[M+]。
制備實(shí)施例83(E)-5-溴-1-苯基-1-戊烯的合成 將金屬鈉(303mg)加入干燥2-丙醇(30mL)中，在70℃攪拌混合物。鈉溶解后，在0℃向溶液加入苯甲醛(1.0g)，然后加入溴化4-溴丁基三苯基鏻(5.4g)，將混合物逐漸加熱到室溫。5小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，向殘留物加入乙酸乙酯，用水和飽和鹽水洗滌得到的混合物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(己烷)純化殘留物，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量806mg(38％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.96-2.02(m，2H)，2.34-2.46(m，2H)，3.41(t，2H，J＝6.7Hz)，6.12(dd，1H，J＝17.4Hz，6.8Hz)，6.42(d，1H，J＝16.0Hz)，7.18-7.33(m，5H)。
實(shí)施例39N-[(E)-5-苯基-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富馬酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(226mg)和(E)-5-溴-1-苯基-1-戊烯(113mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成富馬酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量150mg(42％)1H-NMR(以富馬酸鹽測(cè)定，400MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.61(m，2H)，2.18-2.24(m，2H)，2.28-2.51(m，10H)，3.58(s，2H)，3.77(s，3H)，3.83(s，6H)，6.19-6.28(m，1H)，6.39(d，1H，J＝15.6Hz)，6.62(s，4H)，7.14-7.34(m，6H)，7.34(s，2H)，7.74(s，1H)，8.53(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)487[M+]。
制備實(shí)施例84(E)-5-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-戊烯的合成
用與制備實(shí)施例83相同的方式處理3，4，5-三甲氧基苯甲醛(9.81g)和溴化4-溴丁基三苯基鏻(23.93g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量5.10g(32％)實(shí)施例40N-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富馬酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(151mg)和(E)-5-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-戊烯(114mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成富馬酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量106mg(36％)1H-NMR(以富馬酸鹽測(cè)定，400MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.67(m，2H)，2.17-2.22(m，2H)，2.43-2.47(m，2H)，2.51-2.56(m，8H)，3.40(s，3H)，3.70(s，3H)，3.78(s，2H)，3.79(s，6H)，3.88(s，6H)，6.16(dt，1H，J＝15.8Hz，6.6Hz)，6.31(d，1H，J＝15.8Hz)，6.62(s，2H)，6.63(s，4H)，7.22(d，1H，J＝4.9Hz)，7.34(s，2H)，7.73(s，1H)，8.53(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)577[M+]。
制備實(shí)施例851-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]高哌嗪的合成 使(E)-5-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-戊烯(434mg)與高哌嗪(276mg)以與制備實(shí)施例4相同的方式反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量279mg(60％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62-1.70(m，2H)，1.74-1.80(m，2H)，2.20-2.25(m，2H)，2.53-2.56(m，2H)，2.66-2.72(m，4H)，2.90-2.95(m，4H)，3.84(s，3H)，3.87(s，6H)，6.14(dt，1H，J＝15.6Hz，6.8Hz)，6.32(d，1H，J＝15.6Hz)，6.57(s，2H)。
實(shí)施例41N-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]高哌嗪二富馬酸鹽的合成 使1-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]高哌嗪(279mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(244mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成富馬酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量267mg(39％)1H-NMR(以富馬酸鹽測(cè)定，400MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.70(m，2H)，1.80-1.86(m，2H)，2.19-2.24(m，2H)，2.65-2.69(m，2H)，2.75-2.79(m，4H)，2.83-2.89(m，4H)，3.70(s，2H)，3.75(s，3H)，3.78(s，3H)，3.79(s，6H)，3.89(s，6H)，6.16(dt，1H，J＝15.9Hz，6.6Hz)，6.32(d，1H，J＝15.9Hz)，6.59(s，6H)，7.24(d，1H，J＝3.7Hz)，7.34(s，2H)，7.76(s，1H)，8.53(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)591[M+]。
