專利名稱：帶有五元環(huán)基團(tuán)的環(huán)狀二胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的環(huán)狀二胺化合物，它們對(duì)細(xì)胞粘附和細(xì)胞滲入具有抑制作用，可以作為抗哮喘劑、抗過敏劑、抗風(fēng)濕劑、抗動(dòng)脈硬化劑、抗炎劑等使用，本發(fā)明還涉及含有這種化合物的藥物。
領(lǐng)域背景在各種炎性疾病中，觀察到白細(xì)胞滲入到發(fā)炎部位。例如已報(bào)道了在哮喘病中嗜曙紅細(xì)胞滲入支氣管(Ohkawara，Y.et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，12，4-12(1995))，在動(dòng)脈硬化中巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞滲入主動(dòng)脈(Sakai，A.，et al.，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.，17，310-316(1997))，在特應(yīng)性皮炎(Wakita et al.，J.Cutan.Pathol.，21，33-39(1994))或接觸性皮炎中(Satoh，T.et al.，Eur.J.Immunol.，27，85-91(1997))，T淋巴細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞滲入皮膚，以及各種白細(xì)胞滲入類風(fēng)濕滑液組織中(Tak，PP.et al.，Clin.Immunol.Immunopathol.，77，236-242(1995))。
這些白細(xì)胞的滲入受在炎癥部位產(chǎn)生的細(xì)胞因子、趨化因子、類脂質(zhì)、和補(bǔ)體所誘發(fā)(Albelda，SM.et al.，F(xiàn)ASEB J.8，504-512(1994))。被激活的白細(xì)胞通過與同樣被激活的內(nèi)皮細(xì)胞的所謂滾動(dòng)或束縛的相互作用粘附到血管內(nèi)皮細(xì)胞上。然后，白細(xì)胞移行通過內(nèi)皮滲入炎癥部位(Springer，TA.，Annu.Rev.Physiol.，57，827-872(1995))。在該過程中白細(xì)胞粘附到血管內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，各種細(xì)胞粘附分子(如免疫球蛋白超家族(ICAM-1、VCAM-1等)、選擇蛋白家族(E-選擇蛋白等)、整蛋白家族(inte-grin)(LFA-1，VLA-4等)以及CD44(因細(xì)胞因子等刺激在細(xì)胞表面上誘生)起重要的作用(“Rinsho Meneki(Clinical Immune)”，30，Supple.18(1998))，而且也已注意到疾病狀態(tài)與細(xì)胞粘附因子異常表達(dá)之間的關(guān)系。
因此，能夠抑制細(xì)胞粘附的藥劑可用作預(yù)防或治療過敏性疾病(諸如支氣管哮喘、皮炎、鼻炎和結(jié)膜炎)；自身免疫疾病(諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎炎、炎性腹部疾病、糖尿病和動(dòng)脈硬化)；和慢性炎性疾病的藥劑。事實(shí)上，已有報(bào)道說，抗白細(xì)胞粘附分子(諸如LFA-1、Mac-1和VLA-4)的抗體或抗血管內(nèi)皮細(xì)胞上的ICAM-1、VCAM-1、P-選擇蛋白、E-選擇蛋白等的抗體(它們成為這些分子的配體)在動(dòng)物模型中抑制白細(xì)胞滲入炎癥部位。例如，抗VCAM-1和VLA-4的中和抗體(它是其反受體)在自發(fā)產(chǎn)生糖尿病的NOD小鼠模型中能延遲糖尿病的發(fā)展(Michie，SA.et al.，Curr.Top.Microbiol.Immunol.，231，65-83(1998))。也已報(bào)道說，抗VLA-4和ICAM-1的抗體及其反受體LFA-1在小鼠和豚鼠過敏性結(jié)膜炎模型中能抑制嗜曙紅細(xì)胞的滲入(Ebihara et al.，Current Eye Res.，19，20-25(1999))；Whitcup，SM等，Clin.Immunol.，93，107-113(1999)，以及在小鼠DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中抗VACM-1的單克隆抗體能抑制白細(xì)胞的滲入(Soriano，A.et al.，Lab.Invest.，80，1541-1551(2000))。此外，抗-VLA-4抗體和抗-CD44抗體在小鼠膠原關(guān)節(jié)炎模型中降低疾病癥狀的發(fā)作(Zeidler，A.et al.，Autoimmunity，21，245-252(1995))。即使在細(xì)胞粘附分子缺損的小鼠中，在炎癥模型中同樣也觀察到白細(xì)胞滲入炎性組織受到抑制(Bendjelloul，F(xiàn).et al，Clin.Exp.Immunol.，119，57-63(2000))；Wolyniec，WW.Et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，18，777-785(1998)；Bullard，DC.等.，J.Immunol.，157，3153-3158(1996))。
然而，開發(fā)以抗體為基礎(chǔ)的藥物是困難的，因?yàn)樗鼈兪嵌嚯?，因此口服是個(gè)問題。而且，由于抗原性和過敏反應(yīng)，可能引起副作用也是問題。
另一方面，就可以口服而言，已經(jīng)對(duì)細(xì)胞粘附有抑制作用的小分子化合物進(jìn)行了各種研究。這些化合物包括苯并噻吩衍生物(Boschelli，DH.et al.，J.Exp.Med.，38，4597-4614(1995))、萘衍生物(日本專利中請(qǐng)待公開號(hào)10-147568)、羥基苯甲酸衍生物(日本專利申請(qǐng)公開號(hào)10-182550)、木酚素類(日本專利申請(qǐng)公開號(hào)10-67656)、2-取代的苯并噻唑衍生物(日本專利申請(qǐng)公開號(hào)2000-086641，通過PCT途徑)、稠合吡嗪化合物(日本專利申請(qǐng)公開號(hào)2000-319377，通過PCT途徑)、2，6-二烷基-4-甲硅烷基苯酚(日本專利申請(qǐng)公開號(hào)500970，通過PCT途徑)等等。但是，在這些情況下，還常不能充分達(dá)到目的。在日本專利申請(qǐng)公開號(hào)9-143075和11-92282所述的環(huán)狀二胺化合物對(duì)細(xì)胞粘附?jīng)]有顯示充分的抑制作用，因此還具有進(jìn)一步改進(jìn)活性的需求。
本發(fā)明的目的是提供對(duì)細(xì)胞粘附和細(xì)胞滲入都具有抑制作用和具有優(yōu)良的抗哮喘作用、抗過敏作用、抗風(fēng)濕作用、抗動(dòng)脈硬化作用以及抗炎性作用的物質(zhì)。
記住前述的情況，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)了一種能抑制細(xì)胞粘附和細(xì)胞滲入的物質(zhì)。結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)，由通式(1)代表的化合物具有優(yōu)良的細(xì)胞粘附抑制作用和細(xì)胞滲入抑制作用，可用作抗過敏藥、抗哮喘藥、抗風(fēng)濕藥、抗動(dòng)脈硬化藥或抗炎藥。
本發(fā)明提供由下列通式(1)代表的環(huán)狀二胺化合物
其中A是單鍵、C≡C、CONH或NHCO；W是碳原子或氮原子；X是CH、氮原子、氧原子、或硫原子；Y是CH、CH R1，其中R1是氫原子、或低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、或雜芳基-低級(jí)烷基、氮原子、氧原子、硫原子或N R2，其中R2是氫原子、或低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、或雜芳基-低級(jí)烷基；Z是氮原子、氧原子、硫原子、CH或N R3，其中R3是氫原子、或低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基、或雜芳基-低級(jí)烷基；以及m是1或2；n是1-5的一個(gè)數(shù)字，條件是W、X、Y、Z的1個(gè)或2個(gè)是雜原子；其酸加成鹽，或其水合物。
按照本發(fā)明，還提供了含有由通式(1)代表的化合物、其酸加成鹽、或其水合物作為活性成分的藥物。
按照本發(fā)明，還提供了含有由通式(1)代表的化合物、其酸加成鹽、或其水合物和藥學(xué)蝕刻接受的載體的藥物組合物。
按照本發(fā)明，還提供了將含有由通式(1)代表的化合物、其酸加成鹽、或其水合物用于藥物制造的應(yīng)用。
按照本發(fā)明，還提供了用于治療因細(xì)胞粘附和/或細(xì)胞滲入引起的疾病的方法，該方法包含向需要此種治療的患者給予有效量的由通式(1)代表的化合物、其酸加成鹽、或其水合物。
優(yōu)選的實(shí)施方案的詳細(xì)敘述在通式(1)中由R1、R2和R3代表的低級(jí)烷基包括C1-C6-烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基，特別優(yōu)選甲基、乙基、正丙基和異丙基。羥基低級(jí)烷基包括羥基-C2-C6烷基，例如，2-羥基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、3-羥基丙基、3-羥基-2-甲基丙基、4-羥基丁基、5-羥基戊基、和6-羥基己基，特別優(yōu)選2-羥基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基和3-羥基丙基。低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基包括C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，例如，2-甲氧基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1，1-二甲基乙基、3-甲氧基丙基、3-甲氧基-2-甲基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1，1-二甲基乙基、3-乙氧基丙基、3-乙氧基-2-甲基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、2-丙氧基乙基、2-丙氧基-1-甲基乙基、2-丙氧基-1，1-二甲基乙基、3-丙氧基丙基、3-丙氧基-2-甲基丙基、4-丙氧基丁基、5-丙氧基戊基、6-甲氧基己基、2-丁氧基乙基、2-丁氧基-1-甲基乙基、2-丁氧基-1，1-二甲基乙基、3-丁氧基丙基、3-丁氧基-2-甲基丙基、4-丁氧基丁基、5-丁氧基戊基、6-丁氧基己基、2-戊氧基乙基、2-戊氧基-1-甲基乙基、2-戊氧基-1，1-二甲基乙基、3-戊氧基丙基、3-戊氧基-2-甲基丙基、4-戊氧基丁基、5-戊氧基戊基、6-戊氧基己基、2-己氧基乙基、2-己氧基-1-甲基乙基、2-己氧基-1，1-二甲基乙基、3-己氧基丙基、3-己氧基-2-甲基丙基、4-己氧基丁基、5-己氧基戊基、和6-己氧基己基，特別優(yōu)選2-甲氧基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1，1-二甲基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1，1-二甲基乙基、3-乙氧基丙基、2-丙氧基乙基、2-丙氧基-1-甲基乙基、2-丙氧基-1，1-二甲基乙基和3-丙氧基丙基。芳基包括C6-C10-芳基，例如，苯基。芳基-低級(jí)烷基包括C6-C10芳基-C1-C6烷基。具體地說，優(yōu)選苯基-C1-C6-烷基(如苯乙基和芐基)。
雜芳基烷基包括吡啶基-C1-C6-烷基，例如，吡啶基甲基。
在通式(1)中，雜環(huán)構(gòu)成部分 是五元雜環(huán)，具有1個(gè)或2個(gè)選自氮、氧和硫原子的原子，其具體例子包括選自噻唑、噁唑、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡咯、噻吩和呋喃的雜環(huán)。其中，特別優(yōu)選噻唑、噁唑、咪唑、異噁唑和噻吩。
n的值為1-5，優(yōu)選1-3。
按照本發(fā)明，對(duì)于化合物(1)的酸加成鹽沒有特別的限制，只要它們是藥學(xué)上可接受的鹽。其例子包括無機(jī)酸的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；以及有機(jī)酸的酸加成鹽，如苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和乙酸鹽。
式(1)化合物可以溶劑化物的形式存在，典型為水合物，溶劑化物也包含在本發(fā)明中。
本發(fā)明式(1)化合物可按照，例如，以下反應(yīng)式制備
其中，R4是鹵素原子，或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，A、w、X、Y、Z、m、和n如上所定義。
更具體地，化合物(1)通過化合物(2)與環(huán)狀二胺(3)縮合而得到。在通式(2)中的鹵素原子，以氯和溴為優(yōu)選。作為烷基磺酰氧基，優(yōu)選甲烷磺酰氧基。作為芳基磺酰氧基，優(yōu)選對(duì)甲苯磺酰氧基。