制備實(shí)施例86(E)-5-溴-1-(4-氟苯基)-1-戊烯的合成 用與制備實(shí)施例83相同的方式處理4-氟苯甲醛(1.0g)和溴化4-溴丁基三苯基鏻(4.624g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量811mg(41％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98-2.06(m，2H)，2.34-2.45(m，2H)，3.45(t，2H，J＝6.7Hz)，6.07(dt，1H，J＝15.8Hz，7.0Hz)，6.40(d，1H，J＝15.9Hz)，6.96-7.31(m，4H)。
實(shí)施例42N-[(E)-5-(4-氟苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富馬酸鹽的合成
使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(226mg)和(E)-5-溴-1-(4-氟苯基)-1-戊烯(122mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成富馬酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量76mg(21％)1H-NMR(以富馬酸鹽測(cè)定，400MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.66(m，2H)，2.17-2.23(m，2H)，2.40-2.53(m，10H)，3.60(s，2H)，3.77(s，3H)，3.88(s，6H)，6.14-6.22(m，1H)，6.36-6.40(m，1H)，6.63(s，4H)，7.00-7.08(m，2H)，7.23(d，1H，J＝4.9Hz)，7.34(s，2H)，7.31-7.37(m，2H)，7.74(s，1H)，8.53(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)505[M+]。
制備實(shí)施例87(E)-5-溴-1-(4-氯苯基)-1-戊烯的合成 用與制備實(shí)施例83相同的方式處理4-氯苯甲醛(1.0g)和溴化4-溴丁基三苯基鏻(4.08g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量401mg(22％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-2.03(m，2H)，2.32-2.45(m，2H)，3.42(t，2H，J＝6.7Hz)，6.11(dt，1H，J＝15.8Hz，7.0Hz)，6.37(d，1H，J＝15.9Hz)，7.16-7.29(m，4H)。
實(shí)施例43N-[(E)-5-(4-氯苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富馬酸鹽的合成 使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(480mg)和(E)-5-溴-1-(4-氯苯基)-1-戊烯(364mg)按實(shí)施例1相同的方式反應(yīng)，生成富馬酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量144mg(14％)
1H-NMR(以富馬酸鹽測(cè)定，400MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.64(m，2H)，2.14-2.20(m，2H)，2.40-2.53(m，10H)，3.56(m，2H)，3.74(s，3H)，3.84(s，6H)，6.19-6.26(m，1H)，6.35(d，1H，J＝8.0Hz)，6.59(s，4H)，7.20(d，1H，J＝4.9Hz)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，7.31(s，2H)，7.32(d，1H，J＝8.6Hz)，7.72(s，1H)，8.51(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)522，524[M+]。
實(shí)施例44N-[(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成 將3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇(50mg)溶解于四氯化碳(5.0mL)，向溶液中加入三苯基膦(75.5mg)，回流溫度下攪拌混合物過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，然后將殘留物溶解于乙腈(5.0mL)。向溶液中加入1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(70mg)、碘化鉀(47mg)和碳酸鉀(55mg)，室溫下攪拌混合物3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加水，用氯仿進(jìn)行萃取，用飽和鹽水洗滌得到的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)純水殘留物，得到馬來(lái)酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量48mg(26％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.42-2.78(m，8H)，3.17(d，2H，J＝6.6Hz)，3.59(s，2H)，3.48(s，3H)，3.86(s，6H)，3.91(s，3H)，3.98(s，6H)，6.10-6.25(m，1H)，6.45(d，1H，J＝15.6Hz)，6.11(s，2H)，7.22-7.24(m，3H)，7.64(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)549[M+]。
實(shí)施例45N-[(E)-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-丙烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二馬來(lái)酸鹽的合成
用與實(shí)施例44相同的方式處理3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇(122mg)，并使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(180mg)按與實(shí)施例44相同的方式反應(yīng)，得到馬來(lái)酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量17mg(9％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.45-2.80(m，8H)，3.19(d，2H，J＝7.2Hz)，3.59(s，2H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，3.91(s，3H)，4.00(s，6H)，6.18(dt，1H，J＝16.0Hz，7.2Hz)，6.65(d，1H，J＝8.8Hz)，6.73(d，1H，J＝15.8Hz)，7.17(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22-7.24(m，3H)，7.64(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)549[M+]。