化合物(2)與環(huán)狀二胺(3)的縮合反應(yīng)如下進(jìn)行在室溫-100℃(優(yōu)選室溫)，在堿如碳酸鉀的存在下，在溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)或乙腈)中，使個(gè)反應(yīng)劑攪拌1小時(shí)-數(shù)天。為了得到式中R2和/或R3是氫原子的化合物，優(yōu)選使其中R2和/或R3是保護(hù)基(如甲氧基乙基)的化合物(2)與環(huán)狀二胺(3)縮合，然后進(jìn)行保護(hù)基的脫保護(hù)以得到所要的化合物(1)。
作為原料的化合物(2)可按照例如以下的反應(yīng)式制備 其中R5是氫原子或低級(jí)烷基，A、W、X、Y、Z、n、和R4與上述定義相同。
更具體地，將羧酸衍生物(4)或醛(5)還原成醇(6)。醇與鹵化劑(烷基磺酰氯、芳基磺酰氯等)反應(yīng)，得到化合物(2)。羧酸衍生物(4)或醛(5)的還原反應(yīng)最好如下進(jìn)行例如，用還原劑如氫化鋰鋁在四氫呋喃(THF)中，使羧酸衍生物(4)或醛(5)在-20℃-室溫(較好是0℃)反應(yīng)幾秒鐘-幾小時(shí)(較好是30分鐘)。醇(6)與亞硫酰氯或甲磺酰氯等的反應(yīng)較好如下進(jìn)行在-20℃-室溫(較好是0℃)，使各反應(yīng)物攪拌1小時(shí)-數(shù)天(較好是5小時(shí))，在亞硫酰氯的情況下，用氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃或二噁烷為溶劑，在甲磺酰氯等的情況下，用三乙胺或吡啶為堿，用氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、二噁烷或吡啶為溶劑。
按照本發(fā)明，化合物(1)通過上述過程得到，需要時(shí)，還可以通常的純化方法(如重結(jié)晶或柱層析)進(jìn)行純化。按需要，化合物還可以用本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化為所需的鹽或溶劑化物。
如此得到的本發(fā)明的化合物(1)或其鹽或溶劑化物如在以下的實(shí)施例中證實(shí)的具有優(yōu)良的抑制細(xì)胞粘附的作用，可用作治療或預(yù)防動(dòng)物(包括人)的疾病(如哮喘、過敏、風(fēng)濕病、動(dòng)脈硬化和炎癥)的藥物。
本發(fā)明藥物包含化合物(1)、其鹽或其溶劑化物為活性成分。給藥方式可按照治療應(yīng)用所需適當(dāng)選擇而無特別的限制，例如，口服制劑、注射劑、栓劑、軟膏、吸入劑、滴眼劑、滴鼻劑和膏藥。適用于這些給藥方式的組合物可通過按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)制備方法混合藥學(xué)上可接受的載體來制備。
當(dāng)要配制口服固體制劑時(shí)，可將賦形劑和任選的黏結(jié)劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、矯嗅劑等等加入化合物(1)，得到的組合物可按照本領(lǐng)域公知的方法制成片劑、包衣片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑等。
作為上述的添加劑，可以使用在制藥領(lǐng)域中通用的任何添加劑。例子包括賦形劑(如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素和硅酸)；黏結(jié)劑(如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基淀粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、和聚乙烯吡咯烷酮)；崩解劑(如干淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、單甘油硬脂酸酯、和乳糖)；潤滑劑(如純化的滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸鹽和聚乙二醇)；矯味劑(如蔗糖、橙皮、檸檬酸和酒石酸)。
當(dāng)配制口服液體制劑時(shí)，可將矯嗅劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、矯味劑和/或等等加入化合物(1)中，所得的組合物可按照本領(lǐng)域公知的方法配制成內(nèi)服的液體制劑、糖漿制劑、酏劑，等等。在此情況下，可用香草精為矯味劑。至于緩沖劑，可以提及檸檬酸鈉。穩(wěn)定劑的例子有黃蓍膠、阿拉伯膠和明膠。
當(dāng)配制注射劑時(shí)，可將pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、局部麻醉劑等加入本發(fā)明化合物(1)中，得到的組合物可按照本領(lǐng)域公知的方法配制成皮下、肌內(nèi)、和靜脈內(nèi)注射劑。在這種情況下，pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑的例子包括檸檬酸鈉、乙酸鈉和磷酸鈉。穩(wěn)定劑的例子包括焦亞硫酸鈉、EDTA、硫代乙醇酸和硫代乳酸。局部麻醉劑的例子包括鹽酸普魯卡因和鹽酸利度卡因。等滲劑的例子包括氯化鈉和葡萄糖。
當(dāng)配制栓劑時(shí)，可將本領(lǐng)域公知的載體制劑，例如，聚乙二醇、羊毛脂、可可奶油、脂肪酸三甘油酯等，任選的表面活性劑(如Tween(商標(biāo))等加入化合物(1)中，得到的組合物可按照本領(lǐng)域公知的方法制成栓劑。
當(dāng)要配制軟膏時(shí)，可按需要將通常用的基礎(chǔ)材料、穩(wěn)定劑、潤濕劑、防腐劑等與化合物(1)混合，將得到的混合物混合，按照公知的方法制成軟膏?；A(chǔ)材料的例子包括液體石蠟、白凡士林、漂白的蜂蠟、辛基十二烷醇(octyldodecyl alcohol)和石蠟。防腐劑的例子有對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。
除了上述制劑以外，也可以按照本領(lǐng)域公知的方法配制吸入劑、滴眼劑和滴鼻劑。
本發(fā)明藥物的劑量根據(jù)待治療患者的年齡、體重和病況、給藥方法、給藥次數(shù)等等而不同。然而，優(yōu)選藥物通常1次或分成幾份口服或胃腸外給藥，劑量為成年人每天1-1000毫克化合物(1)。
實(shí)施例以下本發(fā)明將通過實(shí)施例更詳細(xì)地?cái)⑹?。然而，本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。
制備實(shí)施例13，4，5-三甲氧基硫代苯甲酰胺的合成 將3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(5.0g)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物(5.24g)加入甲苯中，混合物在70℃攪拌。5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾。殘留物用硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1到1∶2)，得到黃色結(jié)晶，該結(jié)晶從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率4.01g(75％)。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ3.88(s，3H)，3.90(s，6H)，7.11(s，2H)。
制備實(shí)施例22-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯的合成 將3，4，5-三甲氧基硫代苯甲酰胺(2.5g)和90％溴代丙酮酸乙酯(2.62g)加入乙醇(20mL)中，混合物在80℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾。殘留物用硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，再從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率2.94g(83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(t，3H，J＝7.0Hz)，3.96(s，3H)，4.03(s，6H)，4.55(q，2H，J＝7.1Hz)，7.54(s，2H)，8.22(s，1H)。
制備實(shí)施例34-羥基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-噻唑的合成 將2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-4-羧酸乙酯(6.9g)溶于THF(100mL)，在氬氣氣氛中向溶液中加入氫化鋰鋁(810mg)，混合物在0℃攪拌1小時(shí)。在向反應(yīng)混合物中加入小量水然后硫酸鈉之后，反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濾液減壓濃縮。得到的粗結(jié)晶從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率5.69g(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63(br，1H)，3.89(s，3H)，3.94(s，6H)，4.82(s，2H)，6.83(s，2H)，7.26(s.IH)。
制備實(shí)施例44-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-噻唑的合成 4-羥基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-噻唑(2.0g)溶解于二氯甲烷(60mL)，在0℃向溶液中加入亞硫酰氯(1.1g)。30分鐘后，將混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?。反?yīng)混合物用水和把飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，得到的粗結(jié)晶從氯仿-己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.97g(93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.89(s，3H)，3.94(s，6H)，4.73(s，2H)，7.16(s，2H)，7.28(s，1H)。
實(shí)施例1N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-4-基]甲基]哌嗪的合成 4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-噻唑(240mg)和哌嗪(34mg)溶解于DMF(3mL)，向溶液中加入碳酸鈉(166mg)和碘化鈉(166mg)，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，將氯仿加入殘留物，混合物用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(氯仿∶甲醇＝40∶1)，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率79mg(33％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.67(s，8H)，3.76(s，4H)，3.88(s，6H)，3.94(s，12H)，7.12(s，2H)，7.16(s，4H)。
m/z(EI)685[M+]。
實(shí)施例2N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-4-基]甲基]高哌嗪的合成
4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-噻唑(198mg)和高哌嗪(30mg)以和實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率108mg(58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-1.97(m，2H)，2.92-2.95(m，8H)，3.89(s，6H)，3.94(s，16.H)，7.16(s，4H)，7.21(s，2H)。
m/z(EI)699[M+]。
制備實(shí)施例52-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-4-乙酸甲酯的合成 使3，4，5-三甲氧基硫代苯甲酰胺(1.0g)和4-溴代乙酰乙酸甲酯(858mg)以制備實(shí)施例2相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.16g(82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.75(s，3H)，3.89(s，3H)，3.90(s，2H)，3.94(s，6H)，7.15(s，2H)，7.18(s，1H)。
制備實(shí)施例64-(2-羥基乙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑的合成 以制備實(shí)施例3相同的方法處理2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-4-乙酸甲酯(5.0g)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率2.64g(58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57(s，1H)，3.04(t，2H，J＝5.6Hz)，3.89(s，3H)，3.94(s，6H)，3.99(t，2H，J＝5.7Hz)，6.97(s，1H)，7.14(s，2H)。