實(shí)施例46鹽酸N-苯乙?；?N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 將1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)溶解于二氯甲烷(0.9mL)中，向溶液中加入苯乙酰氯(60mg)，在冰冷卻下攪拌混合物1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉的飽和水溶液，用氯仿進(jìn)行萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥得到的有機(jī)層，減壓濃縮，用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化殘留物，得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量10mg(7％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.28(br，2H)，2.46(br，2H)，3.47(br，2H)，3.53(s，2H)，3.69(br，2H)，3.74(s，2H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，7.18-7.32(m，8H)，7.59(s，1H)，8.59(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)461[M+]。
實(shí)施例47鹽酸N-(4-甲氧基苯基)乙?；?N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以與實(shí)施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和(4-甲氧基苯基)乙酰氯(60mg)反應(yīng)，得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量18mg(11％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.32(br，2H)，2.48(br，2H)，3.48(br，2H)，3.53(s，2H)，3.57(s，2H)，3.66-3.72(m，2H)，3.79(s，3H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，6.85(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14(d，2H，J＝8.6Hz)，7.21-7.25(m，3H)，7.62(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z(EI)491[M+]。
實(shí)施例48N-苯甲?；?N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以與實(shí)施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和苯甲酰氯(55mg)反應(yīng)，得到作為游離堿的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量97mg(73％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.27-2.80(m，4H)，3.40-3.57(m，2H)，3.61(s，2H)，3.75-3.88(m，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，7.22-7.24(m，3H)，7.40(s，5H)，7.64(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z447[M+]。
實(shí)施例49N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪馬來(lái)酸鹽的合成
以與實(shí)施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和4-甲氧基苯甲酰氯(67mg)反應(yīng)，得到馬來(lái)酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量15mg(8％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.38-2.67(br，4H)，3.60(s，2H)，3.55-3.76(m，4H)，3.83(s，3H)，3.91(m，3H)，3.97(s，6H)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，7.22-7.23(m，3H)，7.39(d，2H，J＝8.8Hz)，7.63(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z477[M+]。
實(shí)施例50鹽酸N-(2，4，6-三氯苯甲酰基)-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以與實(shí)施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(95mg)反應(yīng)，得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量29mg(16％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.49(t，2H，J＝5.0Hz)，2.61(t，2H，J＝5.0Hz)，3.28(t，2H，J＝5.0Hz)，3.61(s，2H)，3.85-3.92(m，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，7.20-7.25(m，3H)，7.36(s，2H)，7.62(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z549[M+]。
實(shí)施例51N-(4-溴苯甲?；?-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成
以與實(shí)施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和4-溴苯甲酰氯(66mg)反應(yīng)，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量35mg(22％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ3.37(br，8H)，3.86(s，3H)，3.98(s，6H)，4.62(s，2H)，7.41(s，2H)，7.42(d，2H，J＝8.6Hz)，7.66(d，2H，J＝6.5Hz)，8.00(dd，1H，J＝5.9Hz，1.8Hz)，8.77(s，1H)，8.82(d，1H，J＝5.9Hz)。
m/z526[M+]。
實(shí)施例52N-(4-硝基苯甲?；?-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以與實(shí)施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和4-硝基苯甲酰氯(72mg)反應(yīng)，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量76mg(51％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.35-2.72(m，4H)，3.33-3.48(m，2H)，3.62(s，2H)，3.80-3.89(m，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，7.21-7.23(s，2H)，7.58(d，2H，J＝8.4Hz)，7.62(s，1H)，8.28(d，2H，J＝8.4Hz)，8.62(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z492[M+]。
實(shí)施例53鹽酸N-4-煙?；?N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成
以與實(shí)施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和鹽酸煙酰氯(70mg)反應(yīng)，得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量45mg(29％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.39-2.68(m，4H)，3.41-3.54(m，2H)，3.48(s，2H)，3.77-3.88(m，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，7.22-7.25(m，3H)，7.34-7.38(m，1H)，7.63(s，1H)，7.75-7.77(m，1H)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)，8.66(d，1H，J＝1.7Hz)，8.67(s，1H)。
m/z448[M+]。
實(shí)施例54N-(2-萘甲?；?-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以與實(shí)施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和2-萘甲酰氯(57mg)反應(yīng)，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量21mg(14％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.49(br，2H)，2.64(br，2H)，3.54(br，4H)，3.68(s，2H)，3.80(s，3H)，3.92(s，6H)，7.24(s，2H)，7.38(dd，1H，J＝5.1Hz，1.4Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.4Hz，1.8Hz)，7.52-7.57(m，2H)，7.84(s，1H)，7.88-7.94(m，4H)，8.52(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z497[M+]。
實(shí)施例55N-(4-苯基苯甲?；?-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成
以與實(shí)施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和4-苯基苯甲酰氯(85mg)反應(yīng)，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量78mg(50％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.36-2.72(m，4H)，3.48(br，2H)，3.62(s，2H)，3.82(br，2H)，3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，7.24-7.28(m，3H)，7.37-7.39(m，1H)，7.44-7.63(m，9H)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z523[M+]。
制備實(shí)施例883-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸的合成 以與制備實(shí)施例9相同的方式處理3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸乙酯(1.19g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量986mg(91％)實(shí)施例56N-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 將1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(226mg)、3-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酸(173mg)和4-(二甲氨基)吡啶(61mg)溶解于二氯甲烷(3mL)中，向溶液中加入三乙胺(2.1μL)。在0℃向混合物中加入水溶性鹽酸碳二亞胺(115mg)，在0℃攪拌得到的混合物2小時(shí)，并在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向殘留物加入乙酸乙酯，用碳酸氫鈉的飽和水溶液和飽和鹽水洗滌所得混合物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝40∶1)純化殘留物，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量94mg(32％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.44(br，4H)，2.60(br，4H)，3.61(s，2H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，3.92(s，6H)，3.97(s，6H)，6.77(s，2H)，7.22-7.24(m，1H)，7.23(s，2H)，7.46(t，1H，J＝3.9Hz)，7.59-7.62(m，4H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z613[M+]。