制備實(shí)施例74-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑的合成 4-(2-羥基乙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑(1.60g)溶解于吡啶(15mL)，在0℃向溶液中加入甲磺酰氯(807mg)，混合物攪拌1.5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用2M鹽酸、水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析純化(乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率2.09g(理論量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.93(s，3H)，3.25(t，2H，J＝6.2Hz)，3.89(s，3H)，3.95(s，6H)，4.64(t，2H，J＝6.5Hz)，7.05(s，1H)，7.15(s，2H)。
實(shí)施例3N，N’-二[2-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-4-基]乙基]哌嗪的合成 4-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑(164mg)和哌嗪(17mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率123mg(96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.64(br，8H)，2.82(t，4H，J＝7.8Hz)，3.04(t，4H，J＝7.8Hz)，3.89(s，6H)，3.95(s，12H)，6.96(s，2H)，7.16(s，4H)。
m/z(EI)713[M+]。
實(shí)施例4N，N’-二[2-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-4-基]乙基]高哌嗪的合成
4-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑(250mg)和高哌嗪(30mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率127mg(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-1.96(m，2H)，2.88-2.91(m，8H)，2.98-3.07(m，8H)，3.89(s，6H)，3.94(s，12H)，6.96(s，2H)，7.15(s，4H)。
m/z(EI)727[M+]。
制備實(shí)施例82-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-4-甲醛的合成 4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑(1.53g)溶解于DMSO(5mL)和三乙胺(2.3mL)的混合溶劑中，在室溫分批加入三氧化硫吡啶復(fù)合物(98％，3.09g)。1小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，殘留物用硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1到1∶2)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率942mg(62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.96(s，6H)，7.22(s，2H)，8.15(s，1H)，10.08(s，1H)。
制備實(shí)施例93-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-4基]丙烯酸乙酯的合成 在氬氣氣氛中將THF(5mL)加入氫化鈉(55％在礦物油中的懸浮液，162mg)，二乙基膦酰乙酸乙酯(832mg)在THF(2mL)中的溶液在-10℃滴加到該混合物中。在30分鐘后，2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-4-甲醛(942mg)在THF(8mL)中的溶液緩慢加入所得的混合物中，混合物在30分鐘內(nèi)溫?zé)岬绞覝?，然后攪?小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用碳酸氫鈉飽和水溶液、水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，得到的粗結(jié)晶從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率997mg(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，3H，J＝7.1Hz)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.35(q，2H，J＝7.2Hz)，6.88(d，1H，J＝5.0Hz)，7.21(s，2H)，7.39(s，1H)，7.61(d，1H，J＝5.4Hz)。
制備實(shí)施例103-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-4-基]丙酸乙酯的合成 3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-4基]丙烯酸乙酯(1.65g)懸浮在甲醇(20mL)中，在氬氣氣氛中加入10％鈀/碳(800mg)，在氫氣氛中在室溫?cái)嚢杌旌衔?。過濾反應(yīng)混合物，濾液濃縮，殘留物用硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1到1∶1)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.54g(93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J＝7.1Hz)，2.79(t，2H，J＝7.5Hz)，3.13(t，2H，J＝7.4Hz)，3.89(s，3H)，3.94(s，6H)，4.16(q，2H，J＝7.2Hz)，6.92(s，1H)，7.15(s，2H)。
制備實(shí)施例114-(3-羥基丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑的合成 3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-4-基]丙酸乙酯(1.65g)以制備實(shí)施例3相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。
產(chǎn)率1.5g(含雜質(zhì))。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95-2.04(m，2H)，2.94(t，2H，J＝6.8Hz)，3.29(br，1H)，3.75(t，2H，J＝5.1Hz)，3.89(s，3H)，3.94(s，6H)，6.90(s，1H)，7.13(s，2H)。
制備實(shí)施例124-(3-甲磺酰氧基丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑的合成 4-(3-羥基丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑(1.5g)以制備實(shí)施例7相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.37g(75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20-2.27(m，2H)，2.95(t，2H，J＝7.2Hz)，3.03(s，3H)，3.89(s，3H)，3.95(s，6H)，4.34(t，2H，J＝6.2Hz)，6.94(s，1H)，7.16(s，2H)。
實(shí)施例5N，N’-二[3-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)-噻唑-4-基]丙基]哌嗪的合成 4-(3-甲磺酰氧基丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑(310mg)和哌嗪(34mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率44mg(17％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.96-2.02(m，4H)，2.46(t，4H，J＝7.6Hz)，2.56(br，8H)，2.83(t，4H，J＝7.6Hz)，3.88(s，6H)，3.94(s，12H)，6.87(s，2H)，7.15(s，4H)。
m/z(EI)741[M+]。
實(shí)施例6N，N’-二[3-[2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)-噻唑-4-基]丙基]高哌嗪的合成 4-(3-甲磺酰氧基丙基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑(152mg)和高哌嗪(20mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率56mg(42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.00-2.07(m，6H)，2.71(t，4H，J＝7.5Hz)，2.83(t，4H，J＝7.4Hz)，2.89-2.93(m，8H)，3.88(s，6H)，3.94(s，12H)，6.90(s，2H)，7.15(s，4H)m/z(EI)755[M+]。
制備實(shí)施例132-溴代噻唑-4-羧酸乙酯的合成 在冰冷卻下用15分鐘向2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯(7.47g)、硫酸銅(10.91g)、和溴化鈉(8.12g)在硫酸(120mL)中的溶液滴加亞硝酸鈉(3.63g)在冰水中的溶液。得到的混合物攪拌30分鐘然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醚，用水洗滌混合物。水層用氫氧化鈉中和，用乙醚提取。提取液和先前分離的乙醚層合并，用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，得到的殘留物用硅膠柱層析純化(氯仿)，得到的粗結(jié)晶從己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率8.00g(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(t，3H，J＝7.1Hz)，4.49(q，2H，J＝7.1Hz)，8.16(s，1H)。
制備實(shí)施例142-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)噻唑-4-羧酸乙酯的合成 3，4，5-三甲氧基苯基乙炔(1.34g)、2-溴代噻唑-4-羧酸乙酯(1.98g)、和碘化銅(53mg)溶解于DMF(3mL)和三乙胺(6mL)的混合溶劑中，向該溶液加入二氯二(三苯基膦)合鈀(II)(99mg)，混合物在氬氣氣氛下在45℃攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用2M鹽酸、水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，殘留物用硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1到3∶1)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率2.45g(理論量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，3.88(s，6H)，3.89(s，3H)，4.44(q，2H，J＝7.1Hz)，6.84(s，2H)，8.20(s，1H)。
制備實(shí)施例152-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)噻唑-4-羧酸的合成 2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)噻唑-4-羧酸乙酯(200mg)懸浮在甲醇(2mL)中，加入4M氫氧化鈉溶液(1mL)，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在O℃滴加濃鹽酸到混合物中，將反應(yīng)混合物弱酸化。過濾收集形成的結(jié)晶，用水洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率133mg(73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.88(s，6H)，3.89(s，3H)，6.84(s，2H)，7.26(s，1H)，8.29(s，1H)。