實(shí)施例57N-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲?；鵠-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 將1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)溶解于二氯甲烷(0.9mL)中，向溶液中加入碳酸氫鈉的飽和水溶液(0.9mL)。然后在冰冷卻下向混合物中滴加4-(3，4，5-三甲氧基苯基)苯甲酰氯(55mg)，攪拌所得混合物1小時(shí)。向反應(yīng)混合物加水后，用氯仿進(jìn)行萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥所得有機(jī)層，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化殘留物，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量134mg(74％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.49-2.59(m，4H)，3.55-3.58(m，2H)，3.62(s，2H)，3.80-3.88(m，2H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.92(s，6H)，4.00(s，6H)，6.77(s，2H)，7.23-7.24(m，3H)，7.48(d，2H，J＝8.1Hz)，7.59(d，2H，J＝4.9Hz)，7.64(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z613[M+]。
制備實(shí)施例892-(3，4，5-三甲氧基苯基)異煙酸的合成 以與制備實(shí)施例9相同的方式處理2-(3，4，5-三甲氧基苯基)異煙酸乙酯(3.17g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量2.60g(90％)實(shí)施例58N-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)異煙?；鵠-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以與實(shí)施例56相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(160mg)和2-(3，4，5-三甲氧基苯基)異煙酸(113mg)反應(yīng)，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量111mg(47％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.40-2.52(m，2H)，2.57-2.67(m，2H)，3.40-3.51(m，2H)，3.62(s，2H)，3.83-3.87(m，2H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.96(s，6H)，3.97(s，6H)，7.17(d，1H，J＝4.8Hz)，7.20-7.35(m，5H)，7.63(s，1H)，7.69(s，1H)，8.62(d，2H，J＝5.1Hz)，8.72(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z614[M+]。
實(shí)施例59N-肉桂?；?N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以與實(shí)施例46相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和肉桂酰氯(65mg)反應(yīng)，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量94mg(66％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.48-2.61(m，4H)，3.48(br，2H)，3.61(s，2H)，3.63-3.83(m，2H)，3.91(s，3H)，3.98(s，6H)，6.87(d，1H，J＝15.4Hz)，7.23-7.27(m，3H)，7.36-7.37(m，3H)，7.51-7.53(m，2H)，7.65-7.70(s，2H)，8.63(d，1H，J＝4.9Hz)。
m/z473[M+]。
實(shí)施例60N-(3，4，5-三甲氧基肉桂?；?N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以與實(shí)施例56相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和3，4，5-三甲氧基肉桂酸(65mg)反應(yīng)，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量59mg(53％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.55(m，4H)，3.62(s，2H)，3.67-3.58(m，4H)，3.87(s，3H)，3.89(s，6H)，3.91(s，3H)，3.98(s，6H)，6.72(s，2H)，6.73(d，1H，J＝15.4Hz)，7.22-7.35(m，3H)，7.61(d，1H，J＝15.4Hz)，7.64(s，1H)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z563[M+]。
實(shí)施例61N-(2，3，4-三甲氧基肉桂?；?-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪的合成 以與實(shí)施例56相同的方式使1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]-甲基]哌嗪(103mg)和2，3，4-三甲氧基肉桂酸(65mg)反應(yīng)，得到游離堿形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量97mg(59％)1H-NMR(以游離堿測(cè)定，400MHz，CDCl3)δ2.53(m，4H)，3.61(s，2H)，3.64-3.84(m，4H)，3.87(s，3H)，3.88(s，6H)，3.90(s，3H)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，4.00(s，6H)，6.67(d，1H，J＝8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝15.6Hz)，7.21(d，1H，J＝8.6Hz)，7.23-7.35(m，3H)，7.65(s，1H)，7.80(d，1H，J＝15.4Hz)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z563[M+]。