制備實(shí)施例164-羥基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)噻唑的合成 2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)噻唑-4-羧酸(133mg)溶解于THF(8mL)中，向該溶液中加入三乙胺(44mg)，然后在0℃加入氯甲酸乙酯(48mg)，攪拌混合物15分鐘。過濾反應(yīng)混合物，將硼氫化鈉(16mg)的水溶液(2mL)加入濾液中，得到的混合物攪拌30分鐘。向混合物中加入水，用乙酸乙酯提取得到的混合物。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，殘留物用硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1到1∶2)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率78mg(62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.70(br，1H)，3.87(s，6H)，3.88(s，3H)，4.82(s，2H)，6.83(s，2H)，7.26(s，1H)。
制備實(shí)施例174-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)噻唑的合成 4-羥基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)噻唑(569mg)以制備實(shí)施例4相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率128mg(21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(s，6H)，3.88(s，3H)，4.72(s，2H)，6.84(s，2H)，7.35(s，1H)。
實(shí)施例7N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)-噻唑-4-基]甲基]高哌嗪的合成 4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基乙炔基)噻唑(126mg)和高哌嗪(19mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率107mg(81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81-1.89(m，2H)，2.81-2.85(m，8H)，3.86(s，6H)，3.87(s，12H)，3.88(s，4H)，6.83(s，4H)，7.22(s，2H)。
制備實(shí)施例182-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-羧酸乙酯的合成 3，4，5-三甲氧基苯甲酸(3.69g)、2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯(3.0g)和4-(二甲基氨基)吡啶(702mg)溶解于二氯甲烷(80mL)中，向該溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(3.34g)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢柽^夜，然后減壓濃縮，將殘留物溶解在乙酸乙酯中。溶液依次用2M鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液、水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層，殘留物用硅膠柱層析純化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率5.24g(82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(t，3H，J＝7.1Hz)，3.76(s，6H)，3.84(s，3H)，4.15(q，2H，J＝7.1Hz)，7.11(s，2H)，7.81(s，1H)。
制備實(shí)施例192-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-羧酸的合成 2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-羧酸乙酯(5.05g)以制備實(shí)施例15相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率4.62g(99.1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.73(s，3H)，3.86(s，6H)，7.50(s，2H)，8.03(s，1H)。
制備實(shí)施例204-羥基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)噻唑的合成 2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-羧酸(4.62g)以制備實(shí)施例16相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.60g(36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(br，1H)，3.93(s，3H)，3.94(s，6H)，4.71(s，2H)，6.89(s，1H)，7.20(s，2H)。
制備實(shí)施例214-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)噻唑的合成
4-羥基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)噻唑(900mg)以制備實(shí)施例7相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率593mg(62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.92(s，6H)，3.93(s，3H)，4.56(s，2H)，6.98(s，1H)，7.24(s，2H)。
實(shí)施例8N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-基]甲基]哌嗪的合成 4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)噻唑(140mg)和哌嗪(17mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率38mg(28％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.98(br，8H)，3.15(s，4H)，3.75(s，12H)，3.90(s，6H)，6.71(s，2H)，7.16(s，4H)。
m/z(EI)771[m+]。
實(shí)施例9N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-基]甲基]高哌嗪的合成 4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)噻唑(140mg)和高哌嗪(20mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率51mg(36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(br，2H)，2.12-2.35(m，8H)，3.73(s，12H)，3.89(s，6H)，6.69(s，2H)，7.18(s，4H)。
m/z(EI)785[M+]。
制備實(shí)施例224-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-噻唑-5-羧酸乙酯的合成 3，4，5-三甲氧基苯基硫代苯甲酰胺(3.0g)和2-氯乙酰乙酸乙酯(2.17g)加入乙醇(25mL)中，混合物在80℃C攪拌7小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物溶解于乙酸乙酯，溶液依次用碳酸氫鈉飽和水溶液、水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物從己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率2.94g(80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(t，3H，J＝7.0)，3.90(s，3H)，4.03(s，6H)，4.55(q，2H，J＝7.1)，7.54(s，2H)，8.22(s，1H)。
制備實(shí)施例235-羥基甲基-4-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-噻唑的合成 4-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-噻唑-5-羧酸乙酯(1.0g)以制備實(shí)施例3相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率909mg(理論量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62(br，1H)，2.45(s，3H)，3.89(s，3H)，3.94(s，6H)，4.82(s，2H)，7.13(s，2H)。
制備實(shí)施例245-氯甲基-4-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-噻唑的合成
5-羥基甲基-4-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-噻唑(100mg)以制備實(shí)施例4相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率104mg(理論量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.79(s，3H)，3.96(s，3H)，4.03(s，6H)，4.73(s，2H)，7.62(s，2H)。
實(shí)施例10N，N’-二[[4-甲基2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-5-基]甲基]哌嗪的合成 5-氯甲基-4-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑(104mg)和哌嗪(13mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率60mg(58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.41(s，6H)，2.58(br，8H)，3.66(s，4H)，3.88(s，6H)，3.93(s，12H)，7.13(s，4H)。
m/z(EI)713[M+]。
實(shí)施例11N，N’-二[[4-甲基2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑-5-基]甲基]高哌嗪二馬來酸鹽的合成
5-氯甲基-4-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑(169mg)和高哌嗪(25mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到產(chǎn)物游離堿。得到的產(chǎn)物然后溶解于氯仿-甲醇，向溶液中加入馬來酸，減壓濃縮反應(yīng)混合物，從甲醇-乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物二馬來酸鹽。
產(chǎn)率57mg(25％)。
1H-NMR(按游離堿測定，400MHz，CDCl3)δ1.80-1.86(m，2H)，2.41(s，6H)，2.76-2.81(m，8H)，3.78(s，4H)，3.88(s，6H)，3.93(s，12H)，7.13(s，4H)。
m/z(EI)727[M+]。
制備實(shí)施例254-羥基-2-氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-丁烯酸乙酯的合成 3’，4’，5’-三甲氧基苯乙酮(12.0g)溶解于THF(50mL)，叔丁醇鉀(8.16g)在0℃加入溶液中。將在THF(20mL)中的草酸二乙酯(11.4g)的溶液滴加到混合物中，得到的混合物攪拌1小時(shí)。將氯化銨飽和水溶液加入混合物中，用乙酸乙酯提取混合物。得到的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。得到的粗結(jié)晶從氯仿-己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率13.56g(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，1.55(br，1H)，3.94(s，6H)，3.95(s，3H)，4.41(q，2H，J＝7.1Hz)，7.02(s，1H)，7.24(s，2H)。