測(cè)試實(shí)施例1(對(duì)細(xì)胞粘著的抑制效果)本測(cè)試參照Ross等(J.Biol.Chem.，267，8537-8543(1992))的方法進(jìn)行。更具體地說(shuō)，在48-孔板上培養(yǎng)人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)，使之匯合生長(zhǎng)之后，加入IL-1β或TNFα。加入后過(guò)5小時(shí)，以每孔1×106個(gè)細(xì)胞的比例加入U(xiǎn)937，即帶熒光標(biāo)記PKH2的人類單核細(xì)胞/組織細(xì)胞(Dainippon PharmaceuticalCo.，Ltd.產(chǎn)品)。室溫下將該板放置1小時(shí)后，沖洗掉未粘著的U937，在1％TritonX-100中溶解細(xì)胞，測(cè)定剩余熒光強(qiáng)度(激發(fā)波長(zhǎng)485nm；測(cè)量波長(zhǎng)530nm)。HUVEC和U937分別在EGM-2(Sanko Junyaku K.K.)和10％含F(xiàn)CS的RPMI1640中培養(yǎng)。每個(gè)測(cè)試劑在加入IL-1β或TNFα之后加入到HUVEC中，在細(xì)胞粘著實(shí)驗(yàn)之前加入U(xiǎn)937中。抑制活性根據(jù)下述公式計(jì)算[100-(C-B)/(A-B)×100(％)]，其中A是沒(méi)有加入測(cè)試劑的情況下受IL-1β或TNFα刺激而粘著到HUVEC上的U937細(xì)胞數(shù)，B是沒(méi)有加入測(cè)試劑的情況下未受IL-1β或TNFα刺激而粘著到HUVEC上的U937細(xì)胞數(shù)，C是在加入測(cè)試劑的情況下受IL-1β或TNFα刺激而粘著到HUVEC上的U937細(xì)胞數(shù)。結(jié)果示于表1。作為對(duì)照化合物，同時(shí)評(píng)價(jià)了日本公開(kāi)專利申請(qǐng)9-143075中描述的測(cè)試化合物1和日本公開(kāi)專利申請(qǐng)11-92382描述的地拉卓(dilazep)。
下面介紹具體配方實(shí)施例。
配方實(shí)施例1(膠囊的制備)N-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]30mg哌嗪二富馬酸鹽微晶纖維素 30mg乳糖 30mg硬脂酸鎂 3mg總量 93mg上述組分用本領(lǐng)域本來(lái)已知方法混合，然后裝到明膠膠囊中，得到膠囊。
配方實(shí)施例2(片劑的制備)N-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]30mg哌嗪二富馬酸鹽淀粉 44mg淀粉(用于粘合) 5.6mg硬脂酸鎂 0.4mg羧甲基纖維素鈣 20mg總量 100mg上述組分用本領(lǐng)域本來(lái)已知方法混合，得到片劑。
配方實(shí)施例3(注射劑的制備)將N-[(E)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-戊烯基]-N’-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪二富馬酸鹽(100mg)和氯化鈉(900mg)溶解于注射用蒸餾水(約80mL)中，并向所得溶液中加入注射用蒸餾水至總量為100mL。此稀釋過(guò)的溶液用過(guò)濾法消毒，然后分裝到10個(gè)遮光安瓿中，密封遮光安瓿，得到消毒注射制劑。
工業(yè)應(yīng)用如上所述，本發(fā)明的化合物(1)對(duì)細(xì)胞粘著和細(xì)胞浸潤(rùn)均具抑制效果，可用于預(yù)防或治療諸如過(guò)敏、哮喘、風(fēng)濕、動(dòng)脈硬化和發(fā)炎等疾病。
權(quán)利要求
1.式(1)所示環(huán)二胺化合物，其酸加成鹽或其水合物 其中，A是(CH2)n、(CH2)nCH＝CH、CO-(CH2)n或CO-(CH2)n-CH＝CH，n是0-3的數(shù)；Z表示式(2)或(3) 其中，R1、R2、R4、R5和R6各自為氫原子、烷基、烷氧基、鹵原子或硝基；R3是氫原子、烷基、烷氧基、鹵原子、硝基、萘基，或含有1-3個(gè)取代基的苯基，所述取代基選自烷基、烷氧基、鹵原子、硝基和苯基；X和Y，各自為CH或氮原子；m是1或2。
2.權(quán)利要求1所述的環(huán)二胺化合物，其特征在于，R1、R2、R4、R5和R6各自為氫原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵原子或硝基；R3是氫原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵原子、硝基、萘基，或含有1-3個(gè)取代基的苯基，所述取代基選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵原子和苯基。
3.一種藥物，該藥物包含權(quán)利要求1或2所述的環(huán)二胺化合物、其酸加成鹽或其水合物作為活性組分。
4.權(quán)利要求3所述的藥物，它是一種用于預(yù)防或治療由細(xì)胞粘著和/或細(xì)胞浸潤(rùn)引起的疾病的藥物。
5.權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于所述疾病選自過(guò)敏、哮喘、發(fā)炎、風(fēng)濕和動(dòng)脈硬化。
6.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1或2所述的環(huán)二胺化合物、其酸加成鹽或其水合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
7.權(quán)利要求5所述的藥用組合物，它用來(lái)預(yù)防或治療由細(xì)胞粘著和/或細(xì)胞浸潤(rùn)引起的疾病。
8.權(quán)利要求7所述的藥用組合物，其特征在于所述疾病選自過(guò)敏、哮喘、發(fā)炎、風(fēng)濕和動(dòng)脈硬化。
9.權(quán)利要求1所述的環(huán)二胺化合物，其酸加成鹽或其水合物的用途，其用于藥物生產(chǎn)。
10.權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于所述藥物是用來(lái)預(yù)防或治療由細(xì)胞粘著和/或細(xì)胞浸潤(rùn)引起的疾病的藥物。
11.權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于所述疾病選自過(guò)敏、哮喘、發(fā)炎、風(fēng)濕和動(dòng)脈硬化。
12.一種治療由細(xì)胞粘著和/或細(xì)胞浸潤(rùn)引起的疾病的方法，它包括給需要的病人服用有效量的權(quán)利要求1或2所述的環(huán)二胺化合物、其酸加成鹽或其水合物。
13.權(quán)利要求12所述方法，其特征在于所述疾病選自過(guò)敏、哮喘、發(fā)炎、風(fēng)濕和動(dòng)脈硬化。
全文摘要
式(1)所示環(huán)二胺化合物，其酸加成鹽或其水合物，以及包含這種化合物的藥物，其中，A是(CH
文檔編號(hào)C07D401/12GK1520402SQ02812818
公開(kāi)日2004年8月11日 申請(qǐng)日期2002年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月29日
發(fā)明者兒玉龍彥, 田村正宏, 小田敏明, 山嵜行由, 西川雅大, 土肥武, 京谷善德, 竹村俊司, 司, 大, 宏, 德, 明, 由 申請(qǐng)人:興和株式會(huì)社