制備實(shí)施例261-甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-羧酸乙酯的合成 4-羥基-2-氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-丁烯酸乙酯(3.0g)溶解于乙醇(30mL)，向溶液中加入甲基肼(468mg)，混合物在80℃攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉飽和水溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率817mg(26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(t，3H，J＝7.2Hz)，3.89(s，6H)，3.91(s，3H)，3.96(s，3H)，4.43(q，2H，J＝7.2Hz)，6.59(s，2H)，6.83(s，1H)。
制備實(shí)施例271-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-5-羧酸乙酯的制備 標(biāo)題化合物從制備實(shí)施例26的反應(yīng)混合物中通過硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)分離。
產(chǎn)率1.73g(56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(t，3H，J＝7.2Hz)，3.87(s，3H)，3.93(s，6H)，4.22(s，3H)，4.38(q，2H，J＝7.2Hz)，7.02(s，2H)，7.07(s，1H)。
制備實(shí)施例283-羥基甲基-1-甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑的合成 1-甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-羧酸乙酯(980mg)以制備實(shí)施例3相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率635mg(75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，3.89(s，6H)，4.63(s，2H)，6.33(s，1H)，6.94(s，2H)。
制備實(shí)施例293-氯甲基-1-甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑的合成
3-羥基甲基-1-甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑(635mg)以制備實(shí)施例4相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率624mg(93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.88(s，6H)，3.90(s，3H)，4.62(s，2H)，6.34(s，1H)，6.59(s，2H).
實(shí)施例12N，N’-二[[1-甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲基]哌嗪的合成 3-氯甲基-1-甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑(119mg)和哌嗪(17mg)以實(shí)施例1相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率16mg(13％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.64(br，8H)，3.84(s，4H)，3.88(s，18H)，3.89(s，6H)，6.23(s，2H)，6.58(s，4H)。
m/z(EI)606[M+]。
實(shí)施例13N，N’-二[[1-甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲基]高哌嗪的合成 3-氯甲基-1-甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑(119mg)和高哌嗪(20mg)以實(shí)施例1相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率73mg(59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-1.98(m，2H)，2.90-2.95(m，8H)，3.76(s，4H)，3.85(s，6H)，3.89(s，12H)，3.90(s，6H)，6.31(s，2H)，6.60(s，4H)。
m/z(EI)620[M+]。
制備實(shí)施例305-羥基甲基-1-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑的合成 1-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-5-羧酸乙酯(1.97g)以制備實(shí)施例3相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.73g(理論量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.77(s，3H)，3.80(s，6H)，3.82(s，3H)，4.62(s，2H)，6.29(s，1H)，6.51(s，2H)。
制備實(shí)施例315-氯甲基-1-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑的合成 5-羥基甲基-1-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑(1.73g)以制備實(shí)施例4相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.70g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.83(s，3H)，3.88(s，6H)，3.91(s，3H)，4.58(s，2H)，6.49(s，1H)，6.95(s，2H)。
實(shí)施例14N，N’-二[[1-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-5-基]甲基]哌嗪的合成
5-氯甲基-1-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑(119mg)和哌嗪(17mg)以實(shí)施例1相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率56mg(46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(br，8H)，3.52(s，4H)，3.86(s，6H)，3.92(s，18H)，6.39(s，2H)，6.99(s，4H)。
m/z(EI)606[M+]。
實(shí)施例15N，N’-二[[1-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-5-基]甲基]高哌嗪的合成 5-氯甲基-1-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑(119mg)和高哌嗪(20mg)以實(shí)施例1相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率135mg(理論量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70-1.78(m，2H)，2.57-2.66(m，8H)，3.54(s，4H)，3.79(s，6H)，3.85(s，12H)，3.87(s，6H)，6.30(s，2H)，6.94(s，4H)。
m/z(EI)620[M+]。
制備實(shí)施例321-芐基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-羧酸乙酯的合成 4-羥基-2-氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-丁烯酸乙酯(3.12g)和芐基肼鹽酸鹽(1.59g)以制備實(shí)施例26相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率3.71g(93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，3H，J＝7.1Hz)，3.55(s，6H)，3.76(s，3H)，4.35(q，2H，J＝7.1Hz)，5.36(s，2H)，6.33(s，2H)，6.80(s，1H)，6.97(d，2H，J＝6.8Hz)，7.13-7.23(m，3H)。
制備實(shí)施例331-芐基-3-羥基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑的合成 1-芐基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-羧酸乙酯(3.35g)以制備實(shí)施例3相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率3.29g(理論量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65(s，6H)，3.85(s，3H)，4.73(s，2H)，5.32(s，2H)，6.35(s，1H)，6.44(s，2H)，7.07(d，2H，J＝6.8Hz)，7.21-7.31(m，3H)。
制備實(shí)施例341-芐基-3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑的合成 1-芐基-3-羥基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑(2.93g)以制備實(shí)施例4相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率2.57g(83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65(s，6H)，3.86(s，3H)，4.67(s，2H)，5.32(s，2H)，6.41(s，1H)，6.44(s，2H)，7.07(d，2H，J＝6.8Hz)，7.22-7.33(m，3H)。
實(shí)施例16N，N’-二[[1-芐基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲基]哌嗪的合成
1-芐基-3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑(559mg)和哌嗪(59mg)以實(shí)施例1相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率186mg(36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.69(s，8H)，3.65(s，12H)，3.68(s，4H)，3.85(s，6H)，5.33(s，4H)，6.33(s，2H)，6.44(s，4H)，7.02-7.06(m，4H)，7.20-7.30(m，6H)。
m/z(EI)758[M+]。
實(shí)施例17N，N’-二[[1-芐基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲基]高哌嗪的合成 1-芐基-3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑(559mg)和高哌嗪(68mg)以實(shí)施例1相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率222mg(42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95-2.25(m，2H)，2.96-2.98(m，8H)，3.65(s，12H)，3.85(s，10H)，5.34(s，4H)，6.42(s，2H)，6.45(s，4H)，7.05(d，4H，J＝7.1Hz)，7.20-7.31(m，6H)。m/z(EI)772[M+]。
制備實(shí)施例355-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-羧酸乙酯的合成 4-羥基-2-氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-丁烯酸乙酯(5.0g)和一水合肼(0.8mL)以制備實(shí)施例26相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率3.32g(67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(t，3H，J＝7.1Hz)，3.83(s，6H)，3.86(s，3H)，4.20(q，2H，J＝7.1Hz)，6.93(s，1H)，6.97(s，2H)。
制備實(shí)施例361-甲氧基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-羧酸乙酯的合成 5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-羧酸乙酯(1.70g)溶解于二氯甲烷(50mL)，在0℃向該溶液中加入二異丙基乙基胺(933mg)，然后加入氯甲基甲基醚(581mg)。得到的混合物在氬氣氣氛中在室溫?cái)嚢?0分鐘。用水和飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率820mg(42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.2Hz)，3.40(s，3H)，3.88(s，3H)，3.94(s，6H)，4.40(q，2H，J＝7.2Hz)，5.85(s，2H)，7.06(s，2H)，7.17(s，1H)。
制備實(shí)施例373-羥基甲基-1-甲氧基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑的合成 1-甲氧基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-羧酸乙酯(820mg)以制備實(shí)施例3相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率449mg(62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.74(br，1H)，3.37(s，3H)，3.86(s，3H)，3.92(s，6H)，4.74(d，2H，J＝5.9Hz)，5.51(s，2H)，6.55(s，1H)，7.01(s，2H)。
制備實(shí)施例383-氯甲基-1-甲氧基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑的合成 3-羥基甲基-1-甲氧基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑(449mg)以制備實(shí)施例4相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率152mg(32％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.34(s，3H)，3.84(s，3H)，3.90(s，6H)，4.69(s，2H)，5.52(s，2H)，6.61(s，1H)，6.98(s，2H)。
制備實(shí)施例39N，N’-二[[1-甲氧基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲基]哌嗪的合成 3-氯甲基-1-甲氧基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑(101mg)和哌嗪(13mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率71mg(69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.50(br，8H)，3.35(s，6H)，3.62(s，4H)，3.86(s，6H)，3.93(s，12H)，5.57(s，4H)，6.48(s，2H)，7.02(s，4H)。
實(shí)施例18N，N’-二[[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲基]哌嗪二鹽酸鹽的合成 N，N’-二[[1-甲氧基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲基]哌嗪(71mg)溶解于氯仿(3mL)，在室溫向溶液中加入4M鹽酸的乙酸乙酯溶液(0.7mL)，混合物攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮后，充分干燥殘留物并從甲醇二丙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率54mg(79％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.15(br，8H)，3.69(s，6H)，3.83(s，12H)，4.20(s，4H)，6.81(s，2H)，7.05(s，4H)。
制備實(shí)施例40N，N’-二[[1-甲氧基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲基]高哌嗪的合成
3-氯甲基-1-甲氧基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑(95mg)和高哌嗪(14mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率75mg(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.79-1.81(m，2H)，2.67-2.75(m，8H)，3.36(s，6H)，3.86(s，4H)，3.86(s，6H)，3.92(s，12H)，5.60(s，4H)，6.45(s，2H)，7.02(s，4H)。
實(shí)施例19N，N’-二[[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲基]高哌嗪二鹽酸鹽的合成 N，N’-二[[1-甲氧基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲基]高哌嗪(75mg)以實(shí)施例18相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率60mg(73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.19(br，2H)，3.42(br，4H)，3.69(s，6H)，3.81(br，4H)，3.83(s，12H)，4.31(s，4H)，6.89(s，2H)，7.06(s，4H)。
制備實(shí)施例411-(3-吡啶基甲基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-羧酸乙酯的合成 5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-羧酸乙酯(820mg)溶解于DMF(4mL)，向該溶液中加入碳酸鉀(325mg)和3-氯甲基吡啶鹽酸鹽(193mg)，混合物在50℃攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋殘留物，用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濃縮后，得到的殘留物用硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2到0∶1)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率354mg(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(t，3H，J＝7.1Hz)，3.79(s，3H)，3.84(s，6H)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，5.72(s，2H)，6.98(s，2H)，7.06(s，1H)，7.13(dd，1H，J＝7.8Hz，4.8Hz)，7.53(d，1H，J＝7.9Hz)，8.42(d，1H，J＝3.4Hz)，8.54(s，1H).
制備實(shí)施例423-羥基甲基-1-(3-吡啶基甲基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑的合成 1-(3-吡啶基甲基)-5(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-羧酸乙酯(344mg)以制備實(shí)施例3相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率295mg(96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64(br，1H)，3.87(s，3H)，3.91(s，6H)，4.63(s，2H)，5.45(s，2H)，6.48(s，1H)，7.00(s，2H).7.24(dd，1H，J＝7.9Hz，4.9Hz)，7.56(d，1H，J＝7.8Hz)，8.49(br，2H)。
制備實(shí)施例433-氯甲基-1-(3-吡啶基甲基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑的合成 3-羥基甲基-1-(3-吡啶基甲基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑(290mg)以制備實(shí)施例4相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率230mg(75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H)，3.92(s，6H)，4.52(s，2H)，5.49(s，2H)，6.60(s，1H)，7.01(s，2H)，7.27(dd，1H，J＝8.2Hz，4.4Hz)，7.54(d，1H，J＝7.9Hz)，8.56(d，1H，J＝2.9Hz)，8.57(s，1H)。
實(shí)施例20N，N’-二[[1-(3-吡啶基甲基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲基]哌嗪的合成 3-氯甲基-1-(3-吡啶基甲基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑(110mg)和哌嗪(12mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率47mg(44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.28(br，8H)，3.36(s，4H)，3.87(s，6H)，3.93(s，12H)，5.48(s，4H)，6.43(s，2H)，7.02(s，4H)，7.23(dd，2H，J＝7.8Hz，4.8Hz)，7.50(d，2H，J＝7.9Hz)，8.51(br，4H)。
m/z(EI)760[M+]。
實(shí)施例21N，N’-二[[1-(3-吡啶基甲基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑-3-基]甲基]高哌嗪的合成 3-氯甲基-1-(3-吡啶基甲基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡唑(110mg)和高哌嗪(13mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率58mg(56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.67-1.72(m，2H)，2.49-2.60(m，8H)，3.47(s，4H)，3.86(s，6H)，3.92(s，12H)，5.53(s，4H)，6.41(s，2H)，7.02(s，4H)，7.24(dd，2H，J＝7.9Hz，4.9Hz)，7.50(d，2H，J＝7.9Hz)，8.51-8.52(m，4H)。
m/z(EI)774[M+]
制備實(shí)施例445-(3，4，5-三甲氧基苯基)異噁唑-3-羧酸乙酯的合成 3’，4’，5’-三甲氧基苯乙酮(98％，10.89g)在氬氣氣氛中在-78℃下懸浮，1.59M正丁基鋰的己烷溶液(31.9mL)緩慢滴加到懸浮液中。在10分鐘以后，懸浮液變得均勻。將草酸二乙酯(8.16g)滴加到均勻的懸浮液中，得到的混合物在相同的溫度攪拌1小時(shí)。氯化銨的飽和水溶液(5mL)加入反應(yīng)混合物中，溫?zé)岬绞覝兀靡宜嵋阴ミM(jìn)行提取。得到的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到黃色油。用乙醇(100mL)溶解黃色油，向溶液中加入羥胺鹽酸鹽(3.52g)的水溶液(10mL)，得到的混合物回流1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋殘留物，用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，殘留物用硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率7.25g(46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(t，3H，J＝7.1Hz)，3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.48(q，2H，J＝7.1Hz)，6.86(s，1H)，7.02(s，2H)。
制備實(shí)施例453-羥基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)異噁唑的合成 5-(3，4，5-三甲氧基苯基)異噁唑-3-羧酸乙酯(3.0g)以制備實(shí)施例3相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.72g(67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(s，1H)，3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，4.81(s，2H)，6.53(s，1H)，7.00(s，2H)。
制備實(shí)施例463-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)異噁唑的合成
3-羥基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)異噁唑(1.62g)溶解于吡啶(10mL)，向溶液中加入氯化鋰(336mg)。在冰冷卻下向得到的混合物中滴加甲磺酰氯(908mg)，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用2M鹽酸、水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率766mg(44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，4.63(s，2H)，6.58(s，1H)，6.99(s，2H)。
實(shí)施例22N，N’-二[[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)異噁唑-3-基]甲基]哌嗪的合成 3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)異噁唑(170mg)和哌嗪(26mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率129mg(74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.60(br，8H)，3.65(s，4H)，3.89(s，6H)，3.92(s，12H)，6.50(s，2H)，7.04(s，4H)。
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實(shí)施例23N，N’-二[[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)異噁唑-3-基]甲基]高哌嗪的合成
3-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)異噁唑(170mg)和高哌嗪(30mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率182mg(理論量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83-1.86(m，2H)，2.79-2.84(m，8H)，3.78(s，4H)，3.89(s，6H)，3.92(s，12H)，6.51(s，2H)，6.99(s，4H)。
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制備實(shí)施例47O-叔丁基二甲基甲硅烷基-L-絲氨酸甲酯的合成 L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽(7.09g)懸浮在二氯甲烷(100mL)，向懸浮液加入4-(二甲基氨基)吡啶(700mg)和三乙胺(9.69g)，叔丁基二甲基氯硅烷(7.0g)在0℃分次加入混合物中，在室溫?cái)嚢琛Ｓ盟惋柡望}水洗滌反應(yīng)混合物，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率10.15g(96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.05(s，6H)，0.87(s，9H)，1.75(br，2H)，3.52(t，1H，J＝4.0Hz)，3.73(s，3H)，3.81(dd，1H，J＝9.8Hz，3.8Hz)，3.92(dd，1H，J＝9.5Hz，4.4Hz)。
制備實(shí)施例48O-叔丁基二甲基甲硅烷基-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-L-絲氨酸甲酯的合成 3，4，5-三甲氧基苯甲酸(8.36g)溶解于二氯甲烷(150mL)，向溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(800mg)和O-叔丁基二甲基甲硅烷基L-絲氨酸甲酯(10.15g)。在0℃向得到的混合物中加入水溶性碳二亞胺鹽酸鹽(7.77g)，混合物攪拌3小時(shí)。用水和飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(氯仿∶甲醇＝100∶1到50∶1)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率15.91g(95％)。
制備實(shí)施例49N-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-L-絲氨酸甲酯的合成 O-叔丁基二甲基甲硅烷基-N-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-L-絲氨酸甲酯(15.91g)溶解于THF(70mL)，在0℃向該溶液中加入1.0M氟化四丁基銨的THF溶液(55.82mL)，在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋殘留物，用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得到的粗結(jié)晶從甲醇-乙醚-己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率4.15g(36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.67(br，1H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，3.91(s，6H)，4.06-4.08(m，1H)，4.84-4.88(m，2H)，7.05(s，2H)，7.26(s，1H)。
制備實(shí)施例502-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氫噁唑-4羧酸甲酯 將氫氧化(甲氧基羰基氨磺?；?三乙銨(2.04g)在氬氣氣氛下溶解于THF(5mL)，向該溶液中滴加N-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-L-絲氨酸甲酯(2.24g)的THF懸浮液(55mL)，混合物在70℃攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋殘留物，用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.38g(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.88(s，3H)，3.89(s，3H)，3.90(s，6H)，4.60(t，1H，J＝9.6Hz)，4.70(t，1H，J＝8.2Hz)，4.96(dd，1H，J＝10.4Hz，8.1Hz)，7.24(s，2H)。
制備實(shí)施例512-(3，4，5-三甲氧基苯基)噁唑-4-羧酸甲酯的合成
2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4，5-二氫噁唑-4-羧酸甲酯(1.38g)溶解于二氯甲烷(10mL)，在0℃向該溶液中加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(783mg)。溴代三氯甲烷(1.02g)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加到混合物中，得到的混合物攪拌5小時(shí)。用氯仿稀釋反應(yīng)混合物，用氯化銨的飽和水溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率879mg(64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.94(s，6H)，3.96(s，3H)，7.35(s，2H)，8.27(s，1H)。
制備實(shí)施例524-羥基甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噁唑的合成 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噁唑-4-羧酸甲酯(879mg)以制備實(shí)施例3相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率153mg(19％)。
制備實(shí)施例534-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噁唑的合成 4-羥基甲基2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噁唑(153mg)以制備實(shí)施例46相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率124mg(76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.94(s，6H)，4.58(s，2H)，7.27(s，2H)，7.69(s，1H)。
實(shí)施例24N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噁唑-4-基]甲基]哌嗪的合成 4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噁唑(124mg)和哌嗪(17mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率46mg(40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.64(br，8H)，3.89(s，6H)，3.93(s，12H)，5.30(s，4H)，7.28(s，4H)，7.57(s，2H)。
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實(shí)施例25N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噁唑-4-基]甲基]高哌嗪的合成 4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)噁唑(111mg)和高哌嗪(18mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率60mg(56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83-1.89(m，2H)，2.80-2.85(m，8H)，3.68(s，4H)，3.89(s，6H)，3.93(s，12H)，7.28(s，4H)，7.57(s，2H)。
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制備實(shí)施例544-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)咪唑的合成 4-羥基甲基咪唑鹽酸鹽(5.03g)溶解于二氯甲烷(90mL)和DMF(20mL)的混合溶劑中，在0℃向該溶液加入三乙胺(8.25g)。將叔丁基二甲基氯硅烷(6.14g)加入混合物中，得到的混合物在室溫?cái)嚢琛p壓濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋殘留物，用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率6.21g(79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.08(s，6H)，0.91(s，9H)，4.73(s，2H)，6.94(s，1H)，7.59(s，1H)。
制備實(shí)施例554-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑的合成 3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(1.56g)和4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)咪唑(1.26g)溶解于二氯甲烷(10mL)，向溶液中加入吡啶(562mg)。向混合物中加入二乙酰氧基銅(1.29g)，在氬氣氣氛下攪拌混合物過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋殘留物，用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
產(chǎn)率406mg(18％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.14(s，6H)，0.95(s，9H)，3.87(s，3H)，3.90(s，6H)，4.76(s，2H)，6.57(s，2H)，7.14(s，1H)，7.71(s，1H)。
制備實(shí)施例564-羥基甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑的合成 4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(406mg)以制備實(shí)施例49相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率194mg(69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.42(br，1H)，3.87(s，3H)，3.90(s，6H)，4.68(s，2H)，6.57(s，2H)，7.21(br，1H)，7.77(br，1H)。
制備實(shí)施例574-氯甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑的合成 4-羥基甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(190mg)以制備實(shí)施例4相同的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率174mg(86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(s，3H)，3.90(s，6H)，4.65(s，2H)，6.56(s，2H)，7.26(s，1H)，7.75(d，1H，J＝1.3Hz)。
實(shí)施例26N，N’-二[[1-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑-4-基]甲基]哌嗪的合成 4-氯甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)咪唑(87mg)和哌嗪(13mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物游離堿。
產(chǎn)率21mg(25％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.68(br，8H)，3.60(s，4H)，3.87(s，6H)，3.90(s，12H)，6.56(s，4H)，7.15(s，2H)，7.71(s，2H)。
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制備實(shí)施例585-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲醛的合成
3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(848mg)和5-氯噻吩甲醛(764mg)懸浮在甲苯(20mL)和THF(15mL)的混合溶劑中，向懸浮液中加入2M碳酸鈉(8mL)。在氬氣氣氛下向混合物中加入四(三苯基膦)合鈀(O)(231mg)，混合物就此在90℃攪拌5小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻后，將乙酸乙酯加入，分離有機(jī)層。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率662mg(60％)。
制備實(shí)施例592-羥基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩的合成 5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-甲醛(662mg)溶解于甲醇(50mL)，在冰冷卻下向溶液中逐步加入硼氫化鈉(180mg)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物溶解在氯仿中。得到的有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物用硅膠柱層析純化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1到2∶1)，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率515mg(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(s，1H)，3.87(s，3H)，3.91(s，6H)，4.83(d，2H，J＝6.6Hz)，6.78(s，2H)，6.97(d，1H，J＝3.3Hz)，7.10(d，1H，J＝3.3Hz)。
實(shí)施例27N，N’-二[[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-基]甲基]哌嗪二馬來酸鹽的合成 2-羥基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩(234mg)以制備實(shí)施例4相同的方法處理，合成2-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩。由于該產(chǎn)物不穩(wěn)定，立即將它與哌嗪(36mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，不進(jìn)行分離，得到游離堿。該產(chǎn)物溶解于甲醇中，將馬來酸加入溶液中，將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率191mg(54％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δ2.89(s，8H)，3.75(s，6H)，3.85(s，12H)，4.04(s，4H)，6.14(s，4H)，6.73(s，4H)，7.03(d，2H，J＝3.7Hz)，7.25(d，2H，J＝3.7Hz)。
m/z(EI)610[M+]。
實(shí)施例28N，N’-二[[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-2-基]甲基]高哌嗪二馬來酸鹽的合成 2-羥基甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩(230mg)以制備實(shí)施例4相同的方法處理，合成2-氯甲基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩。由于該產(chǎn)物不穩(wěn)定，立即將它與高哌嗪(41mg)以實(shí)施例1相同的方法反應(yīng)，不進(jìn)行分離，得到游離堿。該產(chǎn)物溶解于甲醇中，將馬來酸加入溶液中，將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率44mg(13％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δ1.77(q，2H，J＝6.1Hz)，2.76(s，4H)，2.79(t，4H，J＝6.1Hz)，3.72(s，6H)，3.83(s，12H)，3.85(s，4H)，6.62(s，4H)，6.82(s，4H)，6.89(d，2H，J＝3.7Hz)，7.19(d，2H，J＝3.7Hz)。
m/z(EI)624[M+]。
試驗(yàn)實(shí)施例(對(duì)細(xì)胞粘附的抑制作用)本試驗(yàn)參照Ross等的方法(J.Biol.Chem.，267，8537-8543(1992))進(jìn)行。更具體地，將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)在48孔板上培養(yǎng)到融合生長后，向其加入IL-1β或TNFα。加入5小時(shí)后，以1×106細(xì)胞/孔的比例加入U(xiǎn)937細(xì)胞，它是用PKH2熒光(Dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.的產(chǎn)品)標(biāo)記的人單核細(xì)胞/組織細(xì)胞。將該板在室溫靜置1小時(shí)后，洗去不粘附的U937細(xì)胞并以1％Triton X-100溶解，測定殘留的熒光強(qiáng)度(激發(fā)波長485nm，測量波長530nm)。將HUVEC和U937分別培養(yǎng)在EGM-2(Sanko Junyaku K.K.產(chǎn)品)和10％含F(xiàn)CS的RPMI1640。在加入IL-1β或TNFα?xí)r將每種測試藥物加到HUVEC中，并在細(xì)胞粘附試驗(yàn)之前24小時(shí)，加入U(xiǎn)937中。按照方程式[100-(C-B)/A-B]×100(％)]計(jì)算出抑制活性，其中A是在未加入測試藥物時(shí)粘附于受IL-1β或TNFα刺激的HUVEC上的U937細(xì)胞的數(shù)目，B是在未加入測試藥物時(shí)粘附于未受IL-1β或TNFα刺激的HUVEC上的U937細(xì)胞的數(shù)目，C是在加入測試藥物時(shí)粘附于受IL-1β或TNFα刺激的HUVEC上的U937細(xì)胞的數(shù)目。結(jié)果示于表1。作為對(duì)照化合物，對(duì)日本專利申請(qǐng)公開No.9-143075中敘述的試驗(yàn)化合物1和日本專利申請(qǐng)公開No.11-92382中的地拉也同時(shí)評(píng)價(jià)。
表1各化合物(1μM)對(duì)細(xì)胞粘附的抑制活性
各具體配方實(shí)施例將在下面敘述。
配方實(shí)施例1(膠囊制劑)N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-基]甲基]哌嗪30mg微晶纖維素 30mg乳糖57mg硬脂酸鎂3mg總量120mg以上各成分按照本領(lǐng)域公知的方法混合，然后裝入明膠膠囊，得到膠囊制劑。
配方實(shí)施例2(片劑制劑)N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-基]甲基]哌嗪30mg淀粉44mg
淀粉(粘合用) 5.6mg硬脂酸鎂 0.4mg羧甲基纖維素鈣 20mg總量 100mg以上各成分按照本領(lǐng)域公知的方法混合，得到片劑制劑。
配方實(shí)施例3(注射劑制劑)N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)噻唑-4-基]甲基]哌嗪(100mg)和氯化鈉(900mg)溶于注射用蒸餾水(約80mL)中，將注射用蒸餾水加入得到的溶液中至總量100mL。將該稀釋溶液過濾除菌，然后等分并裝入10個(gè)避光的安瓿中，密封這些避光的安瓿，得到注射制劑。
工業(yè)可應(yīng)用性如上所述，本發(fā)明化合物(1)對(duì)于細(xì)胞粘附和細(xì)胞滲入都有抑制作用，可以用作預(yù)防或治療諸如過敏、哮喘、風(fēng)濕病、動(dòng)脈硬化和炎癥等疾病的藥物。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(1)的化合物 其中，A是單鍵、C≡C、CONH或NHCO；W是碳原子或氮原子；X是CH、氮原子、氧原子或硫原子；Y是CH、CHR1，其中R1是氫原子，或低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基或雜芳基-低級(jí)烷基、氮原子、氧原子、硫原子或NR2，其中R2是氫原子，或低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基或雜芳基-低級(jí)烷基；Z是氮原子、氧原子、硫原子、CH、或NR3，其中R3是氫原子，或低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、芳基、芳基-低級(jí)烷基或雜芳基低級(jí)烷基；m是1或2；n是1-5的數(shù)字；條件是W、X、Y和Z中的一個(gè)或兩個(gè)是雜原子；其酸加成鹽，或其水合物。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，R1、R2和R3各自是氫原子、C1-C6-烷基、羥基-C2-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基或吡啶基-C1-C6-烷基；其酸加成鹽，或其水合物。
3.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，雜環(huán)構(gòu)成部分 是選自噻唑、噁唑、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡咯、噻吩和呋喃的雜環(huán)；其酸加成鹽，或其水合物。
4.一種藥物，包含權(quán)利要求1-3的任何一項(xiàng)的化合物、其酸加成鹽、或其水合物作為活性成分。
5.如權(quán)利要求4的藥物，其特征在于，它是用于預(yù)防或治療由細(xì)胞粘附和/或細(xì)胞滲入引起的疾病的藥物。
6.如權(quán)利要求5的藥物，其特征在于，所述疾病選自過敏、哮喘、炎癥、風(fēng)濕病、和動(dòng)脈硬化。
7.一種藥物組合物，其特征在于，它包含權(quán)利要求1-3的任何一項(xiàng)的化合物、其酸加成鹽、或其水合物、以及藥學(xué)上可接受的載體。
8.如權(quán)利要求7的組合物，其特征在于，它是用于預(yù)防或治療由細(xì)胞粘附和/或細(xì)胞滲入引起的疾病。
9.如權(quán)利要求8的組合物，其特征在于，所述的疾病選自過敏、哮喘、炎癥、風(fēng)濕病、和動(dòng)脈硬化。
10.權(quán)利要求1-3的任何一項(xiàng)的化合物、其酸加成鹽、或其水合物用于藥物的制造中的應(yīng)用。
11.如權(quán)利要求10的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物是用于預(yù)防或治療由細(xì)胞粘附和/或細(xì)胞滲入引起的疾病。
12.如權(quán)利要求11的應(yīng)用，其特征在于，所述的疾病選自過敏、哮喘、炎癥、風(fēng)濕病、和動(dòng)脈硬化。
13.治療由細(xì)胞粘附和/或細(xì)胞滲入引起的疾病的方法，其特征在于，所述方法包含向有此需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1-3的任何一項(xiàng)的化合物、其酸加成鹽或其水合物。
14.如權(quán)利要求13的方法，其特征在于，所述的疾病選自過敏、哮喘、炎癥、風(fēng)濕病、和動(dòng)脈硬化。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式(1)的化合物其中，A是單鍵、C≡C、CONH或NHCO；W是碳原子或氮原子；X是CH、氮原子、氧原子或硫原子；Y是CH、CHR
文檔編號(hào)C07D231/12GK1522250SQ02813110
公開日2004年8月18日 申請(qǐng)日期2002年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月29日
發(fā)明者兒玉龍彥, 田村正宏, 小田敏明, 山嵜行由, 西川雅大, 土肥武, 京谷善德, 大, 宏, 德, 明, 由 申請(qǐng)人:興和株式會(huì)社